KR20020031402A - 살리실산아미드유도체 - Google Patents

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Abstract

식 (1a) 및 식 (1b)로 표시되는 살리실산아미드 유도체; 그 제조 과정의 중간체; 상기 살리실산아미드 유도체의 제조 방법; 및 이를 활성 성분으로 포함하는 약물. 상기 식 (1a) 및 식 (1b)로 표시되는 살리실산아미드 유도체는 작은 부작용을 나타내면서 NF-κB 활성화를 저해할 수 있는 항염증제 및 면역 억제제로 유용하다.
또는

Description

살리실산아미드유도체{SALICYLAMIDE DERIVATIVES}
종래에는 항염증제로써 스테로이드제, 프로스타글라딘(prostaglandin)합성조해제 등이 사용되고 있다. 또한, 면역 억제제로써 시클로스포린(cyclosporin) 및 FK506(타크롤리머스) 등이 사용되고 있다. 그러나, 이러한 약제는 효과와 부작용에 있어서, 문제점이 있는 것으로 지적되고 있다.
특히, 상기 약제들은 일반적으로 큰 부작용을 가지고 있는 것이 많아서, 이를 항염증제, 면역 억제제로 사용하는데 있어 많은 제약이 있게 된다.
따라서, 부작용이 작고, 동시에 신규한 화학 구조 및 작용 기작을 가지는 새로운 약제에 대한 발견 또는 개발이 요구되고 있으며, 이에 따라, 종래 사용되던 약제와는 다른 화학 구조 및 작용 기작을 가지며, 동시에 우월한 항염증활성, 면역억제활성을 나타내는 새로운 화합물을 발견 또는 개발하기 위한 연구가 계속되고 있다.
NF-κB는 면역글로블린 κ사슬 유전자의 증강 인자(enhancer)에 결합된 핵 단백질로써 동정되고(Cell46,705-716, 1986), 처음에는 B세포에만 존재하는 특이한 전사인자로 생각되었으나, 이후 각종의 세포에 존재하는 것이 밝혀지게 되었다. 상기 NF-κB는 2개의 서브유닛으로 이루어지는 헤테로 2량체이고, 약 300개의 아미노산 Rel 상동성 영역(Rel homology domain : RHD)을 가지고 있는 p50, p52와 Rel A, c-Rel, Rel B의 여러가지 조합으로 구성되어 있다(Annu. Rev. Immunol.,14, 649-681, 1996).
상기 NF-κB는 생체 방어 반응의 중심적인 전사인자로서, 이러한 NF-κB에 의하여 유도되는 유전자는 면역 글로블린 이외에 사이토킨(cytokine)(IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF 등), 세포 접착 인자(E-셀렉틴(E-selectin), ICAM-1, VCAM-1 등), 일산화질소(NO) 합성 효소, Fas 리간드 등, 면역 응답 및 염증 반응에 깊게 관련되어 있는 것들이 많다(Cell,87, 13-20, 1996).
이러한 NF-κB를 활성화시키는 인자로는 TNF-α이외에 IL-1, 항원자극, TPA, UV, 활성 산소 등이 알려져 있다(Annu. Rev. Immuno.,12, 141-179, 1994). 따라서, 세포를 TNF-α 등으로 자극하고, 그 때 유도되는 상기 NF-κB의 활성화를 저해하는 저분자물질을 발견한다면, 항염증제, 면역 억제제로 발전할 수 있게 되는 것이다.
본 발명은 신규한 살리실산아미드 유도체(SALICYLAMIDE DERIVATIVES), 그 제조 방법 및 상기 유도체를 유효 성분으로 하는 약제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, NF-κB 활성화 저해 작용을 하여 항염증제, 면역억제제로써 유용한 신규의 살리실산아미드 유도체, 그 유도체의 제조 중간체, 이들의 제조 방법 및 상기 살리실산아미드 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
도 1의 (A) 및 (B)는 각각 DHM2EQ 및 DHM3EQ의 NF-κB에 대한 억제 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2 의 (A) 및 (B)는 각각 쥐의 콜라겐 유발 관절염에 대한 DHM2EQ 및 DHM3EQ의 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 개시
본 발명자들은 상기한 과제에 비추어 주의깊게 스크린을 거듭한 결과, 특정 구조를 가지는 새로운 살리실산아미드 유도체, 즉, 후술하는 식 (1a)로 표시되는 화합물 (DHM2EQ) 및 식 (1b)로 표시되는 화합물 (DHM3Q)가 NF-κB의 활성화 저해 작용을 한다는 사실이 발견되어 본 발명을 완성하게 된 것이다.
즉, 본 발명은 하기의 신규한 살리실산아미드 유도체, 그 제조 방법 및 상기 물질을 유효 성분으로 포함하는 약제를 제공한다.
[1] 하기의 식 (1)
[상기 식에서 R1은 수소 원자 또는 탄소수 2-4의 알카노일(alkanoyl)기를 나타내고, R2는 하기의 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 또는 (G)로 표시되는 작용기를 나타내며 :
,,,,
,,
R3는 탄소수 1-4의 알킬기를 나타낸다.]
로 표시되는 살리실산아미드 유도체.
