KR20020002370A - 벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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스티븐 더글라스 바레트
알렉산더 제임스 브릿지
헤일 테클
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, W는 OH 또는 카르복실산의 유도체이고, Q는 헤테로시클로-축합된 오르토-페닐렌 잔기이다.
이 화합물은 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료시에 MEK 억제제로서 유용하다.

Description

벤조헤테로사이클 및 ＭＥＫ 억제제로서의 그의 용도{Benzoheterocycles and Their Use as MEK Inhibitors}
본 발명은 약리학적 활성을 갖는 벤조헤테로아릴과 같은 벤조헤테로사이클에 관한 것이다.
MEK 효소는 면역조절, 염증 및 증식성 질환, 예를 들면 암 및 재협착과 관련된 이중 특이성 키나제이다.
증식성 질환은 특정 단백질의 신호 변환 기작 또는 세포내 신호 전달계의 결함에 의해 야기된다. 결함은 신호 전달 캐스케이드에 속하는 1개 이상의 신호 전달 단백질의 고유 활성 또는 세포 농도의 변화를 포함한다. 세포가 그 자체의 수용체에 결합하는 성장 인자를 생산하여 증식을 지속적으로 자극하는 오토크린 루프를 형성할 수도 있다. 세포내 신호 전달 단백질의 돌연변이 또는 과도발현은 세포내의 의사 (擬似) 분열촉진성 시그날을 유도할 수 있다. 가장 흔한 돌연변이중 일부는 GTP에 결합할 때 활성화되고 GDP에 결합할 때 불활성화되는 G-단백질인 Ras라는 단백질을 코딩하는 유전자에서 일어난다. 상기 성장 인자 수용체 및 많은 다른 분열촉진성 수용체는 활성화될 때 Ras가 GDP 결합 상태에서 GTP 결합 상태로 전환되는 것을 유도한다. 이 시그날은 대부분의 세포 유형에서 증식의 절대적인 선행조건이다. 이 신호 전달 계, 특히 Ras-GTP 복합체의 비활성화의 결함은 암에서 일반적이며, Ras 아래의 신호 전달 캐스케이드가 만성적으로 활성화되는 것을 유도한다.
활성화된 Ras는 다시 세린/트레오닌 키나제 캐스케이드의 활성화를 유도한다. 활성화를 위해 활성 Ras-GTP를 필요로 하는 것으로 알려진 키나제 군중의 하나는 Raf 족이다. Raf 족은 다시 MEK (예를 들면, MEK1및 MEK2)를 활성화하며, MEK는 다음으로 MAP 키나제인 ERK (ERK1및 ERK2)를 활성화시킨다. 분열촉진인자에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식에 필수적인 것으로 보이며, 이 키나제의 구성적 활성화는 세포의 변형을 유도하기에 충분하다. 예를 들면 우세 음성 Raf-1 단백질의 사용에 의한 다운스트림 Ras 신호 전달의 차단은 세포 표면 수용체로부터 유도되는 것이든 또는 종양원성 Ras 돌연변이체로부터 유도되는 것이든 유사분열유발을 완전히 억제할 수 있다. Ras는 그 자체가 단백질 키나제는 아니지만, 그것은 아마도 인산화반응 기작을 통해 Raf 및 다른 키나제 활성화에 참여한다. 일단 활성화되면, Raf 및 다른 키나제는 2개의 밀접하게 인접한 세린 잔기, MEK-1의 경우에 S218및 S222상에서 MEK를 인산화시키며, 이것은 키나제로서 MEK의 활성화에 필수적이다. MEK는 티로신, Y185및 다시 단일 아미노산에 의해 분리된 트레오닌 잔기, T183둘다에 대해 MAP 키나제를 인산화시킨다. 이러한 이중 인산화반응은 MAP 키나제를 100배 이상 활성화시킨다. 활성화된 MAP 키나제는 몇가지 전사 인자 및 다른키나제를 포함한 다수의 단백질의 인산화반응을 촉매화할 수 있다. 이들 MAP 키나제 인산화반응 중 많은 것은 키나제, 전사 인자 또는 다른 세포성 단백질과 같은 표적 단백질을 분열촉진성으로 활성화시킨다. Raf-1 및 MEKK 이외에, 다른 키나제도 MEK를 활성화하며, MEK 자체가 시그날 완성 키나제인 것으로 보인다. 현재는, MEK가 MAP 키나제의 인산화반응에 아주 특이적인 것으로 이해된다. 사실상, MAP 키나제인 ERK 이외에 MEK에 대한 기질은 현재까지 밝혀지지 않았으며, MEK는 MAP 키나제 인산화반응 서열을 기초로 한 펩티드를 인산화시키지 않으며, 심지어 변성된 MAP 키나제도 인산화시키지 않는다. MEK는 또한 MAP 키나제를 인산화시키기 전에 그것과 강하게 결합하는 것으로 보이며, 이는 MEK에 의한 MAP 키나제의 인산화반응에는 두 단백질 사이의 강한 상호작용이 선행되어야 할 수도 있음을 암시하는 것이다. 이러한 요건 및 MEK의 특별한 특이성은 모두 MEK가 작용기작에 있어서 다른 단백질 키나제와는 상당한 차이를 나타내며 일반적인 ATP 결합 부위의 차단을 통해서보다는 아마도 알로스테릭 기작을 통해 작동하는 MEK의 선택적인 억제제가 발견될 수도 있음을 암시한다.
요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I에서, W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이다. R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭 라디칼, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C3-4알키닐 또는 (CH2)2-4NRCRD이다. R2는 H, C1-4알킬, 페닐, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릭 라디칼 또는 (C3-6시클로알킬)메틸이다. RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭 라디칼, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노술포닐)페닐, [(아미노술포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노술포닐)C1-6알킬, (아미노술포닐)C3-6시클로알킬, [(아미노술포닐)C3-6시클로알킬]C1-4알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이다. RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬 또는 페닐이다.
Q는 하기 화학식 i-iii 중의 하나이고;
R3은 H 또는 F이고; R4는 할로, NO2, SO2NR0(CH2)2-4NRERF, SO2NRERF또는 (CO)T이다. T는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, (NRERF)C1-4알킬, ORF, -NR0(CH2)2-4NRERF또는 NRERF이고; Z는 하기 화학식 iv-viii 중의 하나이다.
상기 식에서, R5및 R6중 하나는 H 또는 메틸이고 R5및 R6중 다른 것은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐, 벤질 또는 -M-E-G이다. M은 O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH또는 CH2이다. E는 (CH2)1-4또는 (CH2)mO(CH2)p(여기서, 1≤(m 및 p 각각)≤3 및 2≤(m+p) ≤4임)이거나; 또는 E는 존재하지 않는다. G는 RK, ORI또는 NRJRK이되, 단 p = 1이면, G는 H이다. R7은 H,C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)(CH2)2-4NRJRK또는 (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK이다. X1은 O, S, NR8또는 CHR9이고; X2는 O, S 또는 CHR9이고; X3은 O 또는 S이다. 한 양태에서, X1또는 X2가 CHR9인 경우, 기재된 화합물은 호변 이성질체화된 인돌일 수도 있다. R8은 H, C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (C2-4알킬)NRLRM이되, 단 R7및 R8은 함께 RL, RM, RJ및 RK를 제외하고 14개 이하의 탄소 원자를 갖는다. RG는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이다. R9는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar' (여기서, Ar'은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이다. Rp는 H, C1-6알킬, 페닐, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (CH2)2-4NRLRM이고; R10은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고; R11은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이다. RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL및 RM은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; NRCRD, NRERF, NRJRK및 NRLRM은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐일 수도 있다. RH, RN및 RO각각은 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다. 마지막으로, 상기 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼 각각은 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 히드록실, 아미노, (아미노)술포닐 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 각 치환체 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 히드록실, 아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 상기 화합물 이외에, 본 발명은 또한 그의 제약학상 허용되는 염 또는 C1-7에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 벤조헤테로사이클 (예를 들면, 화학식 I의) 및 (b) 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 암, 재협착, 건선, 자기면역 질환 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 면은 충실성이든 또는 조혈성이든 MEK-관련된 (ras-관련 포함) 암의 치료 방법을 포함한다. 암의 예로는 결장직장암, 경부암, 유방암, 난소암, 뇌암, 급성 백혈병, 위암, 비-소세포 폐암, 췌장암 및 신장암이 있다. 본 발명의 또다른 면은 이종이식 (세포(들), 장기, 수족, 피부 또는 골수 이식) 거부 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 당뇨 합병증 (당뇨성 망막증 및 당뇨성 신장병증 포함), 간종, 거심증, 졸중 (예를 들면, 급성 국소 허혈성 졸중 및 전체 뇌 허혈), 심부전, 패혈성 쇼크, 천식 및 알쯔하이머 병의 치료 또는 감소 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염, 예를 들면 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 치료용 항바이러스제로서 유용하다. 이 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 또는 그러한 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게, 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물의 제약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 치료 방법에서 본 발명의 화합물은 선택적인 MEK 억제제이다.
본 발명은 또한 암 치료 방법과 같은 병용 요법의 방법에 관한 것이며, 그 방법은 또한 예를 들면, 탁산 또는 빈카 알칼로이드와 같은 유사분열 억제제와 함께 방사선 요법 또는 화학요법을 제공하는 것을 포함한다. 유사분열 억제제의 예로는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈플루닌이 있다. 다른 치료 배합물로는 본 발명의 MEK 억제제와 항암제, 예를 들면 시스플라틴, 5-플루오로우라실 (5FU), 플루타미드 및 젬시타빈이 있다.
화학요법 또는 방사선 요법은 환자의 필요로 따라 기재된 화합물의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 합성 방법 및 합성 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 면은 하기 설명, 실시예 및 청구의 범위에 제공된다.
