JPH0892210A - 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents

新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途

Info

Publication number
JPH0892210A
JPH0892210A JP6225166A JP22516694A JPH0892210A JP H0892210 A JPH0892210 A JP H0892210A JP 6225166 A JP6225166 A JP 6225166A JP 22516694 A JP22516694 A JP 22516694A JP H0892210 A JPH0892210 A JP H0892210A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituent
formula
compound
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6225166A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3720395B2 (ja
Inventor
Hiroshi Matsui
博 松井
Naoharu Kamiya
尚治 神谷
Hiroaki Shirahase
弘明 白波瀬
Shohei Nakamura
正平 中村
Katsuo Wada
勝夫 和田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP22516694A priority Critical patent/JP3720395B2/ja
Application filed by Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority to AT01114083T priority patent/ATE255091T1/de
Priority to AT95932172T priority patent/ATE244220T1/de
Priority to KR1019970701786A priority patent/KR100365503B1/ko
Priority to PT01114083T priority patent/PT1136474E/pt
Priority to US08/809,242 priority patent/US5990150A/en
Priority to EP01114083A priority patent/EP1136474B1/en
Priority to PT95932172T priority patent/PT782986E/pt
Priority to DE69531213T priority patent/DE69531213T2/de
Priority to PCT/JP1995/001873 priority patent/WO1996009287A1/ja
Priority to DK95932172T priority patent/DK0782986T3/da
Priority to CA002200472A priority patent/CA2200472A1/en
Priority to ES95932172T priority patent/ES2200003T3/es
Priority to EP95932172A priority patent/EP0782986B1/en
Priority to ES01114083T priority patent/ES2206367T3/es
Priority to DK01114083T priority patent/DK1136474T3/da
Priority to DE69532216T priority patent/DE69532216T2/de
Priority to AU35324/95A priority patent/AU693261B2/en
Publication of JPH0892210A publication Critical patent/JPH0892210A/ja
Priority to AU79958/98A priority patent/AU705798C/en
Priority to US09/373,163 priority patent/US6414012B1/en
Priority to US09/373,509 priority patent/US6127403A/en
Priority to US09/784,434 priority patent/US6489475B2/en
Priority to HK02101935.4A priority patent/HK1040513B/en
Application granted granted Critical
Publication of JP3720395B2 publication Critical patent/JP3720395B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４のうち何れか１つは−
ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６もしくは−Ｒ９−Ｏ−ＣＯＲ１０で示
される基で残りの３つは水素、低級アルキル基または低
級アルコキシ基であり；Ｒ５は（置換された）アルキル
基等であり；Ｒ６は（置換された）アルキル基、（置換
された）アリール基等であり；Ｒ９はアルキレン基であ
り；Ｒ１０はアルキル基等であり；ｍは１または２を示
す。〕で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容
される塩、およびその製造方法。また、当該ヘテロ環誘
導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬
組成物、特にＡＣＡＴ阻害剤、脂質過酸化阻害剤。 【効果】 本式（Ｉ）の化合物は、優れたＡＣＡＴ阻害
作用および脂質過酸化阻害作用を示し、動脈硬化症、高
脂血症、糖尿病、脳および心臓等の虚血性疾患等の予防
および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ヘテロ環誘導体、
その製造方法およびその医薬用途に関する。より詳細に
は、インドリン環またはテトラヒドロキノリン環を有す
る新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用
途〔特に、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールア
シルトランスフェラーゼ（以下、「ＡＣＡＴ」という）
の阻害剤、および脂質過酸化の阻害剤〕に関する。
【０００２】
【従来技術・発明が解決しようとする課題】動脈硬化症
は種々の循環器疾患の要因として極めて重要なことは周
知のことであり、動脈硬化の進展の抑制あるいは動脈硬
化の退縮を目指して、活発な研究がなされている。特に
血液中や動脈壁中のコレステロールを低下させる薬剤
は、有用性が認められてはいるものの、臨床効果が明確
で副作用の少ない理想的な薬剤はまだ実現されていな
い。
【０００３】近年、動脈壁中のコレステロールエステル
の蓄積が動脈硬化症の進展に重要な要因となっているこ
とが明らかにされてきた。従って、血液中のコレステロ
ール量を低下させることは、動脈壁中へのコレステロー
ルエステルの蓄積を低減し、動脈硬化症の進展抑制およ
び退縮に有効である。
【０００４】食物中のコレステロールは、小腸粘膜中で
エステル化された後、カイロミクロンとして血液中へと
りこまれる。この小腸粘膜中のコレステロールエステル
の生成に、ＡＣＡＴが重要な役割を演じていることが知
られている。従って、小腸粘膜中のＡＣＡＴを阻害して
コレステロールのエステル化を抑制することにより、血
液中へのコレステロール吸収が妨げられ、血中コレステ
ロール量を低下させることができると考えられる。
【０００５】また、動脈壁では、ＡＣＡＴによりコレス
テロールがエステル化され、コレステロールエステルと
して蓄積される。従って、動脈壁中のＡＣＡＴを阻害す
ることにより、コレステロールエステルの蓄積を有効に
抑制することが期待される。
【０００６】以上のことから、ＡＣＡＴ阻害剤は、小腸
でのコレステロールの吸収ならびに動脈壁へのコレステ
ロールの蓄積を抑制することにより、高脂血症および動
脈硬化症等に対する有効な薬剤になると考えられる。
【０００７】従来、かかるＡＣＡＴ阻害剤として、例え
ばアミドおよび尿素誘導体（J. Med. Chem., 29: 1131
(1986)、特開平２−１１７６５１号公報、特開平２−７
２５９号公報、特開平５−３２６６６号公報、特開平４
−３２７５６４号公報等参照）が報告されている。しか
しながら、これら化合物の創製、および薬理学的研究は
未だ十分とは言い難い。
【０００８】また、動脈壁中へのコレステロールエステ
ルの蓄積には、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の過酸化
変性も重要な役割を演じている。さらに、生体における
脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳および心臓血管系にお
ける虚血性疾患の発症と深い関わりがあることが知られ
ている。従って、ＡＣＡＴ阻害作用と脂質過酸化阻害作
用を併せ持つ化合物は、動脈壁中へのコレステロールエ
ステルの蓄積をより効果的に減少させるとともに、生体
内の脂質の過酸化をも阻害することにより、これらに起
因する種々の血管病変を予防および治療することがで
き、医薬品としての有用性が高い。
【０００９】本発明は、ＡＣＡＴ阻害作用および脂質過
酸化阻害作用を有する化合物、その製造方法、およびそ
の医薬用途（特に、ＡＣＡＴ阻害剤、脂質過酸化阻害
剤）の提供を目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、インドリン環また
はテトラヒドロキノリン環を有する特定のヘテロ環誘導
体が、強いＡＣＡＴ阻害作用を有するだけでなく、脂質
過酸化阻害作用も併せ持ち、強い抗高脂血症作用および
抗動脈硬化作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。
【００１１】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化６】
【００１３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 のい
ずれか１つは−ＮＨＣＯ−Ｒ6 ｛Ｒ6は置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基
を有していてもよいヘテロサイクル基、置換基を有して
いてもよいヘテロサイクリックアルキル基、−ＲA ＳＯ
3 Ａ、−ＲB ＰＯ3 Ｂ（ＲA およびＲB はアルキレン基
を、ＡおよびＢはアルカリ金属または水素原子を示
す）、−ＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ7 は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基
を有していてもよいアリールアルキル基を、Ｒ8 は水素
原子または低級アルキル基を示す）または−Ｒ9 −ＯＣ
ＯＲ10（Ｒ9 はアルキレン基を、Ｒ10は置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロサイクル基または置換基を有していてもよいヘテロサ
イクリックアルキル基を示す）を示す｝で表される基を
示し、また残りの３つは独立してそれぞれ水素原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ5は置
換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
ル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクル基、置
換基を有していてもよいヘテロサイクリックアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、ジアルキルアミノア
シルオキシアルキル基、−ＲD ＳＯ3 Ｄまたは−ＲE Ｐ
Ｏ3 Ｅ（ＲD およびＲE はアルキレン基を、ＤおよびＥ
はアルカリ金属または水素原子を示す）を示し、また、
Ｒ 4 が−ＮＨＣＯ−Ｒ6 である場合にはＲ6 とＲ5 が一
緒になって環を形成していてもよく、ｍは１または２を
示す。〕で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許
容される塩に関する。
【００１４】また、本発明は、一般式（II）
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ独立
して水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
を示し、Ｒ5 、ｍは前記と同義である。）で表されるア
ミン（以下、化合物（II）という）と、一般式(III) Ｒ7 ＮＣＯ (III) （式中、Ｒ7 は前記と同義である。）で表されるイソシ
アナート（以下、化合物(III) という）を反応させる工
程を経るか、
【００１７】化合物（II）と、一般式（IV） Ｒ6 −ＣＯＸ （IV） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ6 は前記と同義で
ある。）で表されるハロゲン化合物（以下、化合物（I
V）という）を反応させる工程を経るか、
【００１８】化合物（II）と、一般式（Ｖ） Ｒ6'ＣＯＯＨ （Ｖ） 〔式中、Ｒ6'は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を
有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を
有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロサイクル基、置換基を有していてもよいヘテロサイク
リックアルキル基を示す。〕で表されるカルボン酸（以
下、化合物（Ｖ）という）またはその反応性誘導体を反
応させる工程を経るか、 一般式（VI）
【００１９】
【化８】
【００２０】（式中、Ｒ5 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍは前
記と同義である。）で表されるイソシアナート（以下、
化合物（VI）という）と、一般式(VII) ＨＮＲ7 Ｒ8 (VII) （式中、Ｒ7 、Ｒ8 は前記と同義である。）で表される
アミン（以下、化合物(VII) という）を反応させる工程
を経るか、または、 一般式(VIII)
【００２１】
【化９】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍは前
記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物(V
III)という）と、一般式（IX） Ｒ5 Ｘ （IX） （式中、Ｒ5 、Ｘは前記と同義である。）で表される化
合物（以下、化合物（IX）という）を反応させる工程を
経ることを特徴とする、上記ヘテロ環誘導体またはその
医薬上許容される塩の製造方法に関する。
【００２３】さらに、本発明は、上記ヘテロ環誘導体ま
たはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成
物、およびＡＣＡＴ阻害剤、脂質過酸化阻害剤に関す
る。
【００２４】本明細書中に用いられている各記号につい
て、以下に説明する。
【００２５】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ8 、Ｒ11、Ｒ
12、Ｒ13における低級アルキル基としては、好ましくは
炭素数１〜４であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル等が挙げら
れる。
【００２６】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13における低級アルコキシ基としては、好ましくは炭素
数１〜４であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ
等が挙げられる。
【００２７】Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 、Ｒ10におけるア
ルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２であり、
直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、１，１−ジメチルプロピ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルペンチ
ル、１，１−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルブチ
ル、４，４−ジメチルブチル等が挙げられる。
【００２８】Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるシクロア
ルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６であり、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等が挙げられる。
【００２９】Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるシクロア
ルキルアルキル基としては、そのシクロアルキル部は好
ましくは炭素数３〜６であり、アルキル部は好ましくは
炭素数１〜３であり、例えばシクロプロピルメチル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプ
ロピル等が挙げられる。
【００３０】Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるアリール
基としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ
る。
【００３１】Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるアリール
アルキル基としては、そのアリール部は前述と同様のも
のが挙げられ、アルキル部は好ましくは炭素数１〜４で
あり、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロ
ピル、３−フェニルプロピル等が挙げられる。
【００３２】Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ10におけるヘテロサ
イクル基とは、複素環式化合物の環に結合する水素原子
が１個脱離して生じる１価の基のことであり、脂肪族系
でも芳香族系でもよく、例えばピロリジニル、ピペリジ
ル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ピペラジ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル等が挙げられ
る。
【００３３】Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ10におけるヘテロサ
イクリックアルキル基としては、そのヘテロサイクル部
は前述と同様のものが挙げられ、アルキル部は好ましく
は炭素数１〜８であり、例えば（１−ピロリジニル）ブ
チル、モルホリノプロピル、１，１−ジメチル−２−
（１−ピロリジニル）エチル、１，１−ジメチル−２−
ピペリジノエチル、１，１−ジメチル−３−（イミダゾ
ール−１−イル）プロピル、（２，６−ジメチルピペリ
ジノ）メチル、（２，６−ジメチルピペリジノ）エチ
ル、（２，６−ジメチルピペリジノ）プロピル等が挙げ
られる。
【００３４】上記アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、ヘテロサイクル基、ヘテロサイクリックアルキル基
は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば
アルキル基、アミノ基、水酸基、ジアルキルアミノ基、
アミノアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アシル
オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子等
が挙げられる。ここで、アルキル基、ジアルキルアミノ
基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基における
アルキル基としては、前述の低級アルキル基と同様のも
のが挙げられる。アルコキシ基、アルコキシカルボニル
基におけるアルコキシ基としては、前述の低級アルコキ
シ基と同様のものが挙げられる。アシルオキシ基として
は、好ましくは炭素数２〜５で、直鎖状でも分枝鎖状で
もよく、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等
が挙げられる。ハロゲン原子としては、後述と同様のも
のが挙げられる。また、ジアルキルアミノ基におけるア
ルキル基はフェニル基で置換されていてもよい。
【００３５】Ｒ5 におけるアルケニル基としては、好ま
しくは炭素数２〜８であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよ
く、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテ
ニル、３，３−ジメチル−２−プロペニル等が挙げられ
る。
【００３６】Ｒ5 におけるアルキニル基としては、好ま
しくは炭素数２〜８であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよ
く、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、３，３−ジ
メチル−２−プロピニル等が挙げられる。
【００３７】Ｒ5 におけるジアルキルアミノアシルオキ
シアルキル基としては、そのアルキル部は好ましくは炭
素数１〜８であり、また、アシル部は好ましくは炭素数
２〜５であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル等が挙げられる。ジアルキルアミノアシルオキシアル
キル基は、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセト
キシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトキシプロピ
ル等が挙げられる。
【００３８】ＲA 、ＲB 、ＲD 、ＲE 、Ｒ9 におけるア
ルキレン基としては、好ましくは炭素数１〜８であり、
直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、１，１−ジメチルエチレ
ン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅにおけるアルカリ金属としては、ナトリウ
ム、カリウム等が好ましい。
【００３９】Ｘにおけるハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００４０】Ｒ4 が−ＮＨＣＯ−Ｒ6 である場合にはＲ
6 とＲ5 が一緒になって環を形成していてもよいが、こ
のときＲ6 とＲ5 が一緒になって表される基（−Ｒ6 −
Ｒ5−）としては、好ましくは炭素数２〜１２であり、
直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば１，１−ジメチル
トリメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，
２−ジメチルテトラメチレン、１，１−ジメチルペンタ
