KR20120007523A - 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 이 화합물을 함유하는 EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 저해제 및 이 화합물의 암 치료에 대한 용도를 제공한다.
Figure pct00236

상기 화학식에서, 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
-X-: 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 기, A: -H, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알케닐, R1: 치환 페닐, (치환) 헤테로환 또는 (치환) 이환식 축합환, R2: (치환) 시클로알킬, (치환) 비방향족 헤테로환 또는 (치환) 페닐, (치환) 피리딜 또는 (치환) 저급 알킬, R3: -H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R2와 R3은 일체가 되어 환상 아미노기를 형성하여도 좋다.
Figure pct00237

Description

디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물{DIAMINO HETEROCYCLIC CARBOXAMIDE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 특히 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물에 관한 것이다.
폐암은, 기관, 기관지, 폐포의 세포가 정상 기능을 잃은 결과, 무질서하게 증식함으로써 발생하는 것으로서, 폐암에 의한 사망자수는 전체 암 사망의 17%를 차지하여 가장 많고, 전 세계에서 연간 130만 명 정도가 폐암으로 사망하고 있다.
폐암에 대한 치료는, 수술(외과 요법), 항암제(화학 요법), 방사선 조사(방사선 요법)로 대별되지만, 그 조직 타입에 따라 그 치료가 주효할지 여부는 변동한다. 예컨대, 폐암의 확정 진단은, 병리의(病理醫)의 손에 의한 현미경 표본의 세포 병리조직 진단으로 행해지지만, 폐암의 20% 정도를 차지하는 소세포 폐암은 일반적으로 악성도가 높아 급속히 증대, 진전되고, 다른 장기로의 전이가 많이 보이기 때문에, 발견시에 이미 진행 암인 경우가 많다. 이 때문에, 화학 요법이나 방사선 요법이 행해지는 경우가 많지만, 이들에 대하여 비교적 감수성은 있어도 대부분은 재발하기 때문에, 예후는 그다지 좋지 않다. 한편, 남은 80% 정도를 차지하는 비소세포 폐암은, 어떤 스테이지까지는 수술 요법이 검토되지만, 그 스테이지 이후에서는 수술의 적응이 되는 것은 별로 없고, 화학 요법이나 방사선 요법이 치료의 주체가 된다.
따라서, 어떤 폐암에 있어서도, 화학 요법은 그 치료의 중요한 선택지이다.
ALK(Anaplastic lymphoma kinase)는, 수용체형 티로신 키나아제로서, 중앙부에 세포막 관통 영역을 가지며, 그 카르복실 말단측에 티로신 키나아제 영역, 아미노 말단측에 세포외 영역을 갖는 단백질이다. 지금까지, 신경아세포종, 신경교아종, 유방암, 흑색종(melanoma) 등, 몇 개의 외배엽을 기원으로 하는 암세포에 있어서 전장 ALK가 발현하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 또한, 인간 악성 림프종의 일부 증례에 있어서, ALK 유전자가 염색체 전좌의 결과, 다른 유전자(예컨대, NPM 유전자, CLTCL 유전자, TFG 유전자, TPM3 유전자, ATIC 유전자 및 TPM4 유전자)와 융합하여 암화능을 지닌 융합형 티로신 키나아제를 만드는 것이 보고되어 있다(Science, vol. 263, p. 1281, 1994; Blood, vol. 86, p. 1954, 1995; Blood, vol. 95, p. 3204, 2000; Blood, vol. 94, p. 3265, 1999; Oncogene, vol. 20, p. 5623, 2001). 염증성 근섬유아세포 종양(Inflammatory Myofibroblastic TμMor)에 있어서도, 염색체 전좌의 결과, CARS 유전자, SEC31L1 유전자 및 RanBP2 유전자 등의 다른 유전자와 ALK 유전자가 융합하여 융합형 티로신 키나아제를 만드는 것이 알려져 있다(Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol. 83, p. 1255, 2003; International Journal of Cancer, vol. 118, p. 1181, 2006; Medicinal Research Reviews, vol. 28, p. 372, 2008). ALK와 융합하는 파트너 분자의 대부분은 복합체 형성 도메인을 가지며, 융합체 자신도 복합체를 형성하고 있다고 생각되고 있고, 이 복합체 형성이 ALK의 티로신 키나아제 활성의 제어 불능을 야기하여, 세포내 시그널이 매우 활성화되는 결과, 암화를 야기하고 있는 것으로 생각되고 있다(Cellular and Molecular Life Science, vol. 61, p. 2939, 2004; Nature Reviews Cancer, vol. 8, p. 11, 2008).
또한, 최근의 보고에서는 식도암에 있어서 TPM4-ALK 융합 단백이 존재하고 있는 것이 프로테오믹스 해석 수법에 의해 나타나고 있다(World Journal of Gastroenterology, vol. 12, p. 7104, 2006; Journal of Molecular Medicine, vol. 85, p. 863, 2007). 또한, 폐암 환자의 검체로부터 EML4(echinoderm microtubule associated protein like-4)와 ALK와의 융합 유전자가 확인되고, 이 EML4-ALK 융합 유전자에 종양 형성능이 있으며, 암의 원인 유전자인 것, 및 그 키나아제 활성의 저해제가 EML4-ALK 융합 단백이 발현된 각종 세포의 증식을 억제하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 2). 또한, 상기 문헌에는, EML4-ALK 융합 단백의 저해제가, EML4-ALK 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암 환자에 있어서의 폐암에 대한 치료약으로서 유용하다는 것이 기재되어 있다. 또한, 폐암에서는 EML4-ALK의 많은 변이체의 존재가 증명되어 있고(특허문헌 1, Annals of surgical oncology, vol. 17, p. 889, 2010, Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009, Clinical Cancer Research, vo. 15, p. 3143, 2009, Cancer, vol. 115, p. 1723, 2009, Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 6618, 2008, Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 4275, 2008), 또한, TFG-ALK(Cell, vol. 131, p. 1190, 2007) 및 KIF5B-ALK(Clinical Cancer Research, vol.15, p. 3143, 2009)의 존재가 보고되어 있다. 또한, EML4-ALK는 폐암에도 대장암이나 유방암 환자에게서도 발현하고 있는 예가 있는 것이 알려져 있다(Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009).
또한, 특허문헌 1에는, EML4-ALK 융합 단백의 저해 활성을 갖는 화합물로서, 이하의 화합물 A∼D(모든 화합물이 ALK 저해제로서 알려진 화합물임)가 예시되고, 그 EML4-ALK 융합 단백의 저해 활성값이 구체적으로 개시되어 있다. 그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
Figure pct00001
각각의 화학명은, 화합물 A가 4-[(3'-브로모-4'-히드록시페닐)아미노]-6,7-디메톡시퀴나졸린(WHI-P154라고도 칭함)이고, 화합물 B가 N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-[({[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복사미드이며, 화합물 C가 5-클로로-N4-[2-(이소프로필술포닐)페닐]-N2-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민(TAE684라고도 칭함)이고, 화합물 D가 2-[(5-브로모-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드이다.
또한, ALK 융합체 발현 림프종 세포에 있어서, ALK 저해 활성을 갖는 화합물인 WHI-P154(전술한 화합물 A)가 세포 증식 억제, 아포토시스를 유도하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, NPM 유전자와 ALK 유전자의 융합 유전자에 의한 융합 단백의 저해제로서, TAE684(전술한 화합물 C)가 알려져 있다.
TAE684는, 2개의 -NH기 사이에 있는 중앙의 환이 클로로 치환 피리미딘환인 점에서, 본 발명 화합물과 그 화학 구조가 상이하다.
또한, TAE684가 NPM-ALK 융합 단백의 저해 활성에 의해 미분화 대세포성 림프종(ALCL)의 진전을 저해한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4). 그 한편, TAE684를 포함한 화합물에 국소 부착 키나아제(FAK)의 저해 활성이 있고, 그 저해 활성 때문에, 비소세포 폐암, 소세포 폐암의 예방 및/또는 처치에 유용하다는 것이 기재되어 있기는 하지만, 구체적인 폐암의 치료 효과에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다(특허문헌 2). 또한, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시도 없다.
또한, ELM4-ALK가 비소세포 폐암 세포(NCI-H2228)에서 발현하고 있는 것, TFG-ALK가 비소세포 폐암 환자에서 발현하고 있는 것, TAE684가 비소세포 폐암 세포(NCI-H2228)의 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 5, 6).
또한, 하기의 화합물이, Syk 저해 활성을 가지며, 알레르기, 염증, 면역 질환, 혈전이나 암 등, Syk가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제의 유효 성분으로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 3).
Figure pct00002
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없고, 암에 대한 치료 효과에 대해서도 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, 단백질 키나아제 C 저해 활성을 가지며, 당뇨병성 합병증, 허혈, 염증이나 암 등, 단백질 키나아제 C가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제의 유효 성분으로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 4).
Figure pct00003
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없고, 암에 대한 치료 효과에 대해서도 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, EML4-ALK 융합 단백 및 변이 EGFR 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 가지며, 폐암 등을 포함하는 암 치료제의 유효 성분으로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 5).
Figure pct00004
(식 중 -X-는 치환되어 있어도 좋은 1,3,5-트리아진-2,4-디일 또는 퀴나졸린-2,4-디일. 그 밖의 식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, ALK를 포함하는 각종 키나아제의 저해 활성을 가지며, 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 6).
Figure pct00005
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, ALK 및/또는 c-Met의 저해 활성을 가지며, 증식성 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 7).
Figure pct00006
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, ALK를 포함하는 각종 키나아제의 저해 활성을 가지며, 과잉 증식성 질환이나 혈관 신생 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 8).
Figure pct00007
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기 화합물이, IGF-1R이나 ALK를 포함하는 각종 키나아제의 저해 활성을 가지며, 암 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 9).
Figure pct00008
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, Syk 저해 활성을 가지며, 알레르기, 자가 면역 질환, 암이나 골수성 세포 증식 이상의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 10).
Figure pct00009
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없고, 암에 대한 치료 효과에 대해서도 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, Aurora-B 키나아제 저해 활성을 가지며, 암, 감염증, 염증이나 자가 면역 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 11).
Figure pct00010
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, STAT6 활성화 저해 활성이나 Th2 세포 분화 억제 활성을 가지며, 호흡기 질환, 천식이나 만성 폐색성 폐질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 12).
Figure pct00011
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없고, 암에 대한 치료 효과에 대해서도 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, PKC 저해 활성을 가지며, 알레르기, 염증, 당뇨병이나 암 등의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 13).
Figure pct00012
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없고, 암에 대한 치료 효과에 대해서도 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, PLK-1 및 PLK-3 저해 활성을 가지며, 암, 세포 증식성 질환, 바이러스 감염증, 자가 면역 질환, 신경 변성 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 14).
Figure pct00013
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, HSP-90 저해 활성을 가지며, 세포 증식성 질환, 암, 염증, 관절염이나 혈관 신생 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 15).
Figure pct00014
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, ALK, c-Met나 Mps1 키나아제 저해 활성을 가지며, 과잉 증식성 질환, 암이나 혈관 신생 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 16).
Figure pct00015
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, Syk나 Jak 저해 활성을 가지며, 심질환, 염증, 자가 면역 질환이나 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 17).
Figure pct00016
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, IKK 저해 활성을 가지며, 염증, 면역 이상, 암, 신경 변성 질환, 가령(加齡)에 따른 질환, 심질환이나 대사 이상의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 18).
Figure pct00017
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성에 대해서 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, ALK를 포함한 각종 키나아제의 저해 활성을 가지며, 세포 증식성 질환이나 암 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 19).
Figure pct00018
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, ALK, ROS, IGF-1R이나 InsR의 키나아제 저해 활성을 가지며, 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 20).
Figure pct00019
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, ALK, ROS, IGF-1R이나 InsR의 키나아제 저해 활성을 가지며, 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 21).
Figure pct00020
(식 중 기호는 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본 발명에 따른 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물의 구체적 개시는 없다.
