KR100269727B1 - 2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭에스테르 및 그들의 제조방법 - Google Patents

2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭에스테르 및 그들의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100269727B1
KR100269727B1 KR1019940701286A KR19940701286A KR100269727B1 KR 100269727 B1 KR100269727 B1 KR 100269727B1 KR 1019940701286 A KR1019940701286 A KR 1019940701286A KR 19940701286 A KR19940701286 A KR 19940701286A KR 100269727 B1 KR100269727 B1 KR 100269727B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenylacetic acid
phenylamino
halo
derivative
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019940701286A
Other languages
English (en)
Inventor
매트지조세안토니오
알캐드안토니오
Original Assignee
라디 베레나
메트그로브 리미티드
매트지 조세 안토니오
콜레이 에스.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라디 베레나, 메트그로브 리미티드, 매트지 조세 안토니오, 콜레이 에스.엘. filed Critical 라디 베레나
Application granted granted Critical
Publication of KR100269727B1 publication Critical patent/KR100269727B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 다음식(I)을 갖는 2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 니트릭 에스테르와 그둘의 제약학적인 용도 및 그둘의 제조방법이다.

Description

2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭에스테르 및 그들의 제조방법
본 발명은 2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭 에스테르, 그들의 제약학적인 용도 및 그들의 제조방법이다.
2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염은 이것의 항 염증성 작용으로 제약학적인 분야에서 오랜 기간 동안 사용되어 왔다고, 수년간 세계를 통해 판매되어 왔다. 이것의 제조 방법은 네덜란드 특허 출원 제 6,604,752호와 미국 특허 제 3,558690호에 기재되어 있다.
2-(2,6-디-클로로페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염의 제약학적인 프로파일 및 효능은 Am. J. Med. 80. Suppl. 4B, 1-87(1986)에 기재되어 있고, 항염증제로 이것의 제약학적인 작용에 관한 다른 데이터는 예를 들면, C.A.74,86215 m (1971); 크룹(Krupp)등에 의한 Experimentia 29,450(1973)에 보고되어 있다.
항 염증성 조제물로 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산의 용도는 공지된 바와 같이 매우 심한 역작용 예를 들면, 위장기관 뿐만 아니라, 간과 신장에 손상을 일으킨다. 이들은 많은 실험적인 증거[S MDNCADA R.M.J.PALMER, E.A.HIGGS, Pharmacological Reviews, 43(2), 109-142(1991); T.F LUSHER, C.M.BOUANGER. Y.DOHI, Z.YANG, Hypertension, 19,117-130(1992)]가 있고, 혈관 내피의 기초 통합성은 여러 가지 기관과 장기에서 병리학적인 작용의 개시를 억제하기 위한 기본적으로 중요한 보호 장벽으로 작용하는 것으로 추측된다.
이러한 보호적인 장벽, 및 그로 인한 헐관 내피의 통합성은 니트릭 옥시드 및 프로스타시크린(prostacyclin)의 존재에 의해 생리학적인 평면으로 보상된다.
항 염증성 활성, 예를 들면, 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염을 갖는 약제에 의한 치료는 사이클로-옥시지네이스(oxygenase), 프로스타시크린 전구체의 합성을 억제하는 효소의 억제를 유발한다.
이 결과로, 이 방식으로 억제되는 프로스타시크린의 제조, 동일한 유기 조직의 여량은 혈관 내피의 계속적인 타협에 의해 현저하게 쇠약해 진다.
상기와 같이 이 내피 손상이 프로스타시크린의 감소가 일어나기 때문에, 분산된 병리학적인 작용은 위장의 기관, 신장 및 간장에 영향을 주는 것을 발진(發疹)한다.
본 발명의 목적은 공지의 항 염증성 조제물의 약제학적인 활성 특성의 유지를 보장하고, 또한 상기 약제의 처리에 의해서 일어나는 역 작용을 제거할 수 있는 생성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 항 염증성 활성을 갖고 항 염증성 약제의 통상적인 역작용이 면제된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 제조방법의 실현에 있다.
이들과 또 다른 목적 및 장점은 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체를 얻는 다음의 설명으로부터 나타나게 되고 본 발명에 따른 유모체는 다음식(1)을 갖는다.