[2] 식 (1a) 또는 식 (1b)
또는
의 구조를 가지는, 상기 [1]에 의한 살리실산아미드 유도체.
[3] 하기 식 (2)
의 구조를 가지는, 상기 [1]에 의한 살리실산아미드 유도체.
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
[4] 하기 식 (3)
의 구조를 가지는, 상기 [1]에 의한 살리실산아미드 유도체.
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
[5] 하기 식 (4)
의 구조를 가지는, 상기 [1]에 의한 살리실산아미드 유도체.
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
[6] 하기 식 (5)
의 구조를 가지는, 상기 [1]에 의한 살리실산아미드 유도체.
[7] 하기 식 (6)
의 구조를 가지는, 상기 [1]에 의한 살리실산아미드 유도체.
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
[8] 2, 5-디메톡시아닐린을 하기 식 (7)
(상기 식에서 R1은 상기 [1]에서와 같은 작용기를 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 O-알카노일살리실로일할라이드(O-alkanoylsalicyloylhalide)와 반응시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (2)
의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
(상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
[9] 하기의 식 (2)
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
로 표시되는 살리실산아미드 유도체를 화학식 C6H3I(OAc)2(화학식에서 Ac는 아세틸기를 나타낸다)로 표시되는 화합물의 존재 하에, R3OH (R3는 탄소수 1-4의 알킬기이다.)로 표시되는 알칸올과 반응시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (3)
의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
(상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
[10] 하기의 식 (3)
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
으로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 에폭시화 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (4)
의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
(상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
[11] 하기의 식(4)
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 탈디알킬케탈(dialkylketal)화 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (5)
의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
(상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
[12] 하기의 식(4)
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 환원 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (6)
의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
(상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
[13] 하기의 식(5)
로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 환원 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (1a)
의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
[14] 하기의 식(6)
(상기 식에 나타난 기호는 [1]에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 탈디알킬케탈(dialkylketal)화 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (1b)
의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
[15] 상기 [2]에 기재된 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시되는 살리실산아미드 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 약제.
[16] 상기 [2]에 기재된 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시되는 살리실산아미드 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 NF-κB 활성화 저해제.
[17] 상기 [2]에 기재된 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시되는 살리실산아미드 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 항염증제 또는 면역 억제제.
본 발명의 상세한 설명
상기 식 (1)의 구조를 가지는 화합물에서 R2중에 포함되는 작용기로서 R3로 표시된 탄소수 1-4의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 및 이들의 이성질체를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기를 사용할 수 있다.
상기 식 (2), (3)의 구조를 가지는 화합물에 포함되는 작용기로서 R1으로 표시된 탄소수 2-4의 알카노일기로는 아세틸기, 프로피오닐기, 브타노일기 및 이들의 이성질체를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세틸기를 사용할 수 있다.
상기 식 (7)의 구조를 가지는 화합물에 포함되는 작용기로서 X로 표시된 할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 사용할 수 있으며, 이 중 염소 또는 브롬 원자를 사용함이 바람직하다.
[본 발명에 의한 화합물의 제조 방법]
본 발명의 화합물 (살리실산아미드 유도체)는 Wipf 들의 합성방법 (Synthesis, 12호, 1549-1561항, 1995년)에 준하여 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법을 하기의 반응 공정식에 기초하여 설명하기로 한다.
이하의 공정 중, 식 (1a) 및 (1b)로 표시되는 화합물 및 식 (2) 내지 (6)으로 표시되는 제조 중간체 화합물은 신규한 화합물이다.
공정 a : N-(2-알카노일벤조일)-2, 5-디메톡시아닐린의 조제
2, 5-디메톡시아닐린을 피리딘 등의 용매에 용해시키고, -78 ~ 50℃의 온도 하에서, 바람직하게는 얼음이 어는 온도하에서 식 (7)의 O-알카노일살리실로일할라이드의 초산에틸 용액을 가한 다음, 교반하면서 반응시킨다. 그리고 나서, 물을 가하여 반응을 정지시킨 후, 초산에틸을 가하고, 염산, 물, 중조수(NaHCO3), 물로 순차적으로 씻고 난 다음, 건조하고, 감압 농축한 후에, 진공에서 건조하여 식 (2)의 구조를 가지는 N-(2-알콕시벤조일)-2, 5-디메톡시아닐린 화합물이 생성된다. 상기 생성된 화합물은 정제하지 않은 상태로, 다음 공정에 적용될 수 있다.
공정 b : 3-(O-알카노일살리실로일아미드)-4, 4-디알콕시-2, 5-시클로헥사디엔온화합물의 조제
상기에서 생성된 식 (2)의 화합물을 메탄올 등의 용매에 용해시키고, -20 ~ 50℃의 온도하에서, 바람직하게는 얼음이 어는 온도하에서 상기 용액에 디아세톡시요오드벤젠을 가하고 나서, 실온에서 교반하면서 반응시킨다. 이후, 이를 감압 농축하고, 초산에틸을 가하고 나서, 중조수, 식염수로 세정하고, 용제를 감압농축하여 얻어지는 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써, 상기 식(3)의 구조를 가지는 3-(O-알카노일살리실로일아미드)-4, 4-디알콕시-2, 5-시클로헥사디엔온화합물을 제조한다.