[특허문헌]
특허문헌 1: 유럽 특허 출원 공개 EP 1914240호 공보
특허문헌 2: 국제 공개 제WO 2004/080980호 팜플렛
특허문헌 3: 국제 공개 제WO 00/75113호 팜플렛
특허문헌 4: 국제 공개 제WO 00/76980호 팜플렛
특허문헌 5: 국제 공개 제WO 2009/008371호 팜플렛
특허문헌 6: 국제 공개 제WO 2008/073687호 팜플렛
특허문헌 7: 국제 공개 제WO 2008/051547호 팜플렛
특허문헌 8: 국제 공개 제 WO 2009/032703호 팜플렛
특허문헌 9: 국제 공개 제 WO 2009/020990호 팜플렛
특허문헌 10: 일본 특허 공개 제2008-13499호 공보
특허문헌 11: 국제 공개 제WO 2008/077885호 팜플렛
특허문헌 12: 국제 공개 제WO 2004/002964호 팜플렛
특허문헌 13: 국제 공개 제WO 2009/012421호 팜플렛
특허문헌 14: 국제 공개 제WO 2009/040399호 팜플렛
특허문헌 15: 국제 공개 제WO 2008/024974호 팜플렛
특허문헌 16: 국제 공개 제WO 2009/032694호 팜플렛
특허문헌 17: 국제 공개 제WO 2009/136995호 팜플렛
특허문헌 18: 국제 공개 제WO 2009/089042호 팜플렛
특허문헌 19: 국제 공개 제WO 2009/143389호 팜플렛
특허문헌 20: 국제 공개 제WO 2009/126514호 팜플렛
특허문헌 21: 국제 공개 제WO 2009/126515호 팜플렛
[비특허문헌]
비특허문헌 1: International Journal of Cancer, 100권, 49페이지, 2002년
비특허문헌 2: Nature, 448권, 2호, 561페이지, 2007년
비특허문헌 3: Laboratory Investigation, 85권, 1544페이지, 2005년
비특허문헌 4: Proceedings of the National Academy of Science, 104권, 1호, 270페이지, 2007년
비특허문헌 5: Cell, 131권, 1190페이지, 2007년
비특허문헌 6: Proceedings of the National Academy of Science, 104권, 50호, 19936페이지, 2007년
의약 조성물, 특히 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하고, 또한 의약 조성물의 유효 성분으로서 보다 안전하게 사용할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 본 발명의 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물이, 우수한 EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 가지며, 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00021
[식 중 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
-X-:
하기 화학식 II 또는 화학식 III의 기.
Figure pct00022
Figure pct00023
A:
-H, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알케닐.
R1:
(1) G1 및 G2 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐(단, -X-가 화학식 II의 기이며, 또한 A가 -H인 경우, 또는 화학식 III의 기인 경우, R1은 G2군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있고, G1 및 G2 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐임),
(2) G3군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환, 또는
(3) 1 이상의 RZA로 치환되어 있어도 좋은 이환식 축합환(단, 1 이상의 RZA로 치환되어 있어도 좋은 나프틸 또는 벤조디옥솔릴은 제외함).
G1군:
할로겐, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH2, -SO2NH-R00, 아미노, 니트로 및 시아노.
R00: 각각 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알케닐.
G2군:
-SO2-R00, -SO2N(R00)2, -CONH2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -NH-R00, -CONH-(CH2)n-O-R00, -O-(CH2)n-N(R00)2, -O-(CH2)n-O-R00, -O-(방향족 헤테로환으로 치환된 페닐), 페닐, 방향족 헤테로환, -W-Y-Z 및 하기 화학식 IV의 기.
Figure pct00024
n:
1 내지 3의 정수.
L1 및 L2:
각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 일체가 되어
(1) 페닐과 축합하고 있어도 좋은 시클로알킬, 또는
(2) 비방향족 헤테로환
을 형성한다.
L3:
결합 또는 메틸렌.
-W-:
결합, 피페리딘-1,4-디일 또는 피페라진-1,4-디일.
-Y-:
결합, -CO-, -SO2-, -O-(CH2)m- 또는 -N(R00)-(CH2)m-.
m:
0 내지 3의 정수.
Z:
(1) RZ0, 또는
(2) GA군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환.
RZ0:
1 이상의 R00으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬.
GA군: OH 및 RZ0으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 R00, 할로겐, -SO2-R00, -CO-R00, -COO-R00, -N(R00)2, 옥소 및 -OH.
G3군:
할로겐, R00, -O-R00, 페닐, -O-페닐 및 -W-Z.
RZA:
R00 또는 -(CH2)n-Z.
R2:
(1) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬(또한, 이 시클로알킬은, 각각 1 이상의 -O-저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 페닐 또는 피라졸과 축합하고 있어도 좋음),
(2) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환,
(3) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐,
(4) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜, 또는
(5) G5군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬(단, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필 및 2-(디메틸아미노)부틸은 제외함).
G4군: GB군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 아미노, -N(저급 알킬)2, -NH-저급 알킬, -NHCO-저급 알킬, -NHCOO-저급 알킬, -CONH2, -CONH-RZB, -O-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -COOH, 옥소, -SO2-저급 알킬, RZB, -CO-RZB, 시클로알킬 및 -W-Z.
GB군:
아미노, -OH, 시클로알킬 및 RZB.
RZB:
할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐.
G5군:
(1) G4군의 기,
(2) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
(3) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환,
(4) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 및
(5) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜.
R3:
-H 또는 저급 알킬.
또는 R2 및 R3은 이들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 G4군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 형성하여도 좋다.]
또한, -SO2N(R00)2, -CON(R00)2, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-N(R00)2 및 -N(R00)2에 있어서, 각 기에 포함되는 2개의 R00은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다. 또한, -N(저급 알킬)2에 있어서, 2개의 저급 알킬은, 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 내의 어떤 화학식 내의 기호가 다른 화학식에 있어서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 암 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 이 의약 조성물은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 암 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도, 암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성 및 EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포의 증식 억제 활성을 가지며, 암, 어떤 양태로서는, 폐암, 다른 양태로서는, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 비소세포 폐암 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 형태
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중, 「할로겐」은, F, Cl, Br, I를 의미한다.
「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 1 내지 6(이하, 「C1-6」이라고 약칭함)의 알킬로서, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이고, 다른 양태로서는 C1-4 알킬이며, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, 이소프로필이다.
「저급 알케닐」이란, C2-6의 직쇄 또는 분지쇄형 중 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄화수소쇄의 1가 기로서, 예컨대, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐 등이다. 다른 양태로서는 이소프로페닐이다.
「시클로알킬」이란, 가교하고 있어도 좋은 C3-10의 포화 탄화수소환 기로서, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 아다만틸 등이다. 또한, 부분적으로 불포화 결합을 가진 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로옥타디에닐, 비시클로[3.1.1]헵테닐 등도 포함한다.
「환상 아미노」란, 적어도 하나의 질소 원자를 가지며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 1개 이상 더 갖고 있어도 좋은 환원 수 3 내지 8의 단환식 비방향족 환상 아민의 1가 기이며, 적어도 하나 갖는 질소 원자가 결합수(結合手)를 갖는 기를 나타낸다. 구체적으로는 예컨대, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 티오모르폴리닐, 티아제파닐 등이다. 또한, 다른 양태로서는, 5 내지 6원환의 단환식 비방향족 환상 아민의 1가 기이다. 또 다른 양태로서는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐이다. 또한, 이들 환은, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐 등과 같이, 가교되어 있어도 좋다. 또한, 디히드로피롤릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로피라질 등과 같이, 환의 일부에 불포화 결합을 갖고 있어도 좋다.
「비방향족 헤테로환」이란, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 환원 수 3 내지 10의 단환식 비방향족 헤테로환의 1가 기로서, 예컨대, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 티오모르폴리닐, 티아제파닐, 테트라히드록피라닐, 테트라히드로푸릴, 디옥사닐, 디옥소라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐 등이다. 다른 양태로서는, 5 내지 6원환의 단환식 비방향족 헤테로환의 1가 기이다. 또한, 이들 환은, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐 등과 같이, 가교되어 있어도 좋다. 또한, 디히드로피롤릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로피라질 등과 같이, 환의 일부에 불포화 결합을 갖고 있어도 좋다.
「방향족 헤테로환」이란, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 환원 수 5 내지 10의 단환식 방향족 헤테로환의 1가 기로서, 예컨대 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 등이다. 다른 양태로서는, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴이다. 또 다른 양태로서는, 피리딜이다.
「이환식 축합환」이란, (a) 이들 환이 갖는 2개의 환 중, 한쪽 환이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖는 환원 수 5 내지 7의 단환식 헤테로환이고, 다른 쪽 환이 벤젠환인 환원 수 9 내지 11의 이환식 축합환의 1가 기(단, 벤조디옥솔릴을 제외함), (b) 이들 환이 갖는 2개의 환 중, 한쪽 환이 C5-7의 시클로알킬이며, 다른 쪽 환이 벤젠환인 환원 수 9 내지 11의 이환식 축합환의 1가 기, 또는 (c) 아줄레닐이다. 다른 양태로서는, 이들 환이 갖는 2개의 환 중, 한쪽 환이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖는 환원 수 5 내지 7의 단환식 헤테로환이고, 다른 쪽 환이 벤젠환인 환원 수 9 내지 11의 이환식 축합환의 1가 기(단, 벤조디옥솔릴을 제외함)로서, 예컨대, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다조릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴 및 3,4-디히드로-1,4-벤조옥사지닐 등이다. 또한, 다른 양태로서는, 아줄레닐이다. 또한, 한쪽 환이 포화한 탄소 원자를 갖는 단환식 헤테로환인 경우는, 이들 환은 3-옥소-3,4-디히드로-1,4-벤조옥사지닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등과 같이, 옥소로 치환되어 있어도 좋다.
「ALK 융합 폴리뉴클레오티드」란, ALK 유전자와 그 밖의 유전자가 융합하여, 암화능을 갖는 융합형 티로신 키나아제를 발현하는 융합형 폴리뉴클레오티드로서, 예컨대, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, TFG-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, KIF5-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, NPM-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, CLTCL-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, TPM3-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, TPM4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, ATIC-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, CARS-ALK 융합 폴리뉴클레오티드, SEC31L1-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 및 RanBP2-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 등이다.
「ALK 융합 단백」이란, ALK 융합 폴리뉴클레오티드의 발현에 의해 만들어진 융합형 티로신 키나아제이다.
「EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드」란, ALK 유전자와 EML4 유전자가 융합하여, 암화능을 갖는 ALK 융합 단백을 발현하는 융합형 폴리뉴클레오티드로서, 그 변이체, 예컨대, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 v1(특허문헌 1의 서열 번호 1로 표시되는 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드), EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 v2(특허문헌 1의 서열 번호 6으로 표시되는 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드) 및 EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 v3(특허문헌 1의 서열 번호 129로 표시되는 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드) 이외에 각종 변이체(Annals of surgical oncology, vol. 17, p. 889, 2010, Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009, Clinical Cancer Research, vo. 15, p. 3143, 2009, Cancer, vol. 115, p. 1723, 2009, Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 6618, 2008, Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 4275, 2008 등)를 포함한다.
「EML4-ALK 융합 단백」이란, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드의 발현에 의해 만들어진 융합형 티로신 키나아제이다.
화학식 I에 있어서의 -X-가 화학식 II의 기를 나타내는 경우의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이란, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염인 것을 의미한다.
Figure pct00025
화학식 I에 있어서의 -X-가 화학식 III의 기를 나타내는 경우의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이란, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염인 것을 의미한다.
Figure pct00026
「치환되어 있어도 좋은」이란, 무치환, 또는 치환기를 1∼5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수의 기로 치환되어 있는 경우, 이들 기는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
「치환되어 있고」 또는 「치환된」이란, 치환기를 1∼5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수의 기로 치환되어 있는 경우, 이들 기는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
「1개 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」이란, 예컨대 1 내지 7개의 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 이며, 다른 양태로서는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이다. 또 다른 양태로서는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이다.
「1개 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알케닐」이란, 예컨대 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알케닐이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 어떤 양태를 이하에 나타낸다.
(1) 화학식 I에 있어서, (1-1) -X-가 화학식 II의 기이고, A가 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는, (1-2) -X-가 화학식 II의 기이며, A가 할로겐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (1-3) -X-가 화학식 II의 기이고, A가 저급 알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는, (1-4) -X-가 화학식 II의 기이며, A가 클로로, 에틸 또는 이소프로필인 화합물, 또 다른 양태로서는, (1-5) -X-가 화학식 II의 기이고, A가 클로로인 화합물, 또 다른 양태로서는, (1-6) -X-가 화학식 II의 기이며, A가 에틸 또는 이소프로필인 화합물, 또 다른 양태로서는, (1-7) -X-가 화학식 II의 기이고, A가 에틸인 화합물, 또 다른 양태로서는, (1-8) -X-가 화학식 II의 기이며, A가 이소프로필인 화합물 또는 이들의 염.