위식에서, A 및 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬 사슬중에서 선택되고, X는 염소 및 브롬 증에 선택된 할로겐이고, Y는 산소, NH, NR1중에서 선택되고(여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다), n은 1 내지 10으로 이루어진다.
실제로, 이것은 식(I)의 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체에서 말단 니트릭 에스테르와 같은 기의 도입은 항 염증성 약제의 약제학적인 활성을 유지하는 것을 가능하게 하고, 상기 약제의 처리에 의해서 유발되는 역작용을 제거하는 것으로 관측되었다.
또한, 유도체(I)는 예를 들면, 일반적으로 류마티스성 질병, 면역성 질병과 갈은 각각의 건강이 좋지 못한 상대의 치료를 위해 사용 가능하고, 및 그들은 또한 어떤 종류의 중하의 심한 고통 조건을 감소할 수 있다.
때문에, 본 발명의 유도체(I) 주물질은 심장혈관기의 질병의 치료에 사용되고 특히, 심장 축소 및 뇌 저혈(沮血) 뿐만 아니라, 동맥혈전증의 치료에 사용된다.
본 발명에 따르면 항상, 본 발명에 의한 다음식(II)의 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체(I)의 니트릭 에스테르는 특별하게 유리하게 되는 것이 입증된다.
여기서, A 및 B는 수소이고, X는 염소 이고, Y는 산소이고, n은 4이다.
또한, 본 발명에 따른 다음식(III)의 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체(I)의 니트릭 에스테르가 특히 유리하다.
여기서, A 및 B는 수소이고, X는 염소이고, Y는 산소이고, n은 2이다.
본 발명의 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체(I)의 제조위해 특히 유리하게 입증되는 첫째 방법은 본 발명에 따른 다음의, - 다음 식(IV)을 갖는 화합물과, 아실 염화물 또는 무수물로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 카르복실기와, 2-(26-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산 또는 카르복실기로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염과의 반응, 이 방식으로 해낭 모노머 에스테르
위식에서, R4는 염소, 브롬, NHR중에서 선택되고(NHR에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬이고), A 와 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬 사슬 중에서 선택되고, R3는 염소, 브롬 및 요드중에서 선택되고, n은 1 내지 10으로 이루어진다.
- AgNO3와 같은 니트로화세와 상기 모노머 에스테르 또는 상기 해당 아미드의 반응은 이방식으로 2-(2,6-니-할로-페닐아미노)페닐아세트산(1)의 유도체의 니트릭 에스테르를 얻는 단계로 이루어진다.
또한, 특히 유리하게 입증되는 두 번째 방법은 항상 본 발명에 따른 다음의, - 다음 식(V)을 갖는 화합물과, 아실 염화물 또는 무수물로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 카르복실기와, 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산 또는 카르복실기로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염과의 반응, 이 방식으로 해당 모노머 에스테르 또는 해당 아미드를 얻는 단계와
위식에서, R4는 염소, 브롬 NHR중에서 선택되고(NHR에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬이고), A 와 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬 사슬 중에서 선택되고, n은 1 내지 10으로 이루어진다.
- PBr3과 같은 할로겐화 화합물과 상기 모노머 에스테르 또는 상기 해당 아미드의 반응은 이 방식으로 말단 할로겐기의 존재로 특성화 되는 상기 모노머 에스테르 또는 상기 아미드를 얻는 단계와, - AgNO3과 같은 니트로화제와 말단 할로겐기의 존재로 특성화 되는 상기 모노머 에스테르 또는 상기 아미드의 반응은 이 방식으로 2-(2,6-디-할루-페닐아미노)페닐아세트산(I)의 유도체의 니트릭 에스테르를 얻는 단계로 이루어진다.
본 발명의 공정에서 사용된 용매는 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트리하이드로퓨란 및 디옥산 중에서 바람직하게 선택된다.
이러한 본 발명의 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산(I)의 유도체의 제조 방법은 각 산업적인 기초로 높은 양으로 만족스러운 수율에 의한 이러한 신속한 공정으로부터 유도되는 생성물을 얻기 위하여 허용되는 제한된 여러 단계로 이루어진다.
