KR101329112B1 - (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 - Google Patents

(3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(3Ｒ,5Ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법{PROCESS FOR (3R,5R)-7-[2-(4-FLUOROPHENYL)-5-ISOPROPYL-3-PHENYL-4-[(4-HYDROXY METHYL PHENYL AMINO)CARBONYL]-PYRROL-1-YL]-3,5-DIHYDROXY-HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT}
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법에 관한 것이다.
심혈관계 질환 및 이의 관련 질병, 기능장애 및 합병증은 신체 장애의 주요 원인이며 사망에 이르는 주된 원인이다. 병태생리학적 방법에 크게 기여하는 하나의 특정 인자는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)이며, 이는 생명 손실 및 보건 의료 비용과 관련하여 선도하는 보건 문제로서 통상 인식되고 있다. 죽상동맥경화증은 지방 물질, 주로 콜레스테롤의 침착에 의해서 동맥 벽의 내부면에 플라크가 형성되고 동맥이 퇴행성 변화되는 것을 특징으로 한다.
심근경색증, 관상동맥성 심장질환, 고혈압증 및 저혈압증을 포함하는 심혈관 계 질환, 뇌졸중, 뇌혈전증 및 뇌졸중에 의한 기억력 상실을 포함하는 뇌혈관 장애; 말초혈관질환 및 장관 경색증은 죽상경화판(atherosclerotic plaque)에 의해 동맥 및 세동맥이 막히는 원인이 되는 것이 알려져 있다. 죽상경화판의 형성은 이의 생성에 있어서 다인성이다. 고콜레스테롤혈증, 특히 높은 수준의 저밀도 리포프로테인 콜레스테롤(LDL)은 죽상동맥경화증 및 동맥경화증 및 관련 질환에 대한 중요 위험 인자이다.
HMG-CoA 환원효소 저해인자(스타틴)가 LDL 콜레스테롤의 혈액 수준을 감소시키기위해서 사용되어 왔다. 콜레스테롤은 메발론산 경로(mevalonic acid pathway)를 통해 생성된다. 콜레스테롤의 전구체인 메발론산의 형성을 감소시킴으로써 간에서 콜레스테롤 생합성이 상응하게 감소되면서 콜레스테롤 세포풀(cellular pool)이 감소된다. PCT 공개공보 제WO2004/106299호에서는 유효한 HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A) 환원효소 저해제로서 하기 화학식 I을 포함하는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염을 기술하고 있으며, 지질강하제(hypolipidemic agent) 및 콜레스테롤강하제(hypocholesterolemic agent)로서 유용하다.
Figure 112008036748415-pct00001
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염의 합성 방법은 WO 2004/106299에 기술되어 있다. 상기 합성 경로는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 각 단계에서 중간체를 분리 및 정제하는 단계를 포함한다. 그러나, 총 전체 수득율은 낮고 공정 비용은 높기 때문에 대규모 제조에 맞게 상기 공정을 수정할 수 없다.
발명의 요약
하나의 측면에서, 본 발명은 상업적 규모로 상기 기술된 화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 정제 방법으로서 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 비용을 효율적으로 하며 용이하게 대규모 제조 공정으로 수정가능한 개선된 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 공정의 각 단계에서 다양한 용매 및 용매 배합물, 온도 조건, 시간 및 제조 공정을 포함하는 반응 조건들을 사용함으로써 전체 수득율이 증가된 고순도의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 또다른 측면에서, 본 발명은 공정의 어느 단계에서도 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하지 않고 우수한 수득율로 고순도의 중간체의 분리를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 최종 단계에서 특정 디히드록시 화합물을 목적하는 화학식 I의 칼슘염으로 전환하는 원팟 공정(one-pot process)을 제공하며, 상기 공정을 더욱 경제적으로 만든다.
토의된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(화학식 I)
Figure 112008036748415-pct00002
화학식 I의 화합물, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염은 예를들면 하기 반응식 I에 기술된 하기 반응 순서에 의해서 제조될 수 있다.
Figure 112008036748415-pct00003
그러므로, 환류 탄화수소 용매내 메틸-4-메틸-3-옥소펜타노에이트와 화학식 II의 아민이 반응하여 화학식 IV의 β-케토아미드(여기서, R은 아릴, 알킬 또는 아 릴알킬임)가 수득될 수 있다. 화학식 IV의 화합물이 벤즈알데히드와 반응하여 화학식 V의 화합물(이는 E 및 Z 이성질체들의 혼합물임)이 수득된다. 4-플루오로벤즈알데히드와 아실이온 축합시킨 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 1,4 디케토 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VII의 키랄 아민과 축합시에 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 수득하며, 연이은 탈보호화(deprotection)에 의해서 화학식 IX의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IX의 화합물내 카르복실기의 선택적 환원으로 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 X의 화합물에서 케탈기의 산 촉매화 분열(acid catalyzed cleavage)는 화학식 XI의 디히드록시 화합물을 수득하며 이는 하기 2가지 방법으로 목적하는 화학식 I의 칼슘염으로 전환될 수 있다:
i) Ca(OH)2를 사용하는 상이동촉매작용(phase transfer catalysis)하에 화학식 XI의 화합물을 화학식 I의 헤미 칼슘염으로 직접 전환시키는 방법; 또는
ii) 수산화나트륨을 사용하여 화학식 XI의 화합물을 계내에서 생성된 이의 나트륨염으로 전환시킨 후 아세트산칼슘 또는 염화칼슘을 사용하여 나트륨을 Ca로 치환하여 화학식 I의 헤미 칼슘염을 생성하는 방법.