(2) 화학식 I에 있어서, (2-1) R1이 -W-Y-Z로 치환되어 있고, 할로겐, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH-R00, 시아노, -SO2-R00, -SO2N(R00)2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-O-R00 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, R00이 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이고, -Y-가 결합이며, Z가 GA군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환인 화합물, 다른 양태로서는, (2-2) R1이, 4 위치의 탄소가 -W-Y-Z로 치환되어 있고, 3 위치의 탄소가 할로겐, R00 및 -O-R00으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, R00이 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이고, -Y-가 결합이며, Z가 1 이상의 R00으로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-3) R1이, 4 위치의 탄소가 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-이소프로필피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있고, 3 위치의 탄소가 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-4) R1이, 4 위치의 탄소가 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일로 치환되어 있고, 3 위치의 탄소가 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-5) R1이, 4 위치의 탄소가 4-메틸피페라진-1-일로 치환되어 있고, 3 위치의 탄소가 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-6) R1이 4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-7) R1이 3-메틸-4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-8) R1이 4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-9) R1이 3-메톡시-4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-10) R1이 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-11) R1이 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-12) R1이 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-13) R1이 3-메틸-4-{4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (2-14) R1이 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸페닐인 화합물, 또는 이들의 염.
(3) 화학식 I에 있어서, (3-1) R2가, (i) -N(저급 알킬)2, 저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -COOH, -CONH-RZB 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 또는 (ii) 저급 알킬, -CO-저급 알킬, 옥소, -CO-RZB 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환인 화합물, 다른 양태로서는, (3-2) R2가 -N(저급 알킬)2, 저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -COOH, -CONH-RZB 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-3) R2가 저급 알킬, -CO-저급 알킬, 옥소, -CO-RZB 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-4) R2가, (i) -N(저급 알킬)2, 저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -COOH, -CONH-RZB 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, (ii) 저급 알킬, -CO-저급 알킬, 옥소, -CO-RZB 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 피페리디닐, 또는 (iii) 테트라히드로피라닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-5) R2가 -N(저급 알킬)2, 저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -COOH, -CONH-RZB 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-6) R2가 저급 알킬, -CO-저급 알킬, 옥소, -CO-RZB 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 피페리디닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-7) R2가 테트라히드로피라닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-8) R2가 4-히드록시시클로헥실, 4-히드록시-4-메틸시클로헥실 또는 테트라히드로피란-4-일인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-9) R2가 4-히드록시시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-10) R2가 4-히드록시-4-메틸시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (3-11) R2가 테트라히드로피란-4-일인 화합물, 또는 이들의 염.
(4) 화학식 I에 있어서, R3이 -H인 화합물 또는 이들의 염.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 2 이상의 조합인 화합물. 이 조합의 양태의 예로서는, (5-1) 상기 (1) 및 (4)인 화합물, 다른 양태로서는, (5-2) 상기 (1), (2) 및 (4)인 화합물, 또 다른 양태로서는, (5-3) 상기 (1), (2), (3) 및 (4)인 화합물, 또 다른 양태로서는, (5-4) 상기 (1-1), (2-1), (3-1) 및 (4)인 화합물, 또 다른 양태로서는, (5-5) 상기 (1-4), (2-1), (3-1) 및 (4)인 화합물, 또 다른 양태로서는, (5-6) 상기 (1-4), (2-2), (3-1) 및 (4)인 화합물, 또 다른 양태로서는, (5-7) 상기 (1-4), (2-3), (3-1) 및 (4)인 화합물, (5-8) 상기 (1-4), (2-3), (3-8) 및 (4)인 화합물, 또 다른 양태로서는, (5-9) 상기 (1-5), (1-7), (1-8), (2-6), (2-7), (2-8), (2-9), (2-10), (2-11), (2-12), (2-13), (2-14), (3-9), (3-10), (3-11) 및 (4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모순되지 않는 어느 2개 이상의 조합인 화합물, 또는 이들의 염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 다른 양태를 이하에 나타낸다.
(6) 화학식 I에 있어서, (6-1) -X-가 화학식 II의 기이고, A가 저급 알킬인 화합물, 다른 양태로서는, (6-2) -X-가 화학식 II의 기이며, A가 에틸 또는 이소프로필인 화합물, 또 다른 양태로서는, (6-3) -X-가 화학식 II의 기이고, A가 에틸인 화합물, 또 다른 양태로서는, (6-4) -X-가 화학식 II의 기이며, A가 이소프로필인 화합물, 또는 이들의 염.
(7) 화학식 I에 있어서, (7-1) R1이, 4 위치의 탄소가 -W-Y-Z로 치환된 페닐이고, 또 다른 치환기로서, 2 위치 또는 3 위치의 탄소가 R00 또는 -O-R00으로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, -Y-가 결합인 화합물, 다른 양태로서는, (7-2) R1이, 4 위치의 탄소가 -W-Y-Z로 치환된 페닐이고, 또 다른 치환기로서, 3 위치의 탄소가 R00 또는 -O-R00으로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, -W-가 피페리딘-1,4-디일(-W-가 결합하는 페닐과는 질소 원자에 의해 결합함) 또는 결합이고, -Y-가 결합이며, -Z가, 4 위치의 질소 원자가 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피페라진-1-일인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-3) R1이, 4 위치의 탄소가 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일로 치환된 페닐이고, 또 다른 치환기로서, 3 위치의 탄소가 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-4) R1이 3-메틸-4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-5) R1이 4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-6) R1이 3-메톡시-4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-7) R1이 3-에톡시-4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-8) R1이 4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-9) R1이, 4 위치의 탄소가 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-이소프로필피페라진-1-일로 치환된 페닐이고, 또 다른 치환기로서, 3 위치의 탄소가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-10) R1이 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-11) R1이 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-12) R1이 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-13) R1이 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-14) R1이 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-15) R1이, 3 위치의 탄소가 -SO2-R00으로 치환된 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-16) R1이 3-(메틸술포닐)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-17) R1이, 3 위치의 탄소가 -W-Y-Z로 치환된 페닐이고, 또 다른 치환기로서, 4 위치의 탄소가 -O-R00으로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, -W-가 결합이고, -Y-가 결합인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-18) R1이, 3 위치의 탄소가 4-메틸피페라진-1-일로 치환된 페닐이고, 또 다른 치환기로서, 4 위치의 탄소가 메톡시로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-19) R1이 4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-20) R1이 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-21) R1이 2-메톡시-4-{4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일}페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-22) R1이 1-메틸인다졸-6-일인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-23) R1이 4-모르폴린-4-일페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-24) R1이 4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-25) R1이 4-{4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (7-26) R1이 4-{3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)페닐인 화합물, 또는 이들의 염.
(8) 화학식 I에 있어서, (8-1) R2가 -OH 및 저급 알킬로 치환된 시클로알킬인 화합물, 다른 양태로서는, (8-2) R2가 -OH 및 저급 알킬로 치환된 시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-3) R2가, 4 위치의 탄소가 -OH 및 저급 알킬로 치환된 시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-4) R2가, 4 위치의 탄소가 -OH 및 메틸로 치환된 시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-5) R2가 -OH로 치환된 시클로알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-6) R2가 -OH로 치환된 시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-7) R2가 4-히드록시시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-8) R2가 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-9) R2가 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-10) R2가 테트라히드로피란-4-일인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-11) R2가, 1 위치의 질소 원자가 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피페리딘-4-일인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-12) R2가 1-메틸피페리딘-4-일인 화합물, 또 다른 양태로서는, (8-13) R2가 피페리딘-4-일인 화합물, 또는 이들의 염.
(9) 화학식 I에 있어서, R3이 -H인 화합물 또는 이들의 염.
(10) 상기 (6-3)의 화합물 또는 이들의 염.
(11) 상기 (7-4), (7-5), (7-6), (7-7), (7-8), (7-10), (7-13) 또는 (7-14)의 화합물, 또는 이들의 염.
(12) 상기 (8-4), (8-7), (8-10) 또는 (8-13)의 화합물, 또는 이들의 염.
(13) (13-1) 상기 (6) 내지 (9) 중 어느 2 이상의 조합인 화합물, 다른 양태로서는, (13-2) 상기 (9) 내지 (12) 중 어느 2 이상의 조합인 화합물, 또는 이들의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로필-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-클로로-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-이소프로필-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-{[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-이소프로필-3-{[3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드, 또는
6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드, 또는 이들의 염.
또한, 본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하에 나타내는 화합물군 P 및 화합물군 Q로부터 선택되는 화합물도 들 수 있다.
화합물군 P:
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
3-({3-에톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(피페리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드, 및
6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드, 및 이들의 염으로 이루어진 군.
화합물군 Q:
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로필-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-{[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
3-({4-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)-6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드,
3-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)-6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(시스-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-이소프로필시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시-4-이소프로필시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드, 및
6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]피라진-2-카르복사미드, 및 이들의 염으로 이루어진 군.
화학식 I의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체(시클로알킬기 등의 포화환 기를 갖는 화합물의 시스-트랜스 이성체를 포함함)가 존재할 수 있다. 본 명세서 내에서, 화학식 I의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 화학식 I로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염이란, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염으로서, 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 부가염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기 산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여 여러 가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 그 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 그 작용기로 전화 가능한 기)로 치환시켜 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예컨대, 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 지음, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2007년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 그 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 이용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 그 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure pct00027
상기 식에서 -LA는 이탈기를 나타내고, 예컨대, 저급 알킬술파닐을 들 수 있다.
본 제법은, 화합물 (1a)와 화합물 (2)를 반응시켜, 본 발명 화합물 (I-a)를 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 화합물 (1a)와 화합물 (2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃∼200℃에 있어서, 통상 0.1 시간∼5일간 교반한다. 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 반응에 불활성인 용매라면 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 1-메틸-2-피롤리돈(NMP), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 상기와 같은 염기의 존재 하에서 반응을 행한 경우, 원료 화합물의 성질 등에 따라서는, 예컨대, 원료 화합물이 분해되는 등, 원하는 반응이 진행되지 않거나 또는 진행되기 어려운 경우가 있다. 그 경우에는, 염산이나 브롬화수소산 등의 무기산, 아세트산이나 프로피온산 등의 유기 산, 메탄술폰산이나 p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우도 있다. 또한, -LA가 저급 알킬술파닐인 경우, S 원자를 옥손(등록상표), m-클로로과벤조산(mCPBA), 과아세트산 등의 여러 가지 산화제로 산화하여 저급 알킬술피닐이나 저급 알킬술포닐로 변환한 후에 화합물 (2)와 반응시키는 방법도, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 지음, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년 일본화학회 「실험화학강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(제2 제법)
Figure pct00028
상기 식에서, -LB는 이탈기를 나타내고, 예컨대, F, Cl 등의 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 술포닐옥시기, 또는 저급 알킬술파닐이나 저급 알킬술포닐을 들 수 있다.
본 제법은, 화합물 (1b)와 화합물 (2)를 반응시켜, 본 발명 화합물 (I-b)를 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 제1 제법의 방법을 준용할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure pct00029
상기 식에서, -LC는 이탈기를 나타내고, 예컨대, F, Cl 등의 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 술포닐옥시기를 들 수 있다. 또한, 상기 식에서, RA는 아실, 벤질, 저급 알킬 또는 -H를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.
본 제법은, 화합물 (3)과 화합물 (4)를 반응시켜 얻어지는 화합물 (5)에 대하여, 화합물 (6)을 반응시킨 후, 탈보호 반응으로 처리하여 RA를 제거함으로써 화합물 (1a)를 제조하는 방법이다.