メチレン、２，２−ジメチルペンタメチレン等のアルキ
レン基、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 ＯＣＯ（ＣＨ 2 ）
3 −、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）
2 （ＣＨ2 ）3 −等の−ＯＣＯ−結合を有するアルキレ
ン基等が挙げられる。
【００４１】本発明の化合物（Ｉ）において好ましい化
合物としては、例えば、１−ブチル−３−（１−ヘキシ
ル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）ウレア、
１−ブチル−３−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルイ
ンドリン−７−イル）ウレア、Ｎ−（１−ヘキシル−
４，６−ジメチルインドリン−５−イル）−２，２−ジ
メチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド、Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチル
インドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンア
ミド、Ｎ−（１−イソブチル−４，６−ジメチルインド
リン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７
−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド、Ｎ−（１−
ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−
２，２−ジメチルペンタンアミド、Ｎ−（１−ヘキシル
−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−シクロヘ
キサンアミド、Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチル
インドリン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−エト
キシプロパンアミド、Ｎ−（１−エトキシプロピル−
４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジ
メチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル−
３−ピペリジノプロパンアミド、Ｎ−（１−ピペリジノ
プロピル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−
２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ヘキシル
−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，６−
ジメチルピペリジノプロパンアミド等、またはその医薬
上許容される塩が挙げられる。
【００４２】化合物（Ｉ）は、医薬上許容される塩が形
成されていてもよい。化合物（Ｉ）は塩基性の基を有す
るため酸付加塩を形成することができ、この酸付加塩を
形成するための酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸
等の無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等
の有機酸が挙げられる。また、化合物（Ｉ）がカルボキ
シル基等の酸性の基を有する場合は、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、有
機塩基塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、ピリジン塩等）等を形成することができ
る。
【００４３】本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許
容される塩は、以下の方法等により製造することができ
る。
【００４４】〔製造方法１〕化合物（II）と化合物(II
I) を反応させる方法。この方法は、一般式（Ｉ）にお
いてＲ6 が−ＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ8 が水素原子の場合）であ
る化合物の製造方法である。
【００４５】当該反応は、通常不活性溶媒中で行われ
る。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
等、またはこれらの混合物等が挙げられる。また、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。反
応温度は通常−１０〜１６０℃、好ましくは２０〜１０
０℃であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間であ
る。
【００４６】原料化合物（II）は、例えば以下のように
して製造することができる。まず、酢酸と硫酸の混合溶
媒中、硝酸を用いて、一般式（Ｘ）
【００４７】
【化１０】
【００４８】（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍは前記と同
義であり、Ｒ14はアミノ保護基を示す。）で表される化
合物〔J. Eric. Mordlander, et al., J. Org. Chem.,
46, 778-782 (1981)参照〕をニトロ化（ベンゼン環上に
ニトロ基を導入）した後、アミノ保護基を脱保護させ
る。こうして得られた化合物と、化合物（IX）を反応さ
せた後、パラジウム−炭素等の触媒を用いてニトロ基の
還元を行い、原料化合物（II）を製造することができ
る。
【００４９】Ｒ14のアミノ保護基としては、ホルミル、
アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニ
ル、ベンゾイル等のアシル基等が挙げられる。当該アミ
ノ保護基の脱保護は、自体既知の方法により行われる。
例えば、酸（塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等）によっ
て処理する方法、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）に
よって処理する方法等が挙げられる。
【００５０】〔製造方法２〕化合物（II）と化合物（I
V）を反応させる方法。この方法は、一般式（Ｉ）にお
いてＲ6 が前記定義のあらゆるものを示す場合の製造方
法である。
【００５１】当該反応は、通常不活性溶媒中で行われ
る。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
等、またはこれらの混合物等が挙げられる。また、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。反
応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃
であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。
【００５２】〔製造方法３〕化合物（II）と、化合物
（Ｖ）またはその反応性誘導体を反応させる方法。この
方法は、一般式（Ｉ）においてＲ6 がＲ6'である化合物
の製造方法である。
【００５３】当該反応は、通常不活性溶媒中で行われ
る。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
等、またはこれらの混合物等が挙げられる。また、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。反
応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃
であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。
【００５４】化合物（Ｖ）は、遊離酸あるいはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩として、あるいは酸無水物、混合酸無水物〔置
換リン酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モノ
エチル炭酸等）等〕、活性アミド（イミダゾール等との
アミド）、エステル（シアノメチルエステル、４−ニト
ロフェニルエステル等）等の反応性誘導体として、当該
反応に供される。また、この反応において、化合物
（Ｖ）を遊離酸または塩の状態で使用する場合には縮合
剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤として
は、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−
３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジ
イミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、
Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールのようなアゾライド
化合物等の脱水剤等が用いられる。これらの縮合剤を用
いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行
すると考えられる。
【００５５】〔製造方法４〕化合物（VI）と化合物(VI
I) を反応させる方法。この方法は、一般式（Ｉ）にお
いてＲ6 が−ＮＲ7 Ｒ8 である化合物の製造方法であ
る。
【００５６】当該反応は、通常不活性溶媒中で行われ
る。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
等、またはこれらの混合物等が挙げられる。また、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。反
応温度は通常−１０〜１６０℃、好ましくは１０〜１０
０℃であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間であ
る。
【００５７】また、原料化合物（VI）は、例えば、化合
物（II）を不活性溶媒に溶解し、フォスゲン等を吹き込
むことにより製造することができる。
【００５８】〔製造方法５〕化合物(VIII)と化合物（I
X）を反応させる方法。
【００５９】当該反応は、通常不活性溶媒中で行われ
る。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
等、またはこれらの混合物等が挙げられる。また、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基を使用す
ることができる。反応温度は通常−１０〜１００℃、好
ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常３０分間〜
１０時間である。
【００６０】また、原料化合物(VIII)は、例えば一般式
（Ｘ）で表される化合物をニトロ化（ベンゼン環上にニ
トロ基を導入）した後、パラジウム−炭素等の触媒を用
いてニトロ基の還元を行い、一般式（XI）
【００６１】
【化１１】
【００６２】（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍは前
記と同義である。）で表される化合物を得る。次いで、
当該化合物を原料として製造方法２に準じて一般式(XI
I)
【００６３】
【化１２】
【００６４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ14、
ｍは前記と同義である。）で表される化合物を得、これ
を脱保護することにより製造することができる。
【００６５】上記のようにして得られた本発明化合物
（Ｉ）は、従来公知の方法（例えばクロマトグラフィ
ー、再結晶等）により、精製することができる。また、
