JPS649994B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ピエール・フアーブル研究センターでなされた
本発明は、新規化合物、それらの製法及び治療、
とりわけ種々の原因による高血圧及び不整脈の処
置へのそれらの利用に関する。 本発明は、これらを有効成分として含有する医
薬組成物をも対象とする。 本発明は、一般式 〔式中、R₁及びR₂は同一または異なつて、水
素原子またはハロゲン原子あるいは低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアセチル
基を表わし、Ｒは抵級アルキル基またはベンジル
のごとき低級アラルキル基を表わす。〕 で表わされる新規化合物、並びにそれらの薬学上
容認できる無機酸または有機酸の塩にかかわるも
のである。 一般式（）の化合物の薬学上容認できる塩を
形成しうる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、
燐酸、こはく酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、及
びフマール酸を例示できる。 低級アルキル基としては、炭素数１〜８、好ま
しくは１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基
を包含する。 本発明によれば、上記一般式（）の新規化合
物は、次の２段階の反応を包含する方法によつて
製造できる。 第１段階： ２−ヒドロキシメチルベンゾジオキサン・グリ
シジルエーテルの製造 エピクロルヒドリンと下記一般式（）の２−
ヒドロキシメチルベンゾジオキサンとを、水酸化
ナトリウムのごとき塩基及び式 Ｎ（R₀）₄X の第四級アンモニウム型触媒の存在下に、縮合さ
せて下記一般式（）のグリシジルエーテルを得
る。 〔各式中R₁及びR₂は一般式（）におけるそ
れらと同意義であり、R₀は低級アルキル基を表
わし、Ｘ は酸のアニオン、例えばHSO ３ま
たはハロゲン を表わす〕 上記一般式（）の２−ヒドロキシメチルベン
ゾジオキサン誘導体は、例えば、オーグスチン
（J.Augstein）らの方法に従つて製造できる〔J.
Med.Chem.８，446（1965）〕。 第２段階： 一般式（）の第一級アミンにより、一般式
（）のエポキシド中間体を開環することにより、
一般式（）の誘導体を得る。 〔各式中の基Ｒ、R₁及びR₂は前記した一般式
（）のそれらと同意義である。〕 上記反応は溶媒中で行なわれる。好ましい溶媒
としては例えばメタノール等のアルコール類を使
用できる。 以下本発明化合物及びその製法を実施例として
挙げるが、本発明はこれに限定されない。 実施例 １ ３−tert−ブチル−１−（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−イル）メトキシ−２−プロパノー
ル・マレイン酸塩の製造 ａ １，４−ベンゾジオキサン−２−イル−メチ
ル・グリシジルエーテルの製造 エピクロルヒドリン100ml、50％水酸化ナトリ
ウム水溶液100ml及び硫酸水素テトラブチルアン
モニウム1.4ｇからなる不均質混合物をよくかき
混ぜながら、これに２−ヒドロキシメチル−１，
４−ベンゾジオキサン16.6ｇ（0.1モル）を加え
る。 ２時間室温に放置したのち、水100mlと酢酸エ
チル200mlとを加える。デカンテーシヨン後有機
相を水、重炭酸ナトリウム溶液、ついで塩化ナト
リウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。 ろ過し、溶媒を留去すると、グリシジルエーテ
ルが定量的収率で得られる。 ｂ ３−tert−ブチル−１−〔（１，４−ベンゾジ
オキサン−２−イル）メトキシ〕−２−プロパ
ノール・マレイン酸塩の製造 冷却したメタノール200ml中の第三級ブチルア
ミン21ml（14.6ｇ、0.2モル）の溶液に、（１，４
−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル・グリシ
ジルエーテル50ミリモル（14.25ｇ）を加える。 室温で３時間かき混ぜたのち、反応混合物を１
時間還流させる。一夜室温で放置したのち、蒸発
乾固する。残留油をエチルエーテルによつて回収
し、３回水洗し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥
する。ろ過し、得られた溶液をエチルエーテル
200mlに溶かしたマレイン酸６ｇの液で処理する。
冷却し、ろ過する。得られた粗結晶を酢酸エチル
−イソプロピルエーテル混液から再結晶する。 収率75％で次式の製品が収得される。 分子式：C₂₀H₂₉NO₈ 分子量：411.4 結 晶：白色 融 点：90℃ 薄層クロマトグラフイー： 溶媒：クロロホルム−メタノール−アンモニア
（80／18／２） 担体：シリカゲル60F254（メルク社） 検出：UV及び沃素 Rf：0.5 溶解性：水に10％溶ける。 実施例 ２ ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（６−メチル−
１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，４−
ベンゾジオキサン、第三級ブチルアミン及び塩形
成剤として塩酸を用いて、実施例１と同様にして