화합물 (5)를 얻는 반응에서는, 제1 제법의 방법을 준용할 수 있다. 또한, 화합물 (1a)를 얻는 반응에서는, 제1 제법의 방법을 준용하여 화합물 (6)이나 계 내에서 화합물 (6)을 발생시키는 시약을 이용하여 반응시킬 수 있고, 그 후, 예컨대, 그린 및 우츠 지음, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2007년)」에 기재된 반응 조건을 적절하게 선택하여 탈보호 반응을 행할 수 있다. 여기서, 화합물 (6)의 예로서는, 아세트산나트륨이나 나트륨메톡시드를 들 수 있다. 또한, 화합물 (6)을 이용하는 대신에 과산화수소수를 이용하여 반응시킨 후, 염산 등으로 산처리 함으로써 화합물 (1a)를 제조할 수도 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00030
본 제법은, 화합물 (7)과 화합물 (4)를 반응시켜 화합물 (1b)를 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 제1 제법의 방법을 준용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 유리 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상적인 방법인 조염 반응으로 처리함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 부분 입체 이성체 염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인되었다. 특별히 거절이 없는 경우, 이하에 나타내는 시험예는, 유럽 특허 출원 공개 EP 1914240호 공보에 기재된 방법이나 기타 공지의 방법에 따라 실시할 수 있고, 시판되고 있는 시약이나 키트 등을 이용하는 경우에는 시판품의 지시서에 따라 실시할 수 있다. 또한, EML4-ALK 융합 단백 v1이란, 특허문헌 1의 서열 번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드이며, EML4-ALK 융합 단백 v3이란, 특허문헌 1의 서열 번호 130으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드이다.
시험예 1 EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성 평가
EML4-ALK 융합 단백 v1의 cDNA를 삽입한 발현 플러스미드 FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8로부터 재조합 레트로바이러스를 제작하고, 마우스 림프계 세포주 BA/F3 세포에 감염시켰다. 세포 분리용 자기 비드 시약 및 정제 칼럼(CD8에 대한 자기 비드 결합 모노크로날 항체와 MiniMACS 순화 칼럼; 모두 Miltenyi Biotec사)을 이용하여 세포 표면 CD8 발현 세포를 순화하고, EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 BA/F3 세포를 수립하였다. 본 세포로부터 EML4-ALK 융합 단백 v1을 정제하여 키나아제 활성 평가에 제공하였다. EML4-ALK 융합 단백 v1의 펩티드 기질에 대한 인산화 활성을 키나아제 활성 검출 키트(HTRF KinEASE-TK; Cisbio사)를 이용하여 검토하였다. 피험 화합물을 최종 농도 1000 nM에서 0.3 nM의 8 단계가 되도록 효소 단백을 포함하는 반응액 중에 첨가하고, 계속해서 ATP를 첨가하여 1시간 동안 반응시켰다. ATP 농도는 100 μM을 사용하였다. 효소 단백을 함유하고, 피험 화합물을 첨가하지 않는 반응액(피험 화합물 대신에 용매인 DMSO만 0.4% 첨가)을 제작하여, ATP를 첨가 또는 첨가하지 않고 동일하게 반응시켰다. 피험 화합물 미첨가에서의, ATP 미첨가 및 첨가시의 인산화의 카운트를 각각 100% 저해, 0% 저해로 하여, 50% 저해할 때의 피험 화합물 농도(IC50)를 로지스틱 회귀법에 의해 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중 몇 개는 EML4-ALK 융합 단백 v1의 키나아제 활성에 대하여 저해 활성을 나타내었다. 몇 개의 본 발명 화합물에 대해서, IC50값을 표 1에 나타낸다. Ex는 실시예 번호를 나타낸다. 또한, 표 중, 화합물 X란 국제 공개 제WO 2009/136995호 팜플렛에 기재된 실시예 174의 화합물의 라세미체(rac-2-{[(1R,2S)-2-아미노시클로헥실]아미노}-4-{[4'-(모르폴린-4-일)비페닐-4-일]아미노}피리미딘-5-카르복사미드)를 나타내고, 화합물 Y란 국제 공개 제WO 00/76980호 팜플렛에 기재된 실시예 26-22의 화합물(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-에틸-3-[(3-메틸페닐)아미노]피라진-2-카르복사미드)를 나타낸다.
Figure pct00031
시험예 2 EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포 증식의 억제 활성 평가
EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 BA/F3 세포는 IL-3 비존재 하에서도 증식할 수 있다. 즉, 본 세포는 EML4-ALK 융합 단백 v1 의존적으로 증식하는 세포이다.
96웰 플레이트(Iwaki)에, EML4-ALK 융합 단백 v1을 발현하는 BA/F3 세포를, 1웰 당 500 세포가 되도록 10% 우태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지(Invitrogen)에서 파종하였다. 피험 화합물(최종 농도 10 μM∼0.1 nM) 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 첨가하였다. 5% CO2 존재 하, 37℃에서 2일간 배양하고, 세포수 측정 시약(AlmarBlue; Biosource사)을 첨가하여 150분간 배양한 후, 발광 측정 장치(Safire; Tecan사)를 이용하여 시약에 첨부된 방법으로 형광 강도를 측정하였다. 배지에서만의 측정값 및 음성 대조에서의 측정값을 각각 100% 억제, 0% 억제로 하여 피험 화합물의 억제율을 산출하고, 50% 억제 농도(IC50값)를 로지스틱 회귀법에 의해 구하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중 몇 개는, EML4-ALK 융합 단백 v1을 발현하는 BA/F3 세포에 대하여 증식 억제 활성을 나타내었다. 몇 개의 본 발명 화합물에 대해서, IC50값을 표 2에 나타낸다. Ex는 실시예 번호를 나타낸다. 또한, 표 중, 화합물 X 및 화합물 Y란, 시험예 1에서 기재한 화합물을 나타낸다.
Figure pct00032
상기 시험예 1∼2의 결과로부터, 본 발명 화합물은, EML4-ALK 융합 단백 v1의 키나아제 활성의 저해 활성 및 EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 BA/F3 세포의 증식 억제 활성을 갖고 있는 것이 확인되었다. 한편, 시험예 1에서 기재한 화합물 X 및 화합물 Y는, 본 발명 화합물에 비하여 EML4-ALK 융합 단백 v1의 키나아제 활성의 저해 활성 및 EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 BA/F3 세포의 증식 억제 활성이 매우 약한 것이 확인되었다.
시험예 3 EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포에 대한 항종양 시험(in vivo)
EML4-ALK 융합 단백 v1의 cDNA를 삽입한 발현 플러스미드 EML4-ALKv1/pMXS를 인산칼슘법으로 3T3 섬유아세포에 도입함으로써 EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 3T3 세포를 수립하였다. PBS에 현탁시킨 EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 3T3 세포 3×106개를, 5주령의 웅성 Balb/c 누드 마우스(니혼 찰스리버사)의 등 부분 피하에 주사하여 이식하였다. 이식 7일 후에 피험 화합물의 투여를 개시하였다. 시험은 용매군 및 화합물 투여군 각 4마리로 행하고, 0.5% 메틸셀룰로오스의 용매에 피험 화합물을 현탁시켜 10 ㎎/㎏을 경구 투여하였다. 투여는 5일간 1일 1회 행하고, 체중 및 종양 직경을 격일로 측정하였다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 이용하였다.
[종양 체적(㎣)]=[종양의 긴 직경(㎜)]×[종양의 짧은 직경(㎜)]2×0.5
피험 화합물 투여 개시일 및 투여 종료일의 용매군의 종양 체적을 각각 100% 억제, 0% 억제로 하여 피험 화합물의 억제율을 산출하였다. 투여 개시일부터 종양 체적이 퇴축(退縮)된 경우에는, 투여 개시일의 종양 체적 및 종양이 소실된 상태를 각각 0% 퇴축, 100% 퇴축으로서 피험 화합물의 퇴축률을 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중에는, EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 3T3 세포의 종양의 증식을 억제하는 화합물, 나아가서는 EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 3T3 세포의 종양을 퇴축시키는 화합물이 존재하는 것을 확인하였다. 몇 개의 본 발명 화합물에 대해서, 억제율을 표 3에 나타낸다. 단, 표 내에 「(퇴축)」이라고 기재되어 있는 경우는, 이 수치가 퇴축률인 것을 나타낸다. Ex는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00033
따라서, 본 발명 화합물의 경구 투여에 의해, EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 3T3 세포를 이식한 마우스에 있어서의 종양 증대가 억제되거나 또는 종양이 퇴축되어, 본 발명 화합물에 경구 활성이 있는 것이 확인되었다.
시험예 4 EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포에 대한 항종양 시험(in vivo)
시험예 3의 EML4-ALK 융합 단백 v1 발현 3T3 세포 대신에 인간 비소세포 폐암 세포주 NCI-H2228 세포(EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암 환자 유래의 세포(EML4-ALK 융합 단백 v3 의존적인 세포))를 이용하여도, 아래와 같이, EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포에 대한 항종양 효과를 확인할 수 있다.
50% Matrigel(Invitrogen)에 현탁시킨 NCI-H2228 세포 3×106개를 5주령의 웅성 NOD/SCID 마우스(니혼 찰스리버스사)의 등 부분 피하에 주사하여 이식하였다. 이식 3주 후에 피험 화합물의 투여를 개시하였다. 시험은 용매군 및 피험 화합물 투여군 각 6마리로 행하고, 10% 1-메틸-2-피롤리돈(SIGMA-ALDRICH사)/90% 폴리에틸렌글리콜 300(Fluka사)의 조성의 용매에 피험 화합물을 용해하고, 1 ㎎/㎏를 경구 투여하였다. 투여는 14일간 1일 1회 행하고, 체중 및 종양 직경을 격일로 측정하였다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 이용하였다.
[종양 체적(㎣)]=[종양의 긴 직경(㎜)]×[종양의 짧은 직경(㎜)]2×0.5
피험 화합물 투여 개시일 및 투여 종료일의 용매군의 종양 체적을 각각 100% 억제, 0% 억제로 하여 피험 화합물의 억제율을 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중에는, NCI-H2228 세포의 종양의 증식을 억제하는 화합물이 존재하는 것을 확인하였다. 예컨대, 실시예 549의 화합물은, NCI-H2228 세포의 종양의 증식을, 69% 억제하였다.
따라서, 본 발명 화합물의 경구 투여에 의해, 인간 비소세포 폐암 세포주 NCI-H2228 세포를 이식한 마우스에 있어서의 종양 증대가 억제되어, 본 발명 화합물에 경구 활성이 있는 것이 확인되었다.
한편, 시험예 1에서 기재한 화합물 X 및 화합물 Y를 투여한 경우는, 용매군에 비하여 NCI-H2228 세포(종양)에 대한 유의한 증식 억제를 나타내지 않았다. 또한, 유의차 검정은 Student's t 검정에 의해 행하였다.
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은, 시험예 1∼2에 있어서, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 것, EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포의 증식 억제 활성을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 이들의 작용에 기초하여 시험예 3 및 시험예 4에 있어서는, EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포(종양)에 대하여, 항종양 작용을 갖는 것이 확인되었다. 이상으로부터, 본 발명 화합물이, 암, 어떤 양태로서는, 폐암, 다른 양태로서는, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 비소세포 폐암 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것은 분명하다.
또한, 지금까지 ALK 유전자에 관해서는, 신경아종 환자 유래의 세포에 있어서, 복수 종류의 활성형 점변이의 존재나 유전자 증폭을 수반하는 과잉 발현이 확인되어 있다(Nature, vol. 455, p. 971, 2008; Cancer Research, vol. 68, p. 3389, 2008). 또한, ALK 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 화합물이, 변이 ALK 폴리뉴클레오티드 양성의 암 환자 유래 세포나 ALK 폴리뉴클레오티드의 과잉 발현이 있는 암 환자 유래의 세포에 대하여, 항종양 작용을 나타내는 것이 알려져 있다(Cancer Research, vol. 68, p. 3389, 2008). 이상으로부터, 본 발명 화합물은, 신경아종, 어떤 양태로서는, 변이 ALK 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또한 다른 양태로서는, ALK 폴리뉴클레오티드의 과잉 발현이 있는 암, 또 다른 양태로서는, 변이 ALK 폴리뉴클레오티드 양성의 신경아종, 또 다른 양태로서는, ALK 폴리뉴클레오티드의 과잉 발현이 있는 신경아종 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서도 유용하다고 생각된다.
또한, 화학식 I의 화합물의 약리 활성을, 이하의 시험에서도 확인하였다. 또한, 특별히 거절이 없는 경우, 이하에 나타내는 시험예는 공지의 방법에 따라 실시할 수 있고, 시판되고 있는 시약이나 키트 등을 이용하는 경우에는 시판품의 지시서에 따라 실시할 수 있다.