4-메틸-3-옥소펜타노에이트와 화학식 II의 아민의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 탄화수소 용매(예컨대, 헥산, 헵탄, 크실렌 또는 톨루엔)에서 촉매량(catalytic amount)으로 유기 염기, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,2-에틸렌디아민의 존재하에 실시될 수 있다.
벤즈알데히드와 화학식 IV의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 헥산, 헵탄 또는 톨루엔에서 유기 염기, 예를들면 피페리딘, 피리딘 또는 β-알라닌, 및 유기산, 예를들면 빙초산 또는 벤조산의 존재하에 실시할 수 있다.
4-플루오로벤즈알데히드와 화학식 V의 화합물의 반응은 촉매(예컨대, 시안화나트륨, 3-에틸-5-(2-히드록시-에틸)-4-메틸 티아졸륨 브로마이드 또는 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 클로라이드)의 존재하에, 무용매 환경에서, 또는 용매, 예를들면 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올), 에테르 용매(예컨대, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 또는 이들의 혼합물에서, 또는 유기 염기(예컨대, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 실시될 수 있다. 선택적으로, 상기 반응은 과량의 염기, 예를들면 트리에틸아민의 존재하에 실시될 수 있으며, 이는 용매로서 작용한다.
화학식 VII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 탄화수소 용매(예컨대, 크실렌, 톨루엔, 헥산 또는 헵탄), 에테르 용매(예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 이들의 혼합물에서, 유기산, 예를들면 피발산 또는 p-톨루엔 설폰산의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 탈보호화(deprotection)는 약 10 ℃ 내지 환류 온도의 온도 범위, 예를들면 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 범위에서 무기 염기(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)의 존재하에; 1 이상의 용매, 예를들면 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로필 알콜 또는 t-부탄올) 또는 에 테르 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디옥산) 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 선택적으로, 탈보호화는 환류 온도에서 수성 알콜 용매, 예를들면 에탄올 또는 메탄올내 TBAB를 사용하여 상 이동 촉매작용하에 실시될 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 환원은 환원제(예컨대, 붕소-디메틸설파이드 착체 또는 붕소-테트라히드로푸란 착체)의 존재하에; 1 이상의 용매, 예를들면 탄화수소 용매(예컨대, 헥산, n-헵탄 또는 톨루엔), 에테르 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다.
산(예컨대, 염산)에 의한 화학식 X의 화합물의 케탈기의 분열(cleavage)은 실온(약 25 ℃) 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도 범위에서 1 이상의 용매, 예를들면 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜), 에테르 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 배합물에서 실시될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 하기의 방법에 의해서 이의 상응하는 화학식 I의 헤미 칼슘염으로 전환될 수 있다:
i) 화학식 XI의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃, 예를들면 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃의 온도 범위에서 NaOH로 처리함으로써 이의 나트륨염으로 먼저 전환시킨 이후에, 1 이상의 알콜 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올 등 또는 에테르 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 배합물의 존재하에 아세트산칼슘을 사용하여 나트륨을 칼슘으로 치환시키는 방법; 또는
ii) 환류 수성 알콜 용매, 예를들면 메탄올 또는 에탄올에서 촉매로서 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 염기로서 수산화칼슘을 사용하여 화학식 XI의 화합물을 상이동 촉매화시키는 방법.
상기에 기술된 방법은 1 이상의 하기의 실시양태를 포함할 수 있다. 예를들면, 화학식 II의 화합물의 반응은 톨루엔에서 실시될 수 있다. 화학식 V의 화합물의 반응은 트리에틸아민의 존재하에 실시될 수 있으며, 그 자체는 용매로서 작용할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물의 반응은 아세토니트릴 또는 메탄올:테트라히드로푸란(1:3)에서, 약 4-5 시간동안 약 50 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도 범위 또는 예를들면 약 8-10시간동안 약 30 ℃에서 수산화나트륨의 존재하에 실시될 수 있다. 화학식 IX의 화합물의 반응은 약 5시간동안 약 40 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도 범위에서 실시될 수 있다. 화학식 X의 화합물의 반응은 메탄올:테트라히드로푸란:물(1:1:1)에서 실시될 수 있다. 화학식 XI의 화합물의 반응은 약 2-8시간동안 약 30 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 범위에서 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에 테트라히드로푸란:탈이온수(1:1) 또는 에탄올:물(4:1)에서 실시할 수 있다.
상기에 기술된 방법은 정제 방법으로서 컬럼 크로마토그래피의 사용 단계를 포함하지 않고 상기 방법은 고수율을 달성할 수 있으며 대규모 제조 공정으로 수정이 가능하다는 잇점을 갖는다.