본 발명은 벤조헤테로사이클 화합물, 그의 제약 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물의 이용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 면에 따라서, 그 화합물은 MEK 억제제이다. MEK 억제의 효력검정은 그의 전문이 참고로 포함된 (아래 실시예 22-25 참조) 미국 특허 제5,525,625호의 컬럼 6, 36행에서 컬럼 7, 4행까지에 기재된 MAP 키나제 경로의 억제제에 대한 캐스케이드 검정 및 동일 특허의 컬럼 7, 4-27행의 시험관내 MEK 검정을 포함한다.
A. 용어
특정 용어는 아래에 또한 이 설명 전체에 대해 관례로서 정의된다.
알킬기는 자유 원자가를 가진 지방족 (즉, 수소 및 탄소 원자를 함유하는 히드로카르빌 또는 탄화수소 라디칼 구조)를 포함한다. 알킬기는 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함하는 것으로 이해된다. 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 헵틸 및 옥틸이 있다. 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
알킬기는 할로 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시,헤테로시클릭 라디칼 및 (헤테로시클릭 라디칼)옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 특정 예로는 플루오로메틸, 히드록시에틸, 2,3-디히드록시에틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, 시클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 히드록시프로필, 아미노시클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 디에틸아미노에틸 및 시클로부틸메틸이 있다.
알케닐기는 알킬기와 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합 (2개의 인접한 sp2탄소 원자)을 갖는다. 만일 있다면, 이중 결합 및 치환체의 배치에 따라서, 이중 결합의 결합 구조는 (E) 또는 (Z), 시스 또는 트랜스일 수 있다. 마찬가지로, 알키닐기는 1개 이상의 삼중 결합 (2개의 인접한 sp 탄소 원자)을 갖는다. 불포화 알케닐 또는 알키닐기는 각각 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 2 종류의 결합을 함께 가질 수 있으며; 알킬기와 같이 불포화기도 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 그것은 알킬기에 대해 상기한 것 및 예로서 설명 전체에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 알케닐, 알키닐 및 치환된 형태의 예로는 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 3-부티닐, 3-페닐-2-프로피닐, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로피닐, 3-메틸(5-페닐)-4-펜티닐, 2-히드록시-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-프로페닐, 4-히드록시-3-부티닐, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로피닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 있다. 화학식 I에서, 알케닐 및 알키닐기는 예를 들면 C2-4또는 C2-8일 수 있고, 바람직하게는 C3-4또는 C3-8일 수 있다.
치환된 탄화수소 라디칼의 더욱 일반적인 형태는 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시시클로알킬, 히드록시아릴 및 선두에 아미노-, 할로- (예를 들면, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-), 니트로-, 알킬-, 페닐-, 시클로알킬- 등이 붙는 것에 해당하는 형태를 포함한다. 그러므로, 화학식 I에 따라서, 치환된 알킬은 히드록시알킬, 아미노알킬, 니트로알킬, 할로알킬, 알킬알킬 (분지된 알킬, 예를 들면 메틸펜틸), (시클로알킬)알킬, 페닐아킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시알킬, (헤테로시클릭 라디칼)알킬 및 (헤테로시클릭 라디칼)옥시알킬을 포함한다. 따라서, R1은 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시시클로알킬, 히드록시아릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노시클로알킬, 아미노아릴, 알킬알케닐, (알킬아릴)알킬, (할로아릴)알킬, (히드록시아릴)알키닐 등을 포함한다. 마찬가지로, RA는 히드록시알킬 및 아미노아릴을 포함하고, RB는 히드록시알킬, 아미노알킬 및 히드록시알킬(헤테로시클릭 라디칼)알킬을 포함한다.
헤테로아릴을 포함하지만 그에 제한되지는 않는 헤테로시클릭 라디칼은 푸릴, 옥사졸릴, 이족사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 그의 비방향족 대응부를 포함한다. 헤테로시클릭 라디칼의 또다른 예로는 피페리딜, 퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피롤릴, 피롤리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로벤조티오푸라닐 및 옥타히드로벤조푸라닐이 있다.
선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 억제제는 MKK3, PKC, Cdk2A, 포스포릴라제 키나제, EGF 및 PDGF 수용체 키나제 및 C-src와 같은 다른 효소를 실질적으로 억제하지 않으면서 각각 MEK 1 또는 MEK 2 효소를 억제하는 화합물이다. 일반적으로, 선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 억제제는 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC50이 적어도 상기 다른 효소 중 하나에 대한 IC50의 1/50 이상이다. 바람직하게는, 선택적인 억제제는 IC50이 적어도 상기 효소 중 하나 이상에 대한 IC50의 1/100이며, 더욱 바람직하게는 1/500, 더더욱 바람직하게는 1/1000, 1/5000 또는 그 미만이다.
B. 화합물
본 발명의 한 면은 요약 부분에 화학식 I로 나타낸 기재된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 양태는 (a) Q가 화학식 i이거나; (b) R3이 H 또는 플루오로이거나; (c) R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나; (d) R10이 H, 메틸, 플루오로 또는 클로로이거나; (e) R11이 메틸, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 수소이거나; (f) R11이 H이거나; (f) R11이 H이거나; (g) R11이 플루오로이거나; (h) R10및 R11각각이 플루오로이거나; (i) R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-6시클로알킬, (C3-5시클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로시클릭 라디칼)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이거나; (j) R1이 H 또는 (C3-4시클로알킬)C1-2알킬이거나; (k) R2가 H 또는 메틸이고; (l) RA가 1개 이상의 히드록실 치환체를 가지며; (m) RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 히드록시에틸, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 3-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸 또는 2-디에틸아미노-에틸이고; RB가 H이거나; 또는 RB가 메틸이고 RA가 페닐이거나; (n)이 W가 NRARB또는 NR2NRARB이거나; (o) W가 NR2(CH2)2-4NRARB또는 O(CH2)2-3NRARB이거나; (p) W가 NR2OR1이고; (q) W가 OR1이거나; (r) Z가 화학식 v이거나; 또는 (s) X1이 NR8이고, R7이 H이거나; 또는 (t) 그의 혼합형인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I에서, Z의 값은 좌측에서 우측으로, 또는 Q의 페닐 고리 주의의 시계반대 방향으로 나타나 있다.
본 발명의 한 면에 따라서, 화학식 I의 화합물은 Q가 화학식 i 또는 ii이고; R3이 H 또는 플루오로이고; R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; R10이 H, 메틸 또는 클로로이고; R11이 클로로, 플루오로 또는 수소이고; R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이수부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-6시클로알킬, (C3-5시클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로시클릭 라디칼)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이고; R1이 H 또는 (C3-4시클로알킬)C1-2알킬이고; R2가 H 또는 메틸이고; Z가 화학식 v 또는 vi인 구조를 갖는다. 이 면의 한 양태에서, X1은 NR8이다. 그 예는 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1[(2'-모르폴리닐)-에틸]-2-(페닐)-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드일 것이다.
본 발명의 양태는 또한 R10이 H이고; R10이 메틸 또는 클로로이고; R10이 클로로인 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, R7및 R8은 함께 RL, RM, RJ및 RK을 제외하고 14개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 이의 예는 R7및 R8이 함께 13개 이하의 탄소 원자; 7, 8 또는 10개 이하의 탄소 원자; 4 내지 8개의 탄소 원자; 1 내지 10개의 탄소 원자; 1 내지 8개의 탄소 원자; 및 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
바람직하게는, R1, R2, RA, RB, RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL, RM, RG, RH, RN, Ro및 Rp중의 하나가 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 그의 이중 또는 삼중 결합은 각각 부착 지점에 인접하지 않는다. 예를 들면, W가 NR2OR1인 경우, R2는 바람직하게는 프로프-2-이닐 또는 부트-2- 또는 3-에닐이며, 덜 바람직하게는 프로프-1-이닐 또는 부트-1-에닐이다.
반응식 1, 2, 10 및 11을 이용하여 합성될 수 있는 몇가지 바람직한 구조가 아래에 도시되어 있다. 유리산, 유리 히드록삼산 및 시클로프로필메틸 히드록사메이트는 같은 군으로 본다. 예를 들면, 화합물 1, 11 및 21은 "W"에 의해서만 상이하며 (청구의 범위에 정의된 바와 같음), 화합물 2, 12 및 22는 유사하게 관련이 있다. 바람직한 화합물은 또한 기재된 화합물의 2-클로로 (2-메틸을 대체함) 유사체를 포함한다.
화합물의 예로는 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (APK IC50= 47 ±17 nM); 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드가 있다.
다음은 반응식 3-9를 나타내는 예이다. 상기한 바와 같이, 유리산, 유리 히드록삼산 및 시클로프로필메틸 히드록사메이트는 같은 군으로 본다. 화합물 31,45 및 59는 "W"에 의해서만 상이하며 (청구의 범위에 정의된 바와 같음), 화합물 32, 46 및 60은 유사하게 관련이 있다. 바람직한 화합물은 또한 기재된 화합물의 2-클로로 (2-메틸을 대체함) 유사체를 포함한다.
반응식 3-9로부터의 화합물의 예로는 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-6-카르복실산; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-6-카르복실산; 5-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산; 6,7-디플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-4-카르복실산; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-4-카르복실산; 7,8-디플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-5-카르복실산; 6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-5-카르복실산; 5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-6-카르복실산; 8-클로로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산; 3-시클로프로필-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4,6-디카르복실산 4-디메틸아미드; 7-브로모-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산; 7-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조티아졸-6-카르복실산; 7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벡조옥사졸-6-카르복실산; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 5-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산히드록시아미드; 6,7-디플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산 히드록시아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-4-카르복실산 히드록시아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-4-카르복실산 히드록시아미드; 7,8-디플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-5-카르복실산 히드록시아미드; 6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-5-카르복실산 히드록시아미드; 5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드; 8-클로로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드; 3-시클로프로필-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4,6-디카르복실산 4-디메틸아미드 6-히드록시아미드; 7-브로모-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조티아졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조옥사졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 5-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6,7-디플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7,8-디플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 8-클로로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 3-시클로프로필-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4,6-디카르복실산 4-디메틸아미드 6-시클로프로필메톡시-아미드; 7-브로모-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조티아졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 및 7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조옥사졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드가 있다.