当該化合物（Ｉ）は、自体既知の方法によって、その医
薬上許容される塩にすることができる。
【００６６】本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許
容される塩は、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネ
コ、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター等）に対し
て、優れたＡＣＡＴ阻害作用および脂質過酸化阻害作用
を示し、ＡＣＡＴ阻害剤および脂質過酸化阻害剤として
有用である。即ち、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病にお
ける動脈硬化性病変、脳および心臓等の虚血性疾患等の
予防および治療に有用である。
【００６７】本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬上許
容される塩を含有してなる医薬組成物には、さらに添加
剤等を配合することができる。添加剤としては、例えば
賦形剤（例えばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えばデンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊
剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タ
ルク等）等が挙げられる。上記成分等を混合した後、混
合物を自体公知の手段に従い、例えばカプセル剤、錠
剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等の経口投与用、
または注射剤、坐剤等の非経口投与用の製剤とすること
ができる。
【００６８】本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許
容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他によっ
て異なるが、例えば高コレステロール血症患者に対し
て、成人に経口投与する場合、１回量約０．１〜５０mg
／kg体重を１日１〜３回程度投与すればよい。
【００６９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】実施例１：１−ブチル−３−（１−ヘキシ
ル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）ウレア （１）１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン ４，６−ジメチルインドール１．０８ｇを酢酸２０ｍｌ
に溶解し、１５℃にて水素化シアノホウ素ナトリウム
２．３ｇを分割添加した。同温度で１時間撹拌後、氷水
中に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和
し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をベンゼンに溶解し、無水酢酸８４０ｍｇを加
えて室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール
＝１：０〜１０：１）で精製し、標記化合物（１）１．
３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 2.18 (6H, s, -CH3, -COCH3), 2.30 (3H, s, -C
H3),3.00 (2H, t, J=8.3Hz, C3 -H2 ), 4.03 (2H, t,
J=8.3Hz, C2 -H2 ),6.66 (1H, s, C5 -H),
7.89 (1H, s, C7 -H)
【００７１】（２）１−アセチル−４，６−ジメチル−
５−ニトロインドリン １−アセチル−４，６−ジメチルインドリン２．６ｇを
無水酢酸３５ｍｌに溶解し、０℃にて、無水酢酸１５ｍ
ｌに溶解した硝酸（ｄ＝１．５）０．９２ｍｌを滴下し
た。室温で１時間撹拌後、氷水中に注加し、飽和炭酸水
素ナトリウム水を加えて中和し、クロロホルムにて抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノ
ール＝１：０〜１００：１）で精製し、標記化合物
（２）２．４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 2.17 (3H, s, -COCH3), 2.24 (3H, s, -C
H3),2.30 (3H, s, -CH3), 3.08 (2H, t,
J=8.4Hz, C3 -H2 ),4.14 (2H, t, J=8.3Hz, C2 -H2 ),
8.00 (1H, s, C7 -H)
【００７２】（３）４，６−ジメチル−１−ヘキシル−
５−ニトロインドリン （２）で得られた１−アセチル−４，６−ジメチル−５
−ニトロインドリン２．４ｇをメタノール２５ｍｌに溶
解し、６Ｎ塩酸２０ｍｌを加え、１５時間還流した。反
応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
得られた１．８ｇのインドリンをジメチルホルムアミド
２０ｍｌに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（abt.60
% oil suspension）４５７ｍｇを加えた。同温度で０．
５時間撹拌後、反応液にヘキシルブロマイド１．８ｇを
加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸
エチル＝１：０〜１０：１）で精製し、標記化合物
（３）２．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 0.90 (3H, br-t, -CH3), 1.2 - 1.8 (8H,
m, -(CH2 ) 4 -),2.17 (3H, s, -CH3),
2.30 (3H, s, -CH3),3.00 (2H, t, J=8.4Hz, C3 -H
2 ), 3.09 (2H, t, J=7.2Hz, N-CH2 ),3.51 (2H, t,
J=8.3Hz, C2 -H2 ), 5.99 (1H, s, C7 -H)
【００７３】（４）１−ブチル−３−（１−ヘキシル−
４，６−ジメチルインドリン−５−イル）ウレア （３）で得られた４，６−ジメチル−１−ヘキシル−５
−ニトロインドリン１．０ｇをベンゼン４０ｍｌに溶解
し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、４０℃
にて水素添加した。反応終了後、パラジウム−炭素を濾
別し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
得られた５−アミノ−４，６−ジメチル−１−ヘキシル
インドリンをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、ブチルイ
ソシアネート４００ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌し
た。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製後、エタノ
ールにて再結晶し、標記化合物（４）６５０ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 0.91 (6H, br-t, -CH3),1.0 - 2.0 (12H, m, -(CH2 )
4 -, -(CH2 ) 2 -),2.09 (3H, s, -CH3),
2.19 (3H, s, -CH3),2.6 - 3.6 (8H, m, CO-CH2 ,
C3 -H2 , N-CH2 , C2 -H2 ),4.29 (1H, br, NH),
5.45 (1H, br, NH),6.18 (1H, s, C7 -H)
【００７４】実施例２：Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−
ジメチルインドリン−５−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド ５−アミノ−４，６−ジメチル−１−ヘキシルインドリ
ン８８０ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、トリエ
チルアミン３７０ｍｇおよびピバロイルクロライド４３
０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加
え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝
１：０〜５０：１）で精製後、エタノールにて再結晶
し、標記化合物６５０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 0.84 (3H, br-t, -CH3), 1.1 - 1.8 (8H,
m, -(CH2 ) 4 -),1.33 (9H, s, -(CH3 ) 3 ),
2.00 (3H, s, -CH3),2.11 (3H, s, -CH3),
2.82 (2H, t, J=7.8Hz, C3 -H2 ),2.99 (2H, t, J
=7.2Hz, N-CH2 ), 3.33 (2H, t, J=7.8Hz, C2 -H
2 ),6.16 (1H, s, C7 -H), 6.70 (1H, b
r, N-H)
【００７５】実施例３：Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド （１）１−アセチル−５−ブロム−４，６−ジメチルイ
ンドリン １−アセチル−４，６−ジメチルインドリン５．５ｇを
酢酸１５０ｍｌに溶解し、室温にて臭素２．２ｍｌを滴
下した。室温で１時間撹拌後、氷水中に注加し、析出し
た固形物を濾別後、メタノールにて再結晶し、標記化合
物（１）６．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 2.19 (3H, s, -COCH3), 2.27 (3H, s, -C
H3),2.39 (3H, s, -CH3), 3.06 (2H, t,
J=8.4Hz, C3 -H2 ),4.03 (2H, t, J=8.4Hz, C2 -H2 ),
7.99 (1H, s, C7 -H)
【００７６】（２）５−ブロム−４，６−ジメチル−７
−ニトロインドリン 酢酸２５ｍｌに濃硫酸２５ｍｌおよび硝酸（ｄ＝１．５
６）１．４６ｍｌを加え、０℃にて撹拌下、（１）で得
られた１−アセチル−５−ブロム−４，６−ジメチルイ
ンドリン６．５ｇを加え、同温度にて１８時間撹拌し
た。反応液を氷水中に注加し、析出した固形物を濾別
し、十分に水洗した。得られた固形物をエタノール５０
ｍｌおよび水１０ｍｌに懸濁し、水酸化ナトリウム２０
ｇを加え、３時間還流した。溶媒を減圧下留去し、クロ
ロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン）で精製
し、標記化合物（２）４．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 2.29 (3H, s, C4 - CH3 ), 2.65 (3H, s, C
6 - CH3 ),3.10 (2H, t, J=8.4Hz, C3 -H2 ), 3.82
(2H, t, J=8.4Hz, C2 -H2 ),9.0 (1H, br, N-H)
【００７７】（３）Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド （２）で得られた５−ブロム−４，６−ジメチル−７−
ニトロインドリン３．０ｇをジメチルホルムアミド６０
ｍｌに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（abt.60% oi
l suspension）５３０ｍｇを加えた。同温度で０．５時
間撹拌後、反応液にヘキシルブロマイド１．８ｇを加