화학식 IV의 화합물은 에틸 아세테이트에 화학식 IV의 미정제의 생성물을 용해시키고 에틸 아세테이트 층을 산 그리고 탈이온수로 연속적으로 세정함으로써 정제될 수 있으며, 과량의 산은 중탄산나트륨 용액, 탈이온수로 연이어 상기 용액을 세정함으로써 제거될 수 있고, 농축하여 고형물을 수득하며, 이를 헥산에 첨가하고 생성물이 침전될 때까지 교반하여 여과 및 건조시킨다.
화학식 V의 화합물은 화학식 V의 미정제의 생성물을 헥산으로 세정하여 유기 불순물을 제거한 후 상기 생성물을 건조시키고 이를 에틸 아세테이트에 용해하고 탈이온수로 분배하여 무기 불순물을 제거함으로써 정제될 수 있고, 유기층이 분리되고, 건조시키고, 가열하면서 이소프로필 알콜에 용해시키고, 냉각시에 고체 생성물을 제공하며 여과하고 약 6시간 동안 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 범위에서 진공 트레이 건조기(vacuum tray drier)에서 건조시킨다.
화학식 VI의 화합물은 메탄올 및 물의 용매 시스템에 화학식 VI의 미정제의 생성물 및 활성탄을 용해시키고 상기 반응 혼합물을 환류시킴으로써 정제되고, 수득된 여과된 잔류물을 용매 메탄올:물(9:1)로 세척할 수 있고, 상기 여과물을 농축하여 고형물을 수득할 수 있고 상기를 헥산에 슬러리화하고, 여과하여 진공하에 농축시킨다.
화학식 VIII의 화합물은 상기 반응 혼합물을 약 0 ℃로 냉각하고 생성물이 침전될 때까지 교반함으로써 정제되고, 여과하고, 헥산으로 세정하여 건조시킨다.
화학식 IX의 화합물은 (a) 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 산성화시키고 여과하여 고형물을 수득하며, 이를 탈이온수 및 아세토니트릴로 세정하고, 상기 고형물을 변성 스피리트(denatured spirit)에서 추가로 환류하고, 생성물이 침전될 때까지 냉각하고, 여과하고, 변성 스피리트로 세정하여 진공하에서 건조시키고, (b) 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트와 물의 용매 시스템으로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 이를 브라인(brine)으로 세정하고, 상기 유기 층은 추가로 산성화하여 과량의 산은 염기로 중화하고, 탈이온수로 세정하며, 상기 반응 혼합물이 농축되고 잔류물은 헥산으로 분쇄하여 고형물을 형성하고 여과하여 진공하에서 건조시킴으로써 정제될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 (a) 에틸 아세테이트에 미정제의 생성물을 용해시키고 상기 층을 탈이온수, 중탄산 나트륨 및 브라인으로 연속하여 세정하여, 농축시켜서 고형물을 수득하며, 이를 헥산에 슬러리화시키고, 여과하여 진공하에 건조시키고, (b) 이소프로필 알콜, 탈이온수 및 아세트산의 용매 시스템에 상기 미정제의 생성물을 용해시키고, 수산화칼슘을 첨가하면서 이를 환류시키고, 뜨거운 용액을 여과할 수 있으며, 상기 수득된 여과물을 실온으로 냉각시켜서 고형물을 침전시키고, 여과하여 빙냉한 이소프로필 알콜 및 물로 세정하여 약 7-8시간동안 약 60 ℃에서 진공 트레이 건조기에서 건조시킴으로써 정제될 수 있다.
화학식 XI의 화합물이 (a) 에틸 아세테이트 및 톨루엔(1:2)의 용매 시스템에 미정제의 생성물을 용해시키고, 상기 층을 탈이온수 및 브라인으로 연속하여 세정하고, 상기 생성물을 분리하고, 약 1시간동안 약 40 ℃에서 헥산에서 슬러리화하고, 냉각하고 여과하고, 약 3시간동안 약 60 ℃에서 진공 트레이 건조기에서 건조시키고, (b) 약 1 시간동안 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 범위에서 가열하면서 (10 %) 에틸 아세테이트-헥산 용매 시스템에 상기 미정제의 생성물을 용해시키고, 실온(약 25 ℃)으로 냉각시키고 약 1 시간동안 또는 생성물이 침전될 때까지 교반하고 수득된 고형물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세정하여 진공 트레이 건조기에서 건조시킴으로써 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 (a) 상기 미정제의 생성물을 에틸 아세테이트로 세정하고 약 10시간동안 약 60 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도 범위에서 진공하에 상기를 건조시키고, 메탄올에 용해하여 상기에 부틸화 히드록시 아니졸이 첨가되고, 상기 용액을 여과하여 고형물을 수득하고, 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 범위에서 진공 트레이 건조기에서 건조하여 순수한 비정질의 화합물을 형성하고, (b) 에틸 아세테이트 및 물(1:1) 및 부틸화 히드록시 아니졸의 용매 시스템에 상기 미정제의 칼슘염을 환류시키고, 뜨거운 용액을 여과하고, 상기 여과물을 생성물이 완전히 침전될 때까지 냉각하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공하에 건조하여 순수한 비정질의 화합물을 형성하고, (c) 상기 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 여과물을 냉각시키고, 상기에 탈이온수를 첨가하고, 생성물을 침전시키고, 여과하고 에틸 아세테이트 및 물 혼합물(1:1)에 환류시키고, 상기 반응 혼합물을 생성물이 침전될 때까지 냉각시키고, 상기 생성물을 분리하고 이를 에틸 아세테이트로 세정하고, 이를 진공 트레이 건조기에서 건조하여 순수한 비정질의 화합물을 형성함으로써 정제될 수 있다.