C. 합성
기재된 화합물은 다음 11개의 반응식 또는 그의 변형에 따라서 합성될 수 있다. 이들 합성 방법은 아래의 실시예 1-22에 더 예시되어 있다.
D. 용도
기재된 조성물은 요약 부분에 제공된 바와 같은 질환 또는 질병, 및 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질환 또는 질병에 대한 예방 및 치료학적 치료법으로서 유용하다. 그 예는 졸중, 심부전, 골관절염, 류머티스성 관절염, 장기 이식 거부 및 난소, 폐, 췌장, 뇌, 전립선 및 결장 암과 같은 각종 종양을 포함한다.
1. 투여량
당 업계의 숙련인은 공지된 방법에 따라서 연령, 체중, 전반적인 건강, 치료를 요하는 증상 및 다른 의약의 존재와 같은 인자를 고려하여 환자에게 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 유효량은 1일 당 0.1 내지 1000 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1 내지 300 ㎎/㎏ 체중일 것이며, 1일 투여량은 정상 체중의 성인의 경우 10 내지 5000 ㎎일 것이다. 캡슐, 정제 또는 다른 제제 (예를 들면, 액체 및 필름 코팅된 정제)는 5 내지 200 ㎎일 수 있으며, 예를 들면 10, 15, 25, 35, 50, 60 및 100 ㎎이 기재된 방법에 따라 투여될 수 있다.
2. 제제
투여량 단위 형태는 개개의 투여량으로 세분되기에 적합한 용기에 포장된 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 수성 및 비수성 경구용 용액 및 현탁액, 및 비경구용 용액을 포함한다. 투여량 단위 형태는 또한 피하 임플란트와 같은 조절된 방출 제제를 비롯한 각종 투여 방법에 적합할 수도 있다. 투여 방법은 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내, 피하), 조(槽)내, 질내, 복강내, 방광내, 국소 (점적액, 분말, 연고, 젤 또는 크림) 및 흡입 (구강 또는 비강 분무)을 포함한다.
비경구용 제제는 그의 제조를 위해 제약학상 허용되는 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀젼 및 멸균 분말을 포함한다. 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물유 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트를 포함한다. 유동성은 코팅, 예를 들면 레시틴, 계면활성제의 이용에 의해 또는 적절한 입도 유지에 의해 유지될 수 있다. 고체 투여형태를 위한 담체는 (a) 충전제 또는 증량제, (b) 결합제, (c) 연석제, (d) 붕해제, (e) 용액 제지제, (f) 흡수 촉진제, (g) 흡착제, (h) 윤활제, (i) 완충화제 및 (j) 포사약을 포함한다.
조성물은 또한 보조제, 예를 들면 보존, 습윤, 유화 및 분배제; 항미생물제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르빈산; 등장성 제제, 예를 들면 당 또는 염화 나트륨; 흡수 연장제, 예를 들면 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴; 및 흡수 증강제를 함유할 수도 있다.
3. 관련 화합물
본 발명은 기재된 화합물 및 그 기재된 화합물의 밀접하게 관련된 제약학상 허용되는 형태, 예를 들면 그의 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 용매화 형태; 차단 또는 보호된 형태; 및 라세미 혼합물, 또는 에난티오머 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다.
제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 아미드는 적당한 이익/위험의 비 안에 들고, 약리학적으로 효과있고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 카르복실레이트 염 (예를 들면, C1-8알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로시클릭), 아미노산 부가염, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오바이오네이트 및 라우릴술포네이트를 포함한다. 이것은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 및 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들면 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에 참고로 포함된 문헌 [S.M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19]을 참조하면 된다. 본 발명의 대표적인 제약학상 허용되는 아미드는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬)아민으로부터 유래된다. 2차 아민은 1개 이상의 질소 원자 및 임의로 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 잔기를 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유래된 것을 포함한다. 본 발명의 대표적인 제약학상 허용되는 에스테르는 C1-7알킬, C5-7시클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다.
본 발명은 또한 보호기에 의해 차단된 1개 이상의 관능기 (예를 들면, 히드록실, 아미노 또는 카르복실)을 갖는 기재된 화합물을 포함한다. 이들 차단 또는 보호된 화합물의 일부는 제약학상 허용되며, 다른 것은 중간체로서 유용할 것이다. 본원에 기재된 합성 중간체 및 방법, 및 그의 약간의 변형도 또한 본 발명의 영역 내에 든다. 본 발명의 합성 중간체의 예는 PD 202885, PD 203337, PD 218001, PD254551 및 PD 201601을 포함한다.
히드록실 보호기
히드록실 보호기는 에테르, 에스테르 또는 1,2- 및 1,3-디올에 대한 보호를 포함한다. 에테르 보호기는 메틸, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르 및 실릴 에테르의 다른 관능기로의 변환을 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-우틸티오메틸, (페닐디메틸실릴) 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-에톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로-에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 3-브로모테트라히드로-피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-에타노벤조푸란-2-일을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸-디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리-(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐디페닐-메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)-메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도를 포함한다.
실릴 에테르
실릴 에테르는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시-페닐실릴을 포함한다.
에스테르
에스테르 보호기는 에스테르, 탄산염, 보조 분해, 기타 에스테르 및 술포네이트를 포함한다.
에스테르
보호 에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트-4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트 및 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트)를 포함한다.
탄산염
탄산염은 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐술포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오탄산염, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오탄산염을 포함한다.
보조 분해
보조 분해 보호기의 예는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도-부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠-술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 탄산염, 4-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트를 포함한다.
기타 에스테르
상기 부류 이외에 기타 에스테르는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸-포스포로디아미데이트, N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티올 및 2,4-디니트로페닐술페네이트를 포함한다.
술포네이트
보호 설페이트는 설페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트를 포함한다.
1,2- 및 1,3-디올에 대한 보호
1,2- 및 1,3-디올기에 대한 보호는 시클릭 아세탈 및 케탈, 시클릭 오르토 에스테르 및 실릴 유도체를 포함한다.
시클릭 아세탈 및 케탈
시클릭 아세탈 및 케탈은 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토니드(이소프로필리덴), 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴을 포함한다.
시클릭 오르토 에스테르
시클릭 오르토 에스테르는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사시클로펜틸리덴을 포함한다.
카르복실기에 대한 보호
에스테르
에스테르 보호기는 에스테르, 치환된 메틸 에스테르, 2-치환된 에틸 에스테르, 치환된 벤질 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 기타유도체 및 스태닐 에스테르를 포함한다.
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실, α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 카르복스아미도메틸 및 N-프탈이미도메틸을 포함한다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 1-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐-술페닐)-에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐-포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸메르캅토)-페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조-수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-클로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸술피닐)벤질, 4-술포벤질, 피페로닐 및 4-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
기타유도체
기타유도체는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐기 및 펜타아미노코발트 (III) 착체를 포함한다.
스태닐 에스테르
스태닐 에스테르의 예는 트리에틸스태닐 및 트리-n-부틸스태닐을 포함한다.
아미드 및 히드라지드
아미드는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디히드로펜안트리디닐, o-니트로아닐리드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴 및 p-P-벤젠술폰아미드를 포함한다. 히드라지드는 N-페닐, N,N'-디이소프로필 및 다른 디알킬 히드라지드를 포함한다.
아미노기에 대한 보호
카르바메이트
카르바메이트는 카르바메이트, 치환된 에틸, 보조 분해, 광분해, 우레아 유형 유도체 및 기타카르바메이트를 포함한다.
카르바메이트
카르바메이트는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-술포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로-티옥산틸)]메틸 및 4-메톡시펜아실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 보호기는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-이시클로헥실카르복스아미도)-에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 콘나밀, 4-니트로신나밀, 퀴놀릴, N-히드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸술피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸을 포함한다.
보조 분해
보조 분해를 통한 보호는 2-메틸티오에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸-티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐-포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, 5-벤즈이족사졸릴메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸을 포함한다.
광 분해
광 분해 방법은 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸과 같은 기를 사용한다.
우레아 유형 유도체
우레아 유형 유도체의 예는 페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노카르보닐 및 N'-페닐아미노티오카르보닐을 포함한다.
기타카르바메이트
상기한 것 이외에, 기타 에스테르는 t-아밀, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, p-데실옥시-벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시-카르보닐비닐, o-(N,N-디메틸-카르복스아미도)-벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필, 1,1-디메틸-프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보르닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p(p'-메톡시페닐-아조)벤질, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 1-메틸-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-헤닐아조페닐)-에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)-벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질을 포함한다.
아미드
아미드
아미드는 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜-카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일 및 N-p-페닐벤조일을 포함한다.
보조 분해
보조 분해기는 N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세틸, N-3-(p-히드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온을 포함한다.
시클릭 이미드 유도체
시클릭 이미드 유도체는 N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐-말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸-디실릴아자시클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐을 포함한다.
특별한 -NH 보호기
-NH에 대한 보호기는 N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 엔아민 유도체 및 N-헤테로 원자 유도체 (예를 들면, N-금속, N-N, N-P, N-Si 및 N-S), N-술페닐 및 N-술포닐을 포함한다.
N-알킬 및 N-아릴 아민
N-알킬 및 N-아릴 아민은 N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4차 암모늄염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥시드를 포함한다.
이민 유도체
이민 유도체는 N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌), N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-페닐메틸렌 및 N-시클로헥실리덴을 포함한다.
엔아민 유도체
엔아민 유도체의 예는 N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)이다.