본 발명의 제조 방법에 따른 다음식(II)과 (XI)을 갖는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭 에스테르의 제조는 특히 유리하며
상기 식(II)과 식(XI)은 다음의 실시예로 기재된 바와 같이 제조되고, 이것은 본 발명의 보호 범위를 어떤 방식으로 한정하지 않고 단순히 설명하기 위한 것이다.
a) 디메틸포름아미드 250㎖로 희석된 1-Br-4-Cl(6g)을 디메틸포름아미드 100㎖중 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염 10g의 용액에 적가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반 하였고, 이어서 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 이렇게 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하였고, 용매를 감압 증발하여 건조 잔류물 14g을 얻었다.
잔류물을 용리액으로 클로로포름을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다.
이어서, 처음 분류물을 채집하고, 용매를 감압 증발하여 건조 잔류물 11g을 얻었고, 이어서 다시 헥산/에테르 7/3(v/v)로 이루어진 용리액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하였다.
처음 분류물을 채집하고, 용매를 감압 증발하여 4-클로로부틸의 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세테이트(VIII) 3g을 얻었다.
IR(cm-1): C=O, 1741; NH, 3340.
1H-NMR(30OMHz)(CDCl3): 1.9ppm(m, 4H); 3.6ppm(m, 2H);
3.85ppm(s, 2H), 4.2ppm(m, 2H); 6.5-7.45ppm(m, 방향족)
질량분석(i.e.): M+.385
b) 아세토니트릴 11㎖로 희석된 AgN03 1.2g을 아세토니트릴 7㎖에 희석된 상기 a)에서 기재된 바로 얻어진 (VIII)의 2g에 적가 하였다. 반응 혼합물을 85℃의 온도에서 12시간 동안 교반 하였고, 이이서 여과하였다.
얻어진 용액으로 부터 용매를 감압 증발하여 잔류물을 얻고, 염화메틸렌 30㎖을 적가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 다시 여과하고, 유기층을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증발하여 건조 잔류물 2.8g을 얻었고, 이어서 다시 헥산/에테르 7/3(V/V)로 이루어진 용리액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분류물을 채집하고 용매를 감압 증발하여 4-하이드록시부틸의 2-(2,6-디-클로로-페닐아미도)페닐아세테이트의 니트릭 에스테르(II) 2.5g을 얻었다.
IR(cm-1): C=0,1729; NH,3322:ONO2, 1637.
1H-NMR(80MHz) (CDCl3): 1.75ppm(m, 4H); 3.8ppm(s, 2H); 4.2ppm(m, 2H);
4.4ppm(m, 2H); 6.45-7.4ppm(m, 방향족)
질량분석(i.e.): M+.412
[실시예 2]
a) 2-(2,6-디-클로로페닐아미노)페닐아세트산의 에틸에스테르 0.5g을 4-아미노부탄올 0.5㎖에 첨가하였고, 이렇게 얻은 혼합물을 12시간 동안 100℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 다시 내리고, 물5㎖로 희석하고, 염화메틸렌 5㎖로 추출하였다. 이렇게 추출한 유기층을 황산나트륨으로 건조하였고, 용매를 감압 증발하여 2-(2,6-디-콜로로-페닐아미노)-4-하이드록시부틸-페닐아세트아미드(XII) 0.19g을 얻었다.
IR(cm-1)(뉴졸): C=0,1648; NH 및 OH, 3413.
1H-NMR(80MHz)(CDCl3): 1.65ppm(m, 4H); 3.3ppm(m, 2H);
3.6ppm(m, 2H); 6.08ppm(m,1H); 6.5ppm(dd, 1H); 6.85-7.5ppm(m, 6H)
질량분석: PM 366
b) PBr3 1.14g을 클로로포름 1O㎖중 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)-4-하이드록시부틸-페닐아세트아미드(XII) 0.19g의 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 30분간 교반 하였고, 이어서 물 10㎖로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고 이어서 용매를 감압 증발하고, 이방식으로 조 생성물을 얻고, 염화메틸렌/에틸아세테이트 10/0.1(v/v)로 이루어진 용리액을 사용하는 크로마토그래피하여 정제하였다.