특정의 환원제, 용매, 염기, 촉매, 산 등이 언급된 상기 반응식에서, 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 다른 환원제, 용매, 염기, 촉매, 산 등이 사용될 수 있다고 이해된다. 유사하게, 반응 온도 및 기간은 조정될 수 있다. 본 발명은 특정의 실시양태에 기술되어 있으며, 특정 변형 및 균등물은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게는 명백하며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다.
실시예 1: 화학식 IV의 메틸 4-[(4-메틸-3-옥소펜타노일)아미노] 벤조에이트의 제조
톨루엔(2.4 L)내 메틸-4-아미노벤조에이트(250 g, 1.65 몰) 용액에, 메틸-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(237.7 g, 1.648 몰) 및 에틸렌 디아민(1.15 ml, 0.016 몰)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 약 20-25시간동안 환류된다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 고체 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(2.4 L)에 용해시킨다. 유기상을 산(예컨대, 20% w/w 염산 0.5 L)으로 세정한후 탈이온수로 세정한다. 상기를 10% 중탄산나트륨 용액으로 추가로 세정하고, 탈이온수로 세정하고 포화 브라인으로 세정한다. 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기에 헥산을 첨가하면서 교반하여 고형물을 완전히 침전시킨다. 상기 고형물을 여과하고 헥산으로 세정한다. 상기 고형물을 건조하여 순도 99.45 %의 표제의 생성물을 수득한다.
수득율: 358 g(1.5, w/w); LCMS: m/z(M+1) 265.09; 용융 범위: 54-56 ℃; 1H NMR(CDCl3): δ1.16-1.18 (d, 6H, -CH(CH 3)2), 2.75-2.70(m, 1H, -CH(CH3)2), 3.62(s, 2H, CH 2), 3.89(s, 3H, OCH 3), 7.62-7.65(d, 2H, ArH), 7.98-8.01(d, 2H, ArH), 9.51(bs, NHCO).
실시예 2: 화학식 V의 메틸 4-{[-2-벤질리덴-4-메틸-3-옥소펜타노일] 아미 노} 벤조에이트의 제조
헥산(5.4 L)내 화학식 IV의 화합물(400 g, 1.52 몰) 및 벤즈알데히드(177 g, 1.67 몰)의 혼합물에, β-알라닌(27 g, 0.3 몰)을 첨가하고 빙초산(54.6 g, 0.91 몰)을 첨가하면서 교반한다. 상기 반응 혼합물은 Dean-Stark 장치를 사용하여 수분을 일정하게 제거하면서 약 24시간동안 환류시킨다. 반응 종료시에, 고형물이 침전된다. 상기 고형물을 여과하고 헥산(0.6 L)으로 세정한다. 상기 고형물을 에틸 아세테이트(3.6 L)에 용해시키고 탈이온수(1.2 L)를 첨가하면서 교반한다. 상기 층들을 분리하고 유기층을 브라인으로 세정한다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 고형물 생성물을 수득하고, 가열하면서 이소프로필 알콜(0.85 L)에 용해시킨다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고 고형물을 침전시킨다. 상기 고형물을 여과하고 빙냉한 이소프로필 알콜 및 헥산으로 연이어 세정한다. 상기 고형물을 약 6시간동안 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃에서 진공하에(10 mbar) 건조하여 E 이성질체 및 Z 이성질체의 혼합물로서 목적하는 생성물을 수득한다.
수득율: 338 g(0.84, w/w); LCMS: m/z (M+1) 352.1; 용융 범위: 154-156 ℃; 1H NMR(CDCl3):
E 이성질체: δ1.21-1.23(d, 6H, -CH(CH 3)2), 3.32-3.39(m, 1H, -CH(CH3)2), 3.90(s, 3H, OCH 3), 7.33-7.39(m, 3H, ArH), 7.53-7.59(m, 4H, ArH), 7.93(s, 1H, 비닐 H), 8.00-8.02(d, 2H, ArH).(분석 시료의 용융 범위, 155.0-156.2 ℃)
Z 이성질체: δ1.03-1.05(d, 6H, -CH(CH 3)2), 2.62-2.65(m, 1H, -CH(CH3)2), 3.91(s, 3H, OCH 3), 7.30-7.32(m, 2H, ArH), 7.42-7.45(m, 3H, ArH), 7.71-7.73(d, 2H, ArH), 8.03-8.05(d, 2H, ArH), 8.21(s, 1H, 비닐 H).(분석 시료의 용융 범위, 145.6-146.3 ℃)
실시예 3: 화학식 VI의 메틸 4-({2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸]-4-메틸-3-옥소펜타노일}아미노)벤조에이트의 제조
트리에틸아민(0.2 Lt)내 화학식 V의 화합물(100 g, 0.285 몰)의 혼합물에, 티아졸륨 브로마이드(17.94 g, 0.071 몰) 및 4-플루오로벤즈알데히드(38.82 g, 0.313 몰)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 8시간동안 환류시킨다. 반응 종료시에, TLC 또는 HPLC에 의한 반응 모니터링에 의해 개시되는 바와 같이, 트리에틸아민이 감압하에 제거된다. 수득된 고형물이 에틸 아세테이트(0.75 L)내에 용해되고 탈이온수(0.25 L)가 첨가된다. 그후 유기상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세정한다. 조합된 유기 층을 탈이온수, 산(예컨대, 10% 염산 0.2 L), 염기(예컨대, 10% 중탄산나트륨) 및 브라인으로 연이어 세정한다. 용매를 감압하에 제거하여 고체 생성물을 수득한다. 상기 고형물을 메탄올과 물(9:1, 0.75 L)의 용매 시스템에 가열하면서 용해하고 활성탄(7.5 g)을 첨가하여 환류시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고 잔류물을 메탄올 및 물(9:1)의 용매 시스템으로 세정한다. 여과물을 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃로 추가로 냉각시키고, 침전된 고형물을 여과시킨다. 상기 고형물을 1시간동안 약 40 ℃에서 헥산(0.4 L)으로 슬러리화하고 여과한다. 생성물을 약 10시간 내지 약 12시간동안 약 50 ℃에서 진공하에(10 mbar) 건조시켜서 목적하는 품질의 생성물을 수득한다.