공정 c : 5, 6-에폭시-4, 4-디알콕시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논(5, 6-epoxy-4, 4-dialkoxy-3-salicyloylamide-2-cyclohexenone) 화합물의 조제
상기 식 (3)의 구조를 가지는 3-(O-알카노일살리실로일아미드)-4, 4-디알콕시-2, 5-시클로헥사디엔온을 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올 등의 용제에 용해시키고, -20 ~ 50℃의 온도하에서, 바람직하게는 얼음이 어는 온도하에서 과산화수소수 및 수산화나트륨을 가하여, 교반하면서 반응시킨다. 이후, 상기 반응액에 초산에틸을 가하고, 염산용액, 티오황산나트륨 수용액, 식염수로 순차적으로 세정하고,건조한 후, 진공에서 다시 건조한다. 상기 결과물에서 잔류하는 원료를 제거하기 위하여, 잔류 물질을 아세톤에 용해시키고, p-톨루엔술폰산을 가하고 나서, 실온에서 교반하여 원료 화합물을 분해한다. 이후, 메탄올을 감압류거 하여 생성되는 잔류 물질에 초산 에틸을 가하고, 물로 씻는다. 초산에틸층을 건조시켜 생성되는 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 식 (4)의 구조를 가지는 5, 6-에폭시-4, 4-디알콕시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논을 제조한다.
공정 d : 5, 6-에폭시-2-살리실로일아미드-2-시클로헥센-1, 4-디온의 조제
상기 식 (4)의 구조를 가지는 5, 6-에폭시-4, 4-디알콕시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논 화합물을 염화메틸렌에 용해시키고, 얼음이 어는 온도하에서 무기산 또는 유기산(삼플로오르화붕소디에틸에테르착체 등)을 가하여, 교반하면서 반응시킨다. 이후, 상기 반응액에 용제(초산에틸 등)를 가하고, 물로 세정하고 나서, 초산에틸층을 농축한 후, 생성되는 잔류물을 메탄올로 세정하여, 식 (5)로 표시되는 5, 6-에폭시-2-살리실로일아미드-2-시클로헥센-1, 4-디온을 제조한다.
공정 e : 5, 6-에폭시-4-하이드록시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논 (DHM2EQ)의 조제
상기 식 (5)의 구조를 가지는 5, 6-에폭시-2-살리실로일아미드-2-시클로헥센 -1, 4-디온을 용매(메탄올, 에탄올, THF 등)에 현탁하고, -78 ~ 50℃의 온도 하에서, 바람직하게는 얼음이 어는 온도하에서 환원제(수소화붕소나트륨 등)를 가하여, 반응시킨다. 상기 반응액에 용제(초산에틸, 염화 메틸렌 등)을 가하고, 염산, 물로 순차적으로 세정하고 나서, 용제층을 건조한 후, 감압농축하고, 다시 이를 메탄올로써 현탁, 교반, 세정함으로써, 식 (1a)로 표시되는 5, 6-에폭시-4-하이드록시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논 (DHM2EQ)을 제조한다.
공정 f : 3, 3-디알콕시-4, 5-에폭시-6-하이드록시-2-살리실로일아미드시클로헥센의 조제
상기 식 (4)의 구조를 가지는 5, 6-에폭시-4, 4-디알콕시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논 화합물을 메탄올 등의 용제와 중조수의 혼합 용매에 용해시키고 나서, -78 ~ 50℃의 온도 하에서, 바람직하게는 얼음이 어는 온도하에서 환원제(수소화붕소나트륨 등)를 가하여, 교반하면서 반응시킨다. 이후, 상기 반응액에 용제(초산에틸 등)을 가하고, 염산, 물로 세정하고 나서, 용제 층을 건조한 후, 감압 농축, 진공 건조하고, 컬럼크로마토그래피 등으로 정제하여, 식 (6)으로 표시되는 3, 3-디알콕시-4, 5-에폭시-6-하이드록시-2-살리실로일아미드시클로헥센을 제조한다.
공정 g : 5, 6-에폭시-4-하이드록시-2-살리실로일아미드-2-시클로헥세논 (DHM3EQ)의 조제
상기 식 (6)의 구조를 가지는 3, 3-디알콕시-4, 5-에폭시-6-하이드록시-2-살리실로일아미드시클로헥센 화합물을 용제(아세톤 등)에 용해시키고 나서, p-톨루엔술폰산을 가하여, 실온에서 교반하면서 반응시킨다. 이후, 상기 반응액에 용제(초산에틸 등)을 가하고, 이를 물로 세정하고 나서, 용제 층을 건조한 후, 감압 농축하고, 정제하면 식 (1b)로 표시되는 5, 6-에폭시-4-하이드록시-2-살리실로일아미드 -2-시클로헥세논을 제조할 수 있다.
[약리 활성]
본 발명에 의한 화합물의 생물학적 활성은 DHM2EQ 및 DHM3EQ에 대하여 이하의 시험을 행함으로써 확인하였다.
A) NF-κB 활성화 저해 활성
NF-κB에 대한 억제 활성은 이하에서 설명하는 바와 같은 루시페라제 리포터 진 에세이(luciferase reporter gene assay)에 의하여 측정하였다.