N-헤테로 원자 유도체
N-금속 유도체는 N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크로뮴- 또는 -텅스텐)]카르베닐 및 N-구리 또는 N-아연 킬레이트를 포함한다. N-N 유도체의 예는 N-니트로, N-니트로소 및 N-옥시드를 포함한다. N-P 유도체의예는 N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴 및 N-디페닐 포스포릴을 포함한다. N-술페닐 유도체의 예는 N-벤젠술페닐, N-o-니트로벤젠술페닐, N-2,4-디니트로벤젠술페닐, N-펜타클로로벤젠술페닐, N-2-니트로-4-메톡시-벤젠술페닐, N-트리페닐메틸술페닐 및 N-3-니트로피리딘술페닐을 포함한다. N-술포닐 유도체는 N-p-톨루엔술포닐, N-벤젠술포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠술포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시-벤젠술포닐, N-펜타메틸벤젠술포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠-술포닐, N-4-메톡시벤젠술포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠술포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸-크로만-6-술포닐, N-메탄술포닐, N-β-트리메틸실릴에탄술포닐, N-9-안트라센술포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)-벤젠술포닐, N-벤질술포닐, N-트리플루오로메틸술포닐 및 N-펜아실술포닐을 포함한다.
차단되거나 또는 보호된 기재된 화합물은 생체내에서 대사되거나 또는 변형되어, 예를 들면 대사 중에 일시적으로 기재된 화합물을 생산하는 화합물인 프로드러그일 수 있다. 이 변형은 혈액과 같은 체액과의 접촉, 또는 산, 또는 간, 위장, 또는 다른 효소의 작용으로부터 일어나는 가수분해 또는 산화일 수 있다.
본 발명의 특징은 아래 실시예에 더 설명된다.
E. 실시예
실시예 1
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (PD 205293)의 제조(APK IC50= 14 nM; 결장 26 세포, IC50= > 10 μM)
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
서서히 교반 농축된 황산 (50 ㎖)에 발연 질산 (3.4 ㎖, 0.076 mol)을 첨가하였다. 고체 2,3,4-트리플루오로벤조산 (10.00 g, 0.05565 mol)을 증가량으로 직접 첨가하였다. 45분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물은 오렌지색 균질 용액이 되었고 그것은 다시 냉각수 (400 ㎖)에 부어졌다. 형성된 수성 현탁액을 디에틸 에테르 (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 흐린 연황색 고체 12.30 g을 형성하였다. 클로로포름 (50 ㎖)으로부터 재결정화하여 담황색 미결정성 생성물 9.54 g을 얻었다; 78% 수율; 융점;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.29 (broad s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H),13C-NMR (100 MHz; DMSO) δ162.41, 154.24 (dd, JC-F= 270.1, 10.7 Hz), 148.35 (dd, JC-F= 267.0, 9.2 Hz), 141.23 (dt, JC-F= 253.4 Hz), 133.95, 123.30 (d, JC-F= 2.2 Hz), 116.92 (dd, JC-F= 18.2, 3.8 Hz),19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-120.50 내지 -120.63 (m), -131.133 내지 -131.27 (m), -153.63 내지 -153.74 (m).
단계 b:4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산의 제조
고체 5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산 (0.75 g, 0.00339 mol)을 농축 수산화 암모늄 (25 ㎖)에 용해시켜 일시적으로 황색 용액을 형성하였다. 5분 내에침전물이 형성되기 시작하였고, 그 후에 혼합물을 농축 염산 수용액으로 pH 0으로 산성화시켰다. 황색 침전물은 신속히 형성되었다. 혼합물은 비등할 때 까지 가열하고 고온 여과시켰다. 황색 고체를 10% 염산 수용액으로 세척하고 흡인 건조시켜 황색 분말 0.47 g을 얻었다; 64% 수율;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ13.32 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.98 (s, 2H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-128.69 내지 -128.76 (m), -153.60 (d).
단계 c:메틸 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트의 제조
염화 수소 가스를 용액이 가온될 때 까지 무수 메탄올 (30 ㎖)에 용해시켰다. 고체 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 (0.47 g; 0.00215 mol)을 이 용액에 용해시키고 반응 혼합물을 질소 대기하에서 23시간 동안 격렬하게 교반시키며 환류시켰다. 반응 혼합물을 벤치 상에서 서서히 냉각되도록 하였다. 형성된 황색 침전물을 진공 여과시켜 모으고 흡인 건조시켜 황색 미세필라멘트 0.35 g을 얻었다; 70% 수율; 융점 183.5-184 ℃.1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.36 (dd, 1H, J=7.3, 1.7 Hz), 8.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-128.85 내지 -128.92 (m), -153.29 (d); MS (APCI-) 231 (M-1, 100); IR (KBr) 3433, 3322, 1700, 1650, 1549, 1343, 1285 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C8H6F2N2O4C, 41.39/41.40; H, 2.61/2.50; N, 12.07/11.98; F, 16.37/16.58.
단계 d:메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트의제조
고체 메틸 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트 (0.087 g, 3.7 x 10-4mol)을 오르토-톨루이딘 (3 ㎖, 0.028 mol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 200 ℃에서 35분 동안 교반시켰다. 그후에, 혼합물을 디에틸 에테르 (150 ㎖)와 10% 염산 수용액 (150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 에테르 상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 조 고상물로 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고 플래쉬 실리카 플러그를 통해 여과시켰다. 디클로로메탄으로 용출시켜 황색 고체 0.0953 g을 얻었다; 81% 수율; 융점 164-168 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.57 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-141.13 (s); MS (APCI+) 320 (M+1, 100); (APCI-) 318 (M-1, 100); IR (KBr) 3467, 3346, 1690, 1305 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C15H14FN3O4·0.21 H2O C, 55.77/55.97; H, 4.50/4.55; N, 13.01/12.61; F, 5.88/5.95.
단계 e:메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)벤조에이트의 제조
진탕기 중, 30.2 ℃에서 수소 가스 48.6 psi를 메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 (2.52 g, 0.00789 mol), 테트라히드로푸란 (50 ㎖), 메탄올 (50 ㎖) 및 세척된 라네이 니켈 (0.5 g)으로 이루어진 혼합물에 4시간 48분 동안 초기에 가하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공 중에서 농축시켜 연어 색 비결정질 고체 2.20 g을 얻었다; 96% 수율;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-139.66 (s).
단계 f:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
포름산 (알드리치, 95-97%, 100 ㎖, 2.5 mol) 중의 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)벤조에이트 (1.78 g, 0.00615 mol)의 교반 용액을 3시간 동안 환류되게 하고, 이어서 진공 중에서 농축시켜 갈색 조 고상물을 얻었다. 조 생성물을 클로로포름 (40 ㎖)로 처리하고 이어서 진공 여과시켜 모았다. 고체를 흡인 건조시켜 연자주색 분말 1.09 g을 얻었다. 여액을 진공 중에서 조 고상물로 농축시켜 클로로포름-디클로로메탄 10 ㎖로 처리하였다. 이 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 디클로로메탄으로 헹구고, 흡인 건조시켜 연자주색 분말 0.55 g을 추가로 얻었다 (총 수율: 1.64 g); 87% 수율; 융점 259-262 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (broad s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=7.0 Hz), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-132.84 (s); MS(APCI+) 300 (M+1, 100); (APCI-) 298 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C16H14FN3O2·0.32 H2O C, 62.99/63.01; H, 4.84/4.61; N, 13.77/13.70.
단계 g:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
빙초산 (20 ㎖) 중의 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트 (0.2492 g, 8.326 x 10-4mol), 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오디네이트 (알드리치, 95%, 0.3934 g, 0.00113 mol) 및 염화 아연 (0.1899 g, 0.00139 mol)의 교반 혼합물을 15분 동안 환류되게 하였다. 고온 현탁액을 여과시켜 침전물을 분리하고 그것을 진공 오븐 (90 ℃, 약 10 ㎜Hg)에서 밤새 건조시켜 녹색 분말 0.2392 g을 얻었다; 68% 수율; 융점 219-220 ℃ 분해;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (broad s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=8.5, 2.2 Hz), 6.24 (dd, 1H, J=8.5, 5.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-132.86 (s); MS (APCI+) 426 (M+1, 48), 169 (100); (APCI-) 424 (M-1, 100); IR (KBr) 1704, 1508, 1227 ㎝-1.
단계 h:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트 (0.2035 g, 4.786 x 10-4mol)의 교반 용액에 고체 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.315 g, 0.00246 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 칼륨 트리메틸실라놀레이트 0.082 g (6.39 x 10-4mol)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 ⅓ 부피로 진공 중에서 농축시키고 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 처리하였다. 형성된 회백색 침전물을 진공 여과시켜 모아서 흡습성 고체를 고체를 얻었다. 습윤 고체를 4:1 (v/v) 에틸 아세테이트-메탄올 용액 (500 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0.84 M 시트르산 수용액 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 황색 액체를 얻었다. 그 액체를 새로운 에틸 아세테이트-메탄올에 재용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 재용해시키고 재농축시켜 주로 시트르산으로 이루어진 점성 황색 잔류물 1.55 g을 얻었다; MS (APCI-) 191 (M-1, 100). 잔류물을 물 (50 ㎖)에 용해시켰다. 불용성 물질을 1:1 (v/v) 에틸 아세테이트-디에틸 에테르 (250 ㎖)로 추출하였다. 분리 시에, 수성 상은 강한 산성 (pH 10)으로 남아있었다. 유기상을 새로운 물 (150 ㎖)로 세척하였다. 분리시에, 이 세척액은 약 산성이었다 (pH 4.5). 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시키고 클로로포름으로 추출하여 황갈색 반고체를 얻었다. 생성물을 헥산으로 처리하였다. 진공 여과 및 흡인 건조시켜 황갈색 분말 0.0839 g을 얻었다. 이 생성물의 일부 (0.050 g)를 비등 에탄올 (1 ㎖)로부터 재결정화하였다. 냉각시키고 적당하게 스크레칭시키는 동안 회백색 고체가 형성되었다. 이 생성물을 진공 여과시켜 분리하고 고 진공하에 건조시켜 (23 ℃) 회백색 분말 0.018 g을 얻었다; 9% 수율; 융점 247-248 ℃ 분해;19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-132.87 (s); MS (APCI+) 412 (M+1, 100), (APCI-) 410 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C15H11FIN3O2·0.61 C2H6O ·0.59 H2O (91.4% 어미원소) C, 43.30/43.30; H, 3.55/3.34; N, 9.34/9.15.