수득율: 156 g(0.93, w/w); 용융 범위: 168.5-170 ℃; LCMS: m/z (M+1) 476.21 1H NMR(CDCl3): δ1.15-1.18(d, 3H, -CH 3), 1.22-1.25(d, 3H, -CH3), 2.96- 3.02(m, 1H, CH(CH3)2), 3.89(s, 3H, -OCH 3), 4.54-4.56(d, 1H, -CO-CH-Ph), 5.33-5.36(d, 1H, -CO-CH-CO-), 7.01-7.99(m, 14H, Ar-H 및 -NH).
실시예 4: 화학식 VIII의 메틸 4-({[1-{2-[(4R,6R)-6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]에틸}-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1 H -피롤-3-일]카르보닐}아미노)벤조에이트의 제조
피발산(44.2 g, 0.433 몰)을 비율 4:1:1의 헵탄, 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 용매 시스템(2.52 L)내 화학식 VI의 화합물(200 g, 0.421 몰) 및 화학식 VII의 [6-(2-아미노-에틸)-2,2-디메틸-[1,3-디옥산-4-일]-아세트산 t-부틸 에스테르(137.9 g, 0.505 몰)의 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 28시간 내지 약 35시간동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 약 0 ℃로 냉각시키고, 생성물이 침전될 때까지 교반한다. 침전된 생성물을 여과하고, 헥산(1 L)으로 세정한다. 고형물을 약 50 ℃에서 진공하에(10 mbar) 건조시켜서 목적하는 생성물을 수득한다.
수득율: 210 g (1.05, w/w); LCMS: m/z (M+1) 713.2; 용융 범위: 158.8-159.5 ℃; 1H NMR(CDCl3): δ1.03-1.06(m, 1H, >NCH2CH 2-), 1.30-1.36(2xs, 6H, >C(CH 3)2 & m, 1H, >NCH2CH 2- 함께 결합됨), 1.43(s, 9H, -C(CH 3)3), 1.52-1.54(d, 6H, -CH(CH 3)2), 1.66(m, 2H, C-5 -CH 2-), 2.2-2.4(m, 2H, -CH 2COOtBu), 3.6(m, 1H, -CH(CH3)2), 3.7(m, 1H, C-4 >CHO-), 3.85(s, 3H, -OCH 3), 3.85(m, 1H, C-6 >CHO-), 4.1(m, 2H, >NCH 2-), 6.97-7.85(m, 14H, Ar-H 및 -NH).
실시예 5: 화학식 IX의 4-({[1-{2-[(4R,6R)-6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]에틸}-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1 H -피롤-3-일]카르보닐}아미노)벤조산의 제조
수산화나트륨(2.5 몰당량, 1N 수용액)이 아세토니트릴(4.25 L)내 화학식 VIII의 화합물(425 g, 0.596 몰) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 4-5 시간동안 약 50-55 ℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 약 25 ℃로 냉각시키고, 생성물을 침전시키는 경우 pH를 20% 아세트산 용액으로 5.5-6으로 조정한다. 그후 고형물을 여과하고 탈이온수 및 아세토니트릴로 세정한다. 수득된 미정제의 생성물을 약 1시간동안 변성 스피리트(7.2 L)에서 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 약 25 ℃로 냉각하고, 고형물이 완전히 침전될 때까지 약 5시간동안 교반한다. 상기 고형물을 여과하고, 변성 스피리트(0.42 L)로 세정한다. 상기 고형물을 약 6시간동안 약 50 ℃에서 진공하에(10 mbar) 추가로 건조시켜서 목적하는 생성물을 수득한다.