次式の生成物を得る。 実施例 ３ ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（５−メチル−
１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，４−
ベンゾジオキサンを用いて、先の実施例と同様に
して次式の生成物を得る。 実施例 ４ ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（７−メチル−
１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，４−
ベンゾジオキサン、第三級ブチルアミン及び塩形
成剤として塩酸を用いて、実施例１と同様にして
次式の生成物を得る。 実施例 ５ ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（８−メチル−
１，4.ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１，４−
ベンゾジオキサン、第三級ブチルアミン及び塩形
成剤として塩酸を用いて、実施例１と同様にして
次式の生成物を得る。 実施例 ６ ３−イソプロピルアミノ−１−〔（５−クロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・フマール酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−５−クロロ−１，４−
ベンゾジオキサン、イソプロピルアミン及び塩形
成剤としてフマール酸を用いて、実施例１と同様
にして次式の生成物を得る。 実施例 ７ ３−イソプロピルアミノ−１−〔（７−クロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・フマール酸塩の製造。 ２−ヒドロキシメチル−７−クロロ−１，４−
ベンゾジオキサン・イソプロピルアミン及び塩形
成剤としてフマール酸を用いて、実施例１と同様
にして次式の生成物を得る。 実施例 ８ ３−イソプロピルアミノ−１−〔（７−ニトロ−
１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１，４−
ベンゾジオキサン、イソプロピルアミン及び塩形
成剤として塩酸を用いて、実施例１と同様にして
次式の生成物を得る。 実施例 ９ ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（７−メトキシ
−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メト
キシ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキサン、第三級ブチルアミン及び塩
形成剤として塩酸を用いて、実施例１と同様にし
て次式の生成物を得る。 実施例 10 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（６−アセチル
−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メト
キシ〕−２−プロパノール・マレイン酸の製造 ２−ヒドロキシメチル−６−アセチル−１，４
−ベンゾジオキサン、第三級ブチルアミン及び塩
形成剤として、マレイン酸を用いて、実施例１と
同様にして次式の生成物を得る。 実施例 11 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（５，７−ジメ
チル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）
メトキシ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−５，７−ジメチル−
１，４−ベンゾジオキサン、第三級ブチルアミン
及び塩形成剤として塩酸を用いて、実施例１と同
様にして次式の生成物を得る。 実施例 12 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（６，７−ジク
ロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）
メトキシ〕−２−プロパノール・塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシメチル−６，７−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン、第三級ブチルアミン
及び塩形成剤として塩酸を用いて、実施例１と同
様にして次式の生成物を得る。 実施例 13 ３−ベンジルアミノ−１−（１，４−ベンゾジ
オキサン−２−イル）メトキシ−２−プロパノ
ール・マレイン酸塩の製造 ベンジルアミンを用いて、実施例１と同様にし
て次式の生成物を得る。 本発明の一般式（）の新規化合物は、薬理学
的に好ましい抗高血圧活性及び抗不整脈活性を有
し、治療上、とりわけ種々の原因による高血圧及
び不整脈の処置において有用である。 これらの薬理学的性質を、次の実験によつて明
らかにする。 ＜実験＞ Ａ 毒性 前記本発明の各化合物について毒性を調べた。
毒性試験は、体重20〜22ｇの通常のマウスを用い
て行なつた。 各物質は静脈内投与及び経口投与した。LD₅₀
値はケルベル（G.Karber）の方法〔Arch.Exptl.