중간 분류물을 회수하였고, 용매를 감압 증발하고, 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)-4-브로모부틸-페닐아세트아미드(XIII)50mg을 얻었다.
1H-NMR(80MHz)(CDCl3): 1.73ppm(m, 4H); 3.3ppm(m, 8H); 3.67PPm(s,2H);
5.91ppm(broad s, 1H); 6.5ppm(dd, 1H); 6.92-7.29ppm(m, 5H);
7.4ppm(d, 1H).
c) 아세토니트릴 10.7㎖중에 희석된 AgNO31.5g을 아세토니트릴 9㎖중에 희석된 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)-4-브로모부틸-페닐아세트아미드(XIII) 2.8g으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃의 온도에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 얻어진 용액으로부터 용매를 감압 증발하고, 이방식으로 잔류물을 얻고, 용리액으로 염화메틸렌을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분류물을 채집하고, 용매를 감압 증발하여 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)-4-하이드록시부틸페닐아세트아미드(XI) 0.5g을 얻었다.
1R(cm-1)(뉴졸): C=0,1650; NH,3290; ONO2, 1630.
1H-NMR(80MHz) (CDCl3): 1.62ppm(m, 4H); 3.28ppm(m, 2H), 4.4ppm(t, 2H);
5.3ppm(broad s, 1H); 6.49ppm(dd, 1H); 6.85-7.36ppm(m, 5H);
7.4ppm(d, 1H).
질량분석: PM 411
다음식(II), (XI)을 갖는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 생물학적인 시험 수단, 항 염증성 및 진통 활성을 측정하였다.
2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산의 상기 유도체의 항 얌증성 활성을 C.A.WINTER, E.RISLEY, G.W.NUSS, Proc. soc. Exp.Biol.Med.111, 544-547(1962)에 보고된 바로 카라게난(carrageenan) 부종의 방법을 사용하여, 위스터(Wistar) 쥐(rats)에 측정하였고, 상기 유도체의 전통 활성을 L.C.HENDERSHOT, J.FORSAITH, J.Pharmacol.Exp.Ter. 125, 237-249(1959)에 보고된 바로, 스위스(Swiss) 쥐(mice)에서 측정하였다.
상기 유도체의 항 염증성 및 진통활성도를 표 1에 나타냈고, 참조로 취한 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산에 비교한 역비(力比)로 나타냈다.
각 값은 10마리 동물의 치료로 얻어진 값의 평균을 나타낸다.
상기 생물학적인 시험을 위해 사용된 화합물(II)및 (XI)을 투여하기 이전에 0.5% 카르복시메틸셀룰로스중에 현탁하였다.
[표 1]
이어서, 상기 유도체(II)및 (XI)의 급성 독성을 10마리 스위스 쥐의 각 유도체기를 사용하는 각 화합물(II) 및 (XI)의 단일 투여량의 경구 투여에 의해 평가하였다. 치사율 출현율과 독성 증상의 개시의 14일의 관찰기간 내에서 평가하였다.
화합물(II) 또는 화합물(XI)의 250mg/kg의 각 투여는 연구된 동물 중 관측되어진 독성 증상은 나타나지 않았다.
유도체의(II) 약물독성학적인 프로파일 측정에 적합한 다른 생물학적인 실험을 참조로 취한 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산과 비교하여 상기 유도체(II)을 시험함을 의해서 실행하였다.
A. 약효의 활성도
급성 모델
쥐 카라게난 발 부종(RAT CARRAGEENAN PAW EDEMA): 얻어진 ED 30(mg/kg p.o.)의 값은 화합물(II)로서 4.88 과 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산으로 4.21과 동등하고, 무 화합물 사이의 효능을 나타낸다.
쥐 페닐퀴논 고통(MOUSE PHENYLQUINONE writhing): 3 내지 10mg/kg p.o. 범위의 투여량에서, 유도체(II)는 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산 및 인도메타신(indomethacin)에 비교하여 거의 얻어지는 충분한 효과 및 그것의 효력을 나타낸다.