실시예 2
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조 (PD 254552) (APK IC 50 < 10 nM (n=2); 결장 26 세포, 1시간 예비처리, IC 50 = 20 nM)
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르의 제조 (PD 254551) (APK IC 50 = 120 nM (n=2))
에틸 아세테이트 (4 ㎖) 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (0.844 g, 2.05 x 10-3mol)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 펜타플루오로페놀 (0.375 g, 2.04 x 10-3mol)의 용액을첨가하였다. 그후에, 고체 디시클로헥실카르보디이미드 (0.415 g, 1.99 x 10-3mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 여과시켜 형성된 침전물을 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 그 용액을 물 (3 x 400 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 황색 발포체 1.7 g을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 구배 (CHCl3, CHCl3중의 0.5% 메탄올까지)로 용출시켜 황색 비결정질 생성물 0.69 g을 얻었다; 60% 수율;1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.2, 1.7 Hz), 6.57 (dd, 1H, J=8.4, 6.5 Hz), 2.31 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ-132.02 (s), -152.35 (d, J=18.3 Hz), -157.26 (t, J=21.4 Hz), -161.96 (dd, J=21.3, 18.3 Hz); MS (APCI+) 578 (M+1, 57); 394 (100)); (APCI-) 576 (M-1, 44), 409 (100), 393 (95), 392 (82), 378 (55), 183 (97) 165 (68), 127 (53); IR (KBr) 1731 ㎝-1(C=O 스트레치).
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 (0.63 g, 1.09 x10-3mol)로 이루어진 교반 용액에 고체 시클로프로필메톡시아민 염산염 (0.14 g, 1.13 x 10-3mol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 ㎖, 3.4 x 10-3mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1주일 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 증발액을 10% 염산 수용액 (200 ㎖)로 처리하고 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 추출하였다. 이 염기성 현탁액을 형성하고, 침전물을 진공 여과시켜 분리하였다. 조 생성물을 무수 에탄올로부터 재결정화하여 녹황색 분말 0.18 g을 얻었다; 35% 수율; 융점 168-172 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ11.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (broad s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.03-5.97 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J=6.5 Hz), 2.04 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.30-0.22 (m, 2H), 0.00 (s, 2H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-133.23 (s); MS (APCI+) 481 (M+1, 77), 409 (100); (APCI-) 480 (M, 22), 407 (100); IR (KBr) 1659, 1632, 1493 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C19H18FIN4O2·0.50 HCl (96.3% 어미원소), C, 45.78/45.74; H, 3.74/3.84; N, 11.24/10.88.
실시예 3
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
1:1 v/v 테트라히드로푸란-디클로로메탄 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록시아민 (1.25 당량), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.25 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3 당량)의 용액을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요하다면 메탄올과 같은 적절한 용매로 재결정화될 수 있다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 염화수소 포화 용매에 용해시켰다. 균질상태가 되자 마자, 용액을 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요하다면 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매로 처리될 수 있다.
실시예 4
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
단계 a:O-시클로프로필메틸히드록실아민 염산염의 제조
단계 i:2-시클로프로필메톡시-이소인돌-1,3-디온의 제조
질소 대기 하에 빙수 조로 6 ℃ (내부 혼합물 온도)로 냉각된, 테트라히드로푸란 1.00 L 중의 N-히드록시프탈이미드 (알드리치, 57.15 g, 339.8 mmol), 시클로프로판메탄올 (알드리치, 25.10 g, 341.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 ("DEAD", 알드리치, 91.0 g, 344 mmol)로 이루어진 교반 용액/현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (알드리치, 56 ㎖, 356 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가 중에 20 ℃ 미만으로 유지하였다. DEAD 첨가에 이어서, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 페이스트 상태로 농축시켰다. 클로로포름 (약 300 ㎖)를 첨가하고 모든 고체가 분해되도록 혼합물을 와동시켰다. 진공 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여액을 마찬가지로 여과시켜 형성된 백색 침전물을 제거하여 맑은 여액을 얻었다. 감압 하에 농축시켜 맑은 유상물을 얻었다. 실리카겔 (100% 클로로포름)을 통해 플래쉬 여과시켜 비분리된 생성물을 함유하는 여액을 얻었다. 이 여액을 합하고 감압 하에 농축시켜 맑은 유상물 127.4 g을 얻었다. 유상물을 무수 에탄올 (400 ㎖)에 용해시키고 용액을 2시간 동안 냉장시켰다. 백색 결정성 고체를 침전시키고 이어서 진공 여과시켜 모았다. 생성물을 진공 오븐 (60 ℃)에서 건조시켜 목적 물질 42.66 g (58%)을 얻었다; 융점 71-77 ℃;1H-NMR (400 MHz; δ6.96까지 CDCl3시그날 오프셋) δ7.54-7.43 (m, 4H), 3.74 (d, 2H, J=7.6 Hz), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 1H), 0.04-0.00 (m, 1H).
단계 ii:O-시클로프로필메틸히드록실아민 염산염의 제조
주위 조건하에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 2-시클로프로필메톡시-이소인돌-1,3-디온 (42.64 g, 196.3 mmol)로 이루어진 교반 용액에 메틸히드라진 (알드리치, 10.7 ㎖, 197 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 백색 침전물은 거의 즉각적으로 형성되기 시작하였다. 15분의 격렬한 교반 후에, 현탁액을 진공 여과시켰다. 여액을 마찬가지로 여과시켜 추가의 침전물을 제거하였다. 형성된 맑은 여액을 감압 하에 조심스럽게 (휘발성 생성물) 농축시켜 맑은 액체/고체 혼합물을 얻었다. 생성물의 에테르 (200 ㎖) 용액이 만들어졌을 때 백색 고체를 제거하고 진공 여과시켰다. 여액을 가스상 염화 수소로 산성화시켜 즉시 백색 침전물을 얻었다. 고체를 진공 여과시켜 모으고 진공 오븐 건조시켜 (55 ℃) 백색 분말 생성물 18.7 g (77%)을 얻었다; 융점 165-168 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ10.77 (broad s, 2H), 3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.31-0.25 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz; DMSO) δ75.39, 5.52, 0.00.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
1:1 v/v 테트라히드로푸란-디클로로메탄 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산, O-시클로프로필메틸히드록시아민 염산염 (1.25 당량), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.25 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3 당량)의 용액을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 에테르 상을 희석 염산 수용액, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요하다면 메탄올 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매로 재결정화될 수 있다.
실시예 5
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
실시예 1, 단계 a에서와 동일함
단계 b:2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산의 제조
고체 5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산 (1.00 g, 0.00452 mol)을 10 중량% 수산화 나트륨 수용액에 용해시켰다. 혼합물은 맑은 짙은 오렌지색이었다. 수분 동안 주위 온도에 정치시킨 후에, 혼합물을 강산성 (pH 0)이 될 때 까지 농축 염산 수용액으로 급냉시켰다. 침전된 백색 고체를 진공 여과시켜 분리하고 흡인 건조시켜 회백색 고체 0.40 g을 얻었다. 이 고체를 클로로포름 (20 ㎖)으로부터 재결정화시켜 회백색 결정성 분말 0.22 g을 얻었다; 22% 수율; MS (APCI-) 218 (M-1, 100).
단계 c:메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
무수 염화 수소 가스를 용액이 가온될 때 까지 무수 메탄올 (50 ㎖)에 용해시켰다. 미결정성 고체 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산 (0.22 g,0.00100 mol)을 메탄올성 염화 수소 용액에 용해시켰다. 교반시킨 반응 혼합물을 질소 하에서 16시간 동안 환류되게 하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 생성물을 고 진공 하에 건조시켜 백색 분말 0.213 g을 얻었다; 91% 수율; 융점 108-109.5 ℃.1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.25 (dd, 1H, J=7.7, 2.2 Hz), 3.83 (s, 3H); (CDCl3) δ10.83 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J=7.0, 2.2 Hz), 3.98 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-127.85 (s), -154.32 (d, J=19.8 Hz); (CDCl3) δ-118.31 내지 -118.37 (m), -152.38 (d, J=18.3 Hz); MS (APCI-) 232 (M-1, 100); IR (KBr) 3264, 1731, 1640, 1546, 1307, 1286, 1160 ㎝-1.
단계 d:1-아다만틸 4-카르복시메틸-2,3-디플루오로-6-니트로페닐 탄산염의 제조
무수 테트라히드로푸란 중의 메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트 (0.96 당량, 0.384 M)로 이루어진 교반 용액을 주위 온도에서 테트라히드로푸란 중의 1-아다만틸 플루오로포르메이트 (2.0 M) 및 피리딘 (2.0 M)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 용액을 희석 염산 수용액, 희석 탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다.
단계 e:1-아다만틸 4-카르복시메틸-2-플루오로-3-(2-메틸-페닐아미노)-6-니트로페닐 탄산염의 제조
화합물 1-아다만틸 4-카르복시메틸-2,3-디플루오로-6-니트로페닐 탄산염을 과량의 오르토-톨루이딘에 용해시켰다. 반응 혼합물을 200 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각되도록 하고 디에틸 에테르에 용해시켰다. 유기 상을 희석 염산 수용액, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 이 생성물을 필요에 따라 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하였다.
단계 f:메틸 3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트의 제조
화합물 1-아다만틸 4-카르복시메틸-2-플루오로-3-(2-메틸-페닐아미노)-6-니트로페닐 탄산염을 주위 온도에서 과량의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. TFA를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 진공 펌프에 두어 아다만탄-1-올을 제거하여 목적 생성물을 얻었다.