시험예 5 RET 단백의 키나아제 활성의 저해 활성 평가
RET 단백의 키나아제 도메인만의 부분 단백을 카르나 바이오사이언스 주식회사로부터 구입하였다. 펩티드 기질에 대한 인산화 활성을 EZreader(Caliper사)를 이용하여 검토하였다. 피험 화합물을 최종 농도 100 nM에서 0.03 nM의 8단계가 되도록 단백 용액과 혼합하고, 계속해서 ATP 및 기질 펩티드(Caliper사) 혼합액을 첨가하여 30분간 반응시켰다. ATP 농도는, 100 μM로 하였다. 단백을 함유하고, 피험 화합물을 첨가하지 않는 반응액(피험 화합물 대신에 용매인 DMSO만 0.8% 첨가)을 제작하여, ATP를 첨가 또는 첨가하지 않고 동일하게 반응시켰다. 피험 화합물 미첨가에서의, ATP 미첨가 및 첨가시의 인산화 펩티드 피크를 각각 100% 저해, 0% 저해로 하여, 50% 저해할 때의 피험 화합물 농도(IC50)를 로지스틱 회귀법에 의해 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중 몇 개는, RET 단백의 키나아제 활성에 대하여 저해 활성을 나타내었다. 몇 개의 본 발명 화합물에 대해서, IC50값을 표 4에 나타낸다. Ex는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00034
RET(Rearranged during transfection)는, 수용체형 티로신 키나아제로서, 중앙부에 세포막 관통 영역을 가지며, 그 카르복실 말단측에 티로신 키나아제 영역, 아미노말 단측에 세포외 영역을 갖는 단백질이다.
시험예 5의 결과로부터, 본 발명 화합물은 RET 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 것이 확인되었다. 지금까지 RET 유전자에 관해서는, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 갑상선암, 부신 갈색 세포종, 대장암 및 췌장암 유래의 세포 또는 암조직 검체에 있어서, 활성형 점변이가 확인되어 있고, 또한, 갑상선암, 난소암 및 중피종 유래의 세포 또는 암조직 검체에 있어서, H4, H4L, PRKAR1A, NCOA4, GOLGA5, HTIF1, TIF1G, TKTN1, RFG9, ELKS, PCM1, RFP 및 HOOK3 유전자와의 융합이 확인되어 있다(비소세포 폐암에서의 점변이: Nature Genetics, 2007, 39, 347-351; 소세포 폐암에서의 점변이: Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130; 갑상선암에서의 융합 및 점변이: Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560; 부신 종양에서의 점변이: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 2041-2046; 대장암에서의 점변이: Science, 2006, 314, 268-274; 췌장암에서의 점변이: Cancer Research, 2005, 65, 11536-11544; 난소암에서의 융합: International Journal of Surgical Pathology, 2009, 17, 107-110; 중피종에서의 융합: Cancer letters, 2008, 265, 55-66). 또한, RET 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 화합물이, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 암 환자 유래의 세포나 융합형 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 암 환자 유래의 세포에 대하여, 항종양 작용을 나타내는 것이 알려져 있다(Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560). 이상으로부터, 본 발명 화합물은, 갑상선암, 어떤 양태로서는, 부신 갈색 세포종, 또한 별도의 양태로서는, 대장암, 또 다른 양태로서는, 췌장암, 또 다른 양태로서는, 난소암, 또 다른 양태로서는, 중피종, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 갑상선암, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 부신 갈색 세포종, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 대장암, 또 다른 양태로서는, 변이 RET 폴리뉴클레오티드 양성의 췌장암, 또 다른 양태로서는, RET 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, RET 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 갑상선암, 또 다른 양태로서는, RET 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 난소암, 또 다른 양태로서는, RET 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 중피종 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서도 유용하다고 생각된다.
시험예 6 ROS 단백의 키나아제 활성의 저해 활성 평가
ROS 단백의 키나아제 도메인만의 부분 단백을 카르나 바이오사이언스 주식회사로부터 구입하여 시험예 5와 동일하게 시험을 실시하였다. 단, ATP 및 기질 펩티드(Caliper사) 혼합액에 있어서의 ATP 농도는 50 μM로 하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중 몇 개는, ROS 단백의 키나아제 활성에 대하여 저해 활성을 나타내었다. 몇 개의 본 발명 화합물에 대해서, IC50값을 표 5에 나타낸다. Ex는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00035
ROS(v-Ros avian UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1)는, 수용체형 티로신 키나아제로서, 중앙부에 세포막 관통 영역을 가지며, 그 카르복실 말단측에 티로신 키나아제 영역, 아미노 말단측에 세포외 영역을 갖는 단백질이다.
시험예 6의 결과로부터, 본 발명 화합물은 ROS 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 것이 확인되었다. 지금까지 ROS 유전자에 관해서는, 비소세포 폐암 및 교아종 유래의 세포 또는 암조직 검체에 있어서, FIG 유전자, SLC34A2 유전자 및 CD74 유전자와의 융합이 확인되어 있다(Biochimica et Biophysica Acta(BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52). 또한, SLC34A2-ROS 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암 환자 유래의 세포주에 대하여 그 분자 발현을 억제하는 siRNA가 항종양 작용을 나타내는 것이 알려져 있는 것으로부터(Cell, 2007, 131, 1190-1203), ROS 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 화합물이, ROS 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암에 대하여 항종양 작용을 나타내는 것을 기대할 수 있다. 이상으로부터, 본 발명 화합물은, 교아종, 어떤 양태로서는, ROS 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 다른 양태로서는, ROS 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, ROS 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, ROS 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 교아종 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서도 유용하다고 생각된다.
시험예 7 FLT3 단백의 키나아제 활성의 저해 활성 평가
FLT3 단백의 키나아제 도메인만의 부분 단백을 카르나 바이오사이언스 주식회사로부터 구입하여 시험예 5와 동일하게 시험을 실시하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중 몇 개는, FLT3 단백의 키나아제 활성에 대하여 저해 활성을 나타내었다. 몇 개의 본 발명 화합물에 대해서, IC50값을 표 6에 나타낸다. Ex는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00036
FLT3(Fms-like tyrosine 키나아제 3)은, 수용체형 티로신 키나아제로서, 중앙부에 세포막 관통 영역을 가지며, 그 카르복실 말단측에 티로신 키나아제 영역, 아미노 말단측에 세포외 영역을 갖는 단백질이다.
시험예 7의 결과로부터, 본 발명 화합물은 FLT3 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 것이 확인되었다. 지금까지 FLT3 유전자에 관해서는, 급성 골수성 백혈병 환자 유래의 세포에 있어서 활성형 점변이 및 막 근방 영역에 있어서의 유전자내 종렬 중복(Internal tandem duplication) 변이(FLT3-ITD)가 확인되어 있고, 또한, 이형 만성 골수성 백혈병 환자 유래의 세포에 있어서, SPTBN1 유전자와의 융합이 확인되어 있다(급성 골수성 백혈병에서의 활성형 점변이 및 막 근방 영역에 있어서의 유전자내 종렬 중복: Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; 이형 만성 골수성 백혈병에서의 융합: Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). 또한, FLT3 단백의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖는 화합물이, 변이 FLT3 폴리뉴클레오티드 양성의 암 환자 유래의 세포나 SPTBN1-FLT3 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암 환자 유래의 세포에 대하여, 항종양 작용을 나타내는 것이 알려져 있다(Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). 이상으로부터, 본 발명 화합물은, 급성 골수성 백혈병, 어떤 양태로서는, 이형 만성 골수성 백혈병 환자, 또한 다른 양태로서는, 변이 FLT3 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, 변이 FLT3 폴리뉴클레오티드 양성의 급성 골수성 백혈병, 또 다른 양태로서는, FLT3 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, FLT3 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 이형 만성 골수성 백혈병 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서도 유용하다고 생각된다.
시험예 8 키나아제 저해 프로파일링
피험 화합물에 대해서, 78 종류의 티로신 키나아제(ABL, ARG, BTK, BMX, ITK, TEC, TXK, FRK, BLK, LCK, HCK, LYN, FGR, FYN, SRC, YES, BRK, SRM, CSK, CTK, FER, FES, ACK, TNK1, HER4, EGFR, HER2, JAK1, TYK2, JAK2, JAK3, ROS, ALK, LTK, IRR, INSR, IGF1R, DDR1, DDR2, MUSK, TRKA, TRKB, TRKC, TYRO3, AXL, MER, MET, RON, RET, FGFR4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT4, KDR, FLT1, FLT3, FMS, KIT, PDGFRa, PDGFRb, TIE2, EphA1, EphA2, EphA8, EphA7, EphA6, EphA4, EphA3, EphA5, EphB4, EphB3, EphB1, EphB2, FAK, PYK2, SYK, ZAP70)에 대한 5 nM에서의 저해율의 산출을 행하였다. 활성 측정은 카르나 바이오사이언스 주식회사에서 행해지고, 데이터의 해석 방법으로서는 모든 반응 성분을 함유하는 컨트롤 웰의 평균 시그널을 0% 저해, 효소 비첨가의 평균 시그널을 100% 저해로 하여, 각 피험 물질 시험 2 웰의 평균 시그널로부터 저해율을 계산하였다.
그 결과, 5 nM의 농도에 있어서, 본 발명의 어떤 화합물은, 상기 ALK, RET, ROS 및 FLT3을 함유하는 7종의 키나아제에 대해서만 50% 이상의 저해 활성을 나타내었기 때문에, 특정 키나아제에 대한 선택성이 높고, 부작용의 원인이 될 수 있는 표적 이외의 키나아제 저해에 따른 안전성에 대한 걱정이 낮다고 생각된다.
화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 그 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 약제용 부형제, 약제용 담체 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태라도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이, 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 함유하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 함유한다. 이 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약국방 명칭) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 함유하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁시켜 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 습포제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예컨대, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 이용되며, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送; insufflation)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단 회 또는 다수 회의 투여용이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.005∼30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.01∼10 ㎎/㎏이 적당하며, 이것을 1회 또는 2 내지 4회에 나누어 투여한다. 정맥내 투여하는 경우는, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수 회에 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수 회에 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
화학식 I의 화합물은, 전술한 화학식 I의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 일반적으로, 종양, 특히 악성 종양의 화학요법에 있어서 항종양제를 단독으로 투여하는 경우, 부작용 등의 점에서 그 효과에는 한계가 있고, 충분한 항종양 효과를 얻을 수 없는 경우가 많다. 그 때문에, 임상의 장에서는 작용 기서가 상이한 2제 또는 3제 이상을 조합한 다제 병용 요법이 행해지고 있다. 이 병용 요법은, 작용 기서가 상이한 항종양제를 조합함으로써, 1) 비감수성 세포 집단을 감소시키고, 2) 약제 내성 출현을 예방 또는 지연시키고, 3) 독성이 상이한 약제의 조합에 의해 독성을 분산시키는 등의 부작용의 경감이나 항종양 작용의 증강을 목적으로 한다. 이 병용은, 동시 투여 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 좋고, 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
병용할 수 있는 약제로서는, 알킬화제, 대사 길항제 등의 화학 요법제, 면역 요법제, 호르몬 요법제, 세포 증식 인자 저해제를 들 수 있고, 구체적으로는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 젬시타빈, 이리노데칸, 비노렐빈, 베바시주맙, 페메트렉세드 등의 약제를 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 화학식 I의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은, 하기 실시예에 기재한 화합물로 한정되지 않는다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조법은, 이하에 나타나는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것이 아니라, 화학식 I의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 안에서 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Rex: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Structure: 화학 구조식, Data: 물리화학적 데이터(FAB+: FAB-MS[M+H]+, ESI+: ESI-MS[M+H]+, APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미함), FAB-: FAB-MS[M-H]-, ESI-: ESI-MS[M-H]-, APCI-: APCI-MS[M-H]-, 1H-NMR(CDCl3): 중클로로포름 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), 1H-NMR(CD3OD): 중메탄올 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), 1H-NMR(CDCl3+CD3OD): 중클로로포름 및 중메탄올 혼액 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), 1H-NMR(DMSO-d6): DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), XRD: 분말 X선 회절 측정에 있어서의 주요 피크의 회절각 2θ(°)), HCl: 염산염으로서 얻어진 것을 나타내고, 2HCl: 2염산염으로서 얻어진 것을 나타내며, TsOH: p-톨루엔술폰산염으로서 얻어진 것을 나타내고, HFM: 헤미푸마르산염으로서 얻어진 것을 나타내며, FM: 푸마르산염으로서 얻어진 것을 나타내고, Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: 노르말프로필, iPr: 이소프로필, cPr: 시클로프로필, cHex: 시클로헥실, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Boc: tert-부틸옥시카르보닐, Ac: 아세틸. Syn: 제조 방법(이 화합물이, 표기된 제조예 또는 실시예와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 이용하여 제조된 것을 나타냄). 또한, 제조예 또는 실시예의 표 안에 있어서, 시스-트랜스 이성체가 존재하며, 그 입체 배치가 미결정이지만, 시스 또는 트랜스 중 어느 한쪽의 단일 입체 배치를 나타내는 화합물에는, 화학 구조식 내에서의 입체 배치의 표시는 행하지 않고, 제조예 번호 또는 실시예 번호에 *를 붙였다. 또한, * 뒤에 동일한 숫자가 붙여진 화합물은, 한쪽이 시스체이고, 다른 쪽이 트랜스체인 것을 나타낸다.