아급성의 모델(Subacute models)
쥐 보조약 관절염(RAT ADJUVANT ARTHRITIS): 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산 3.0mg/kg p. o. 또는 화합물(III)의 1.5 또는 3.0mg/kg p.o.에 의해 19일 동안 계속해서(보조약 주입 후 3일째 에서 21일째) 처리된 몽물은 관절염 증후학의 상당한 감소를 나타냈다.
쥐 위장의 내성(Rat gastrointestinal tolerability)
2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산의 15mg/kg p.o. 으로 처리된 모든 동물에서, 심하게 퍼진 궤양이 관찰되었고, 또한, 3.5 및 7.0mg/kg p.o. 으로 처리된 동물에서 작은 궤양이 관찰되었다.
2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산으로 울세로게니시티 (ulcerogenicity)의 평균 투여량은 6.1mg/kg p.o. 로 되는 것으로 계산되었다.
화합물(II)은 상기 언급된 하나와 비교된 대단히 많은 투여량에서 조차 매우 양호한 내성이 있는 것으로 나타나고, 작은 궤양은 100mg/kg p.o.으로 처리된 10마리 외에 단지 2마리 동물에서 주목되었다.
일반적인 약제학(General pharmacology)
화합물(II)의 두 번째 약제학적인 평가는 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산과 비교하여 실행하였다. 추가적인 효과는 중추신경계, 자율계, 심장 혈관계, 호흡계 및 위상계에시 일차 약제학적인 활성 이외의 것은 관측되지 않았다.
B 독물학(TOXICOLOGY)
설치류에시 급성 독성(Acute toxicity in rodents)
연구는 2동물종과 다음의 2개의 투여경로로 실행되었다.
다음의 LD50(mg/kg)과 95%1 표준 한계의 값을 얻었다.
쥐(rat), 경구 경로:511(356-372), 쥐(mause), 경구 경로:497(323-762), 쥐(rat), 복강내의 경로:237(156-359), 쥐(mouse), 복강내의 경로:253(171-374)
비-설치류에서 최대 내성 투여량(Maximum tolerated dose in non-rodents)
회합물(n)은 이 동물 종(species)에서 매우 양호한 내성이 있고, 특히 화합물의 이 종류에 민감하다.
동물들은 화합물(II)의 250 내지 1OOO mg/kg의 증가하는 투여량으로 처리되었다. 최저 투여량은 증후학이 없고, 중간 투여량은 단지 가역성 설사를 일으키고, 반면에 가장 많은 투여량은 심하지만 가역성 설사를 일으킨다. 이에 반하여 2-(2,6-디-클로로-페닐아미노)페닐아세트산의 10mg/kg의 동일한 조건에서 투여는 동물의 치사(致死)을 일으킨다.
설치류에서 아급성 독성(Subacute toxicity in rodents)
동물들은 4일간 화합물(II)의 5, 15 및 30mg/kg에 의해 처리하였다. 일반적인 조건과 임상적인 행동, 체중 증가, 물 및 음식 소비, 혈액학 및 임상학적인 화학은 2개의 낮은 투여량이 양호한 내성이었던 것으로 나타났다.

Claims (9)

  1. 다음 구조식(I)을 갖는 것을 특징으로 하는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)메틸아세트산의 유도체.
    위식에서, A 및 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬사슬중에서 선택되고, X는 염소 및 브롬 중에 선택된 할로겐이고, Y는 산소, NH, NR1중에서 선택되고(여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다), n은 1 내지 10으로 이루어진다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 염소, A 및 B는 수소, Y는 산소 및 n은 4인 것을 특징으로 하는 2-(2,6-디-할로-페닐이미노)페닐아세트산의 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, X는 염소, A 및 B는 수소, Y는 산소 및 n은 2인 것을 특징으로 하는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서, X는 염소, A 및 B는 수소, Y는 NH 및 n은 4인 것을 특징으로 하는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체.
  5. 제 1 항에 있어서, 이들은 항 염증성 약제로 제약학적인 분야에 사용 가능한 것을 특징으로 하는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체.
  6. 제 1 항에 있어서, 이들은 류마티스성 질병, 유류마티스 관절염, 관절통 및 관절질환, 천식, 호흡계 염증, 심장내막염, 심장혈관계의 염증, 뇌척수염, 신경계 염증, 습진 또는 피부계 염증의 치료에 사용 가능한 것을 특징으로 하는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체.