단계 g:메틸 5-아미노-3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트의 제조
화합물 메틸 3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트는 실시예 1, 단계 e에서와 같이 처리된다.
단계 h:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 5-아미노-3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트는 실시예 1, 단계 f에서와 같이 처리된다. 생성물은 추가의 정제가 필요하다면 클로로포름 또는 에탄올과 같은 적절한 용매로 재결정화될 수 있다.
단계 i:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트의 제조
빙초산 중의 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트 (0.042 M), 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오디네이트 (알드리치, 95%, 0.057 M, 1.36 당량) 및 염화 아연 (0.070 M, 1.67 당량)으로 이루어진 교반 혼합물을 15분 동안 환류되게 하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 희석 염산 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 에탄올과 같은 적절한 용매에 의한 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
단계 j:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 중의 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트 (0.024 M)로 이루어진 교반 용액에 고체 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (5.14 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가 당량의 칼륨 트리메틸실라놀레이트를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 다음에 이것을 1:1 에틸 아세테이트-디에틸 에테르에 용해시켰다.유기상을 희석 염산 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시키고 클로로포름으로 추출하여 조 생성물을 얻었다. 에탄올과 같은 적절한 용매로부터의 재결정화는 정제된 목적 생성물을 제공한다.
실시예 6
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산은 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리된다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드는 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리된다.
실시예 7
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 8
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
실시예 1, 단계 a에서와 동일함.
단계 b:2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산의 제조
실시예 4, 단계 b에서와 동일함.
단계 c:메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
실시예 4, 단계 c에서와 동일함.
단계 d:4-디메틸티오카르바모일옥시-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트의 용액을 1 몰 당량의 탄산 세슘으로 처리하고 85 ℃로 30분 동안 가온하였다. 그후에, 교반 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 약간 과량의 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드의 용액으로 신속히 적가 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되거나 또는 스팀 조 상에서 1시간 동안 가온될 수 있다. 그후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 5% 수산화 나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨과 같은 건조제로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 그 화합물을 적절한 용매로부터의 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해정제하였다.
단계 e:4-디메틸티오카르바모일옥시-3-플루오로-5-니트로-2-o-톨릴아미노-벤조산 메틸 에스테르의 제조
화합물 4-디메틸티오카르바모일옥시-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 과량의 o-톨루이딘에 용해시켰다. 교반 혼합물을 1시간 동안 200 ℃로 만들었다. 그후에, 혼합물을 5% 염산 수용액에 부었다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 적절한 용매로부터의 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 정제하였다.
단계 f:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 5-아미노-3-플루오로-4-메르캅토-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트는 실시예 4, 단계 h에서와 같이 처리된다.
단계 g:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트는 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리된다.
단계 h:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트는 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리된다.
실시예 9
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산은 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리된다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드는 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리된다.
실시예 10
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 11
8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산의 제조
단계 a:8-플루오로-7-(2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산의 제조
화합물 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트 (실시예 1, 단계 e로부터)를 2:1:1.2 v/v/v의 2.0M 아세트산-4.0M 아세트산 나트륨-메탄올에 용해시켰다. 현탁액을 65 ℃ (또는 균질 상태가 될 때 까지)로 가온하고 맑은 용액을 0.078M 글리옥살 아황산 나트륨 수용액 (알드리치, 일수화물, 1.05 당량)에 붓고 그 용액을 70 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 55 내지 75 ℃에서 1시간 동안 부드럽게 교반시키고, 빙수 조로 12 ℃로 냉각시켰다. 분쇄된 수산화 나트륨 펠릿 (27 당량)을 냉각 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 30 ℃로 서서히 가온하고 45분 동안 교반시켰다. 온도를 70 ℃로 15분 동안 상승시켰다. 혼합물을 냉각되도록 하고 에틸 아세테이트로 처리하였다. 이상 혼합물을 농축 염산 수용액으로 처리하여 수성 상 중의 pH를 0으로 만들었다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 필요에 따라 추가의 정제를 위해 디클로로메탄과 같은 적절한 용매로 처리하거나 또는 에탄올과 같은 용매로부터 재결정화될 수 있다.
단계 b:8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산의 제조
화합물 8-플루오로-7-(2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산은 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리된다.
실시예 12
8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리한다.
단계 b:8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드는 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리된다.
실시예 13
8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 14
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트의 제조
디에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 중의 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트 (실시예 1, 단계 e로부터 얻음)로 이루어진 교반 용액에 N-티오아닐린 또는 티오닐 클로라이드 (1.35 당량)과 같은 시약을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류되게 하였다. 혼합물을 희석 염산 수용액으로 급냉시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요하다면 클로로포름 또는 에탄올과 적절한 용매로 재결정화되거나, 또는 크로마토그래피될 수 있다.
별법: 화합물 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트를 N,N-디메틸포름아미드 중의 일염화 황 (6 당량)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 75-80 ℃로 점차적으로 가열하였다. 5시간 후에, 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고 물을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 용매로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요하다면 클로로포름 또는 에탄올과 적절한 용매로 재결정화되거나, 또는 크로마토그래피될 수 있다.
단계 b:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리한다.
단계 c:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트는 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리된다.
실시예 15
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리한다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 16
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 17
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트 2-옥시드의 제조
문헌 [Takakis, I.M.; Hadjimihalakis, P.M., J. Heterocyclic Chem., 27, 177 (1990)] 참조.
벤젠 중의 메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 (실시예 1, 단계 d로부터 얻음) 및 요오도소벤젠디아세테이트 (1.76 당량)으로 이루어진 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
별법: 테트라히드로푸란 중의 메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 (0.86M)의 용액을 디아조화하고 디아조늄 염을 문헌 [Smith, P.A.S.; Boyer, J.H., Org. Synth., 31, 14 (1951)] 및 본원에 인용된 참조 문헌 4 및 8에 기재된 바와 같이 아지드화 나트륨으로 현장에서 처리하였다. 이 중간체를 에틸렌 글리콜 중에서 110-120 ℃로 1시간 동안 열해리시켜 목적 생성물을 얻었다.
단계 b:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸렌 글리콜 중의 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트 2-옥시드 및 아지드화 나트륨 (1.38 당량)의 용액을 140-150 ℃로 30분 동안 가열하여 컬럼 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 얻었다.
단계 c:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리한다.
단계 d:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리한다.
실시예 18
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리한다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 19
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 20
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트 (실시예 1, 단계 e로부터 얻음)를 통상의 방법으로 디아조화하였다. 워크업하여 목적 생성물을 얻었다.
단계 b:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리한다.
단계 c:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리한다.
실시예 21
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리한다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 22
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리한다.
실시예 23
MAP 키나제 경로의 억제제에 대한 캐스케이드 효력검정
미엘린 염기성 단백질 (MBP)로의32P의 혼입에 대해 p44MAP 키나제 (GST-MAPK)를 함유하는 글루타티온 S-트랜스퍼라아제 융합 단백질 및 p45MEK (GST-MEK)를 함유하는 글루타티온 S-트랜스퍼라아제 융합 단백질의 존재하에 검정하였다. 검정 용액은 최종 부피 100 μL에 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 50 μM[γ-32P]ATP, 10 ㎍ GST-MEK, 0.5 ㎍ GST-MAPK 및 40 ㎍ MBP를 함유한다. 20분 후에 트리클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중지시키고 GF/C 필터 매트를 통해 여과시켰다. 필터 매트 상에 보유된32P는 120S 베타플레이트를 사용하여 확인된다.32P의 혼입을 억제하는 능력에 대해 화합물을 10 μM에서 평가하였다.
화합물이 GST-MEK를 억제하는지 GST MAPK를 억제하는 지를 확인하기 위하여 2가지의 추가의 프로토콜을 이용하였다. 첫번째 프로토콜에서, 화합물을 GST-MEK를 함유하는 튜브에 첨가하고, 이어서 GST-MAPK, MBP 및 [γ-32P]ATP를 첨가하였다. 두번째 프로토콜에서는, 화합물을 GST-MEK 및 GST-MAPK 둘다를 함유하는 튜브에 첨가하고, 이어서 MBP 및 [γ-32P]ATP를 첨가하였다.
두 프로토콜 모두에서 활성을 나타내는 화합물은 MAPK 억제제로서 채점된 반면, 제1 프로토콜에서만 활성을 나타내는 화합물은 MEK 억제제로서 채점되었다.
실시예 24
시험관내 MAP 키나제 검정
억제 활성은 직접 분석으로 확인될 수 있다. MAP 키나제의 경우, 1 ㎍ GST-MAPK를 50 mM Tris (pH 7.5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA 및 10 μM[γ-32P]ATP를 함유하는 최종 부피 50 μL에서 30 ℃에서 15분 동안 40 ㎍ MBP와 함께 인큐베이션시켰다. 라엠리 (Laemmli) SDS 샘플 버퍼를 첨가하여 반응을 중지시키고 10% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전기영동에 의해 인산화된 MBP를 전개하였다. MBP에 혼입된 방사능은 절제된 밴드의 신틸레이션 계수 및 자동방사선사진법에 의해 결정된다.
실시예 25
시험관내 MEK 검정
직접 MEK 활성을 평가하기 위하여, 10 ㎍ GST-MEK1을 위치 71에서 리신에서 알라닌으로의 돌연변이를 포함하는 p44MAP 키나제를 함유하는 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질 5 ㎍과 함께 인큐베이션시켰다. 이 돌연변이는 MAPK의 키나제 활성을 제거하였으므로, 첨가된 MEK에 의한 키나제 활성만이 남아있다. 인큐베이션은 50 mM Tris (pH 7.5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA 및 10 μM[γ-32P]ATP를 함유하는 최종 부피 50 μL에서 30 ℃에서 15분 동안 실시하였다. 라엠리 SDS 샘플 완충액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 인산화된 GST-MAPK-KA를 10% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전기 영동에 의해 전개하였다. GST-MAPK-KA로 혼입된 방사능은 자동방사선사진법 및 이후의 절제된 밴드의 신틸레이션 계수에 의해 결정된다. 추가로, 위치 218 및 222에 세린으로부터 글루타메이트로의 돌연변이를 포함하는 인공적으로 활성화된 MEK (GST-MEK-2E)를 이용하였다. 이들 두 부위가 인산화될 때, MEK 활성은 증가된다. 이들 부위의 인산화는 세린 잔기의 글루타메이트로의 돌연변이에 의해 모방될 수 있다. 이 검정을 위하여, 5 ㎍ GST-MEK-2E를 상기한 바와 동일한 반응 완충액에서 30 ℃에서 15분 동안 5 ㎍ GST-MAPK-KA와 함께 인큐베이션시켰다. 위와 동일하게 반응을 중지시키고 분석하였다.