え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸
エチル＝１：０〜１０：１）で精製した。得られた固形
物をベンゼン４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭
素１００ｍｇを加え、４０℃にて水素添加した。反応終
了後、パラジウム−炭素を濾別し、飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた７−アミノ−４，
６−ジメチル−１−ヘキシルインドリンをクロロホルム
２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．０ｇおよびピ
バロイルクロライド１．０ｇを加え、室温で１時間撹拌
した。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製した。得
られた化合物（３）をエタノールに溶解し、１０Ｎ塩酸
／エタノール１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をエタノールにて再結晶し、標記化合
物（３）の塩酸塩７００ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 0.90 (3H, br-t, -CH3), 1.1 - 1.6 (8H,
m, -(CH2 ) 4 -),1.41 (9H, s, -(CH3 ) 3 ),
2.15 (3H, s, -CH3),2.25 (3H, s, -CH3),
3.15 (4H, m, C3 -H2 , N-CH2 ),3.70 (1H, m,
C2 -H), 4.00 (1H, m, C2 -H),7.12 (1H,
s, C5 -H), 9.2 (1H, br, N-H)
【００７８】実施例４：１−ブチル−３−（１−ヘキシ
ル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）ウレア ７−アミノ−４，６−ジメチル−１−ヘキシルインドリ
ン８００ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、ブチル
イソシアネート４００ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌
した。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製後、エタ
ノールにて再結晶し、標記化合物４５０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 0.88 (6H, br-t, -CH3),1.0 - 1.8 (12H, m, -(CH2 )
4 -, -(CH2 ) 2 -),2.13 (6H, s, -CH3 ×2),
2.83 (2H, t, J=8.3Hz, C3 -H2 ),3.20 (4H, N-CH
2 ×2), 3.43 (2H, t, J=8.3Hz, C2 -H2 ),
4.80 (1H, br-t, NH -CH2 ), 5.52 (1H, br-s,
C7 -NH),6.40 (1H, s, C5 -H)
【００７９】実施例５〜３６ 上記実施例１〜４のいずれかと同様の方法にて、表１〜
２に示す化合物を得た。
【００８０】
【表１】
【表２】
【００８１】また、上記実施例５〜３６の化合物の 1Ｈ
−ＮＭＲ値を以下に示す。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 実施例５： 0.91 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (8H, m), 1.34 (9H, s), (HCl塩) 2.09 (3H, s), 2.93 - 3.48 (4H, m), 3.48 - 3.82 (1H, m), 3.82 - 4.35 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.32 (1H, d), 9.36 (1H, br-s) 実施例６： 0.93 (3H, br-t), 1.0 - 2.0 (19H, m), 1.35 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.98 (2H, t), 3.25 (2H, t), 3.65 (2H, t), 6.80 (1H, s), 8.09 (1H, br-s) 実施例７： 0.87 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (8H, m), 1.31 (9H, s), 2.84 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.44 (2H, t), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.86 (1H, s) 実施例８： 0.92 (3H, br-t), 1.39 (9H, s), 1.2 - 1.9 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.80 - 3.30 (4H, m), 3.60 (2H, t), 6.68 (1H, s), 7.78 (1H, br-s) 実施例９： 0.90 (3H, br-t), 0.92 (3H, br-t), 1.08 - 1.88 (10H, m), 1.29 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.81 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.40 (2H, t), 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, br-s) 実施例10： 0.63 - 1.05 (6H, m), 1.05 - 1.82 (14H, m), 1.29 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.82 (2H, s), 3.13 (2H, t), 3.41 (2H, t), 6.41 (1H, s), 6.77 (1H, br-s)
【００８２】 実施例11： 0.88 (3H, br-t), 1.01 - 1.87 (12H, m), 1.35 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.52 (2H, t), 6.60 (1H, br-s) 実施例12： 1.18 (3H, t), 1.35 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.22 (2H, q), 3.56 (2H, t), 6.62 (1H, s), 7.57 (1H, br-s) 実施例13： 0.88 (3H, br-t), 1.08 (3H, t), 1.29 (6H, s), 1.1 - 1.9 (10H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.21 (2H, q), 3.33 (2H, t), 6.43 (1H, s), 6.84 (1H, br-s) 実施例14： 0.90 (3H, br-t), 0.92 (3H, br-t), 1.08 - 1.88 (14H, m), 1.29 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.81 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.40 (2H, t), 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, br-s) 実施例15： 0.63 - 1.05 (6H, m), 1.05 - 1.82 (18H, m), 1.34 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.95 (2H, s), 3.13 (2H, t), 3.60 (2H, t), 6.72 (1H, s), 7.8 (1H, br)
【００８３】 実施例16： 0.89 (3H, br-t), 1.05 - 1.70 (8H, m), 1.81 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.81 (2H, br-t), 2.6 - 3.8 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.58 (1H, br), 6.72 (1H, br) 実施例17： 0.87 (3H, br-t), 1.05 - 1.90 (8H, m), 1.25 (3H, s), 1.32 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.67 (1H, m), 2.7 - 3.4 (4H, m), 3.59 (2H, t), 6.69 (1H, s), 7.83 (1H, br-s) 実施例18： 0.87 (3H, br-t), 1.05 - 1.80 (8H, m), 1.21 (6H, s), 2.17 (6H, s), 2.48 (2H, s), 2.55 (2H, s), 3.01 (2H, t), 3.10 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.70 (1H, s), 6.8 - 8.2 (1H, br-s), 8.72 (1H, br-s) 実施例19： 0.87 (3H, br-t), 1.05 - 1.80 (8H, m), 1.17 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.35 (9H, s), 2.22 - 2.62 (4H, m), 2.91 (2H, t), 3.04 (2H, t), 3.48 (2H, br-t), 6.56 (1H, s), 7.25 (1H, br-s) 実施例20： 0.85 (3H, br-t), 1.05 - 1.80 (8H, m), 1.27 (6H, s), 1.80 - 2.25 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 - 2.55 (2H, m), 2.90 (2H, t), 3.04 (2H, t), 3.47 (2H, t), 6.69 (1H, s), 8.49 (1H, br-s), 8.95 (1H, br-s)
【００８４】 実施例21： 0.83 (3H, br-t), 0.87 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (11H, m), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (1H, t), 2.85 (2H, t), 3.22 (2H, t), 3.55 (2H, t), 6.49 (1H, s), 6.68 (1H, br) 実施例22： 1.27 (9H, s), 2.04 (6H, s), 2.13 (3H, s), 3.06 (2H, t), 3.43 (2H, t), 3.75 (2H, t), 4.29 (2H, t), 6.87 (1H, s), 9.15 (1H, br-s) 実施例23： 1.33 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.8 - 2.9 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.4 - 3.6 (4H, m), 6.36 (1H, s), 7.35 (1H, br-s) 実施例24： 1.16 (3H, t), 1.32 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.3 - 3.6 (8H, m), 6.53 (1H, s), 7.40 (1H, br-s) 実施例25： 0.88 (3H, br-t), 1.35 (9H, s), 1.2 - 1.9 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.55 (2H, t), 6.23 (1H, s), 7.60 (1H, br-s)