  7. 제 1 항에 있어서, 심장혈관 기관, 심장 축소, 뇌 저혈 및 동맥 혈전증의 질병 치료에 사용 가능한 것을 특징으로 하는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체.
  8. 다음 식(IV)을 갖는 화합물과, 아실 염화물 또는 무수물로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 카르복실기와, 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산 또는 카르복실기로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염과의 반응, 이 방식으로 해당 모노머 에스테르 또는 해당 아미드를 얻는 단계와,
    (위식에서, R4는 염소, 브롬, NHR중에서 선택되고(NHR에서 R은 수소 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬이고), A와 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬사슬중에서 선택되고, R3는 염소, 브롬 및 요드중에서 선택되고, n은 1 내지 10으로 이루어진다.)
    AgNO3과 같은 니트로화제와 상기 모노머 에스테르 또는 상기 해당 아미드의 반응, 이방식으로 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산(I)의 유도체의 니트릭 에스테를 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)을 갖는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 제조방법.
    위식에서, A 및 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬사슬중에서 선택되고, X는 염소 및 브롬 중에 선택된 할로겐이고, Y는 산소, NH, NR1중에서 선택되고(여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다), n은 1 내지 10으로 이루어진다.
  9. 다음 식(V)을 갖는 화합물과, 아실 염화물 또는 무수물로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 카르복실기의 2-(2,6-니-할로-페닐아미노)페닐아세트산 또는 카르복실기로 관능화 된 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 나트륨 염과의 반응, 이 방식으로 해당 모노머 에스테르 또는 해당 아미드를 얻는 단계와,
    (위식에서, R4는 염소, 브롬, NHR중에서 선택되고(NHR에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬이고), A 와 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬사슬중에서 선택되고, n은 1 내지 10으로 이루어진다.)
    PBr3과 같은 할로겐화 화합물과 상기 모노머 에스테르 또는 상기 해당 아미드의 반응, 이 방식으로 말단 할로겐기의 존재로 특성화 되는 상기 모노머 에스테르 또는 상기 아미드를 얻는 단계와, AgNO3과 같은 니트로화제와 말단 할로겐기의 존재로 특성화 되는 상기 모노머 에스테르 또는 상기 아미드의 반응, 이 방식으로 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산(I)의 유도체의 니트릭 에스테르를 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(1)을 갖는 2-(2,6-디-할로-페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 제조방법.
    위식에서, A 및 B는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 치환된 또는 치환되지 않은 알킬사슬중에서 선택되고, X는 염소 및 브롬 중에 선택된 할로겐이고, Y는 산소, NH, NR1중에서 선택되고(여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다), n은 1 내지 10으로 이루어진다.
KR1019940701286A 1992-08-20 1993-07-20 2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭에스테르 및 그들의 제조방법 Expired - Fee Related KR100269727B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI92A002006 1992-08-20
ITMI922006A IT1256345B (it) 1992-08-20 1992-08-20 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
PCT/EP1993/001906 WO1994004484A1 (en) 1992-08-20 1993-07-20 Nitric esters of derivatives of the 2-(2,6-di-halophenylamino)phenylacetic acid and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100269727B1 true KR100269727B1 (ko) 2000-10-16

Family

ID=11363881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940701286A Expired - Fee Related KR100269727B1 (ko) 1992-08-20 1993-07-20 2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭에스테르 및 그들의 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5597847A (ko)
EP (1) EP0609415B1 (ko)
JP (1) JP3231042B2 (ko)
KR (1) KR100269727B1 (ko)
AT (1) ATE143941T1 (ko)
CA (1) CA2120942C (ko)
DE (1) DE69305322T2 (ko)
DK (1) DK0609415T3 (ko)
ES (1) ES2093979T3 (ko)
GR (1) GR3021404T3 (ko)
IT (1) IT1256345B (ko)
RU (1) RU2109009C1 (ko)
UA (1) UA39172C2 (ko)
WO (1) WO1994004484A1 (ko)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU218923B (hu) * 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
WO1995030641A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
ES2092962B1 (es) * 1995-04-19 1997-07-16 Prodes Sa Esteres nitricos de derivados del acido 2-(2,6-dihalofenilamino) fenilacetoxiacetico y sus procedimientos de preparacion.