수득율: 324.95 g(0.76, w/w); LCMS: m/z (M+1) 699.3; 용융 범위: 239.9-241.7 ℃; 1H NMR(CDCl3): δ1.03-1.06(m, 1H, >NCH2CH 2-), 1.30-1.36(2xs, 6H, >C(CH 3)2 & m, 1H, >NCH2CH 2- 함께 결합됨), 1.43(s, 9H, -C(CH 3)3), 1.52-1.54(d, 6H, -CH(CH 3)2), 1.64-1.68(m, 2H, C-5 -CH 2-), 2.2-2.4(m, 2H, -CH 2COOtBu), 3.6(m, 1H, -CH(CH3)2), 3.7(m, 1H, C-4 >CHO-), 3.8(m, 1H, C-6 >CHO-), 4.15-4.17(m, 2H, >NCH 2-), 6.97-7.92(m, 14H, ArH 및 -NH).
선택적으로, 수산화나트륨(2.5 당량, 1N 수용액)이 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물(1.0 L, 3:1)내 화학식 VIII의 화합물(100 g, 0.14 몰)의 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 약 8-10 시간동안 실온(30 ℃)에서 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 증류시키고, 에틸 아세테이트 및 물(1:1)을 실온에서 교반하면서 충전한다. 유기상을 분리하고 포화 브라인으로 세정하고, 침전된 불용성 물질을 여과한다. 유기상의 pH를 20% 아세트산 용액으로 5.5-6으로 조정하고, 탈이온수 및 중탄산염 용액으로 연이어 세정한다. 유기 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 고형물을 수득하고 여과하여 헥산으로 세정한다. 상기 고형물을 약 6시간동안 약 50 ℃에서 진공하에(10 mbar) 추가로 건조시켜서 목적하는 생성물을 수득한다.
수득율: 60 g (0.6, w/w).
실시예 6: 화학식 X의 tert-부틸((4R,6R)-6-{2-[2-(4-플루오로페닐)-4-({[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}카르보닐)-5-이소프로필-3-페닐-1 H -피롤-1-일]에틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
테트라히드로푸란(0.7 L)내 화학식 IX의 화합물(100 g, 0.14 몰)의 용액을 약 40-45 ℃로 가열한다. 상기에 보론-디메틸 설파이드 착체(BMS 착체 2.3 당량, 테트라히드로푸란내 2M 용액)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 5시간동안 동일한 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 약 20-25 ℃로 냉각시키고, 상기에 메탄올을 첨가하여 과량의 BMS 착체를 파괴한다. 유기 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트내에 용해시킨다. 유기상을 탈이온수, 중탄산나트륨 및 브라인으로 연이어 세정한다. 50 ℃에서 감압(10 mbar)하에 용매를 증류시킬때, 수득된 목적하는 생성물은 고체이다. 고체 반응물을 헥산내에 슬러리화하고 여과한다. 수득된 생성물은 약 7-8시간동안 약 60 ℃에서 진공하에(10 mbar) 건조시키고, 다음 단계를 위해서 사용된다.
수득율: 95 g, (0.95, w/w); LCMS: m/z (M+1) 685.3; 용융 범위: 193.8-194.6 ℃; 1H NMR(CDCl3): δ1.03-1.06(m, 1H, >NCH2CH 2-), 1.30-1.36(2xs, 6H, >C(CH 3)2 & m, 1H, >NCH2CH 2- 함께 결합됨), 1.43(s, 9H, -C(CH 3)3), 1.52-1.54(d, 6H, -CH(CH 3)2), 1.66-1.67(m, 2H, C-5 -CH 2-), 2.2-2.4(m, 2H, -CH 2COOtBu), 3.58(m, 1H, -CH(CH3)2), 3.68(m, 1H, C-6 >CHO-), 3.82(m, 1H, C-4 >CHO-), 4.07-4.17(m, 2H, >NCH 2-), 4.57(s, 2H, -PhCH 2OH), 6.87-7.21(m, 14H, ArH 및 -NH).
선택적으로, 과량의 BMS 착체를 파괴하기위해서 메탄올로 퀀칭(quenching)한 이후에 반응 혼합물을 감압하에 증류하여 휘발성 물질을 최소로 하고 주위 온도로 한다. 아세트산을 이소프로필 알콜 및 탈이온수와 함께 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 수산화칼슘을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 가열하면서 여과하고, 여과물을 20-25 ℃로 냉각하여 고체 생성물의 침전물을 수득하고 여과하고 냉각된 이소프로필 알콜 및 물의 혼합물로 세정한다. 수득된 생성물을 7-8시간동안 60 ℃에서 진공(10 mbar)하에 건조시키고, 수득된 목적하는 생성물이 다음 단계를 위해서 사용된다.
실시예 7: 화학식 XI의 (3 R ,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-({[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}카르보닐)-5-이소프로필-3-페닐-1 H -피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산 t-부틸 에스테르의 제조
염산(1N, 수용액)이 실온에서 메탄올 및 테트라히드로푸란(1:1)의 용매 시스템(0.125 L)내 화학식 X의 화합물(25 g, 0.036 몰)의 용액에 첨가된다. 상기 반응 혼합물을 약 5시간동안 교반하거나 또는 반응이 완료될 때까지 교반한다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨(1.53 g, 0.018 몰)으로 퀀칭하고 감압하에 유기 휘발성 물질을 제거한다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 톨루엔(1:2, 0.5 L)에서 수득한다. 유기상을 탈이온수 및 브라인으로 연이어 세정한다. 진공하에서 용매를 제거하여 고체 생성물을 수득한다. 수득된 고형물은 약 1시간동안 약 40 ℃에서 헥산내에 슬러리화하고, ~25 ℃로 냉각하고 여과한다. 수득된 고형물을 약 3시간동안 약 60 ℃에서 진공(20 mm)하에 건조시킨다.