Pathol.Pharmacol.162，480（1931）〕に従つて算
出した。 静脈内投与でのLD₅₀値は30〜100mg／Kgの範囲
にある。経口投与の場合LD₅₀は600〜900mg／Kg
の範囲である。 Ｂ 薬理学的試験 本発明化合物は試験の結果、次の薬理学的性質
を有することが明らかとなつた。 −抗不整脈作用 −ベータ遮断作用 −抗高血圧作用 これらの試験を説明するため、実施例１の化合
物、すなわち３−tert−ブチルアミノ−１−
〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ〕−２−プロパノール・マレイン酸塩について
得られた結果を以下に述べる。 １ 抗不整脈作用の探究 ａ ジギタリスによる心室性頻拍に対する作用
〔Luchesi及びHardman、J.、Pharmacol.Exp.
Ther.，1961，No.132，P372〜381〕 方法：ウーアバインの連続静脈内注射によりイヌ
10頭（麻酔）に持続性の心室性頻拍を惹起
させる。 結果：３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕
−２−プロパノール・マレイン酸塩は、２
mg／Kg及び５mg／Kgの投与で、全ての動物
において異所性リズム（rythme
ectopique）を阻止する。 活性持続時間は実験例の80％において30
分を越える。 ｂ アコニチンによる心房性頻拍に対する影響 方法：シエルフ（D.Scherf）の方法〔Proc.Soc.
Exp.Biol.，64，233（1947）〕に従う。即ち
アコニチンを洞結節の近傍で右心房に壁内
注射することによりイヌに頻拍を起こさせ
る。 心拍数が80〜100％の割合で増加する。
房室管は正常な透過性を示し、心室は同じ
頻度で興奮する。 結果：３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕
−２−プロパノール・マレイン酸塩は、５
mg／Kgの用量でイン ビトロにおいて心房
性頻拍を顕著にかつ長時間にわたり低減さ
せる（減少率60％−漸次病的リズムにもど
るが、効果は注射後30分間持続する）。 ｃ 摘出心房の自発拍動数に対する効果 方法：リンゲル−ロツク液中のウサギ生存右心房
を用いる。試験すべき物質を槽に入れ
（100ml当り0.5mgおよび１mgの割合で）、心
筋組織と24分間接触させる。 結果：３−tert−ブチル−１−〔（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−イル）メトキシ〕−２−
プロパノール・マレイン酸塩の負の変時作
用は以下の通りジヒドロキニジンほど顕著
ではなかつた。 24分後の拍動数減少率： ジヒドロキニジン（１mg） −35％ ３−tert−ブチル−１−〔（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−イル）メトキシ〕−２−
プロパノール・マレイン酸塩（１mg）
−16％ ｄ ウサギ摘出心房の電気による収縮性興奮に対
する作用〔G.S.Dawes−Pharmacol.Rev.，４，
43〜84（1952）〕 方法：リンゲル−ロツク液中のウサギ右心房を用
いる。 筋を興奮させる閾値電圧を求めたのち、
これの頻度を、漸次段階的に増加して、組
織が刺激に反応できなくなるまでの極大頻
度を得る。 被検試薬を浴に加える。続く25分間に３
回電気興奮を起させる。槽を洗つたのち１
時間実験を続ける。 結果：３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕
−２−プロパノール・マレイン酸塩は、以
下の通りジヒドロキニジンと同様に、ウサ
ギ摘出心房の機能的不応期を延長する。 閾値減少率： ジヒドロキニジン（0.5mg） 45％ ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ−
２−プロパノール・マレイン酸塩（0.5mg）
51％ ２ アドレナリン受容体阻害性に関する研究 〔O.Dunlop.，P.Shanks−Brit.J.Pharmacol.，
32，201〜218（1968）〕 方法：イヌでイソプレナリン頻拍を惹起させる。
心拍数と動脈圧とを同時に記録する。 結果：３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕
−２−プロパノール・マレイン酸塩は、静
脈内投与により、１mg／Kgの用量からイソ
プレナリン頻拍を有意に減少させる。 ５mg／Kgでベータ遮断作用が顕著であ
り、心臓選択性が認められる。 ３ イヌでの全身性作用 用いた用量：１，２，５mg／Kg 記録したパラメーター： 動脈圧 −心拍数 −呼吸数 −左心室内圧 −収縮性指数 −血流量：冠動脈 腎 椎骨動脈 大腿 頚動脈 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−ベン
ゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕−２−プロ
パノール・マレイン酸塩は、心血管系に対してほ
とんど衝撃を与えない。それにもかかわらず、こ
の化合物は、心収縮力を低下させ、未梢抵抗を減
少させ、かくして、全体として高血圧の処置に適
した諸性質を現実に有している。 ４ 中枢神経系に対する影響 −マウスでのバルビツール酸麻酔および抱水クロ
ラール麻酔の増強 用量：100mg／Kg 結果：影響なし −抗けいれん作用〔G.Chen及びR.Portman−
A.M.A.Arch.Neurol.Psychiat.，68，498
（1952）〕 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−ベン
ゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕−２−プロ
パノール・マレイン酸塩は、皮下注射したペンテ
トラゾールの毒性からマウスを保護しない（３−
tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−イル）メトキシ〕−２−プロパノー
ル・マレイン酸塩の用量：経口、100mg／Kg）。 −抗うつ作用〔W.J.Lang及びS.Gorshorn−
Arch.Int.Pharmacodyn.，142，457（1963）〕 マウスでのヨヒンビンの毒性を増強しない。 ５ 種々の作用 −局所麻酔〔J.Regnier−医学博士論文、P203、
Bruilliard St.Disier，1929年〕 １％溶液は、リドカインにまさる局所麻酔作用
を呈する。 −ラツトでの利尿作用〔W.Lipschitz−J.
Pharmacol.Exp.Ther.，79，97（1943）〕 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−ベン
ゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕−２−プロ
パノール・マレイン酸塩は、利尿作用を持たな
い。 用量：100mg／Kg、経口 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕
−２−プロパノール・マレイン酸塩の作用
下での尿排泄 35％ 対 照 28％ Ｃ 治療への応用 本発明化合物の薬理学的性質及び低い毒性を考
慮すると、本発明化合物、とくに３−tert−ブチ
ルアミノ−１−〔（１，４−ベンゾジオキサン−２
−イル）メトキシ〕−２−プロパノール・マレイ
ン酸塩は、心臓疾患、とりわけ高血圧の治療に有
用であることが判る。 本発明化合物は、これを有効成分として、その
生体利用率を高める、薬学的に容認できる無毒性
の稀釈剤または担体と混合して、医薬組成物の形
で使用できる。 これらの組成物は、非経口的に静脈内投与また
は経口投与あるいは直腸内投与することができ
る。投与量は、選択した投与経路ならびに処置す
べき疾患のタイプ及び重篤度に応じて、きわめて
広い範囲内で変えうる。 それら組成物の投与単位形態としては、たとえ
ば、錠剤、カプセル、座薬、水溶液、油性液、水
性又は油性懸濁液、乳化液、分散性粉末あるいは
注射用の水性または油性溶液もしくは懸濁液を例
示できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁及びR₂は同一または相異なつて水
   素原子またはハロゲン原子あるいは低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアセチル
   基を表わし、Ｒは低級アルキル基または低級アラ
   ルキル基を示す〕 で表わされる１，４−ベンゾジオキサン−２−メ
   トキシプロパノールアミン類及びその薬学上容認
   できる無機酸または有機酸の塩。 ２ Ｒがイソプロピル基または第三級ブチル基で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３ ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（１，４−ベ
   ンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕−２−プ
   ロパノール・マレイン酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔６−メチル−
   １，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール塩酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔５−メチル−
   １，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール塩酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔７−メチル−