US5792758A (en) * 1995-12-08 1998-08-11 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6355680B1 (en) * 1996-02-20 2002-03-12 Exocell, Inc. Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
WO1998007701A1 (en) * 1996-08-16 1998-02-26 Handforth Investments Ltd. Non-ulcerogenic analgesic/anti-inflammatory clonixin derivative
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
FR2757159B1 (fr) * 1996-12-12 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
JP2002528495A (ja) 1998-10-30 2002-09-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
IT1312115B1 (it) 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
GB9922830D0 (en) * 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
RU2172309C2 (ru) * 1999-10-06 2001-08-20 Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК" Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты
US6552078B2 (en) 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
TWI262791B (en) 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
IL150368A0 (en) 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
IT1319201B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per il diabete.
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
ITMI20010985A1 (it) * 2001-05-15 2002-11-15 Nicox Sa Farmaci per il morbo di alzheimer
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2487414A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004002420A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2491127A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
JP2005538110A (ja) 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
SE0203093D0 (en) * 2002-10-18 2002-10-18 Astrazeneca Uk Ltd New use
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AR061623A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de acido fenilacetico

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558690A (en) * 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
NL133740C (ko) * 1965-04-08
US3552690A (en) * 1968-05-31 1971-01-05 Lloyd S Turner Kite control device
DE3407507A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UA39172C2 (uk) 2001-06-15
WO1994004484A1 (en) 1994-03-03
EP0609415A1 (en) 1994-08-10
ES2093979T3 (es) 1997-01-01
DK0609415T3 (da) 1996-11-18
CA2120942C (en) 2005-09-27
EP0609415B1 (en) 1996-10-09
US5597847A (en) 1997-01-28
DE69305322T2 (de) 1997-02-20
RU2109009C1 (ru) 1998-04-20
ITMI922006A0 (it) 1992-08-20
HK1006967A1 (en) 1999-03-26
JPH07500355A (ja) 1995-01-12
JP3231042B2 (ja) 2001-11-19
GR3021404T3 (en) 1997-01-31
IT1256345B (it) 1995-12-01
DE69305322D1 (de) 1996-11-14
ITMI922006A1 (it) 1994-02-20
CA2120942A1 (en) 1994-03-03
ATE143941T1 (de) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100269727B1 (ko) 2-(2,6-디-할로페닐아미노)페닐아세트산의 유도체의 니트릭에스테르 및 그들의 제조방법
JP3231043B2 (ja) 薬理活性を有する硝酸エステルおよびその製法
JP3775796B2 (ja) 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法
JP4259615B2 (ja) 薬物常用および特にアルコール中毒の治寮へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用
FR2658511A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
CH616148A5 (ko)
FR2517303A1 (fr) Derives d'imidazole
EP0202157B1 (fr) Amino-2 thiazoles N-substitués, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
FR2640971A1 (ko)
LU82236A1 (fr) 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique
JPH03866B2 (ko)
CA2215476C (fr) Analogues de l'arginine ayant une activite en tant qu'inhibiteurs de la no synthase
FR2525221A1 (fr) Derives du furanne et sels d'addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
CA2092152A1 (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
BE898403A (fr) Nouveaux derives d'ethene-diamine et de guanidine.
DE3407654A1 (de) Benzamid-derivate
SE434835B (sv) N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoyl-bensamid, dess framstellning och farmakologisk komposition innehallande denna nya bensamid
AU2021104914A4 (en) SYNTHESIS OF 2-BENZYLBENZO[d] THIAZOLE-6-SULFONAMIDE DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTI-INFLAMMATORY AGENT
AU636090B2 (en) Esters of 2-arylmethyl-1-naphthol derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
FR2677016A1 (fr) Nouveaux derives d'amide antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
GB2283238A (en) Nitric esters of propionic acid derivatives
FR2696456A1 (fr) Dérivés de dihydro-1,2 oxo amino-3 quinoxalines, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2545822A1 (fr) Diphenylazomethines portant une chaine esterifiee, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 9

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100707

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20110725

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20110725