수득율: 22 g, (0.88, w/w); LCMS: m/z (M+1) 645.2; 용융 범위: 144.6-146.1 ℃; 1H NMR (CDCl3): δ1.20-1.24(m, 1H, >NCH2CH 2-), 1.40-1.45(s, 9H, -C(CH 3)3 & m, 1H, >NCH2CH 2- 함께 결합됨), 1.52-1.54(d, 6H, -CH(CH 3)2), 1.62(m, 2H, C-4 CH 2(-CHOH)2), 2.3-2.32(d, 2H, -CH 2COOtBu), 3.56-3.59(m, 1H, -CH(CH3)2), 3.72(bs, 2H, 2xOH), 3.78(m, 1H, C-5 >CHOH), 3.93(m, 1H, C-3 >CHOH), 4.07-4.14(m, 2H, >NCH 2-), 4.57(s, 2H, -PhCH 2OH), 6.87-7.19(m, 14H, ArH 및 -NH).
선택적으로, 화학식 X의 화합물(200 g, 0.29 몰)을 약 1-2 시간동안 1N HCl(0.5 몰당량)의 존재하에 약 50 ℃에서 테트라히드로푸란:메탄올:물(1:1:1, 3 Lt)의 혼합물내에서 산 가수분해시켜서 용액 형태의 목적하는 화합물을 제공한다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨(15.96 g, 0.19 몰)으로 퀀칭하고 유기 휘발성 물질을 전체 반응 부피의 50% 이하로 남도록 증류시킨다. 상기 반응 혼합물에 헥산(2L)내 10% 에틸 아세테이트를 첨가하고 약 1시간동안 약 40-50 ℃의 온도로 한다. 그 후 반응 혼합물을 ~25 ℃로 냉각시키고, 완전한 침전을 위해서 약 1 시간동안 상기 온도에서 교반한다. 수득된 생성물을 여과하고 물(0.2 L) 및 헥산(0.4 L)으로 세정한다. 수득된 고형물을 약 3시간동안 약 60 ℃에서 진공하에(20 mm) 건조시킨다. 수득율: 0.87 (w/w).
실시예 8: 화학식 I의 (3 R ,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-({[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}카르보닐)-5-이소프로필-3-페닐-1 H -피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산 헤미 칼슘염의 제조
메탄올 및 테트라히드로푸란(1:1, 0.3 L)내 화학식 XI의 화합물(60 g, 0.093 몰)의 용액을 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한다. 수산화나트륨 용액(1N 수용액, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 첨가하는 동안 10 ℃를 초과하지 않도록 한다. 반응 혼합물을 약 5-10 ℃에서 약 3시간동안 교반한다. 그 후 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 고체 생성물을 에틸 아세테이트(0.3 L)에 용해시키고; 상기에 탈이온수(0.6 L)를 첨가한다. 목적하는 생성물을 포함하는 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세정한다. 상기 수성층에 아세트산칼슘 용액(0.66 L, 0.6 당량)을 첨가하고, 화학식 I의 생성물이 침전될 때까지 교반한다. 상기 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세정한다. 상기 생성물을 약 10시간동안 60-70 ℃에서 진공하에(10 mm) 건조시킨다. 상기에서 수득된 생성물(50 g, 수득율 0.833, w/w)을 메탄올(0.245 L)에 용해시키고 부틸화 히드록시 아니졸(BHA, 0.05 몰%)이 첨가된다. 수득된 용액을 여과하고 40-50 ℃에서 진공하에(10 mm) 건조도로 증발시켜서 목적하는 비정질 형태의 화학식 I의 화합물(44 g)을 수득한다.
전체 수득율: 44 g, (0.73, w/w); LCMS: m/z (M+1) 589.1; 1H NMR (CD3OD): δ1.36-1.39(m, 1H, C-6 >NCH2CH 2), 1.46-1.47(d, 6H, CH(CH 3)2), 1.51-1.53(m, 1H, C-6 >NCH2CH 2 CH(CH 3)2와 결합됨), 1.67-1.68(m, 2H, C-4 CH 2(-CHOH)2), 2.22-2.32(m, 2H, C-2 -CH 2COO-), 3.33-3.37(m, 1H, CH(CH3)2), 3.64-3.65(m, 1H, C-5 >CHOH), 3.89 (m, 1H, C-3 >CHOH), 3.99-4.06(m, 2H, C-7 >NCH 2-), 4.51(s, 2H, -PhCH 2OH), 7.02-7.12(m, 7H, ArH), 7.20-7.24(m, 4H, ArH), 7.27-7.29(m, 2H, ArH).