[루시페라아제 리포터 진 에세이]
루시페라제 DNA를 사용하는 리포터를 만들고, 프로모터/리포터 에세이 방법을 통하여 NF-κB 저해 활성을 측정하였다.
1) 플라스미드(plasmid)
루시페라제 에세이(luciferase assay)를 위한 플라스미드로써 Ig κ유전자에서 유래한 3×κB 및 HSV-TK 프로모터에 반딧불에서 유래된 루시페라제 유전자를 연결한 3×κBTK-Luc (동경대학의과학연구소, 이노우에준이치로 박사로부터 공여(供與))를 사용하였다. 또한, β-갈락토시다제 에세이(β-galactosidase assay)에는 β-액틴 프로모터(β-actin promoter)에 β-갈락토시다제 유전자를 연결한 플라스미드를 사용하였다 (동경대학의과학연구소, 이노우에준이치로 박사로부터 공여).
2) 트랜스팩션(transfection) 및 루시페라제 에세이
트랜스팩션은 DEAE-덱스트란법(DEAE-dextran ㅡmethod)을 통해 행하였다. 2×106개의 세포를 1×TBS(Tris-HCl (25mM), NaCl(137mM), KCl(5mM), Na2HPO4(0.5mM)로 1회 세정하고, 1㎍의 플라스미드를 함유하는 트랜스팩션 완충액(transfection buffer) (2×TBS (200μl), 100×Ca2+·Mg2+(CaCl2·2H2O)(78mM, 4μl), MgCl2·6H2O (76mM), DEAE-덱스트란 (1mg/ml, 200μl) 중에서 10분마다 태핑(tapping)하면서, 30분간 실온에서 배양하였다. 이후, 상기 결과물을 1×TBS로 세정하고, 12개의 웰-플레이트(well-plate) (costar : N. Y., U.S.A.)에 1×106세포/웰의 밀도로 살포한 다음, 37℃에서 배양하였다. 다음날, 여러 가지 농도의 DHM2EQ 또는 DHM3EQ를 첨가하고, 2시간 동안 다시 배양한 후, 다시 한번 TNF-α(20ng/ml)을 첨가하고, 6시간 동안 배양하였다. 상기 배양한 세포를 3500rpm에서 5분간 원심 분리하고, 상부의 맑은 층을 제거한 후, 용해액(lysis buffer) (Tris-HCl (25mM, pH 7.8), DTT(2mM), 1, 2-디아미노시클로헥산-N, N', N', N-사초산 (2mM), 10%의 글리세린, 1%의 트리톤 X-100(Triton X-100))을 50μl가하고, 얼음 중에서 30분 동안 가용화하였다. 그리고 나서, 이를 15000rpm에서 5분간 원심 분리하고, 상부의 맑은 층을 샘플로 하였다.
10μl의 샘플에 대하여, 100μl의 발광기질용액(트리신 (tricine) (20mM), (MgCO3)·4Mg(OH)2·5H2O (1.07mM), MgSO4(2.67mM), EDTA (0.1mM), DTT(33.3mM), 조효소 A(coenzyme A) (270μM), 루시페린(luciferin) (470μM), ATP(530μM)을 가하고, 발광량을 Lumat LB9501(Berthold: Bad Wildbad, Germany)로 정량하였다. 그리고 나서, 상기 측정치를 β-갈락토시다제 에세이를 사용하여 보정하여, 이를 루시페라제 활성치로 하였다.
3) β-갈락토시다제 에세이
β-갈락토시다제 DNA는 트랜스팩션 효율을 측정하여, 이를 정규화하기 위하여 행한 것이다.
20μl의 샘플을 230μl의 Z버퍼 (KCl (10mM), MgSO4(1mM), 2- 메르캅토에탄올(2-Mercaptoethanol) (50mM), NaPO4(100mM : pH 7.5)에 가하고 나서, 50μl의 o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노사이드 (ONPG : o-nitrophenyl-β-D-galacto pyranoside, Sigma사), NaPO4(100mM : pH 7.5) 용액(2mg/ml)을 가하여, 37℃에서 배양하였다. 이때, 용액은 황색을 띄게 되는데, 이에 Na2CO3(1M) 250μl을 가하여, 420nm의 흡수 파장을 분광 광도계(히타찌 제작소)로 측정하였다.
B) 콜라겐 유발 관절염 억제 작용
타입 II의 콜라겐(collagen)을 같은 용량의 프로인드 완전 면역 반응 항진제(Freund's complete adjuvant)와 함께 혼합, 유화시켜, 1.5mg/ml 농도의 투여액을 만들었다. 상기 투여액을 쥐의 등부분에 0.1ml만큼 피하 접종하여, 감작하였다. (150㎍/개체) 3주후에 상기와 같은 조작 방법으로 유화된 타입 II의 콜라겐 0.1ml를 쥐의 복강내에 투여하고, 추가 면역을 행하지 않음으로써, 관졀염을 유발시켰다 (150㎍/개체).