실시예 26
전세포 MAP 키나제 분석
화합물이 전세포 상태에서의 MAP 키나제의 활성화를 차단하는 지를 확인하기 위하여, 다음 프로토콜을 이용하였다. 세포를 다중 웰 평판에 평판배양하고 전면생장시켰다. 세포를 밤새 혈청 고갈시켰다. 세포를 소정 농도의 화합물 또는 비히클 (DMSO)에 30분 동안 노출시키고, 이어서 성장 인자, 예를 들면 PDGF (100 ng/mL)를 첨가하였다. 성장 인자로 5분 동안 처리한 후에, 세포를 PBS로 세척하고, 70 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM 글리세롤 포스페이트 및 1% Triton X-100을 포함하는 완충액에 용해시켰다. 용해질을 13,000 x g에서 10분 동안 원심분리시켜 청징화하였다. 결과 상등액으로부터의 단백질 5 내지 15 ㎍을 인산화된MAP 키나제 농도를 알기 위해 SDS/PAGE 및 웨스턴 블롯팅시켰다.
실시예 27
단층 생장
세포를 다중 웰 평판에 10 내지 20,000 세포/mL로 평판배양하였다. 접종한지 48시간 후에, 시험 화합물을 세포 생장 배지에 첨가하고 2일 동안 더 인큐베이션을 계속하였다. 그후에, 세포를 트립신과의 인큐베이션에 의해 웰로부터 수거하고 코울터 (Coulter) 계수기에 의해 계산하였다.
실시예 28
연한천에서의 생장
세포를 0.3% 한천을 함유하는 증식 배지를 이용하여 5 내지 10,000 세포/접시로 35 ㎜ 접시에 접종하였다. 한천을 고화시키기 위해 냉각시킨 후에, 세포를 37 ℃ 인큐베이터로 이동시켰다. 7 내지 10일의 생장 후에, 보이는 집락을 해부 현미경으로 수동으로 계산하였다.
실시예 29
마우스에서의 콜라겐 유도성 관절염
마우스에서의 타입 II 콜라겐 유도성 관절염 (CIA)은 류머티스성 관절염과 공통되는 다수의 병리학적, 면역학적 및 유전적 특징을 갖는 관절염의 실험 모델이다. 이 병은 프로인트 완전 보조액으로 경피 전달되는, 관절 연골의 주요 성분인 타입 II 콜라겐 100 ㎍에 의한 DBA/1 마우스의 면역화에 의해 유도된다. 병의 감수성은 클래스 II MHC 유전자좌에 의해 조절되며, 이는 HLA-DR4와 류머티스성 관절염의 관계와 유사하다.
100% 까지의 발 폭 증가에 의해 특징지워지는, 진행성 및 염증성 관절염이 면역화된 마우스의 대부분에서 발생되었다. 시험 화합물은 20, 60, 100 및 200 ㎎/㎏ 체중/일과 같은 양의 범위로 마우스에게 투여되었다. 시험 기간은 40, 60 또는 80일과 같은 수주 내지 수개월일 수 있다. 임상적 채점 지표를 이용하여 홍반 및 부종 (단계 1)으로부터, 관절 염좌 (단계 2), 관절 강직 (단계 3)까지 질병 진행도를 평가하였다. 질병은 그것이 동물의 하나 또는 모든 발에 영향을 미칠 수 있다는 점에서 가변적이며, 따라서 각 마우스에 대해 전체 12가지의 가능한 점수를 만들었다. 관절염 관절의 조직병리학은 활막염, 판누스 형성 및 연골 및 골격 미란을 나타낸다. CIA에 감수성이 있는 모든 마우스 균주는 타입 II 콜라겐에 대한 높은 항체 반응자이며 CII에 대해 두드러진 세포성 반응을 나타낸다.
실시예 30
SCW 유도된 단관절의 관절염
문헌 [Schwab, et al., Infection and Immunity, 59: 4436-4442 (1991)]에 기재된 바를 약간 변형시켜 관절염을 유도하였다. 쥐에게 0일째에 6 ㎍의 음파처리된 SCW [10 ㎕ 둘베코 PBS (DPBS) 내의]를 우측 경족근골에 관절내 주입하였다. 21일째에, DTH를 정맥내 투여된 SCW 100 ㎍ (250 ㎕)로 개시하였다. 경구 화합물 연구의 경우, 화합물을 비히클 (0.5% 히드록시프로필-메틸셀룰로오스/0.2% 트윈 80) 내에 현탁시키고, 음파처리하고, SCW에 의한 재활성화 1시간 전에 시작하여 1일에 2회 (10 ㎖/㎏ 부피) 투여하였다. 화합물을 20, 30, 60, 100, 200 및 300㎎/㎏/일과 같은 10 내지 500 ㎎/㎏ 체중/일의 양으로 투여하였다. 21일째에 재활성화하기 전에 감작 뒷발의 기준선 부피를 확인하고, 그것을 22, 23, 24 및 25일과 같은 후속 시점에서의 부피와 비교하여 부종 측정을 실시하였다. 발 부피는 수은 혈량측정법에 의해 확인된다.
실시예 31
마우스 귀-심장 이식 모델
페이 (Fey, T.A.) 등은 분열-심장 신생의 심장 이식조직을 마우스 및 쥐의 이개(耳介)로 이식하는 방법을 발표하였다 (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). 화합물을 무수 에탄올, 물 중의 0.2% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 크레모포르 및 덱스트로스, 또는 다른 용매 또는 현탁 비히클의 화합물을 함유하는 용액에 용해시켰다. 마우스에게 이식한 날 (0일째)로부터 13일 동안 또는 이식조직이 거부될 때까지 1일에 한번, 두번 또는 세번 경구 또는 복강내로 복용시켰다. 쥐에게 0일부터 13일 동안 1일에 한번, 두번 또는 세번 복용시켰다. 각 동물을 마취시키고 등쪽 표피 및 진피 만을 절단하여 수용체 귀의 기저부를 절개하였다. 절개부를 열어서 머리에 평행한 연골까지 아래로 펼쳤으며, 그 부분은 쥐의 경우 적절한 터널링 또는 마우스의 경우 삽입 기구를 수용하기에 충분히 넓게 하였다. 생후 60시간 미만의 신생 마우스 또는 쥐 새끼를 마취시키고 경부 탈골시켰다. 심장을 흉부로부터 제거하고, 염수로 헹구고 작은 칼로 세로로 2분하고 멸균 염수로 헹구었다. 공여체 심장 단편을 삽입 기구를 이용하여 미리 만들어진 터널에 넣고 가벼운 압박으로 공기 또는 잔류 체액을 터널로부터 서서히 빼내었다. 봉합, 접착제 결합, 붕대 감기 또는 항생물질 처리는 필요치 않았다.
임플랜트를 마취 없이 입체 해부 현미경으로 10 내지 20배 배율로 검사하였다. 이식조직이 눈에 보이게 박동하지 않는 수용체는 마취한 후 이개에 또는 이식조직에 직접 놓여진 그래스 E-2 백금 피하 핀 현미전극 및 혈류속도계측을 이용하여 전기적 활동의 존재를 평가할 수 있다. 임플랜트는 10, 20, 30 또는 더 많은 날 동안 1일에 1 내지 4회 검사될 수 있다. 이식조직 거부 증상을 개선시키는 시험 화합물의 능력은 시클로스포린, 타크로리무스 또는 경구 투여된 레플루오노미드와 같은 대조 화합물과 비교될 수 있다.
실시예 32
마우스 난알부민 유도된 호산구증다증
암컷 C57BL/6 마우스를 잭슨 라보라토리 (Jackson Laboratory; Bar Harbor, ME)로부터 얻었다. 모든 동물에게 임의로 음식과 물을 제공하였다. 마우스는 0일째에 명반에 흡착시킨 OVA (그레이드 V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), (200 ㎕ 염수 중의 9 ㎎ 명반 + 10 ㎍ OVA) 또는 비히클 대조군, (200 ㎕ 염수 중의 9 ㎎ 명반)의 단일 복강내 주사로 감작화하였다. 14일째에, 마우스를 분무기 (소립자 형성기, 모델 SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA)에 의해 형성된 염수 중의 1.5% OVA (중량/부피)를 포함하는 에어로졸을 12분 흡입시켜 챌린징시켰다. 8마리의 마우스 군을 마우스 당 200 ㎕인, 경구용 비히클 (0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 / 0.25% TWEEN-80) 또는 경구 비히클 중의 10, 30 또는 100 ㎎/㎏의 시험 화합물로 복용시켰다. 복용은 7일 또는 13일째에 시작하여 16일째까지 하루에 한번 실시하였다.