【００８５】 実施例26： 1.1 - 1.9 (6H, m), 1.39 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.11 (2H, t), 3.43 (2H, t), 5.40 (1H, br), 6.52 (1H, s), 7.30 (1H, br-s) 実施例27： 0.87 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (10H, m), 1.34 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.87 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.49 (2H, t), 6.52 (1H, s), 7.20 (1H, br-s) 実施例28： 0.87 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (8H, m), 1.26 (6H, s), 1.99 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.78 (2H, t), 3.10 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.48 (2H, s), 4.00 (1H, br-s), 6.35 (1H, s), 7.81 (1H, s) 実施例29： 0.87 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (8H, m), 1.28 (6H, s), 2.07 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.84 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.43 (2H, t), 4.20 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.35 (1H, s) 実施例30： 0.87 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (8H, m), 2.15 (6H, s), 2.82 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.43 (2H, t), 6.43 (1H, s), 7.42 (2H, m), 8.22 (1H, m), 8.75 (1H, m), 9.16 (1H, br-s)
【００８６】 実施例31： 0.90 (6H, d), 1.3 - 1.8 (3H, m), 1.36 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.65 (1H, s), 7.65 (1H, br-s) 実施例32： 0.94 (6H, d), 1.33 (9H, s), 1.7 - 2.0 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.82 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.38 (2H, t), 6.37 (1H, s), 6.70 (1H, br-s) 実施例33： 0.85 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (8H, m), 1.44 (6H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.41 (2H, t), 4.50 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.04 (1H, br-s), 7.40 (2H, m), 8.28 (1H, m), 8.75 (1H, m), 9.21 (1H, d) 実施例34： 0.88 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (8H, m), 1.23 (3H, t), 1.27 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.81 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.55 (2H, q), 6.37 (1H, s), 8.00 (1H, br-s) 実施例35： 0.88 (3H, br-t), 1.1 - 1.8 (14H, m), 1.24 (6H, s), 2.10 (6H, s), 2.50 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.8 - 3.6 (8H, m), 6.39 (1H, s), 7.00 (1H, br-s) 実施例36： 0.87 (3H, br-t), 1.2 - 1.9 (2H, m), 1.35 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.50 (2H, t), 6.30 (1H, s), 7.40 (1H, br-s)
【００８７】さらに、上記実施例１〜４のいずれかと同
様の方法にて、表３〜表９に示す化合物を製造すること
ができる。
【００８８】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【００８９】実験例１：ＡＣＡＴ阻害作用 体重２〜２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギに、高コレス
テロール飼料（コレステロール１％を添加した飼料、日
本クレア）を１日１００ｇずつ与え、４週間飼育した
後、麻酔下に放血屠殺し小腸を摘出した。小腸粘膜を剥
離収集し、ホモジネートとした後、４℃、10,000rpm で
１５分間遠心分離した。得られた上清をさらに４℃、4
1,000rpm で３０分間遠心分離し、ミクロゾーム分画を
得た。このミクロゾーム懸濁液を酵素標本とし、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯに溶解した
被験化合物溶液５μｌを添加し、さらに、反応用緩衝液
に基質となる〔１−14Ｃ〕−オレオイルＣｏＡを加え
た。３７℃で５分間インキュベーションした後、クロロ
ホルム−メタノール混液を加え、反応を停止させた。こ
れに水を加えて混合した後クロロホルム層を分取し、溶
媒を蒸発乾固させた後ヘキサンに溶解し、シリカゲルプ
レートを用いて薄層クロマトグラフィーを行った。シリ
カゲルプレート上のオレオイルコレステロールのスポッ
トをかきとり、液体シンチレーションカウンターで定量
した。被験化合物のＡＣＡＴ阻害活性をオレオイルコレ
ステロール生成阻害率（％）〔対照と比較してどれだけ
オレオイルコレステロール生成が阻害されたか〕で表し
た。結果を表１０〜１１に示す。
【００９０】実験例２：血清総コレステロール低下作用 体重１８０〜２００ｇのウイスター系雄性ラットに、高
コレステロール飼料（コレステロール１％、コール酸
０．５％、ココナッツオイル１０％を添加した飼料、日
本クレア）を自由に摂取させて３日間飼育した。この
間、５％アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物１０
〜１００mg／kgを、上記試験動物に１日１回、３日間強
制経口投与した。対照動物には５％アラビアゴム溶液の
みを投与した。最終投与後、試験動物を絶食させ、５時
間後に採血した。血清総コレステロール値を市販の測定
キット（コレステロール−Ｅ−テストワコー、和光純
薬）を用いて測定した。被験化合物の活性を血清総コレ
ステロール低下率（％）〔対照と比較してどれだけ血清
総コレステロールが低下したか〕で表した。結果を表１
０〜１１に示す。
【００９１】実験例３：ＬＤＬ過酸化阻害作用 体重２〜２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギに、高コレス
テロール飼料（コレステロール１％を添加した飼料、日
本クレア）を１日１００ｇずつ与え、４週間飼育した
後、頸動脈より採血し、血漿を得た。続いて、血漿から
超遠心分離法によりＬＤＬを分画して１昼夜透析した
後、４℃で保存した。ＬＤＬ（４００μｇ）および硫酸
銅水溶液（終濃度５μＭ）を緩衝化Ham F-10メジウム
（GIBCO, USA）２ｍｌ中に加え、ＤＭＳＯまたはＤＭＳ
Ｏに溶解した被験化合物溶液２０μｌを添加し、３７℃
で２４時間インキュベーションした。インキュベーショ
ン終了後、メジウム中の過酸化ＬＤＬをチオバルビツー
ル酸法で発色させてマロンジアルデヒドとして定量し
た。被験化合物の活性をマロンジアルデヒド生成阻害率
（％）〔対照と比較してどれだけマロンジアルデヒド生
成が阻害されたか〕で表した。結果を表１０〜１１に示
す。
【００９２】実験例４：血漿脂質過酸化阻害作用 体重２〜２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギより麻酔下に
採血し、常法によりヘパリン加血漿を分離した。血漿
２．０ｍｌに、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶解した被験
化合物溶液２０μｌ（終濃度１０-5Ｍ）を添加し、直ち
に硫酸銅水溶液（終濃度５ｍＭ）を加え、３７℃で３時
間インキュベーションした。インキュベーション終了
後、２０％トリクロロ酢酸を加えて反応を停止させた。
次に、４℃、4,500rpmで１５分間遠心分離して得られた
上清中の過酸化脂質を、チオバルビツール酸法で発色さ
せてマロンジアルデヒドとして定量した。被験化合物の
活性をマロンジアルデヒド生成阻害率（％）〔対照と比
較してどれだけマロンジアルデヒド生成が阻害された
か〕で表した。結果を表１０〜１１に示す。
【００９３】
【表１０】
【表１１】
【００９４】製剤例１ 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。 実施例３の化合物 ２５ｍｇ ポリビニルピロリドン ２０ｍｇ デンプン ７５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
【００９５】製剤例２ 下記の組成よりなるカプセル剤を、通常のカプセル充填
方法で製造する。 実施例６の化合物 １００ｍｇ 乳糖 ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００９６】
【発明の効果】本発明のヘテロ環誘導体およびその医薬
上許容される塩は、優れたＡＣＡＴ阻害作用および脂質
過酸化阻害作用を示し、ＡＣＡＴ阻害剤および脂質過酸
化阻害剤として有用である。即ち、動脈硬化症、高脂血
症、糖尿病における動脈硬化性病変、脳および心臓等の
虚血性疾患等の予防および治療に有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＮ 31/495 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 215/40 401/12 ２０９ 403/12 ２０９ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 209:08 213:16） (Ｃ０７Ｄ 401/12 209:08 211:10） (Ｃ０７Ｄ 403/12 209:08 233:56） (72)発明者 中村 正平 京都市右京区太秦多藪町14番地 レジデン ス・ベレ・シャンブル6004号 (72)発明者 和田 勝夫 大阪府高槻市上土室１丁目10番 ヒルズコ ート高槻３番館502号