DHM2EQ 및 DHM3EQ을 2mg/kg 또는 4mg/kg의 투여량으로, 처음의 면역일로부터 0.1ml/10g체중의 비율로 3회/주, 합계 18회/6주간, 6마리/쥐 개체군의 복강 내에 투여하였다. 또한, 대조군(6마리/쥐 대조군)에 역시 위와 같은 스케쥴로 0.5%의CMC용액을 투여하고, 콜라겐 관절염을 유발시키지 않은 정상군(4마리/쥐 정상군)도 아울러 설치하였다. 콜라겐 관절염의 억제 효과는 앞다리와 뒷다리의 발적, 종창 및 강직의 정도에 따라 0-4 점의 스코어(즉, 사지의 합산 최고점은 16점)를 부여하여 이를 평가하였다. 스코어가 0인 경우는 증상이 전혀 관찰되지 않은 경우를 말하며, 스코어가 1인 경우는 사지의 발가락 등과 같은 작은 관절에서 하나의 발적, 종창이 관찰되는 경우를, 스코어가 2인 경우는 작은 관절에서 둘 이상, 또는 손목, 발목 등의 비교적 큰 관절에서 발적, 종창이 관찰되는 경우를, 스코어가 3은 하나의 앞발 또는 뒷발의 전체에서 발적, 종창이 관찰되는 경우를, 스코어가 4인 경우는 하나의 앞발 또는 뒷발에서 전체적인 종창이 최대한에 달하고, 또한 관절의 강직을 동반하고 있다고 판단되는 경우를 각각 가르킨다. 이러한 기준에 따라, 상기의 시험 결과를 도 2의 (A) 및 (B)에 나타내었다.
도 1의 (A) 및 (B)의 결과로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 신규 화합물 DHM2EQ은 1㎍/ml부터(도 1의 (A)), 그리고 DHM3EQ는 10㎍/ml(도 1의 (B))에서 NF-κB의 활성화를 저해하였다.
또한, 도 2의 (A) 및 (B)의 결과로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, DHM2EQ 및 DHM3EQ, 특히 DHM2EQ는 만성 관절 류마티즘이 있는 쥐를 대상으로 하는 실험의 모델이 되는, 콜라겐 유발 관절염을 억제하는 것으로부터 생체내(in-vivo)에서 유효성 또한 입증되었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예에 의하여, 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : N-(2-아세톡시벤조일)-2, 5-디메톡시아닐린의 합성
2, 5-디메톡시아닐린(10.0g, 65.3mmol)을 피리딘(100ml)에 용해시키고, 얼음이 어는 온도하에서 O-아세틸살리실로일클로라이드(13.0g, 65.3mmol)의 초산에틸 (50ml) 용액을 15분간에 걸쳐 가한 다음, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 그리고 나서, 반응액에 물(10ml)을 가하여 반응을 정지시킨 후, 초산에틸(500ml)을 가하고, 3규정염산(500ml), 물(500ml), 2% 중조수(500ml), 물(500ml)로 순차적으로 세정하였다. 그리고 나서, 초산에틸 층을 망초 건조한 후, 감압 농축하고, 진공에서 건조하면 표제 화합물(19.8g)이 담황색 시럽으로써 생성되었다. 상기 생성된 화합물은 정제하지 않은 상태로, 다음 공정에 사용되었다. 분취용 박층 크로마토그래피로써 정제된 표제 화합물의 물성은 하기에 기재한 바와 같다.
적외선 흡수 스펙트럼 : νmax (KBr) 3409, 1773, 1671, 1603, 1535, 1478, 1283, 1221, 1179 cm-1,
자외선 흡수 스펙트럼 : λmax (MeOH) nm (ε) 224 (18100), 309 (7890),
FAB 메스 스펙트럼(m/z) : 316 (M+H)+,
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400㎒) : δ2.37 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87(3H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.8 및 8.8㎐), 6.84 (1H, d, J=8.8㎐), 7.17 (1H, d, J=7.2㎐), 7.37 (1H, t, J=8.0㎐), 7.52 (1H, dt, J=2.0 및 7.2㎐), 7.99 (1H, dd, J=2.0 및 8.0㎐), 8,31 (1H, d, J=2.8㎐), 8.93 (1H, br, s)
실시예 2 : 3-(O-아세틸살리실로일)아미드-4, 4-디메톡시-2, 5-시클로헥사디엔온화합물의 합성
실시예 1에서 생성된 N-(2-아세톡시벤조일)-2, 5-디메톡시아닐린(19.8g)을 메탄올(400ml)에 용해시키고, 얼음이 어는 온도하에서 디아세톡시요오드벤젠 (27.3g, 84.9mmol)을 가하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축하여 얻은 갈색 시럽 상태의 잔류물에 초산에틸(1L)을 가하고, 5% 중조수 (1L), 10% 식염수 (1L)로 세정하였다. 그리고 나서, 초산 에틸 층을 감압 농축하여 얻은 갈색 시럽 상태의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1kg, 헥산/초산에틸2/1)로 정제하여, 고체 12.8g을 얻었다. 이를 메탄올 30ml로 현탁, 교반, 세정하여, 표제 화합물 10.9g을 백색 고체로써 수득하였다. (수율 : 2공정50%)
융점 : 150-152℃
적외선 흡수 스펙트럼 : νmax (KBr) 3451, 1769, 1694, 1520, 1198 cm-1,
자외선 흡수 스펙트럼 : λmax (MeOH) nm (ε) 238 (14200), 313 (13800),
FAB 메스 스펙트럼(m/z) : 332 (M+H)+,