폐동맥 호산구증다증을 확인하기 위하여, 첫번째 OVA 에어로졸 챌린지시킨지 3일 후에 (17일째), 마우스를 마취제 (케타민/아세프로마진/크실라진)를 복강내 주사하여 마취시키고, 기관을 노출시키고 카뉼라를 삽입하였다. 폐 및 상부 기도를 냉각 PBS 0.5 ㎖로 2회 세척하였다. 기관지폐포 세척 (BAL) 유체의 일부 (200 ㎕)를 코울터 계수기 모델 ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL)을 이용하여 계수하였다. 그후에, 남아있는 BAL 유체를 300 x g에서 5분 동안 원심분리시키고 세포를 0.5% 우태아 혈청 (HyClone) 및 10 mM HEPES (Gibco BRL)를 함유하는 HBSS (Gibco BRL) 1 ㎖에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 사이토스핀 (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA)에서 원심분리시키고 디프 퀵 (Diff Quick; American Scientific Products, McGraw Park, IL)으로 염색하여 BAL 백혈구를 호중구, 호산구, 단구 또는 임파구 서브셋으로 구별하였다. BAL 유체 중의 호산구의 수는 호산구의 백분율에 총 세포 수를 곱하여 결정하였다.
실시예 33
Caco-2 세포 연구
세포 이송 연구를 접종후 22 내지 28일 사이에 스냅웰 (Snapwells) 상에서 생장된 Caco-2 세포로 수행하였다. 전형적으로, 5 mM KCl, 135 mM NaCl 및 1.8 mM CaCl2를 가진 10 mM MES 완충액 (pH 6.5)을 근첨 쪽에 사용하고 5 mM D-글루코스와 5 mM KCl, 132.5 mM NaCl 및 1.8 mM CaCl2를 가진 10 mM MOPS (pH 7.4)을 기저측에사용하였다. 단층을 세척한 후에, 적절한 완충액을 각각의 챔버에 피펫팅하고 그 세포를 37 ℃에서 15분 이상 동안 미리 평형화하였다. 실험한 날에 증식 배지를 흡출하고 세포 단층을 37 ℃에서 15분 이상 동안 적절한 완충액으로 미리 평형화하였다. 그후에, TEER 측정을 실시하여 단층의 일체성을 확인하였다. 상피투과 플럭스 측정은 세포 단층을 사이드-바이-사이드 확산 챔버 시스템 (Precision Instrument Design, Tahoe City, CA)에 장착시킴으로써 이루어졌다. 온도는 순환수 재킷으로 37 ℃에서 유지하였다. 용액을 95% 산소-5% 이산화탄소에 의한 가스-리프트 순환과 혼합하였다. PD 화합물, [14C] 만니톨 (누출 마커) 및 [3H] 메토프롤올 (참조 화합물)을 함유한 공여 용액을 근첨 챔버에 첨가하였다. 공여측 및 수용측 샘플을 3시간까지 선택된 시간 간격으로 모았다. 방사표지된 만니톨 및 메토프롤올은 신틸레이션 계수 (TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL)를 이용하여 분석되었다. PD 화합물을 LC/MS/MS 방법을 이용하여 분석하였다. 겉보기 투과성 계수를 다음 방정식을 이용하여 계산하였다:
Papp= (V*dC)/(A.Co.dt)
상기 식에서, V = ㎖ 단위의 수용 용액의 부피이고, A = ㎠ 단위의 표면적이고, Co= mM 단위의 초기 공여측 농도이고 dC/dt = 시간 경과에 따른 수용 챔버 안의 약물 농도의 변화이다.
실시예 34
인간 및 쥐 간 과립체에서의 대사 안정성
화합물을 1.0 mM NADPH의 존재하에 37 ℃에서 50 mM KHPO4완충액 중의 인간 및 쥐 간 과립체 (0.5 ㎎/mL 단백질)와 함께 개개로 인큐베이션시켰다 (5 μM, DMSO에 용해됨). 0, 10, 20 및 40분에, 100 μL 분량을 수거하여 아세토니트릴 300 μL 에 첨가하였다. 표준 곡선은 각 화합물에 대해 7.5 μM, 3.75 μM, 2.5 μM, 1.25 μM의 농도에서 유사한 방법으로 작성되었다. 샘플을 LC/MS/MS에 의해 모화합물 농도에 대해 분석하였다. 시험관내 대사 반감기는 윈놀린 (WinNonlin)을 이용하여 농도 대 시간 플롯으로부터 결정되었다. 이들 시험관내 데이타는 산화 및 가수분해 대사 속도를 나타낸다.
F. 다른 양태
상기 설명 및 실시예 및 아래 청구의 범위로부터, 본 발명의 본질적인 특징이 쉽게 명백해진다. 본 발명의 영역은 또한 당 업계 숙련인의 지식 내의 각종 변형 및 변화를 포함한다. 실시예는 보호기의 첨가 또는 제거에 의해 개질된 기재된 화합물, 또는 기재된 화합물의 에스테르, 제약학적 염, 수화물, 산 또는 아미드를 포함한다. 본원에 인용된 공보는 그의 전문이 참고로 인용되었다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 C1-7에스테르.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이고;
    R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭 라디칼, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C3-4알키닐 또는 (CH2)2-4NRCRD이고;
    R2는 H, C1-4알킬, 페닐, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릭 라디칼 또는 (C3-6시클로알킬)메틸이고;
    RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭 라디칼, (C3-8헤테로시클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노술포닐)페닐, [(아미노술포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노술포닐)C1-6알킬, (아미노술포닐)C3-6시클로알킬, [(아미노술포닐)C3-6시클로알킬]C1-4알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이고;
    RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬 또는 페닐이고;
    Q는 하기 화학식 i-iii 중의 하나이고;
    <화학식 i>
    <화학식 ii>
    <화학식 iii>
    상기 식에서, R3은 H 또는 F이고;
    R4는 할로, NO2, SO2NR0(CH2)2-4NRERF, SO2NRERF또는 (CO)T이고;
    T는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, (NRERF)C1-4알킬, ORF, -NR0(CH2)2-4NRERF또는 NRERF이고;
    Z는 하기 화학식 iv-viii 중의 하나이고;
    <화학식 iv>
    <화학식 v>
    <화학식 vi>
    <화학식 vii>
    <화학식 viii>
    상기 식에서, R5및 R6중 하나는 H 또는 메틸이고 R5및 R6중 다른 것은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐, 벤질 또는 -M-E-G이고;
    M은 O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH또는 CH2이고;
    E는 (CH2)1-4또는 (CH2)mO(CH2)p(여기서, 1≤(m 및 p 각각)≤3 및 2≤(m+p) ≤4임)이거나; 또는 E는 존재하지 않고;
    G는 RK, ORI또는 NRJRK이되, 단 p = 1이면, G는 H이고;
    R7은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)(CH2)2-4NRJRK또는 (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK이고;
    X1은 O, S, NR8또는 CHR9이고; X2는 O, S 또는 CHR9이고; X3은 O 또는 S이고; X1또는 X2가 CHR9인 경우, 상기 화합물은 호변 이성질체화된 인돌일 수도 있고;
    R8은 H, C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (C2-4알킬)NRLRM이되, 단 R7및 R8은 함께 RL, RM, RJ및 RK를 제외하고 14개 이하의 탄소 원자를 가지며;
    RG는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이고;
    R9는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar' (여기서, Ar'은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이고;
    RP는 H, C1-6알킬, 페닐, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (CH2)2-4NRLRM이고;
    R10은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고;
    R11은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고;
    RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL및 RM은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; NRCRD, NRERF, NRJRK및 NRLRM은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐일 수도 있고;
    RH, RN및 RO각각은 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고;
    상기 탄화수소 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼 각각은 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 페닐, 히드록실, 아미노, (아미노)술포닐 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 각 치환체 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 히드록실, 아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 화학식 i인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 H 또는 플루오로인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R10이 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R11이 메틸, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 수소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R11이 H인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R11이 플루오로인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R10및 R11이 각각 플루오로인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-6시클로알킬, (C3-5시클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로시클릭 라디칼)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 H 또는 (C3-4시클로알킬)C1-2알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 H 또는 메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, RA가 하나 이상의 히드록실 치환체를 갖는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 히드록시에틸, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸 또는 2-디에틸아미노에틸이고, RB가 H이거나; 또는 RB가 메틸이고 RA가 페닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, W가 NRARB또는 NR2NRARB인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, W가 NR2(CH2)2-4NRARB또는 O(CH2)2-3NRARB인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, W가 NR2OR1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, W가 OR1인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Z가 화학식 v인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, X1이 NR8이고, R7이 H인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 구조를 갖는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산; 및 대응하는 히드록삼산 및 시클로프로필메틸 히드록사메이트로부터 선택되는 화합물.
  23. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 증식성 질환이 건선, 재협착, 자기면역 질환 및 아테롬성 동맥경화증으로부터 선택되는 방법.
  26. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암이 MEK-관련된 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 경부암, 유방암, 난소암, 뇌암, 급성 백혈병, 위암, 비-소세포 폐암, 췌장암 또는 신장암인 방법.
  29. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 졸중의 치료 또는 졸중 후유증의 개선을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 졸중의 치료 또는 졸중 후유증의 개선 방법.
  30. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 심부전의 치료 또는심부전 후유증의 개선을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심부전의 치료 또는 심부전 후유증의 개선 방법.
  31. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 장기 이식, 수족 이식, 세포 이식, 피부 이식 또는 골수 이식 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이종이식 거부 증상의 치료 또는 감소 방법.
  32. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골관절염의 치료 방법.
  33. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 류머티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류머티스성 관절염의 치료 방법.
  34. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법.
  35. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 낭포성 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법.
  36. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 간종 (肝腫)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간종의 치료 방법.
  37. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 거심증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 거심증의 치료 방법.
  38. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 알쯔하이머 병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알쯔하이머 병의 치료 방법.
  39. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 당뇨 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨 합병증의 치료 방법.
  40. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 패혈성 쇼크의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 패혈성 쇼크의 치료 방법.
  41. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법.
  42. (a) 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 제약학적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하고; 또한
    (b) 방사선 요법 및 화학요법으로부터 선택된 요법을 수행하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 화학요법이 유사분열 억제제를 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 화학요법이 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈플루닌으로부터 선택된 유사분열 억제제를 포함하는 방법.
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Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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