   １，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール塩酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔８−メチル−
   １，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール塩酸塩、 ３−イソプロピルアミノ−１−〔（５−クロロ−
   １，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール・フマール酸塩、 ３−イソプロピルアミノ−１−〔（７−クロロ−
   １，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール・フマール酸塩、 ３−イソプロピルアミノ−１−〔（７−ニトロ−
   １，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール塩酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（７−メトキシ
   −１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール塩酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（６−アセチル
   −１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
   シ〕−２−プロパノール・マレイン酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（５，７−ジメ
   チル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メ
   トキシ〕−２−プロパノール塩酸塩、 ３−tert−ブチルアミノ−１−〔（６，７−ジク
   ロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メ
   トキシ〕−２−プロパノール塩酸塩、および ３−ベンジルアミノ−１−〔（１，４−ベンゾジ
   オキサン−２−イル）メトキシ〕−２−プロパノ
   ール・マレイン酸塩 のうちから選ばれる特許請求の範囲第１項または
   第２項のいずれかに記載の化合物。 ４ 一般式 〔式中R₁及びR₂は同一または相異なつて水素
   原子またはハロゲン原子あるいは低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアセチル
   基を示す〕 で表わされるグリシジルエーテルと一般式 Ｒ−NH₂ （） 〔式中Ｒは低級アルキル基または低級アラルキ
   ル基を示す〕 で表わされる第一級アミンとを、溶媒中で反応さ
   せることを特徴とする一般式 〔式中R₁、R₂及びＲは上記に同じ〕 で表わされる１，４−ベンゾジオキサン−２−メ
   トキシプロパノールアミン類及びその薬学上容認
   できる無機酸または有機酸の塩の製造方法。 ５ 第一級アミンがイソプロピルアミンまたは第
   三級ブチルアミンである特許請求の範囲第４項に
   記載の方法。 ６ 一般式 〔式中R₁及びR₂は同一または相異なつて水素
   原子またはハロゲン原子あるいは低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアセチル
   基を示す〕 で表わされる２−ヒドロキシメチル−１，４−ベ
   ンゾジオキサンとエピクロルヒドリンとを塩基及
   び第四級アンモニウム型触媒の存在下に反応させ
   て一般式 〔式中R₁及びR₂は上記に同じ〕 で表わされるグリシジルエーテルを得、次いで該
   化合物と一般式 Ｒ−NH₂ （） 〔式中Ｒは低級アルキル基または低級アラルキ
   ル基を示す〕 で表わされる第一級アミンとを、溶媒中で反応さ
   せることを特徴とする一般式 〔式中R₁、R₂及びＲは上記に同じ〕 で表わされる１，４−ベンゾジオキサン−２−メ
   トキシプロパノールアミン類及びその薬学上容認
   できる無機酸または有機酸の塩の製造方法。 ７ 第四級アンモニウム型触媒が硫酸水素テトラ
   ブチルアンモニウムである特許請求の範囲第６項
   に記載の方法。 ８ 塩基が水酸化ナトリウムである特許請求の範
   囲第６項に記載の方法。 ９ 一般式 〔式中R₁及びR₂は同一または相異なつて水素
   原子またはハロゲン原子あるいは低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアセチル
   基を表わし、Ｒは低級アルキル基または低級アラ
   ルキル基を示す〕 で表わされる１，４−ベンゾジオキサン−２−メ
   トキシプロパノールアミン類及びその薬学上容認
   できる無機酸または有機酸の塩から選ばれた少な
   くとも１種を有効成分として含有することを特徴
   とする抗高血圧剤及び抗不整脈剤。