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400㎒) : δ2.47 (3H, s), 3.31 (6H, s), 6.48(1H, dd, J=2.0 및 10.8㎐), 6.61 (1H, d, J=10.8㎐), 7.20 (1H, d, J=7.2㎐), 7.39 (1H, t, J=7.6㎐), 7.57 (2H, 겹침), 8.05 (1H, dd, J=1.6 및 7.6㎐), 8.89 (1H, br, s)
실시예 3 : 5, 6-에폭시-4, 4-디메톡시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논화합물의 합성
3-(O-아세틸살리실로일아미드)-4, 4-디메톡시-2, 5-시클로헥사디엔온(10.9g, 33.0mmol)을 테트라하이드로퓨란(200ml)에 용해시키고, 얼음이 어는 온도하에서 30% 과산화수소수(60ml) 및 1규정수산화나트륨(165ml)을 가하고 나서, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 원료 화합물은 잔존하고 있으나, 반응을 계속 진행하게 되면, 반응물의 분해가 진행되게 되므로, 반응 처리를 행하는 것으로 하였다. 상기 반응액에 초산에틸(500ml)을 가하고, 1규정 염산(300ml), 10% 티오황산나트륨 수용액(300ml×2), 10% 식염수(300ml)로 순차적으로 세정하였다. 그리고 나서, 초산 에틸 층을 망초 건조한 후에, 진공에서 다시 건조하면, 담황색을 띄는 시럽 상태의 잔류물을 얻을 수 있다. TLC 상에서 목적물과 근접하는 점을 가지는 원료 화합물을 쉽게 제거하기 위하여, 잔류 물질을 아세톤(100ml)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (100mg)을 가하고 나서, 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 원료 화합물을 분해하였다. 그리고, 메탄올을 감압류거 하여 생성되는 잔류 물질에 초산 에틸(200ml)을 가하고, 물로(200ml) 씻는다. 초산에틸층을 망초 건조시켜 생성되는 갈색의 시럽을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (400g. 톨루엔/초산에틸=1/1)로 정제하여, 6.58g의 황색 고체를 얻었다. 이러한 고체를 메탄올(20ml)로 현탁, 교반, 세정하여, 표제 화합물 5.34g을 백색 고체로써 얻었다. (수율 : 53%)
융점 : 147-149℃
적외선 흡수 스펙트럼 : νmax (KBr) 3264, 1674, 1651, 1530, 1236, 1119, 1053, 1053 cm-1,
자외선 흡수 스펙트럼 : λmax (MeOH) nm (ε) 242 (5100), 314 (19600),
FAB 메스 스펙트럼(m/z) : 306 (M+H)+,
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400㎒) : δ3.35 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=2.4 및 4.4㎐), 3,75(3H, s), 3.89 (1H, d, J=4.4㎐), 6.94 (1H, t, J=8.4㎐), 7.04 (1H, dd, J=0.8 및 8.4㎐), 7.24 (1H, d, J=2.4㎐), 7.38 (1H, dd, J=1.2 및 8.4㎐),7.49 (1H, br, t, J=8.4㎐), 8.65 (1H, br, s), 11.37 (1H, s)
실시예 4 : 5, 6-에폭시-2-살리실로일아미드-2-시클로헥센-1, 4-디온의 합성
5, 6-에폭시-4, 4-디메톡시-3-살리실로일아미드-2-시클로헥세논(1.0g, 3.27mmol)을 염화메틸렌(25ml)에 용해시키고, 얼음이 어는 온도하에서 삼플로오르화붕소디에틸에테르착체(1ml)를 가하여, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 이후, 상기 반응액에 초산에틸(300ml)을 가하고, 물(200ml)로 세정하였다. 그리고, 초산에틸층을 망초 건조한 후, 진공 건조하여 얻은 갈색 고체를 메탄올(5ml)로 세정하면, 표제 화합물(399mg)이 옅은 갈색고체로서 생성된다. (수율 : 47%)
융점 : 210℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼 : νmax (KBr) 3453, 3202, 1713, 1667, 1642, 1611, 1537, 1231 cm-1,
자외선 흡수 스펙트럼 : λmax (MeOH) nm (ε) 250 (11900), 326 (15000),
FAB 메스 스펙트럼(m/z) : 359 (M-),
1H-NMR 스펙트럼 (아세톤-d6, 400㎒) : δ3.91 (1H, dd, J=2.4 및 4.0㎐), 4.11 (1H, d, J=4.0㎐), 7.07 (1H, t, J=8.4㎐), 7.13 (1H, d, J=8.4㎐), 7.51 (1H, dt, J=1.6 및 8.4㎐), 7.61 (1H, d, J=2.4㎐), 8.06 (1H, dd, J=1.6 및 8.4㎐), 10.83 (1H, br, s), 10.88 (1H, br, s)
실시예 5 : DHM2EQ의 합성
5, 6-에폭시-2-살리실로일아미드-2-시클로헥센 -1, 4-디온(81.8mg, 0.316mmol)을 메탄올(10ml)에 현탁하고, 얼음이 어는 온도하에서 수소화붕소나트륨 (11.9mg, 0.316mmol)을 가하여, 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 초산에틸(50ml)을 가하고, 1규정 염산(50ml), 물(50ml)로 순차적으로 세정하였다. 이후, 초산에틸 층을 망초 건조하고 나서, 감압농축하여 생성된 엷은 갈색 고체를 메탄올(1ml)로써 현탁, 교반, 세정함으로써, DHM2EQ(45.3mg)을 백색 고체로써 수득하였다. (수율 : 72%)
외관 및 성질 : 백색분말, 약산성 물질