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 のいずれか１つは
    −ＮＨＣＯ−Ｒ6 ｛Ｒ6は置換基を有していてもよいア
    ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
    基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
    していてもよいアリールアルキル基、置換基を有してい
    てもよいヘテロサイクル基、置換基を有していてもよい
    ヘテロサイクリックアルキル基、−ＲA ＳＯ3 Ａ、−Ｒ
    B ＰＯ3 Ｂ（ＲA およびＲB はアルキレン基を、Ａおよ
    びＢはアルカリ金属または水素原子を示す）、−ＮＲ7
    Ｒ8 （Ｒ7 は置換基を有していてもよいアルキル基、置
    換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有
    していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有
    していてもよいアリール基または置換基を有していても
    よいアリールアルキル基を、Ｒ8 は水素原子または低級
    アルキル基を示す）または−Ｒ9 −ＯＣＯＲ10（Ｒ9 は
    アルキレン基を、Ｒ10は置換基を有していてもよいアル
    キル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクル基ま
    たは置換基を有していてもよいヘテロサイクリックアル
    キル基を示す）を示す｝で表される基を示し、また残り
    の３つは独立してそれぞれ水素原子、低級アルキル基ま
    たは低級アルコキシ基を示し、Ｒ5は置換基を有してい
    てもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロ
    アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
    アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置
    換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を
    有していてもよいヘテロサイクル基、置換基を有してい
    てもよいヘテロサイクリックアルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、ジアルキルアミノアシルオキシアル
    キル基、−ＲD ＳＯ3 Ｄまたは−ＲE ＰＯ3 Ｅ（ＲD お
    よびＲE はアルキレン基を、ＤおよびＥはアルカリ金属
    または水素原子を示す）を示し、また、Ｒ 4 が−ＮＨＣ
    Ｏ−Ｒ6 である場合にはＲ6 とＲ5 が一緒になって環を
    形成していてもよく、ｍは１または２を示す。〕で表さ
    れるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ独立して水素原
    子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ
    5 、ｍは前記と同義である。）で表されるアミン（以
    下、化合物（II）という）と、一般式(III) Ｒ7 ＮＣＯ (III) （式中、Ｒ7 は前記と同義である。）で表されるイソシ
    アナートを反応させる工程を経るか、 化合物（II）と、一般式（IV） Ｒ6 −ＣＯＸ （IV） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ6 は前記と同義で
    ある。）で表されるハロゲン化合物を反応させる工程を
    経るか、 化合物（II）と、一般式（Ｖ） Ｒ6'ＣＯＯＨ （Ｖ） 〔式中、Ｒ6'は置換基を有していてもよいアルキル基、
    置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を
    有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を
    有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよ
    いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
    ロサイクル基、置換基を有していてもよいヘテロサイク
    リックアルキル基を示す。〕で表されるカルボン酸また
    はその反応性誘導体を反応させる工程を経るか、 一般式（VI） 【化３】 （式中、Ｒ5 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍは前記と同義であ
    る。）で表されるイソシアナートと、一般式(VII) ＨＮＲ7 Ｒ8 (VII) （式中、Ｒ7 、Ｒ8 は前記と同義である。）で表される
    アミンを反応させる工程を経るか、または、 一般式(VIII) 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍは前記と同義であ
    る。）で表される化合物と、一般式（IX） Ｒ5 Ｘ （IX） （式中、Ｒ5 、Ｘは前記と同義である。）で表される化
    合物を反応させる工程を経ることを特徴とする、一般式
    （Ｉ） 【化５】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表されるヘテ
    ロ環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載のヘテロ環誘導体またはそ
    の医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
  4. 【請求項４】 アシル−コエンザイムＡ：コレステロー
    ルアシルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項３記載
    の医薬組成物。
JP22516694A 1994-09-20 1994-09-20 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 Expired - Fee Related JP3720395B2 (ja)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22516694A JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 1994-09-20 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
EP95932172A EP0782986B1 (en) 1994-09-20 1995-09-20 Novel heterocyclic derivatives, process for producing the same, and medicinal use thereof
KR1019970701786A KR100365503B1 (ko) 1994-09-20 1995-09-20 신규한헤테로사이클릭유도체,그의제조방법및그의약제학적용도
PT01114083T PT1136474E (pt) 1994-09-20 1995-09-20 1-acetil-5-bromo-4,6-dimetilindolina
US08/809,242 US5990150A (en) 1994-09-20 1995-09-20 Heterocyclic derivatives, method of production thereof and pharmaceutical use thereof
EP01114083A EP1136474B1 (en) 1994-09-20 1995-09-20 1-Acetyl-5-bromo-4,6-dimethylindoline
PT95932172T PT782986E (pt) 1994-09-20 1995-09-20 Novos derivados heterociclicos processo para a producao dos mesmos e sua utilizacao medicinal
DE69531213T DE69531213T2 (de) 1994-09-20 1995-09-20 Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie medizinische verwendung
PCT/JP1995/001873 WO1996009287A1 (en) 1994-09-20 1995-09-20 Novel heterocyclic derivatives, process for producing the same, and medicinal use thereof
AT95932172T ATE244220T1 (de) 1994-09-20 1995-09-20 Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie medizinische verwendung
CA002200472A CA2200472A1 (en) 1994-09-20 1995-09-20 Novel heterocyclic derivatives, method of prodution thereof and pharmaceutical use thereof
DK01114083T DK1136474T3 (da) 1994-09-20 1995-09-20 1-Acetyl-5-brom-4,6-dimethylindolin
AT01114083T ATE255091T1 (de) 1994-09-20 1995-09-20 1-acetyl-5-bromo-4,6-dimethylindolin
ES01114083T ES2206367T3 (es) 1994-09-20 1995-09-20 1-acetil-5-bromo-4,6-dimetilindolina.
ES95932172T ES2200003T3 (es) 1994-09-20 1995-09-20 Nuevos derivados heterociclicos, procedimiento para su produccion, y su empleo en medicina.
DE69532216T DE69532216T2 (de) 1994-09-20 1995-09-20 1-Acetyl-5-Bromo-4,6-Dimethylindolin
AU35324/95A AU693261B2 (en) 1994-09-20 1995-09-20 Novel heterocyclic derivatives, process for producing the same, and medicinal use thereof
DK95932172T DK0782986T3 (da) 1994-09-20 1995-09-20 Nye heterocycliske derivater, fremgangsmåde til fremstilling af samme og medicinsk anvendelse deraf
AU79958/98A AU705798C (en) 1994-09-20 1998-08-12 Novel heterocyclic derivatives
US09/373,163 US6414012B1 (en) 1994-09-20 1999-08-12 Heterocyclic derivatives, method of production thereof and pharmaceutical use thereof
US09/373,509 US6127403A (en) 1994-09-20 1999-08-12 Method for inhibiting acyl-CoA : cholesterol acyltransferase
US09/784,434 US6489475B2 (en) 1994-09-20 2001-02-15 Method of producing heterocyclic derivatives
HK02101935.4A HK1040513B (en) 1994-09-20 2002-03-13 1-Acetyl-5-bromo-4,6-dimethylindoline