또한, 분말 X선 회절의 측정은, RINT-TTR II를 이용하여, 관구: Cu, 관전류: 300 mA, 관전압: 50 kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 4°/min, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5∼40°의 조건으로 측정하였다. 또한, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하며, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.
제조예 4
4-메틸-3-니트로벤조산(1.97 g)과 염화티오닐(6 ㎖)의 혼합물을, 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 톨루엔 공비(共沸)하여 적갈색 유상물을 얻었다. 이것과 THF(25 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 디에틸아민(2.6 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 수중에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 N,N-디에틸-4-메틸-3-니트로벤즈아미드(2.61 g)를 갈색 유상물로서 얻었다.
제조예 41
2-메톡시-4-니트로벤젠술포닐클로라이드(600 ㎎)와 THF(5 ㎖)의 혼합물에, 피페리딘(406 ㎎)과 THF(1 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 1-[(2-메톡시-4-니트로페닐)술포닐]피페리딘(714 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 48
2-플루오로-5-니트로벤조산(600 ㎎)과 염화티오닐(2 ㎖)의 혼합물을, 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 톨루엔 공비하여 황색 결정을 얻었다. 이것과 THF(11 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 트리에틸아민(0.47 ㎖) 및 이소프로필아민(0.29 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 수중에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 황색 결정을 얻었다. 이 황색 결정(723 ㎎)과 메탄올(8 ㎖)과 물(3 ㎖)의 혼합물에, 염화암모늄(2.05 g), 아연 분말(2.09 g)을 첨가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올)로 정제하고, 5-아미노-2-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(527 ㎎)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 160
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드(1.0 g)와 DMF(15 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 염화티오닐(1 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 얼음수중에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:n-헥산)로 정제하고, 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르보니트릴(608 ㎎)을 미황색 유상물로서 얻었다.
제조예 194
메틸 5-클로로-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복실레이트(제조예 193)(20 ㎎)와 THF(2 ㎖)의 혼합물에, O-메틸히드록실아민염산염(14 ㎎)을 첨가하였다. 반응액에 빙냉 하, 리튬 헥사메틸디실라지드(0.39 ㎖, 1M THF 용액)를 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 5-클로로-N-메톡시-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(21 ㎎)를 황색 분말로서 얻었다.
제조예 240
1-(2-요오도-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(제조예 241)(406 ㎎)과 톨루엔(3 ㎖)과 물(3 ㎖)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하, 탄산나트륨(496 ㎎), 페닐붕소산(157 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(68 ㎎)을 첨가하여 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 1-메틸-4-(5-니트로비페닐-2-일)피페라진(348 ㎎)을 황갈색 유상물로서 얻었다.
제조예 244
N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아세트아미드(433 ㎎)와 DMF(5 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 63% 유성 수소화나트륨(66 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하고, 요오드화메틸(0.11 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올)로 정제하고, N-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아세트아미드(200 ㎎)를 주황색 고체로서 얻었다.
제조예 246
tert-부틸(4-옥소시클로헥실)카르바메이트(3.04 g)와 THF(100 ㎖)의 혼합물에, -78℃에서 에틸리튬(0.5M 벤젠-시클로헥산 용액)(56.8 ㎖)을 첨가하여 4시간에 걸쳐 -50℃가 될 때까지 교반하였다. 반응액에 물(150 ㎖)을 첨가하여 실온까지 승온하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=30:1), (용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1-1:1)로 더 정제하고, 저극성 생성물인 tert-부틸(4-에틸-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 246)(0.202 g)를 백색 고체로서, 그리고 고극성 생성물인 tert-부틸(4-에틸-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 248)를 무색 시럽상 물질로서 얻었다.
제조예 247
tert-부틸(4-에틸-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 246)(0.202 g)와 디옥산(2 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 26% 염화수소-디옥산(1.1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 4-아미노-1-에틸시클로헥산올염산염(0.140 g)을 백색 점성 고체로서 얻었다.
제조예 249
tert-부틸(4-에틸-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 248)(0.256 g)와 디옥산(2 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 26% 염화수소-디옥산(1.4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 4-아미노-1-에틸시클로헥산올염산염(0.152 g)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 250
tert-부틸(4-옥소시클로헥실)카르바메이트(3.04 g)와 THF(100 ㎖)의 혼합물에, -78℃에서 이소프로필리튬(0.7M 펜탄 용액)(40.3 ㎖)을 첨가하여 4시간에 걸쳐 -50℃가 될 때까지 교반하였다. 반응액에 물(150 ㎖)을 첨가하여 실온까지 승온하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=3:1), (용출액; 클로로포름:메탄올=30:1)로 더 정제하여 저극성 생성물인 tert-부틸(4-이소프로필-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 250)(0.854 g)를 백색 고체로서, 그리고 고극성 생성물인 tert-부틸 (4-이소프로필-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 252)(0.179 g)를 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 251
tert-부틸(4-이소프로필-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 250)(0.392 g)와 디옥산(3 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 26% 염화수소-디옥산(2.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 4-아미노-1-이소프로필시클로헥산올염산염(0.190 g)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 253
tert-부틸(4-이소프로필-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(제조예 252)(0.179 g)와 디옥산(1.5 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 26% 염화수소-디옥산(0.9 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 4-아미노-1-이소프로필시클로헥산올염산염(0.086 g)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 287
프로판-2-티올(3.30 ㎖), 탄산칼륨(6.60 g) 및 DMF(40 ㎖)의 혼합물에, 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠(4.85 g)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1-(이소프로필술파닐)-4-메틸-2-니트로벤젠(6.60 g)을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 291
1-(이소프로필술파닐)-4-메틸-2-니트로벤젠(제조예 287)(6.60 g)과 클로로포름(150 ㎖)의 혼합물에, m-클로로과벤조산(18.0 g)을 첨가하여 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 5% 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 2-(이소프로필술포닐)-4-메틸-1-니트로벤젠(7.41 g)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 292
2-(이소프로필술포닐)-4-메틸-1-니트로벤젠(제조예 291)(7.41 g)과 아세트산(70 ㎖)의 혼합물에, 철분(5.43 g)을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액의 불용물을 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하여 불용물을 제거한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸-디이소프로필에테르로 세정하고, 2-(이소프로필술포닐)-4-메틸아닐린(3.86 g)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 298
55% 유성 수소화나트륨(733 ㎎)과 DMF(20 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 3-(메틸술포닐)아닐린(1.44 g)과 THF(20 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 빙냉으로 30분간 교반하였다. 반응액에 4,6-디클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복사미드(2.0 g)와 DMF(30 ㎖)의 혼합물을 15분에 걸쳐 적하하고, 빙냉 하 15분간 더 교반하였다. 10% 시트르산 수용액(300 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 농축시키고, 석출된 고체를 여과하여 취하여 건조시켜, 4-클로로-2-(메틸술파닐)-6-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피리미딘-5-카르복사미드(1.95 g)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
제조예 299
4-클로로-2-(메틸술파닐)-6-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피리미딘-5-카르복사미드(제조예 298)(1.95 g)와 DMSO(30 ㎖)의 혼합물에, 탄산칼륨(1.81 g) 및 30% 과산화수소수(2.65 ㎖)를 첨가하여 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉시켜 1M 염산(25 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 물(150 ㎖)을 첨가하여 그대로 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하여 2-(메틸술파닐)-4-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(1.40 g)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
제조예 304
4-클로로-6-[(6-메틸피리딘-3-일)아미노]-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복사미드(제조예 303)(51 ㎎)와 메탄올(1 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하, 나트륨메톡시드 (11 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 고체를 여과하여 취함으로써, 4-메톡시-6-[(6-메틸피리딘-3-일)아미노]-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복사미드(41 ㎎)를 얻었다.
제조예 311
4-{[3-(메틸카르바모일)페닐]아미노}-2-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(제조예 306)(500 ㎎)와 디클로로메탄(40 ㎖)과 메탄올(40 ㎖)의 혼합물에, 옥손(등록상표)(922 ㎎)과 물(10 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하여 4-{[3-(메틸카르바모일)페닐]아미노}-2-(메틸술피닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(234 ㎎)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
제조예 339
4-메톡시-6-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복사미드(제조예 337)(0.35 g)와 물(2.2 ㎖)의 혼합물에, 진한 염산(2.2 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 거의 중성으로 한 후, 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 4-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-2-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(0.34 g)를 얻었다.
제조예 342
4,6-디클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복실산(1.50 g)과 디클로로메탄(15 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 염화옥살릴(1.20 ㎖) 및 DMF(0.015 ㎖)를 첨가하여 빙냉으로 30분간, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하였다. 얻어진 잔류물을 THF에 용해시킨 후, -10℃에서 40% 메틸아민 수용액을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 농축시키고, 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물과 디옥산(20 ㎖)의 혼합물에, 3-(메틸술포닐)아닐린염산염(432 ㎎)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.73 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 아세트산에틸로 희석하여 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-30:1)로 정제하여 4-클로로-N-메틸-2-(메틸술파닐)-6-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피리미딘-5-카르복사미드(445 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 346
4-클로로-2-(메틸술파닐)-6-(퀴놀린-3-일아미노)피리미딘-5-카르복사미드(제조예 344)(0.68 g)와 아세트산나트륨(0.80 g)의 혼합물에, DMF(7 ㎖)를 첨가하여 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 되돌린 후, 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 5-카르바모일-2-(메틸술파닐)-6-(퀴놀린-3-일아미노)피리미딘-4-일 아세테이트(0.71 g)를 얻었다.
제조예 349
5-카르바모일-2-(메틸술파닐)-6-(퀴놀린-3-일아미노)피리미딘-4-일 아세테이트(제조예 346)(0.71 g)에 에탄올(14 ㎖)과 THF(14 ㎖)를 첨가하고, 1M 수산화나트륨 수용액(6 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1M 염산(6 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 건조시킴으로써, 2-(메틸술파닐)-6-옥소-4-(퀴놀린-3-일아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(0.63 g)를 얻었다.
제조예 353
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드(600 ㎎)와 3-(메틸술포닐)아닐린(467 ㎎)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.48 ㎖)과 디옥산(18 ㎖)의 혼합물을, 밀봉관 중 170℃에서 17시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸과 물로 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 클로로포름으로 세정하고, 고체를 여과하여 취하고, 건조시켜 5-클로로-6-에틸-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(412 ㎎)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 364
4-클로로-6-[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복사미드(제조예 359)(194 ㎎)와 DMF(5 ㎖)의 혼합물에, 아세트산나트륨(257 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 석출된 분말을 여과하여 취하고, 건조시켜 엷은 황색 고체를 얻었다. 이 고체와 에탄올(5 ㎖), 메탄올(20 ㎖), THF(5 ㎖)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간, 60℃에서 1시간, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 1M 염산(3 ㎖)을 첨가하여 클로로포름-이소프로판올로 추출하였다. 유기층에 실리카겔을 첨가하여 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-20:1)로 정제하여 조(粗)정제물을 얻었다. 이것을 소량의 메탄올로 세정하고, 4-[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]-2-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(27 ㎎)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 397
5-클로로-6-에틸-3-{[4-(메틸술파닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(제조예 394)(92 ㎎)와 아세트산(2.5 ㎖)의 혼합물에, 텅스텐산나트륨2수화물(29 ㎎), 30% 과산화수소수(0.15 ㎖)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가한 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 30분간 교반한 후, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 세정하고, 5-클로로-6-에틸-3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(103 ㎎)를 얻었다.