융점 : 185℃(분해)
TLC의 Rf값 : 0.45(실리카겔 (Art. 1.05715, 머크사제)의 박층 크로마토그래피에서 전개 용액으로서 클로로포름에탄올 (10:1)을 사용하여 전개)
적외선 흡수 스펙트럼 : νmax (KBr) 3360, 1663, 1634, 1609, 1526, 1204, 1071 cm-1,
자외선 흡수 스펙트럼 : λmax (MeOH) nm (ε) 242 (5950), 314 (20400),
FAB 메스 스펙트럼(m/z) : 262 (M+H)+,
분자식 : C13H11NO5
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400㎒) : δ3.43 (1H, dd, J=2.4 및 4.4㎐), 3.85 (1H, dd, J=2.4 및 4.0㎐), 4.83 (1H, br, s), 6.70 (1H, br, s), 6.99 (2H,겹침), 7.45 (1H, t, J=8.8㎐), 7.93 (1H, dd, J=2.0 및 8.8㎐), 10.83 (1H, br, s), 10.88 (1H, br, s)
실시예 6 : 3, 3-디메톡시-4, 5-에폭시-6-하이드록시-2-살리실로일아미드시클로헥센의 합성
5, 6-에폭시-2-살리실로일아미드-2-시클로헥센-1, 4디온(200mg, 0.655mmol)을 메탄올(5ml)과 5% 중조수(5ml)의 혼합 용매에 용해시키고 나서, 얼음이 어는 온도하에서 수소화붕소나트륨(24.8mg, 0.655mmol)을 가하여, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 이후, 상기 반응액에 초산에틸(50ml)을 가하고, 1규정염산(50ml), 물(50ml)로 순차적으로 세정하였다. 그리고, 초산에틸층을 망초 건조한 후, 감압 농축, 진공 건조하여, 얻어진 시럽(206mg)을 분취용 박층 컬럼크로마토그래피를 사용하여, 톨루엔/아세톤=1/1의 전개용매로 전개함으로써 표제 화합물 (97mg)이 무색 투명한 시럽으로써 생성되었다. (수율 : 48%)
융점 : 170-172℃
적외선 흡수 스펙트럼 : νmax (KBr) 3366, 3285, 1657, 1537, 1236, 1128, 1063, 1046 cm-1,
자외선 흡수 스펙트럼 : λmax (MeOH) nm (ε) 242 (8180), 262 (9190), 300 (7610),
FAB 메스 스펙트럼(m/z) : 308 (M+H)+,
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400㎒) : δ2.13 (1H, d, J=10.0㎐), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.63 (1H, s), 3.64 (3H, s), 3.64 (1H, 겹침), 4.76 (1H, dd, J=2.0 및 10.0㎐), 6.68 (1H, d, J=2.0㎐), 6.89 (1H, t, J=7.6㎐), 7.01 (1H, d, J=7.6㎐), 7.34 (1H, dd, J=1.5 및 8.3㎐), 7.43 (1H, t, J=7.6㎐), 8.23 (1H, s), 11.87 (1H, s)
1H-NMR 스펙트럼 (CD3OD, 500㎒) : δ3.28 (3H, s), 3.51 (1H, dt, J=2.4 및 4.8㎐), 3.57 (3H, s), 3.63 (1H, d, J=4.8㎐), 4.68 (1H, t, J=2.4㎐), 6.68 (1H, t, J=2.4㎐), 6.91 (1H, dd, J=0.4 및 8.4㎐), 6.93 (1H, dt, J=0.4 및 7.8㎐), 7.36 (1H, dt, J=2.0 및 7.8㎐), 7.94 (1H, dd, J=2.0 및 7.8㎐)
실시예 7 : DHM3EQ의 합성
3, 3-디메톡시-4, 5-에폭시-6-하이드록시-2-살리실로일아미드시클로헥센 (87.0mg, 0.283mmol)을 아세톤(2ml)에 용해시키고 나서, p-톨루엔술폰산(5mg)을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응액에 초산에틸(20ml)을 가하고, 이를 물(15ml)로 세정하였다. 그리고, 초산에틸 층을 망초 건조한 후, 감압 농축하여 얻어진 백색 고체를 초산에틸(1ml)로 현탁, 교반, 세정하면, DHM3EQ (55.1mg)이 백색 고체로서 생성되었다. (수율 : 74%)
외관 및 성질 : 백색분말, 약산성 물질
융점 : 178-182℃
TLC의 Rf값 : 0.36(실리카겔 (Art. 1.05715, 머크사제)의 박층 크로마토그래피에서 전개 용액으로서 클로로포름에탄올 (10:1)을 사용하여 전개함으로써 측정)
적외선 흡수 스펙트럼 : νmax (KBr) 3457, 3102, 1696, 1620, 1559, 1381, 1233 cm-1,
자외선 흡수 스펙트럼 : λmax (MeOH) nm (ε) 248 (12000), 301 (9360),
FAB 메스 스펙트럼(m/z) : 262 (M+H)+,
분자식 : C13H11NO5
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400㎒) : δ3.63 (1H, d, J=3.9㎐), 3.84 (1H, br), 4.87 (1H, br, s), 6.97 (2H, 겹침), 7.42 (2H, 겹침), 7.94 (1H, d, J=8.0㎐), 10.60 (1H, br, s), 11.71 (1H, br, s)
[의약의로서의 적용]
전술한 바와 같은 본 발명의 화합물 DHM2EQ 및 DHM3EQ은 NF-κB활성화 저해 활성 및 생체 내(in-vivo)에서 콜라겐 유발 관절염 억제 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라, 식 (1a) 및 (1b)로 표시되는 화합물은 항염증제, 면역억제제로써 유용하다고 생각된다.