선택적으로, 테트라히드로푸란 및 탈이온수(1:1, 0.8 L)내 화학식 XI의 화합물(80 g, 0.124 몰)을 약 30 ℃에서 약 2-3시간동안 수산화나트륨(1N 수용액, 1.2 당량)의 존재하에 실온에서 교반한다. 그후 용매 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 물 혼합물중에서 수득한다. 목적하는 생성물을 함유하는 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세정한다. 상기 수성층에 교반하에 아세트산칼슘(0.6 당량)을 첨가한다. 목적하는 생성물이 침전된다. 에틸 아세테이트 및 물의 비율이 1:1이 되도록 수용액내 침전된 생성물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 부틸화 히드록실 아니졸(0.05 몰%) 및 상기 반응 혼합물을 환류하여 고형물을 용해시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고 목적하는 화학식 I의 화합물의 Ca-염이 침전될 때 교반하에 실온(25-30 ℃)으로 냉각한다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세정한다. 생성물을 10-12시간동안 55-65 ℃에서 진공하에(10 mm) 건조시킨다(수득율, 60 g, 0.75 w/w). 목적하는 화학식 I의 화합물이 상기에서 수득되며, 추가로 처리하여 단일형태의 것, 예를 들면 비정질의 화학식 I의 화합물이 생성된다. 그러므로 메탄올(500 ml)내 화학식 I의 화합물(25 g) 용액에 부틸화 히드록실 아니졸(0.05 몰%)을 첨가하고, 여과하여 분무 건조하여 목적하는 비정질 형태(20.5 g)를 수득한다.
수득율: 0.82 w/w; 전체 수득율: 0.61
선택적으로, 에탄올:물 혼합물(4:1, 0.8 L)내 화학식 XI의 화합물(80 gms, 0.124 몰), 수산화칼슘(13.8 g, 0.186 몰) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(2 g, 5 몰%)의 혼합물을 교반하에 약 5-8시간동안 약 50 ℃로 가열한다. 반응 혼합물은 TLC 또는 HPLC로 나타내는 바와 같이 개시 물질의 소비를 볼 수 있다. 상기 반응 혼합물을 가열하면서 여과한다(~50 ℃). 상기 여과물을 실온(~25 ℃)으로 냉각하고 교반하에 탈이온수(2.4 L)로 충전시킨다. 침전된 생성물을 여과시키고 물(0.16 L)로 세정하고 흡인하여 건조시킨다. 습식 케이크를 고형물이 완전히 용해될 때까지 에틸 아세테이트: 물 혼합물(1:1, 1.6L)에서 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 약 2시간동안 교반하에 25 ℃로 냉각시켜서 목적하는 품질의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상기 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트(0.32 L)로 세정하고, 흡인하여 건조시키고 상기 조건하에 추가로 건조시키며, 수득율 50.5 g(0.63, w/w)이다. 상기에 기술된 바와 같은 생성물의 추가적 처리로 비정질의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염, 이의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 다형, 프로드러그(pro-drugs), 입체 이성질체, 토오토머(tautomeric forms), N-산화물 및 대사산물을 제조하는 방법으로서,
    (화학식 I)
    Figure 112008036748415-pct00004
    (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IV의 화합물(여기서, R은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)을 형성하는 단계;
    Figure 112008036748415-pct00005
    Figure 112008036748415-pct00006
    Figure 112008036748415-pct00007
    (b) 상기 화학식 IV의 화합물을 벤즈알데히드와 반응하여 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112008036748415-pct00008
    (c) 상기 화학식 V의 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112008036748415-pct00009
    (d) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112008036748415-pct00010
    Figure 112008036748415-pct00011
    (e) 상기 화학식 VIII의 화합물을 탈보호(deprotecting)하여 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112008036748415-pct00012
    (f) 상기 화학식 IX의 화합물을 환원하여 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112008036748415-pct00013
    (g) 상기 화학식 X의 화합물을 탈보호하여 화학식 XI의 화합물을 형성하는 단계; 및
    Figure 112008036748415-pct00014
    (h) 상기 화학식 XI의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하며,
    단계 (a) 내지 (h)의 생성물의 정제는 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 실시하고, 단계 (h)의 반응은 화학식 XI의 화합물을 화학식 I의 칼슘염으로의 원팟 전환(one-pot conversion)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)는 톨루엔에서의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)는 트리에틸아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (e)의 반응은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 및 디메톡시에탄 또는 메탄올:테트라히드로푸란(1:3)으로부터 선택된 1 이상의 용매에서, 수산화나트륨의 존재하에, 약 50 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도 범위에서 약 4-5 시간동안 또는 약 30 ℃에서 약 8-10 시간동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (f)는 약 40 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도 범위에서 약 5시간동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (g)의 반응은 메탄올:테트라히드로푸란:물(1:1:1)에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 (h)의 반응은 테트라히드로푸란:탈이온수(1:1)에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    단계 (h)의 반응은 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트, 테트라부틸암모늄 티오시아네이트, 테트라부틸암모늄 테트라플루오로보레이트, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드 및 테트라알킬포스포늄 할라이드로부터 선택된 상이동촉매 및 수산화칼슘의 존재하에 에탄올:물(4:1)에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    단계 (h)의 반응은 약 30 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 범위에서 약 2시간 내지 약 8시간동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단계 (h)의 생성물은 비정질인 것을 특징으로 하는 방법.
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