제조예 398
3,5-디클로로-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피라진-2-카르복사미드(2.64 g)와 피리딘(30 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하에서 메실클로라이드(2.45 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 감압 하, 피리딘을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 물로 분액 조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 증류 제거하여 엷은 다색 시럽상 물질을 얻었다. 이것에 에탄올(60 ㎖)과 THF(30 ㎖)를 첨가한 후, 10% 팔라듐 담지 탄소(0.7 g)를 첨가하여 3기압 수소 분위기 하, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-40:1)로 정제하였다. 얻어진 조정제물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 3,5-디클로로-6-이소프로필피라진-2-카르복사미드(632 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 399
tert-부틸(1-메틸-4-옥소시클로헥실)카르바메이트(4.00 g)와 메탄올(50 ㎖)의 혼합물에 포름산암모늄(10.2 g) 및 물(5 ㎖)을 첨가하여 완전히 용해될 때까지 1시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐 담지 탄소(2.0 g)를 첨가하여 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 (4-아미노-1-메틸시클로헥실)카르바메이트(3.73 g)를 무색 시럽상 물질로서 얻었다
제조예 400
tert-부틸(4-아미노-1-메틸시클로헥실)카르바메이트(제조예 399)(3.73 g)와 에탄올(30 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 4M 염화수소아세트산에틸 용액(30 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정하여 1-메틸시클로헥산-1,4-디아민2염산염(2.10 g)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 412
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3.16 g), 4-브로모-3-메톡시-1-니트로벤젠(2.63 g) 및 DMF(31.6 ㎖)의 혼합물에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 부가체(0.50 g)와 탄산칼륨(4.24 g)을 첨가하여 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=1:0-2:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.21 g)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 413
tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(제조예 412)(2.21 g), 에탄올(40 ㎖) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물에, 10% 팔라듐 담지 탄소(1.0 g)를 첨가하여 상압 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, tert-부틸 4-(4-아미노-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.97 g)를 회색 고체로서 얻었다.
제조예 417
5-클로로-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-{[4-(4-메틸피라진1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(제조예 416)(430 ㎎)와 아세트산(10 ㎖)의 혼합물을, 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하여 5-클로로-6-이소프로페닐-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(265 ㎎)를 주황색 고체로서 얻었다.
제조예 430
7-니트로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(2.0 g), 벤질트리에틸암모늄클로라이드(470 ㎎), 탄산칼륨(4.27 g) 및 아세토니트릴(60 ㎖)의 혼합물에, 1-브로모-2-클로로에탄(1.28 ㎖)을 첨가하여 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제하여 4-(2-클로로에틸)-7-니트로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(1.92 g)을 황색 분말로서 얻었다.
제조예 432
4-(2-클로로에틸)-7-니트로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(제조예 430)(1.08 g), 탄산칼륨(0.87 g) 및 아세토니트릴(10.8 ㎖)의 혼합물에, 1-메틸피페라진(1.39 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-20:1)로 정제하여 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-니트로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 (690 ㎎)을 황색 액체로서 얻었다.
제조예 440
3,5-디클로로-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피라진-2-카르복사미드(1.10 g)와 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)아닐린(제조예 436)(1.58 g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.80 ㎖)과 디옥산(31 ㎖)의 혼합물을, 100℃에서 135시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 또한, 불용물을 여과 분별하고, 이 불용물을 메탄올에 용해시킨 후, 유기층과 혼합하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 건조시켜 다색 고체를 얻었다. 이 다색 고체와 아세트산(30 ㎖)의 혼합물을, 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제하고, 5-클로로-6-이소프로페닐-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드(0.99 g)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 444
아세트산팔라듐(188 ㎎), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀)(781 ㎎), 탄산세슘(4.09 g) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물을 30분간 교반한 후, 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠(1.94 g), 1-메틸피페라진(2.76 ㎖) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 14시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하여 불용물을 여과 분별하였다. 여액으로부터, 2M 염산으로 추출 조작을 행하고, 얻어진 수층을 50% 수산화칼륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-20:1)로 정제하여 1-(3-메톡시-5-니트로페닐)-4-메틸피페라진(1.01 g)을 주황색 시럽상 물질로서 얻었다.
제조예 454
tert-부틸 4-(4-아미노-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(제조예 413)(4.25 g)와 THF(100 ㎖)의 혼합물에, 탄산수소나트륨(1.28 g) 및 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 빙냉 하, 클로로포름산벤질(1.98 ㎖)을 적하하여 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4.92 g)를 무색 비정질로서 얻었다.
제조예 455
tert-부틸 4-(4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(제조예 454)(4.92 g), 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 농축시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고체화시켜 벤질(3-메톡시-4-피페리딘-4-일페닐)카르바메이트(3.24 g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 464
벤질(3-메톡시-4-피페리딘-4-일페닐)카르바메이트(제조예 455)(1.52 g)와 1,2-디클로로에탄(70 ㎖)의 혼합물에, 포르말린(3.62 ㎖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.42 g)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=100:0:0-10:1:0.1)로 정제하여 벤질[3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]카르바메이트(1.26 g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 467
아르곤 분위기 하, 7-아미노-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(제조예 435)(300 ㎎)과 THF(9 ㎖)의 혼합물에, 보란-테트라히드로푸란 착체(3.0 ㎖, 1M THF 용액)를, 빙냉 하, 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 1시간, 70℃에서 3시간 더 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 메탄올(10 ㎖)을 천천히 첨가한 후, 1M 염산(5 ㎖) 계속해서 1M 수산화 나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-20:1)로 정제하여 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-아민(120 ㎎)을 얻었다.
제조예 468
벤질[3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]카르바메이트(제조예 464)(1.26 g), 에탄올(20 ㎖) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물에, 5% 팔라듐 담지 탄소(0.38 g)를 첨가하여 상압 수소 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린(0.80 g)을 엷은 핑크색 고체로서 얻었다.
제조예 472
2-[메틸(3-니트로페닐)아미노]에탄올(780 ㎎)과 디클로로메탄(20 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 트리에틸아민(0.66 ㎖) 및 메실클로라이드(0.37 ㎖)를 순차 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 2-[메틸(3-니트로페닐)아미노]에틸 메탄술포네이트(1.0 g)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 473
2-[메틸(3-니트로페닐)아미노]에틸 메탄술포네이트(제조예 472)(1.0 g), 1-메틸피페라진(1.61 ㎖) 및 NMP(5 ㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 130℃, 30분간 반응시켰다. 반응액을 물로 희석하고, 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(10:1)로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하여 N-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3-니트로아닐린(890 ㎎)을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 502
8-(2-메톡시-5-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(제조예 495)(795 ㎎)과 디옥산(16 ㎖)의 혼합물에 4M 염산(6.8 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 농축액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:n-헥산)로 정제하여 1-(2-메톡시-5-니트로페닐)피페리딘-4-온(296 ㎎)을 얻었다.
제조예 503
1-(2-메톡시-5-니트로페닐)피페리딘-4-온(제조예 502)(296 ㎎), 1-메틸피페라진(0.20 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(11 ㎖)의 혼합물에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(385 ㎎)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-10:1)로 정제하여 1-[1-(2-메톡시-5-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸피페라진(0.40 g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
제조예 516
1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(3.0 g), 탄산칼륨(5.35 g) 및 DMF(30 ㎖)의 혼합물에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(4.15 g)을 첨가하여 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-100:1)로 정제하여 8-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(5.13 g)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 545
5-클로로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3-{[3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(제조예 544)(300 ㎎)와 트리플루오로아세트산(3 ㎖)의 혼합액에, 빙냉 하, 트리에틸실란(0.55 ㎖)을 첨가하여 빙냉으로 10분간, 실온에서 22시간 더 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=100:0:0-20:1:0.1)로 정제하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 5-클로로-6-이소프로필-3-{[3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(219 ㎎)를 주황색 고체로서 얻었다.
상기 제조예에서 제조한 제조예 화합물 및 상기 제조예의 방법과 동일하게 하여 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조한 제조예 화합물의 화학 구조를 표 7∼표 47에 나타낸다. 또한, 이들 제조예 화합물의 제조 방법 및 물리화학적 데이터를 표 48∼표 84에 나타낸다.
실시예 4
4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-2-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(제조예 294)(200 ㎎)와 1-(아미노메틸)-N,N-디메틸시클로헥실아민(409 ㎎)과 NMP(1 ㎖)의 혼합물을, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 180℃에서 10분간 가열하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정하여 백색 고체를 얻었다. 이것에 에탄올과 물의 혼합 용매를 첨가하여 가열한 후, 방냉시켜 석출된 고체를 여과하여 취하고, 2-({[1-(디메틸아미노)시클로헥실]메틸}아미노)-4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(136 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 19
4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-2-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(제조예 94)(200 ㎎)와 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.12 g)와 NMP(1 ㎖)의 혼합물을, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 180℃에서 10분간 가열하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼20:1)로 정제하여 백색 비정질을 얻었다. 이 백색 비정질과 아세트산에틸(10 ㎖)과 에탄올(5 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 4M 염화수소아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 건조시켜 4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-6-옥소-2-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드염산염(126 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 29
tert-부틸 3-[(5-카르바모일-4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 28)(299 ㎎)와 아세트산에틸(3 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 4M 염화수소아세트산에틸 용액(2.7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 건조시켜 4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-6-옥소-2-(피페리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드2염산염(194 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 31
4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-6-옥소-2-(피페리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드2염산염(실시예 29)(67 ㎎)과 피리딘(1.3 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 메실클로라이드(0.10 ㎖)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응계에 에탄올을 첨가한 후, 반응계를 농축시키고, 얻어진 잔류물을 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액 조작을 행하여 유기층을 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 톨루엔으로 공비한 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-헥산으로 고체화하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 재결정을 행하고, 4-{[2-(이소프로필술포닐)페닐]아미노}-2-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(43 ㎎)를 얻었다.
실시예 37
4-{[3-(메틸카르바모일)페닐]아미노}-2-(메틸술피닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(제조예 311)(234 ㎎)와 1-(아미노메틸)시클로헥산아민(172 ㎎)과 NMP(2 ㎖)의 혼합물을, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 이것을 에탄올-물로 가열, 세정하고, 2-{[(1-아미노시클로헥실)메틸]아미노}-4-{[3-(메틸카르바모일)페닐]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복사미드(215 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 84
5-클로로-6-에틸-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(제조예 353)(150 ㎎)와 1-(아미노메틸)시클로헥산아민(163 ㎎)과 NMP(1 ㎖)의 혼합물을, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 180℃에서 20분간 가열하였다. 반응액을 방냉시키고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 30분간 교반한 후, 석출된 분말을 여과하여 취하였다. 이것을 에탄올-물(1:1)로 가열, 세정하고, 5-{[(1-아미노시클로헥실)메틸]아미노}-6-에틸-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(112 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 146
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드(200 ㎎)와 3-클로로-4-메틸술포닐아닐린(374 ㎎)과 NMP(1 ㎖)의 혼합물을, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 230℃에서 1시간 동안 교반하였다. 계속해서 그 반응액에 트랜스-4-아미노시클로 헥산올(524 ㎎)을 첨가하여 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 190℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 아세트산에틸과 물로 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:0-30:1)로 정제하여 조정제물을 얻었다. 이것을 에탄올로 가열, 세정하고, 엷은 황색 고체를 얻었다. 이것에 아세트산에틸을 첨가하여 가열하고, 불용물을 여과 분별하여 여액을 농축시켰다. 여액을 농축시킨 후, 에탄올로 가열 세정하고, 3-{[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드(39 ㎎)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 159
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(실시예 111)(298 ㎎)와 클로로포름(40 ㎖)과 아세토니트릴(10 ㎖)의 혼합물에, N-클로로호박산이미드(108 ㎎)를 첨가하여 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 실리카겔을 첨가하여 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:0-10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 조정제물을 클로로포름으로 고체화하고, 여과 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 가열, 세정하고, 6-클로로-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(189 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 181
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(실시예 111)(150 ㎎)와 클로로포름(40 ㎖)과 아세토니트릴(20 ㎖)의 혼합물에, N-브로모호박산이미드(69 ㎎)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 실리카겔을 첨가하여 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:0:0-10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 조정제물을 아세트산에틸로 고체화, 세정하고, 6-브로모-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(130 ㎎)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 190
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(실시예 111)(150 ㎎)와 클로로포름(40 ㎖)과 아세토니트릴(20 ㎖)의 혼합물에, N-요오도호박산이미드(87 ㎎)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 실리카겔을 첨가하여 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:0-10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 조정제물을 아세트산에틸로 고체화, 세정하고, 5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-요오도-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(153 ㎎)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 196
5-클로로-6-에틸-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(제조예 353)(8.8 ㎎), 1-메틸-피페리딘-3-일아민(8.0 ㎎)과 NMP(0.5 ㎖)의 혼합물을, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 190℃에서 30분간 가열하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 유기층을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 HPLC(칼럼: 썬파이어(등록상표) C18, 5 ㎛, 19 ㎜×100 ㎜, 용매: MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90(0 min)-10/90(1 min)-95/5(9 min)-95/5(12 min), 유속: 25 ㎖/min)로 분취 정제를 행하여 (6-에틸-5-[(1-메틸피페리딘-3-일)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(2.4 ㎎)를 얻었다.
실시예 302
5-[(4-아미노-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-6-프로필피라진-2-카르복사미드(실시예 301)(89 ㎎)와 디클로로메탄(5 ㎖)의 혼합물에, 포르말린(0.30 ㎖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(82 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 실리카겔을 첨가하여 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:0:0-10:1:0.1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 세정하고, 5-{[4-(디메틸아미노)-4-메틸시클로헥실]아미노}-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-6-프로필피라진-2-카르복사미드(31 ㎎)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 309
6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-[(4-메틸-3-니트로페닐)아미노]피라진-2-카르복사미드(실시예 308)(242 ㎎)와 메탄올(10 ㎖)의 혼합물에, 5% 팔라듐 담지 탄소(25 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액을 감압 농축시키고, 3-[(3-아미노-4-메틸페닐)아미노]-6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드(162 ㎎)를 녹색 고체로서 얻었다.
실시예 310
3-[(3-아미노-4-메틸페닐)아미노]-6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드(실시예 309)(150 ㎎), THF(2 ㎖) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, N,N-디이소프로필에틸아민(49 ㎎) 및 아크릴산클로라이드(34 ㎎)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올)로 정제하여 3-{[3-(아크릴로일아미노)-4-메틸페닐]아미노}-6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드(48 ㎎)를 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 343
5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로페닐-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(실시예 342)(205 ㎎)와 에탄올(20 ㎖)과 THF(10 ㎖)의 혼합물에, 수소 분위기 하, 10% 팔라듐 담지 탄소(100 ㎎)를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 염기성의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제하였다. 얻어진 황색 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(136 ㎎)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 381
tert-부틸 4-[4-({3-카르바모일-5-에틸-6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피라진-2-일}아미노)-2-메톡시페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 382) (270 ㎎)와 아세트산에틸(10 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하 4M 염화수소아세트산에틸 용액(4 ㎖)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 건조시켜 6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-[(3-메톡시-4-피페리딘-4-일페닐)아미노]피라진-2-카르복사미드(85 ㎎)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 405
6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-[(4-피페리딘-4-일페닐)아미노]피라진-2-카르복사미드(실시예 358)(43 ㎎)와 디클로로에탄(1 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하 피리딘(0.01 ㎖) 및 무수 아세트산(0.01 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-헥산으로 고체화하여 3-{[4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드(26 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 436
메틸 4-[(5-카르바모일-3-에틸-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]시클로헥산카르복실레이트(실시예 435) (126 ㎎), THF(2 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)의 혼합물에, 10% 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 10% 염산을 첨가하여 pH를 약 7로 하고, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 이 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올)로 정제하여 저극성 생성물인 4-[(5-카르바모일-3-에틸-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]시클로헥산카르복실산(실시예 436)(47 ㎎)을 담황백색 분말로서, 또한 고극성 생성물인 4-[(5-카르바모일-3-에틸-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]시클로헥산카르복실산(실시예 437)(59 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 438
4-[(5-카르바모일-3-에틸-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]시클로헥산카르복실산(실시예 436)(62 ㎎), o-아니시딘(42 ㎎) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물에, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸1수화물(46 ㎎)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(65 ㎎)을 첨가하여 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올)로 정제하여 6-에틸-5-({4-[(2-메톡시페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(33 ㎎)를 황색 분말로서 얻었다.
실시예 495
6-클로로-3-{[3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-4-메톡시페닐]아미노}-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피라진-2-카르복사미드(실시예 482)(0.80 g)와 아세트산(4 ㎖)과 물(4 ㎖)의 혼합물을, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 진한 염산(1 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 2시간 더 교반하였다. 반응액을 방냉시키고, 감압 농축시킨 후, 클로로포름을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액;클로로포름:메탄올=10:1-30:1)로 정제하여 6-클로로-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-메톡시-3-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(0.74 g)를 황색 비정질로서 얻었다.
실시예 499
6-클로로-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-메톡시-3-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(실시예 495)(0.346 ㎎), N-메틸피페라진(0.12 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)의 혼합물에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(225 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=100:0:0-20:1:0.1)로 정제하여 조정제물을 얻었다. 얻어진 조정제물을 아세트산에틸-디이소프로필에테르로 고체화한 후, 아세트산에틸로 세정하고, 6-클로로-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({4-메톡시-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드(39 ㎎)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 508
6-브로모-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(실시예 181)(50 ㎎), 시클로프로필붕산(18 ㎎), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(24 ㎎), 탄산칼륨(71 ㎎), 디옥산(2.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)의 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 분액 조작을 행하였다. 유기층을 건조시킨 후, 농축시켜, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=100:0:0-10:1:0.1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-헥산으로 고체화하고, 6-시클로프로필-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드(10 ㎎)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 534
5-[(1-벤질피페리딘-4-일)아미노]-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드(실시예 507)(1.31 g)와 에탄올(26 ㎖)과 아세트산(13 ㎖)의 혼합물에 수산화팔라듐(0.65 g)을 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 3일간 교반하였다. 촉매를 여과 분별한 후, 용매를 농축시키고, 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액 조작을 행하였다. 유기층을 농축시키고, 6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(피페리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드(0.73 g)를 엷은 황색 고체로서 얻었다.
상기 실시예에서 제조한 실시예 화합물, 및 상기 실시예의 방법과 동일하게 하여 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조한 실시예 화합물의 화학 구조를 표 85∼표 164에 나타낸다. 또한, 이들 실시예 화합물의 제조 방법 및 물리화학적 데이터를 표 165∼표 183에 나타낸다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
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Figure pct00209
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Figure pct00212
Figure pct00213
이하, 표 184∼표 201에 본 발명의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기한 제조법이나 실시예 기재의 방법 및 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써 합성되었거나 합성할 수 있다.
또한, 표 안의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
No: 화합물 번호,
-R11 및 -R12: 화학식 내의 치환기,
cBu: 시클로부틸, 2Py: 2-피리딜, 3Py: 3-피리딜, 4Py: 4-피리딜.
Figure pct00214
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Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해 활성 및 EML4-ALK 융합 단백 의존적인 세포의 증식 억제 활성을 가지며, 암, 어떤 양태로서는, 폐암, 다른 양태로서는, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암, 또한 별도의 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, ALK 융합 단백 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 폐암, 또 다른 양태로서는, EML4-ALK 융합 단백 양성의 비소세포 폐암 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00232

    상기 화학식에서,
    -X-는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 기를 나타내고,
    Figure pct00233

    Figure pct00234

    상기 A는 -H, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알케닐을 나타내고;
    R1은
    (1) G1 및 G2 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐(단, -X-가 화학식 II의 기이며, 또한 A가 -H인 경우, 또는 화학식 III의 기인 경우, R1은 G2군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있고, G1 및 G2 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐임),
    (2) G3군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환, 또는
    (3) 1 이상의 RZA로 치환되어 있어도 좋은 이환식 축합환(단, 1 이상의 RZA로 치환되어 있어도 좋은 나프틸 또는 벤조디옥솔릴은 제외함)이며,
    상기 G1군은 할로겐, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH2, -SO2NH-R00, 아미노, 니트로 및 시아노이고,
    상기 R00은 각각 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이며,
    G2군은 -SO2-R00, -SO2N(R00)2, -CONH2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -NH-R00, -CONH-(CH2)n-O-R00, -O-(CH2)n-N(R00)2, -O-(CH2)n-O-R00, -O-(방향족 헤테로환으로 치환된 페닐), 페닐, 방향족 헤테로환, -W-Y-Z 및 하기 화학식 IV의 기이고,
    Figure pct00235

    상기 n은 1 내지 3의 정수이며,
    L1 및 L2는 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 일체가 되어
    (1) 페닐과 축합하고 있어도 좋은 시클로알킬, 또는
    (2) 비방향족 헤테로환
    을 형성하고,
    L3은 결합 또는 메틸렌이며,
    -W-는 결합, 피페리딘-1,4-디일 또는 피페라진-1,4-디일이고,
    -Y-는 결합, -CO-, -SO2-, -O-(CH2)m- 또는 -N(R00)-(CH2)m-이며,
    상기 m은 0 내지 3의 정수이고,
    Z는
    (1) RZ0, 또는
    (2) GA군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환이며,
    상기 RZ0은 1 이상의 R00으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬이고,
    GA군은 OH 및 RZ0으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 R00, 할로겐, -SO2-R00, -CO-R00, -COO-R00, -N(R00)2, 옥소 및 -OH이며,
    G3군은 할로겐, R00, -O-R00, 페닐, -O-페닐 및 -W-Z이고,
    RZA는 R00 또는 -(CH2)n-Z이고;
    R2는
    (1) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬(또한, 이 시클로알킬은, 각각 1 이상의 -O-저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 페닐 또는 피라졸과 축합하고 있어도 좋음),
    (2) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환,
    (3) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐,
    (4) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜, 또는
    (5) G5군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬[단, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필 및 2-(디메틸아미노)부틸은 제외함]이고,
    상기 G4군은 GB군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 아미노, -N(저급 알킬)2, -NH-저급 알킬, -NHCO-저급 알킬, -NHCOO-저급 알킬, -CONH2, -CONH-RZB, -O-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -COOH, 옥소, -SO2-저급 알킬, RZB, -CO-RZB, 시클로알킬 및 -W-Z이고,
    상기 GB군은 아미노, -OH, 시클로알킬 및 RZB이며,
    상기 RZB는 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐이고,
    G5군은
    (1) G4군의 기,
    (2) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
    (3) G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환,
    (4) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 및
    (5) 옥소를 제외한 G4군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜이며;
    R3은 -H 또는 저급 알킬이거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 G4군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 형성하여도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, -X-가 화학식 II로 표시되는 기이고, A가 할로겐 또는 저급 알킬이며, R1이 -W-Y-Z로 치환되어 있고, 할로겐, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH-R00, 시아노, -SO2-R00, -SO2N(R00)2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-O-R00 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, R00이 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이고, -Y-가 결합이며, Z가 GA군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환이고, R2가 (i) -N(저급 알킬)2, 저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -COOH, -CONH-RZB 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 또는 (ii) 저급 알킬, -CO-저급 알킬, 옥소, -CO-RZB 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환이며, R3이 -H인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, A가 클로로, 에틸 또는 이소프로필인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이, 4 위치의 탄소가 -W-Y-Z로 치환되어 있고, 3 위치의 탄소가 할로겐, R00 및 -O-R00으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Z가 1 이상의 R00으로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이, 4 위치의 탄소가 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-이소프로필피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있고, 3 위치의 탄소가 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-히드록시시클로헥실, 4-히드록시-4-메틸시클로헥실 또는 테트라히드로피란-4-일인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-이소프로필-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-5-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-{[4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-5-[(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-클로로-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-이소프로필-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-에틸-3-{[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-이소프로필-3-{[3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드,
    6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드, 또는
    6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, EML4-ALK 융합 단백의 키나아제 활성의 저해제.
  10. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암 또는 EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암의 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
  11. 암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암 또는 EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암의 예방용 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  12. 제1항에 있어서, 암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암 또는 EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 암, EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 폐암 또는 EML4-ALK 융합 폴리뉴클레오티드 양성의 비소세포 폐암의 예방 또는 치료 방법.
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