상기의 식 (1a) 및 (1b)로 표시되는 화합물은 약산성 물질이고, 이들의 염으로써는 제 4 급 암모늄염 등의 유기염 또는 각종 금속과의 염, 예를 들어 나트륨과같은 알칼리 금속과의 염이 있으며, 상기 화합물은 이러한 염의 형태로도 이용할 수 있다.
그리고, 식 (1a) 및 (1b)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 경구 투여를 위한 고체 조성물 또는 액체 조성물, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌약 형태로 조제되어 투여될 수 있다. 투여량은 나이, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르나, 통상 성인의 경우 하루에 약 1mg~100mg을 1회 내지 수회로 나누어 투여한다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는 정제, 환제, 캅셀제, 가루약, 과립제 등이 포함된다. 상기 조성물은 통상의 방법에 따라, 불활성 희석제 등의 첨가물, 예를 들어 윤활제, 붕괴제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 위용성(胃溶性) 물질 또는 장용성(腸溶性) 물질의 필름으로 코팅되어 있을 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용 가능한 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상의 방법에 따라, 불활성 희석제 등의 첨가물, 예를 들어 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제가 포함된다. 상기 주사제에는 부가적으로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 (예를 들어, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제가 함유되어 있을 수 있다.
비경구 투약을 위한 다른 조성물로써는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌약 등이 포함된다.

Claims (17)

  1. 하기의 식 (1)
    로 표시되는 살리실산아미드 유도체.
    [상기 식에서 R1은 수소 원자 또는 탄소수 2-4의 알카노일(alkanoyl)기를 나타내고, R2는 하기의 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 또는 (G)로 표시되는 작용기를 나타내며 :
    ,,,,
    ,,
    R3는 탄소수 1-4의 알킬기를 나타낸다.]
  2. 하기 식 (1a) 또는 식 (1b)
    또는
    의 구조를 가지는 제 1 항의 살리실산아미드 유도체.
  3. 하기 식 (2)
    의 구조를 가지는, 제 1 항의 살리실산아미드 유도체.
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
  4. 하기 식 (3)
    의 구조를 가지는, 제 1 항의 살리실산아미드 유도체.
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
  5. 하기 식 (4)
    의 구조를 가지는, 제 1 항의 살리실산아미드 유도체.
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
  6. 하기 식 (5)
    의 구조를 가지는, 제 1 항의 살리실산아미드 유도체.
  7. 하기 식 (6)
    의 구조를 가지는, 제 1 항의 살리실산아미드 유도체.
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
  8. 2, 5-디메톡시아닐린을 하기 식 (7)
    (상기 식에서 R1은 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
    로 표시되는 O-알카노일살리실로일할라이드와 반응시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (2)
    의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
    (상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
  9. 하기의 식 (2)
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
    로 표시되는 살리실산아미드 유도체를 화학식 C6H3I(OAc)2(화학식에서 Ac는 아세틸기를 나타낸다)로 표시되는 화합물의 존재 하에, R3OH (R3는 탄소수 1-4의 알킬기이다.)로 표시되는 알칸올과 반응시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (3)
    의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
    (상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
  10. 하기의 식 (3)
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
    으로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 에폭시화 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (4)
    의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
    (상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
  11. 하기의 식(4)
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
    로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 탈디알킬케탈(dialkylketal)화 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (5)
    의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
    (상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
  12. 하기의 식(4)
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
    로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 환원 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (6)
    의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
    (상기 식에 나타난 기호는 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 나타낸다.)
  13. 하기의 식(5)
    로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 환원 반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (1a)의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
  14. 하기의 식(6)
    (상기 식에 나타난 기호는 제 1 항에서와 같은 작용기를 나타낸다.)
    로 표시되는 살리실산아미드 유도체에 대해 탈디알킬케탈(dialkylketal)화반응을 진행시켜 제조함을 특징으로 하는, 하기 식 (1b)
    의 구조를 가지는 살리실산아미드 유도체의 제조 방법.
  15. 제 2 항에 의한 화학식 (1a) 또는 (1b)의 살리실산아미드 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 약제.
  16. 제 2 항에 의한 화학식 (1a) 또는 (1b)의 살리실산아미드 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 NF-κB 활성화 저해제.
  17. 제 2 항에 의한 화학식 (1a) 또는 (1b)의 살리실산아미드 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 항염증제 또는 면역 억제제.
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