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22516694A JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 1994-09-20 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0892210A true JPH0892210A (ja) 1996-04-09
JP3720395B2 JP3720395B2 (ja) 2005-11-24

Family

ID=16824983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP22516694A Expired - Fee Related JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 1994-09-20 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途

Country Status (13)

Country Link
US (4) US5990150A (ja)
EP (2) EP0782986B1 (ja)
JP (1) JP3720395B2 (ja)
KR (1) KR100365503B1 (ja)
AT (2) ATE255091T1 (ja)
AU (1) AU693261B2 (ja)
CA (1) CA2200472A1 (ja)
DE (2) DE69532216T2 (ja)
DK (2) DK0782986T3 (ja)
ES (2) ES2206367T3 (ja)
HK (1) HK1040513B (ja)
PT (2) PT1136474E (ja)
WO (1) WO1996009287A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997012860A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
US7429612B2 (en) 2002-07-17 2008-09-30 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indoline compound and medicinal use thereof

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5861496A (en) * 1996-11-07 1999-01-19 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human squalene epoxidase
US20060046841A1 (en) * 2004-11-12 2006-03-02 Walker Jay S Budget-based flat rate play contract parameters
AR008331A1 (es) * 1997-01-23 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen
US5929250A (en) * 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AR015425A1 (es) * 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
CN1314893A (zh) * 1998-07-23 2001-09-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2002020009A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
TW200600497A (en) 2001-02-02 2006-01-01 Sankyo Co Preparation of indoline derivative
WO2002072147A1 (fr) * 2001-03-14 2002-09-19 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un inhibiteur de transporteur d'acide biliaire
CA2459017A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing angiotensin ii receptor antagonist
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
US20070161698A1 (en) * 2003-05-30 2007-07-12 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 Activity
US7205329B2 (en) * 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
JP2007527397A (ja) * 2003-07-01 2007-09-27 マイクロバイア インコーポレイテッド Ｃｏｘ−２及びｆａａｈ阻害剤
US20070293542A1 (en) * 2003-10-16 2007-12-20 Cali Brian M Selective Cox-2 Inhibitors
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
US20050234030A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
US20050234244A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Synthesis of COX-2 and FAAH inhibitors
EP2927693A1 (en) 2004-10-06 2015-10-07 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
TW200619191A (en) * 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
US8022188B2 (en) * 2006-04-24 2011-09-20 Abbott Laboratories Immunosuppressant binding antibodies and methods of obtaining and using same
US7883855B2 (en) * 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
ES2405364T3 (es) 2006-12-29 2013-05-30 Abbott Laboratories Ensayo diagnóstico para la detección de una molécula o fármaco en sangre entera
WO2008082984A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
EP2118656B1 (en) * 2006-12-29 2012-08-29 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
US7914999B2 (en) * 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
EP2232264B1 (en) * 2007-12-19 2015-12-02 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1169450B (de) * 1960-08-19 1964-05-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten und deren Salzen
US3824230A (en) * 1969-11-03 1974-07-16 Upjohn Co 1,2,4,5-tetrahydropyrrolo(3,2,1-jk)(1,4)benzodiazepin-7(6h)-ones and 1,2,4,5-tetrahydropyrrolo(1,2,3-ef)(2,5)benzodiazepin-6(7h)-ones
JPS5484572A (en) * 1977-12-14 1979-07-05 Mitsui Petrochem Ind Ltd Preparation of 1-acyl-5-bromoindoline
US4615966A (en) * 1985-07-03 1986-10-07 Polaroid Corporation Color transfer photographic processes and products with indole phthalein filter dyes
JPH02117651A (ja) * 1988-01-20 1990-05-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジウレア誘導体及びその製造法
JPH0753714B2 (ja) * 1988-07-12 1995-06-07 武田薬品工業株式会社 Ａｃａｔ阻害剤、キノリン誘導体及びその製造法
IE892088L (en) * 1988-07-12 1990-01-12 William Henry Deryk Morris Quinoline derivatives, their production and use
EP0375133A1 (en) * 1988-11-14 1990-06-27 The Upjohn Company Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
EP0427860A1 (en) * 1989-03-31 1991-05-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
JPH03181465A (ja) * 1989-12-11 1991-08-07 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体
JPH0466568A (ja) * 1990-06-29 1992-03-02 Takeda Chem Ind Ltd 中枢性抗酸化剤化合物
US5256782A (en) * 1990-08-17 1993-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives which are intermediates
US5143919A (en) * 1990-08-17 1992-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives and their pharmaceutical use
FR2673625B1 (fr) * 1991-03-08 1993-05-07 Adir Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5254919A (en) 1991-03-22 1993-10-19 Eastman Kodak Company Encoder system using linear array sensor for high resolution
FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
EP0583346A1 (en) * 1991-04-12 1994-02-23 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1994014801A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
DK0866059T3 (da) * 1995-10-05 2002-03-25 Kyoto Pharma Ind Nye heterocykliske derivater og medicinsk anvendelse deraf

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997012860A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
US6063806A (en) * 1995-10-05 2000-05-16 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
US6200988B1 (en) 1995-10-05 2001-03-13 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
USRE38970E1 (en) * 1995-10-05 2006-02-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
US7429612B2 (en) 2002-07-17 2008-09-30 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indoline compound and medicinal use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1136474A1 (en) 2001-09-26
PT782986E (pt) 2003-11-28
HK1040513B (en) 2004-06-18
EP0782986A4 (en) 2000-04-05
DE69531213T2 (de) 2004-04-15
WO1996009287A1 (en) 1996-03-28
US6489475B2 (en) 2002-12-03
EP0782986B1 (en) 2003-07-02
ES2206367T3 (es) 2004-05-16
US6414012B1 (en) 2002-07-02
DE69531213D1 (de) 2003-08-07
ATE255091T1 (de) 2003-12-15
DE69532216T2 (de) 2004-09-16
DK1136474T3 (da) 2004-02-23
US20010014740A1 (en) 2001-08-16
KR970706252A (ko) 1997-11-03
ES2200003T3 (es) 2004-03-01
CA2200472A1 (en) 1996-03-28
EP1136474B1 (en) 2003-11-26
DK0782986T3 (da) 2003-10-06
AU3532495A (en) 1996-04-09
ATE244220T1 (de) 2003-07-15
HK1040513A1 (en) 2002-06-14
AU693261B2 (en) 1998-06-25
DE69532216D1 (de) 2004-01-08
US6127403A (en) 2000-10-03
PT1136474E (pt) 2004-04-30
US5990150A (en) 1999-11-23
JP3720395B2 (ja) 2005-11-24
EP0782986A1 (en) 1997-07-09
KR100365503B1 (ko) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3720395B2 (ja) 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US6200988B1 (en) Heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
US4238506A (en) Hypoglycaemically and hypolipidaemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids
US4113871A (en) Hypoglycemically and hypolipidemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids
JPWO1992012144A1 (ja) ベンゾオキサ縮合環化合物
JPWO2005021486A1 (ja) エステル誘導体及びその医薬用途
JPH07133224A (ja) 動脈硬化治療薬
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
US5420348A (en) Urea derivatives and salts thereof
AU705798B2 (en) Novel heterocyclic derivatives
RU2090559C1 (ru) Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
JP2002521437A (ja) マクロファージ・スカベンジャー受容体アンタゴニスト
JP2968050B2 (ja) 新規ヘテロ環誘導体およびその医薬用途
US4942176A (en) N-substituted aminoalkanoic acids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
JP2535468B2 (ja) ベンゾピラン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬組成物
JPWO2006095922A1 (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途
RU2173316C2 (ru) Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование
JPH0662584B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤
JPS58113178A (ja) 「お」−（１−イミダゾリル）アルキルオキシ（またはチオ）ベンゼン誘導体
JPWO1997012860A1 (ja) 新規ヘテロ環誘導体およびその医薬用途
JPS6229588A (ja) ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPH01203360A (ja) ジウレア化合物及びその製造法
JPH01125372A (ja) イミダゾリルアルキルオキシベンゼン誘導体
JPS6027661B2 (ja) グルタミンの誘導体
JPH0733660A (ja) 脂質代謝改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050329

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050527

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050816

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050908

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees