RS57045B1 - Jedinjenje diamino heterocikličnog karboksamida - Google Patents

Jedinjenje diamino heterocikličnog karboksamida

Info

Publication number
RS57045B1
RS57045B1 RS20180358A RSP20180358A RS57045B1 RS 57045 B1 RS57045 B1 RS 57045B1 RS 20180358 A RS20180358 A RS 20180358A RS P20180358 A RSP20180358 A RS P20180358A RS 57045 B1 RS57045 B1 RS 57045B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
patent document
compound
alk
cancer
myelocytic leukemia
Prior art date
Application number
RS20180358A
Other languages
English (en)
Inventor
Itsuro Shimada
Kazuo Kurosawa
Takahiro Matsuya
Kazuhiko Likubo
Yutaka Kondoh
Akio Kamikawa
Hiroshi Tomiyama
Yoshinori Iwai
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43050157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57045(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc, Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS57045B1 publication Critical patent/RS57045B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja diamino heterocikličnog karboksamida za upotrebu u postupku za prevenciju i/ili lečenje akutne mijelotične leukemije ili atipične hronične mijelotične leukemije.
STANJE TEHNIKE
[0002] Karcinom pluća je prouzrokovan poremećenim rastom trahealnih, bronhijalnih i/ili alveolarnih ćelija kao posledica gubljenja njihovih normalnih funkcija. Broj ljudi koji umire od karcinoma pluća je najveći od svih smrti uzrokovanih kancerom (17%), a širom sveta oko 1,3 miliona ljudi umre od karcinoma pluća svake godine.
[0003] Tretman za karcinom pluća je podeljen u tri glavne kategorije: hirurška operacija (hirurška terapija), antikancerogeni agens (hemoterapija) i radioaktivno zračenje (radijaciona terapija), ali efikasnost lečenja varira u zavisnosti od tipa tkiva karcinoma pluća. Na primer, iako je konačna dijagnoza karcinoma pluća napravljena od strane patologa na osnovu citohistopaološke dijagnoze na mikroskopskom uzorku, karcinom malih ćelija pluća, što predstavlja oko 20% slučajeva karcinoma pluća, obično dostigne poodmaklu fazu u vremenu otkrića jer generalno ima visok stepen maligniteta i da brz rast i širenje i često metastaziraju na drugim organima. Iz tog razloga, hemoterapija i/ili terapija zračenjem se često koriste za tretman ovog kancera, ali je prognoza siromašna zato što se kancer malih ćelija pluća često ponavlja iako je relativno osetljiv na ove terapije. Sa druge strane, u slučaju kancera ne malih ćelija pluća, koji predstavlja ostatak oko 80%, hirurška terapija se razmatra za upotrebu do određene faze, ali malo je prilika da se primeni hirurška operacija u narednim fazama gde se hemoterapija i/ili terapija zračenjem uglavnom koriste za tretiranje.
[0004] Tako, kod obe vrste karcinoma pluća, hemoterapija je važna opcija za tretiranje.
[0005] ALK (anaplastična limfomna kinaza) je receptorska tirozinska kinaza i predstavlja protein koji ima transmembranski deo u srednjem delu, okružen delom tirozinske kinaze na karboksil-terminalnoj strani i ekstracelularnim delom na amino-terminalnoj strani. Ranije je prijavljeno je ALK da pune dužine eksprimirana u nekoliko tipova ćelija kancera ektodermalnog porekla (npr., neuroblastom, glioblastom, kancer dojke, melanom) (Ne-patentni dokument 1). U nekim slučajevima ljudskog malignog limfoma, takođe je prijavljeno da je ALK gen fuzionisan sa drugim genom (npr. NPM gen, CLTCL gen, TFG gen, TPM3 gen, ATIC gen i TPM4 gen) kao rezultat hromozomske translokacije, i da time stvara onkogenu fuzionu tirozinsku kinazu (Science, vol.263, p.1281, 1994; Blood, vol.86, p.1954, 1995, Blood, vol.95, p. 3204, 2000, Blood, vol.94, p.3265, 1999; Oncogene, vol.20, p.5623, 2001). Takođe, u slučaju inflamatornog miofibroblastičnog tumora, poznato je da je ALK gen fuzionisan sa drugim genom (npr. CARS gen, SEC31L1 gen i RanBP2 gen) kao rezultat hromozomske translokacije, i time proizvodnjom fuzione tirozinske kinaze (Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol.
83, p.1255, 2003; Journal of Cancer, vol.118, p.1181, 2006; Medicine Research Reviews, vol.28, p.372, 2008). Većina partnerskih molekula koji se fuzionišu sa ALK imaju kompleX-formirajući domen, a proizsvodi generisane fuzija per se takođe se čini da formiraju komplekse. Ova formacija kompleksa bi trebalo da indukuje nekontrolisanu aktivnost ALK tirozinske kinaze i abnormalnu aktivaciju intracelularnih signala, stvarajući kanceraciju (Cellular and Molecular Life Science, vol.61, p.2939, 2004; Nature Reviews Cancer, vol 8, p.11, 2008).
[0006] Pored toga, nedavni izveštaji su ukazali na prisustvo TPM4-ALK fuzionog proteina u ezogafijalnom kanceru procedurama analize proteomika (World Journal of Gastroenterology, vol.12, p.
7104, 2006; Journal of Molecular Medicine, vol.85, p.863, 2007). Dalje, fuzija gena između EML4 (ehinodermni mikrotubularni nalik proteinu-4) i ALK, potvrđena je u uzorcima uzetih od pacijenata obolelih od karcinoma pluća, a takođe je prijavljeno da ova EML4-ALK fuzija gena ima tumorgeničnost i da je uzročni gen kancera, i da inhibitori protiv aktivnosti kinaze suprimiraju rast različitih ćelija gde je izražen EML4-ALK fuzioni protein (Patentni dokument 1 i Ne-patentni dokument 2). Ovi dokumenti dalje pokazuju da su inhibitori EML4-ALK fuzionog proteina korisni kao terapeutski agensi za kancer pluća kod EML4-ALK polinukleotidno-pozitivnih bolesnika sa karcinomom pluća. Dalje, kod karcinoma pluća, potvrđeno je prisustvo mnogih varijanti EML4 ALK (Patentni dokument 1,. Annals of Surgical Oncology, vol.17, p.889, 2010; Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009; Clinical Cancer Research, vol.15, p. 3143, 2009; Cancer, vol.115, p.1723, 2009; Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008; Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008), kao što je prijavljeno i prisustvo TFG ALK (Cell, vol.131, p. 1190, 2007) i KIF5B ALK (Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009). Osim toga, poznato je da je bilo slučajeva u kojima je EML4 ALK izražen kod pacijenata obolelih od kancera pluća, kao i kod pacijenata obolelih od kancera debelog creva i pacijenata sa karcinomom dojke (Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009}.
[0007] Štaviše, Patentni dokument 1 prikazuje sledeća jedinjenja A do D (od čega je svako poznato kao ALK inhibitor), kao primere jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo protiv EML4-ALK fuzionog proteina, a takođe otkriva stvarne vrednosti njihove inhibitorna aktivnosti protiv EML4-ALK fuzionog proteina.
Međutim, ne postoji specifičan opis jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0008] Njihovi respektivni hemijski nazivi su: 4-[(3'-bromo-4'-hidroksifenil)amino]-6,7-dimetoksikvinazolin (koji se takođe naziva WHI-P154) za jedinjenje A; N-[2-(3-hlorofenil)etil]-2-[({[4-(trifluorometoksi)fenoksi]acetil}amino)metil]-1,3-tiazol-4-karboksamid za jedinjenje B; 5-hloro-N<4>-[2-(izopropilsulfonil)fenil]-N<2>-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}pirimidin-2,4-diamin (koji se takođe naziva TAE684) za jedinjenje C; i 2-[(5-bromo-2-{[2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzensulfonamid za jedinjenje D.
[0009] Štaviše, u ALK fuzioni protein-izražavajućim ćelijama limfoma, jedinjenje koje ima ALK inhibitornu aktivnost, VHI-P154 (jedinjenje A prikazano iznad), objavljeno je inhibira rast ćelija i indukuje apoptozu (Ne-patentni dokument 3). Međutim, ne postoji specifično razotkrivanje o jedinjenjima diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0010] Isto tako, TAE684 (jedinjenje C prikazano iznad) je poznato kao inhibitor fuzionog proteina iz fuzije gena između NPM gena i ALK gena.
[0011] TAE684 strukturno se razlikuje od jedinjenja ovog pronalaska u tome što centralni prsten umetnut između dve -NH grupe predstavlja hloro-supstituisani pirimidinski prsten.
[0012] Štaviše, otkriveno je da TAE684 inhibira širenje anaplastičnog velikih ćelija limfoma (ALCL) svojom inhibitornom aktivnosti protiv NPM-ALK fuzionog proteina (Ne-patentni dokument 4). Sa druge strane, iako je opisano da jedinjenja koja uključuju TAE684 imaju inhibitorno dejstvo protiv fokalnu adhezionu kinaza (FAK) i da su time korisna za prevenciju i/ili tretiranje kancera ne-malih ćelija pluća i kancera malih ćelija pluća, nema informacija o stvarnim terapeutskim efektima na ove karcinome pluća (Patentni dokument 2). Pored toga, ne postoji specifično razotkrivanje jedninjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0013] Dalji izneti izveštaji pokazuju da je ELM4-ALK izražen u ćelijama kancera ne-malih ćelija pluća (NCI-H2228), da je TFG-ALK izražen kod pacijenata sa kancerom ne-malih ćelija pluća, i da TAE684 inhibira rast ćelija kancera ne-malih ćelija pluća (NCI-H2228) (Patentni dokument 1 i Ne-patentni dokumenti 5 i 6).
[0014] Dalje, navodi se da donje jedinjenje ima Syk inhibitornu aktivnost pa je korisno kao aktivni sastojak u agensu za prevenciju ili tretiranje oboljenja u kojem je Syk uključen, kao što su alergija, inflamacija, imune bolesti, tromb i kancer (Patentni dokument 3).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0015] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, inhibitorska aktivnost protiv aktivnosti kinaze EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena, i ne postoji specifično otkrivanje o terapijskim efekatima na kancer.
[0016] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv proteinske kinaze C pa je korisno kao aktivni sastojak u agensu za prevenciju ili tretiranje oboljenja u kojem je uključena proteinska kinaza C, kao što je dijabetična komplikacija, ishemija, zapaljenje, i kancer ( Patentni dokument 4 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0017] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, inhibitorska aktivnost protiv aktivnosti kinaze EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena, i ne postoji specifično otkrivanje o terapijskim efekatima na kancer.
[0018] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv aktivnost kinaze EML4 -ALK fuzionog proteina i mutiranini EGFR proteina pa je korisno kao aktivni sastojak u terapeutskim agensima za karcinom, uključujući karcinom pluća, itd ( Patentni dokument 5 ).
( U formuli, -X- je 1,3,5-triazin -2,4 - diil ili kvinazolin - 2,4-diil koji mogu biti supstituisani. Za druge simbole u formuli, pogledajti publikacije.)
[0019] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0020] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv raznih kinaza uključujući ALK i koristno je za tretiranje ćelija proliferativne bolesti ( Patentni dokument 6 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0021] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0022] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv ALK i/ili c-Met i korisno je za tretiranje proliferativne bolesti ( Patentni dokument 7 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0023] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0024] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv raznih kinaza, uključujući ALK i korisno je za tretiranje hiperproliferativne bolesti i angiogene bolesti ( Patentni dokument 8 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0025] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0026] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv različitih kinaza, uključujući IGF -1R i ALK i korisno je za tretiranje kancera ( Patentni dokument 9 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0027] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0028] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima Syk inhibitornu aktivnost i da je korisno za tretiranje alergije, autoimune bolesti, karcinoma, i abnormalnog rasta mijeloidnih ćelija ( Patentni dokument 10 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0029] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, inhibitorska aktivnost protiv aktivnosti kinaze EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena, i ne postoji specifično otkrivanje o terapijskim efekatima na kancer.
[0030] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv Aurora - B kinaze i korisno je za tretiranje karcinoma, infektivnog oboljenja, inflamacije, i autoimune bolesti ( patentni dokument 11 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0031] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, Inhibitorska aktivnost protiv kinaze aktivnosti EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena.
[0032] Dalje, opisano je da donje jedinjenje ima STAT6 aktivaciono inhibitorno dejstvo i Th2 ćelijsku diferencijacionu inhibitornu aktivnost i korisno je za tretiranje respiratornog oboljenja, astme i hronične opstruktivne bolesti pluća ( patentni dokument 12 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0033] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, inhibitorska aktivnost protiv aktivnosti kinaze EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena, i ne postoji specifično otkrivanje o terapijskim efekatima na kancer.
[0034] Dalje, navodi se da donje jedinjenje ima PKC inhibitornu aktivnost i da je korisno za tretiranje alergije, zapaljenja, dijabetesa, karcinoma i slično ( patentni dokument 13).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0035] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, inhibitorska aktivnost protiv aktivnosti kinaze EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena, i ne postoji specifično otkrivanje o terapijskim efekatima na kancer.
[0036] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv PLK -1 i PLK -3 i korisno je za tretiranje kancera, ćelijskog proliferativnog oboljenja, virusne infekcione bolesti, autoimune bolesti, i neurodegenerativne bolesti ( patentni dokument 14).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0037] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, Inhibitorska aktivnost protiv kinaze aktivnosti EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena.
[0038] Dalje, navodi se da donje jedinenje ima HSP - 90 inhibitornu aktivnost i korisno je za tretiranje ćelija proliferativne bolesti, kancera, inflamacije, artritisa i angiogene bolesti ( patentni dokument 15).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0039] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, Inhibitorska aktivnost protiv kinaze aktivnosti EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena.
[0040] Dalje, navodi se da donje jedinenje ima ALK, c-Met i MPS1 kinaza inhibitornu aktivnost i korisno je za tretiranje hiperproliferativne bolesti, karcinoma i angiogene bolesti ( patentni dokument 16).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0041] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0042] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo prema SyK i Jak i korisno je za tretiranje srčanih bolesti, inflamacije, autoimune bolesti, i ćelijske proliferativne bolesti ( patentni dokument 17).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0043] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, Inhibitorska aktivnost protiv kinaze aktivnosti EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena.
[0044] Dalje, navodi se da donje jedinenje ima IKK inhibitornu aktivnost i korisno je za tretiranje inflamacije, imunopatije, kancera, neurodegenerativne bolesti, bolesti starenja, bolesti srca, i dizbolizma ( patentni dokument 18).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0045] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku. Dalje, Inhibitorska aktivnost protiv kinaze aktivnosti EML4 - ALK fuzionog proteina nije ni otkrivena, ni predložena.
[0046] Dalje, prijavljeno je da donje jedinjenje ima inhibitorno dejstvo protiv raznih kinaza, uključujući ALK i korisno je za tretiranje ćelija proliferativne bolesti i karcinoma ( patentni dokument 19).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0047] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0048] Dalje, navodi se da donje jedinenje ima ALK, ROS, IGF - 1R i InsR kinaza inhibitornu aktivnost i korisno je za tretiranje ćelija proliferativne bolesti ( patentni dokument 20 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0049] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0050] Dalje, navodi se da donje jedinenje ima ALK, ROS, IGF - 1R i InsR kinaza inhibitornu aktivnost i korisno je za tretiranje ćelija proliferativne bolesti ( patentni dokument 21 ).
( Za simbole u formuli, pogledati publikaciju. )
[0051] Međutim, ne postoji specifično otkrivanje jedinjenja diamino heterocikličnih karboksamida prema ovom pronalasku.
[0052] Patentni dokument 22 opisuje
jedinjenja sledeće formule i njihove soli:
[0053] Smatra se da su ova jedinjenja korisna za tretiranje akutne ili hronične mijelocitne leukemije, npr. Akutne mijelocitne leukemije okarakterisane FLT3 mutacijom.
CITATNA LISTA PATENTNI DOKUMENTI
[0054]
Patentni dokument 1: Evropska Patentna objava br. EP 1914240
Patentni dokument 2: Međunarodna objava br. WO 2004/080980
Patentni dokument 3: Međunarodna objava br. WO 00/75113
Patentni dokument 4: Međunarodna objava br. WO 00/76980
Patentni dokument 5: Međunarodna objava br. WO 2009/008371
Patentni dokument 6: Međunarodna objava br. WO 2008/073687
Patentni dokument 7: Međunarodna objava br. WO 2008/051547
Patentni dokument 8: Međunarodna objava br. WO 2009/032703
Patentni dokument 9: Međunarodna objava br. WO 2009/020990
Patentni dokument 10: Japanska Patentna objava br.2008-13499
Patentni dokument 11: Međunarodna objava br. WO 2008/077885
Patentni dokument 12: Međunarodna objava br. WO 2004/002964
Patentni dokument 13: Međunarodna objava br. WO 2009/012421
Patentni dokument 14: Međunarodna objava br. WO 2009/040399
Patentni dokument 15: Međunarodna objava br. WO 2008/024974
Patentni dokument 16: Međunarodna objava br. WO 2009/032694
Patentni dokument 17: Međunarodna objava br. WO 2009/136995
Patentni dokument 18: Međunarodna objava br. WO 2009/089042
Patentni dokument 19: Međunarodna objava br. WO 2009/143389
Patentni dokument 20: Međunarodna objava br. WO 2009/126514
Patentni dokument 21: Međunarodna objava br. WO 2009/126515
Patentni dokument 22: Međunarodna objava br. WO 2008/016660
NE-PATENTNI DOKUMENTI
[0055]
Ne-Patentni dokument 1: International Journal of Cancer, vol.100, p.49, 2002
Ne-Patentni dokument 2: Nature, vol.448, no.2, p.561, 2007
Ne-Patentni dokument 3: Laboratory Investigation, vol.85, p.1544, 2005
Ne-Patentni dokument 4: Proceedings of the National Academy of Science, vol.104, no.1, p.270, 2007 Ne-Patentni dokument 5: Cell, vol.131, p.1190, 2007
Ne-Patentni dokument 6: Proceedings of the National Academy of Science, vol.104, no.50, p.19936, 2007
KRATAK OPIS PRONALASKA TEHNIČKI PROBLEMI
[0056] Ovaj pronalazak obezbeđuje
6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ili njegovu so za upotrebu u postupku za prevenciju i/ili lečenje akutne mijelocitne leukemije ili atipične hronične mijelocitne leukemije.
REŠENJE PROBLEMA
[0057] Kao rezultat opširnog i intezivnog ispitivanja jedinjenja koja su korisna kao aktivni sastojci u farmaceutskim kompozicijama za terapiju karcinoma, pronalazači ovog pronalaska su otkrili da jedinjenje diamino heterocikličnog karboksamida za upotrebu u ovom pronalasku ima odličnu inhibitornu aktivnost protiv aktivnosti kinaze FLT3 proteina.
[0058] Ovaj nalaz je doveo do zaokruživanja ovog pronalaska..
[0059] Određenije, ovaj pronalazak odnosi se na
jedinjenje ili njegovu so za upotrebu u postupku za prevenciju i/ili lečenje akutne ili mijelocitne leukemije ili atipične hronične mijelocitne leukemije, gde je to jedinjenje 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-iran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid.
OPIS OSTVARENJA
[0060] Ovaj pronalazak će biti opisan detaljnije u nastavku.
[0061] Kako se ovde koristi, izraz "halogen" označava F, Cl, Br ili I.
[0062] Izraz "niži alkil" odnosi se na ravni ili razgranati alkil koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika (nadalje skraćeno kao "C1-6"). Primeri obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tercbutil, n-pentil, n-heksil, i slično. Sledeće ostvarenje je C1-4alkil, a još jedno ostvarenje je metil, etil ili izopropil.
[0063] Izraz "niži alkenil" se odnosi na monovalentnu grupu C2-6ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji ima najmanje jednu dvostruku vezu. Primeri uključuju vinil, propenil, izopropenil, butenil, pentenil, 1-metilvinil, 1-metil-2-propenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, itd. Još jedno ostvarenje je izopropenil.
[0064] Izraz "cikloalkil" se odnosi na opciono premošćenu C3-10zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu, uključujući ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, adamantil, itd. Drugi primeri uključuju one delimično nezasićene, kao što su ciklopentenil, cikloheksenil, ciklooktadienil, biciklo[3.1.1]heptenil, itd.
[0065] Izraz "ciklični amin" se odnosi na monovalentnu grupu od 3- do 8-članog monocikličnog nearomatičnog cikličnog amina koji ima najmanje jedan atom azota i može dalje imati isti ili različiti jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu najmanje jedan atom azota ima vezujući ruku. Specifični primeri uključuju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, azokanil, piperazinil, homopiperazinil, morfolinil, oksazepanil, tiomorfolinil, thiazepanil, i slično. Alternativno, još jedno ostvarenje je monovalentna grupa 5- ili 6-članog monocikličnog nearomatičnog cikličnog amina. Još jedno ostvarenje je pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil. Treba napomenuti da takav prsten može biti premošćen, kako je prikazano pomoću 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptilom, 9-azabiciklo[3.3.1]nonilom i slično, ili može imati nezasićenu vezu u delu prstena, kako je ilustrovano pomoću dihidropirolila, dihidropiridila, tetrahidropiridila, tetrahidropirazila, ili slično.
[0066] Izraz "nearomatični heterociklični prsten" se odnosi na monovalentnu grupu od 3- do 10-članog monocikličnog nearomatičnog heterocikličnog prstena koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Primeri uključuju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, diazepanil, azokanil, piperazinil, homopiperazinil, morfolinil, oksazepanil, tiomorfolinil, tiazepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, dioksanil, dioksolanil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, i slično. Sledeće ostvarenje je monovalentna grupa 5- ili 6-članog monocikličnog nearomatičnog heterocikličnog prstena. Treba napomenuti da takav prsten može biti premošćen, kako je prikazano pomoću 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptila, 9-azabiciklo[3.3.1]nonila ili slično, ili može imati nezasićenu vezu u delu prstena, kako je ilustrovano pomoću dihidropirolila, dihidropiridila, tetrahidropiridila, tetrahidropirazila ili slično.
[0067] Izraz "aromatični heterociklični prsten" odnosi se na monovalentnu grupu 5- do 10-članog monocikličnog aromatičnog heterocikličnog prstena koji ima 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Primeri uključuju piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, tienil, furil, 1,2,4-oksadiazolil i slično. Sledeće ostvarenje je piridil, imidazolil, ili pirazolil. Još jedno ostvarenje je piridil.
[0068] Izraz "biciklični fuzionisani prsten" odnosi se na (a) monovalentnu grupu od 9- do 11-članog bicikličnog fuzionisanog prstena u kojem su jedan ili dva prstena od 9- do 11-članog bicikličnog fuzionisanog prstena 5- do 7-člani monociklični heterociklični prsten sa 1 do 3 heteroatoma odabrani od grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a drugi od dva prstena je prsten benzena (pod uslovom da je benzodioksolil isključen), (b) monovalentnu grupu od 9- do 11-članog bicikličnog fuzionisanog prstena u kojem jedan od dva prstena od 9- do 11-članog bicikličnog fuzionisanog prstena predstavlja C5-7cikloalkil, a drugi od ta dva prstena je prsten benzena, ili (c) azulenil. Još jedno ostvarenje predstavlja monovalentnu grupu 9- do 11-članog bicikličnog fuzionisanog prstena kod kojeg jedan od dva prstena od 9- do 11-članog bicikličnog fuzionisanog prstena predstavlja 5- do 7-člani monociklični heterociklični prsten sa 1 do 3 heteroatoma odabrana od grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a drugi od dva prstena je prsten benzena (pod uslovom da je benzodioksolil isključen), a primeri uključuju kvinolil, benzotiazolil, benzoimidazolil, indolil, indazolil, benzotienil, benzofuril, tetrahidroizokvinolin, 2,3-dihidro-1,4-benzodiooksinil, 1,2,3-benzothiadiazolil, 2,1,3-benzothiadiazolil, 3,4-dihidro-1,4-benzoksadinil, itd. Još jedno ostvarenje predstvlja azulenil. Treba napomenuti da kada je jedan od prstenova monociklični heteociklični prsten sa zasićenim atomom ugljenika, ti prstenovi mogu biti supstituisani sa okso, primera radi sa 3-okso-3,4-dihidro-1,4-benzoksadinil i 1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin.
[0069] Izraz "ALK fuzioni polinukleotid" odnosi na fuzioni polinukleotid u kome je ALK gen fuzionisan sa drugim genom i tako izražava onkogenu fuziju tirozin kinaze. Primeri uključuju EML4-ALK fuzioni polinukleotid, TFG-ALK fuzioni polinukleotid, KIF5-ALK fuzioni polinukleotid, NPM-ALK fuzioni polinukleotid, CLTCL-ALK fuzioni polinukleotid, TPM3-ALK fuzioni polinukleotid, TPM4-ALK fuzioni polinukleotid, ATIC-ALK fuzioni polinukleotid, CARS-ALK fuzioni polinukleotid, SEC31L1-ALK fuzioni polinukleotid, RanBP2-ALK fuzioni polinukleotid i slično.
[0070] Izraz "ALK fuzioni protein" se odnosi na fuzionu tirozin kinazu proizvedenu ekspresijom fuzionog ALK polinukleotida.
[0071] Izraz "EML4-ALK fuzioni polinukleotid" odnosi se na fuzioni polinukleotid u kome je ALK gen fuzionisan sa EML4 genom i time izražava onkogeni ALK fuzioni protein, uključujući njegove varijante, kao što je EML4-ALK fuzioni polinukleotid v1 (polinukleotid SEQ ID NO: 1 Patentni dokument 1), EML4-ALK fuzioni polinukleotid v2 (polinukleotid SEQ ID NO: 6. Patentni dokument 1) i EML4-ALK fuzioni polinukleotid v3 (polinukleotid SEQ ID NO: 129 Patentni Dokument 1), kao i razne varijante (Annals of Surgical Oncology, vol.17, p.889, 2010, Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009, Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009, Cancer, vol.115, p.1723, 2009, Clinical Cancer Research, vol.14, p. 6618, 2008, Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008, itd).
[0072] Izraz "EML4-ALK fuzioni protein" se odnosi na fuzionu tirozin kinazu stvorenu ekspresijom EML4-ALK fuzionog polinukleotida.
Jedinjenje formule (I) ili njegova so u kojem -X- u formuli (I) predstavlja grupu formule (II) označava jedinjenje formule (V) ili njegovu so.
Jedinjenje formule (I) ili njegova so u kojoj -X- u formuli (I) predstavlja grupu formule (III) označava jedinjenje formule (VI) ili njegovu so.
[0073] Izraz "može da bude supstituisan" ima nameru da označi "nesupstituisani" ili "koji ima 1 do 5 supstituenata." Kada je supstituisan sa mnoštvom grupa, ove grupe mogu biti iste ili različite jedna od druge.
[0074] Izraz "je (su) supstituisan(i)" ili "supstituisan" ima nameru da označi "ima 1 do 5 supstituenata." Kada je supstituisan sa mnoštvom grupa, ove grupe mogu biti iste ili različite jedna od druge.
[0075] Izraz "niži alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogena" odnosi se, na primer, na niži alkil koji može biti supstituisan sa istim ili različitim 1 do 7 halogena. Sledeće ostvarenje je niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 5 halogena. Još jedno ostvarenje je niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 halogena.
[0076] Izraz "niži alkenil koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogena" odnosi se, na primer, na niži alkenil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 halogena.
[0077] 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid
može imati tautomere i/ili geometrijske izomere (uključujući cis-trans izomere jedinjenja koja imaju zasićenu prstenastu grupu kao što je cikloalkil grupa), u zavisnosti od vrste njihovih supstituenata. Čak i kada se 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ovde pojavljuje samo u jednom izomernom obliku, ovaj pronalazak obuhvata i drugi izomer, a takođe obuhvata i njihove odvojene izomere ili njihove mešavine.
[0078] Takođe, soli ovog jedinjenja su farmaceutski prihvatljive soli.
[0079] Specifični primeri uključuju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama (npr, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično) ili sa organskim kiselinama (na primer, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina, dibenzoiltartarna kiselina, ditoluniltartarna kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, i slično), soli sa neorganskim bazama (na primer, natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, aluminijuma i slično) ili sa organskim bazama (npr, metilamin, etilamin, etanolamin, lizin, ornitin, i slično), soli sa različitim amino kiselinama i derivatima amino kiselina (npr, acetilleucin, i slično), kao i soli amonijuma, itd.
[0080] Poželjna so je so hemifumarne kiseline.
Štaviše, 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid i njegove soli mogu biti u obliku raznih hidrata, slovata, i kristalnih polimorfinih supstanci.
Ovaj proinalazak takođe obuhvata 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid označen raznim radioaktivnim ili ne-radioaktivnim izotopima.
[0081] Jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti primenom različitih poznatih postupaka sinteze na osnovu karakteristika izvedenih iz njihove skeletne strukture ili tipa njihovih supstituenata.
[0082] U sledećim testovima, takođe je potvrđena farmakološka aktivnost soli 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid hemifumarne kiseline. Ukoliko nije drugačije naznačeno, donji test primeri mogu se postići na poznat način, a, kada se koriste komercijalno dostupni reagensi i/ili kompleti, može se postići u skladu sa instrukcijama priloženim u ovim komercijalno dostupnim proizvodima.
Test Primer 1: Procena inhibitorne aktivnosti protiv aktivnosti kinaze RET proteina (Referentni)
[0083] Delimični protein pojedninačnog domena kinaze RET proteina nabavljen je iz Cama Biosciences Inc., Japan. Fosforilaciona aktivnost prema peptidnom supstratu ispitana je korišćenjem EZ čitača (Caliper). Test jedinjenja su svako pomešano sa rastvorom proteina kako bi dala 8 finalnih koncentracija od 100 nM do 0,03 nM, nakon čega je usledilo dodavanje umešane tečnosti ATP i supstrata peptida (Caliper) i reakcija od 30 minuta. Korišćena koncentracija ATP bila je 100 µM. Pripremljena je reakciona tečnost koja sadrži protein ali bez test jedinjenja (u koju je dodat rastvarač DMSO sam u 0,8% umesto Test Jedinjenja), nakon čega sledi reakcija na isti način sa ili bez ATP dodatka. U odsustvu Test jedinjenja, pik fosforilacionog peptida bez dodavanja ATP i uz dodavanje ATP pretpostavlja se da je 100% inhibicion i 0% inhibicion, respektivno. Koncentracija Test jedinjenja koja izaziva 50% inhibicije (IC50vrednost) izračunata je pomoću postupka logističke regresije. Kao rezultat, so 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid hemifumarne kiseline pokazala je inhibitornu aktivnost protiv aktivnosti kinaze RET proteina.
IC50je 3.4 nM.
[0084] RET (Preuređeno tokom transfekcije) je receptor tirozin kinaze i predstavlja protein koji ima transmembranski region u srednjem delu, flankiran regionom tirozin kinaze na karboksil-terminalnoj strani i ekstracelularnom regionu na amino-terminalnoj strani.
Test Primer 2: Procena inhibitorne aktivnosti protiv aktivnosti kinaze FLT3 proteina
[0085] Delimični protein pojedninačnog domena kinaze FLT3 proteina nabavljen je od Carna Biosciences Inc., Japan, a testovi su obavljeni kao u Test Primeru 1.
Kao rezultat toga, so 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid hemifumarne kiseline pokazala je inhibitornu aktivnost protiv aktivnosti kinaze FLT3 proteina.
IC50je 0.41 nM.
[0086] FLT3 (Fms-nalik tirozin kinaza 3) je receptor tirozin kinaze i predstavlja protein koji ima transmembranski region u srednjem delu, okružen tirozin kinaza regionom na karboksi terminalnoj strani i ekstracelularnim regionom na amino-terminalnoj strani.
[0087] Iz rezultata Test Primera 2, potvrđeno je da 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ima inhibitornu aktivnost protiv aktivnosti kinaze FLT3 proteina. Do sada, u pogledu FLT3 gena, aktivna tačkasta mutacija i unutrašnja tandem duplikacija mutacije u jukstamembranskom regionu (FLT3-ITD) su potvrđene u ćelijama izvedenim iz pacijenata obolelih od akutne mijelocitne leukemije, a fuzija sa SPTBN1 genom je potvrđena u ćelijama izvedenim iz pacijenata koji boluju od atipične hronične mijelocitne leukemije (aktivna genska mutacija i unutrašnja tandem duplikacija u jukstamembranskom regionu u akutnoj mijelocitnoj leukemiji: Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; fuzija u atipičnoj hroničnoj mijelocitnoj leukemiji: Experimental Hematology, 2007, 35, 1723 -1727). Dalje, poznato je da jedinjenje koje ima inhibitorno dejstvo protiv aktivnost kinaze FLT3 proteina pokazuje antitumorni efekat na ćelijama izvedenim iz pacijenata obolelih od mutiranog FLT3 polinukleotidpozitivnog karcinoma i ćelijama izvedenim od pacijenata obolelih od SPTBN1-FLT3 fuzioni polinukleotidpozitivnog karcinoma (Current Farmaceutical Design, 2005, 1, 3449-3457; Experimental Hematology, 2007, 35, Ovo ukazuje da je 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid koristan kao aktivan sastojak u farmaceutskim kompozicijama za sprečavanje i/ili tretiranje akutne mijelocitne leukemije, kao što je atipična hronična mijelocitna leukemija u jednom ostvarenju, mutirani FLT3 polinukleotid-pozitivni karcinoma u još jednom ostvarenju, mutirani FLT3 polinukleotid-pozitivna akutna mijelocitna leukemija u još jednom ostvarenju, FLIT3 fuzioni polinukleotid-pozitivni kancer u još jednom ostvarenju, ili FLT3 fuzioni polinukleotid-pozitivna atipična hronična mijelocitna leukemija u još jednom ostvarenju.
[0088] Farmaceutska kompozicija koja obuhvata ovo jedinjenje ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivni sastojak može se pripremiti na konvencionalan način koristeći farmaceutske inertne puniocec, farmaceutski nosač ili druge aditive koji se uobičajeno koriste u struci.
[0089] Može se primenti bilo koji način primene, bilo oralna primena u doznom obliku tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, rastvora ili slično, ili parenteralno davanje u doznom obliku injekcija (npr. intraartikularne, intravenske, intramuskularne, i slično), supozitorija, kapi za oči, masti za oči, perkutanih rastvora, masti, perkutanih flastera, transmukozalnih rastvora, transmukozalnih flastera, inhalanata ili slično.
[0090] Čvrste kompozicije koje se koriste za oralnu primenu obuhvataju tablete, prahove, granule, i slično. U ovim čvrstim kompozicijama, jedan ili više aktivnih sastojaka se mešaju sa najmanje jednim inertnim ekscipijentom, na primer, laktoza, manitol, glukoza, hidroksipropilceluloza, mikrokristalna celuloza, skrob, polivinilpirolidon, i/ili magnezijum aluminometasilikat, ili slično. Kompozicije mogu da obuhvataju inertne aditive, na primer, lubrikanti (npr. magnezijum stearat i slično), sredstva za dezintegraciju (npr. karboksimetil skrob natrijum i slično), stabilizatori, i/ili rastvarači, kao u uobičajenim slučajevima. Tablete ili pilule mogu da budu obložene šećernom prevlakom ili gastričnim ili enteričkim filmom, ako je neophodno.
[0091] Tečne kompozicije za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire, ili slično, i obuhvataju uobičajene korišćene inertne razblaživače kao što je prečišćena voda ili etanol. Ove tečne kompozicije mogu da sadrže, osim inertnih razblaživača, pomoćna sredstva (npr. solubilizatori, okvašivači, agensi za suspendovanje, i slično), zaslađivače, arome, aromate, i/ili antiseptike.
[0092] Injekcije za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne vodene ili ne-vodene rastvore, suspenzije ili emulzije. Primeri vodenih rastvarača uključuju injektabilnu destilovanu vodu ili fiziološki rastvor. Primeri ne-vodenih rastvarača uključuju propilen glikol, polietilen glikol ili biljna ulja (npr. maslinovo ulje i slično), kao i alkohole (npr, etanol i slično) ili Polisorbat 80 (naziv po farmakopeji), i slično. Ove kompozicije mogu dalje obuhvatati izotonusna sredstva, antiseptike, agense za vlaženje, emulgatore, sredstva za dispergovanje, stabilizatore ili rastvarače. One su sterilisani, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, inkorporacijom sa dezinfektantima ili zračenjem. Alternativno, one se mogu formulisati u sterilnu čvrstu kompoziciju i rekonstituisati za upotrebu rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom injektabilnom rastvaraču pre upotrebe.
[0093] Formulacije za spoljnu upotrebu uključuju meleme, kreme, premaze, želee, kataplazme, sprejeve, losione, kapi za oči, očne masti, i slično. One obuhvataju obično korišćene-masne baze, losionske baza, vodene ili ne-vodene rastvore, suspenzije, emulzije ili slično. Primeri masnih ili losionskih baza uključuju polietilen glikol, propilen glikol, beli vazelin, beli pčelinji vosak, polioksietilen vodonikizovano kastor ulje, glicerin monostearat, stearil alkohol, cetil alkohol, Lauromacrogol, sorbitan seskvioleat, i slično.
[0094] Transmukozalne formulacije kao što su inhalanati ili transnazalne formulacije se koriste u čvrstom, tečnom ili polu-čvrstom obliku i mogu se dobiti na konvencionalno poznat način. Na primer, takve formulacije mogu biti dopunjene prema potrebi sa poznatim ekscipijentima i dodatno sa pH podešavačima, antisepticima, surfaktantima, mazivima, stabilizatorima, zgušnjivačima i tako dalje. Za njihovu primenu, odgovarajući uređaj za inhalaciju ili uduvavanje može da se koristi. Na primer, upotrebom poznatog uređaja (npr. Inhalator sa odmerenom dozom i slično) ili nebulizatora, jedinjenje (a) se može ordinirati samo ili kao prah formulisane smeše ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Suvi praškasti inhalatori ili slično mogu se primeniti kao za jednu ili višekratnu upotrebu, a suvi praškovi ili puderi koji sadrže kapsule mogu da se koriste u takvim uređajima. Alternativno, mogu biti u obliku aerosolnog spreja pod pritiskom ili slično, koji koriste odgovarajući propelant, na primer, poželjni gas kao što je hlorofluoroalkan, hidrofluoroalkan, ugljen dioksid, ili slično.
[0095] Uopšteno, za oralnu primenu, dnevna doza je poželjno približno 0.001 do 100 mg/kg, poželjno 0,005 do 30 mg/kg, i poželjnije od 0.01 do 10 mg/kg telesne težine, koja se daje kao jedna doza ili u 2 do 4 podeljene doze. Za intravenoznu administraciju, dnevna doza je poželjno oko 0.0001 do 10 mg/kg telesne težine, data u jednoj ili nekoliko doza dnevno. Isto tako, za transmukozalne formulacije, dnevna doza je oko 0.001 do 100 mg/kg telesne težine, data u jednoj ili nekoliko doza dnevno. Doza se može odrediti po potrebi za svaki slučaj uzimajući u obzir simptome, starost, pol i tako dalje.
6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid može se upotrebiti u kombinaciji sa raznim terapeutskim ili profilaktičkim agensima.
[0096] Generalno, kada se antitumorni agens daje sam tokom hemoterapije za tumor, posebno maligni tumor, antitumorni agens ima ograničenje u svom efektu u smislu neželjenih efekata i slično, a time često ne uspeva da proizvede dovoljan antitumorni efekat. Iz tog razloga, u kliničkim slučajevima, terapija sa više lekova se koristi u kojoj se kombinuju dva ili više lekova sa različitim mehanizmima delovanja. Kombinovanjem antitumornih agenasa sa različitim mehanizmima delovanja, ova kombinaciona terapija ima za cilj da smanji nuspojave i/ili pospešivanja željenog antitumornog efekta, na primer 1) da smanji broj ne-osetljive ćelijske populacije, 2) da spreči ili odloži razvoj rezistentnosti na lek, 3) da rastera toksičnost kombinovanjem lekova sa različitim nivoima toksičnosti, i slično. U takvoj kombinovanoj terapiji, lekovi mogu biti davani istovremeno ili odvojeno sukcesivno ili u željenim vremenskim intervalima. Formulacije za istovremenu administraciju mogu biti u mešovitom ili odvojenom obliku.
[0097] Lekovi koji se mogu kombinovati uključuju hemoterapeutike (npr, agens za alkilovanje, antimetabolit, i slično), imunoterapeutske agense, hormonalna terapijska sredstva, i inhibitore faktora rasta ćelija, tačnije lekova kao što je cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, irinotecan, vinorelbin, bevacizumab, pemetreksed i slično.
PRIMER
[0098] Ukoliko je potrebno, korišćene su sledeće skraćenice.
ESI+: ESI-MS[M+H]<+>,
<1>H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) za<1>H-NMR pikove u DMSO-d6, XRD: difrakcioni ugao 2θ(°) glavnog pika u merenjima difrakcije praškastog X zraka,
HFM: što znači da je željeni proizvod dobijen kao so hemifumarne kiseline
[0099] Merenje difrakcije praškastog X zraka je izvedeno korišćenjem RINT-TTR II pod sledećim uslovima; epruveta Cu, struja epruvete: 300 mA, napon epruvete: 50 kV, širina uzorkovanja: 0.020 °, brzina skeniranje: 4 °/min, talasna dužina: 1,54056 Å, niz difrakcionog ugla koji je izmeren (2Θ): 2,5 do 40 °. Potrebno je napomenuti da je difrakciju praškastog X zraka ne treba striktno shvatati jer zbog prirode podataka difrakcije praškastog X zraka, prostor kristalne rešetke i celokupna slika su važni u određivanju kristalnog identiteta, a relativni intenzitet može da varira u izvesnoj meri, zavisno od smera rasta kristala, veličine čestica i uslovima merenja.
Preparacioni Primer
[0100] Mešavina 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamida (600 mg), 3-(metilsulfonil)anilina (467 mg), N,N-diizopropiletilamina (0.48 mL) i dioksana (18 mL) umešavana je u zatvorenoj epruveti na 170°C tokom 17 sati. Nakon hlađenja, mešavina je izdeljena primenom etil acetata i vode, a organski sloj je opran zasićenim vodenim natrijum hloridom, a zatim osušen preko anhindrovanog magnezijum sulfata. Kada je rastvarač destiliran, ostatak je opran hloroformom, a čvrsta materija je sakupljena filtracijom i osušena kako bi dala 5-hloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (412 mg) u obliku žute čvrste materije.
Primer (Referentan)
[0101] Mešavina 5-hloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (Preparacioni primer) (150 mg), 1-(aminometil)cikloheksanamin (163 mg) i NMP (1 mL) zagrevana je na 180°C tokom 20 minuta primenom mikrotalasnog reakcinog sistema. Reakciona tečnost je ohlađena, i etil acetate i voda dodati su i umešavani tokom 30 minuta. Nakon toga, filtracijom je sakupljen istaloženi prah. Ovaj prah zagrevan je sa etanol-voda (1:1) i opran kako bi dao 5-{[(1-aminocikloheksil)metil]amino}-6-etil-3-{[3(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (112 mg) u obliku bele čvrste materije.
[0102] Jedinjenje za upotrebu u ovom pronalasku može se pripremiti na isti način kako je prethodno prikazano u gornjem primeru, upotrebom odgovarajućih materijala.
ESI+: 553
1H-NMR (DMSO-d6): 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49-1.70 (4H, m), 1.77-1.91 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.26-2.70 (13H, m), 3.29-3.43 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.88-3.97 (2H, m), 4.06-4.18 (1H, m), 6.55 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.18-7.29 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 11.01 (1H, s) XRD: 11.6, 17.7, 19.2.21.5.22.4

Claims (3)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje ili njegova so za upotrebu u postupku za prevenciju i/ili lečenje akutne mijelocitne leukemije ili atipične hronične mijelocitne leukemije, pri čemu je pomenuto jedinjenje:
6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid.
2. Jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuto jedinjenje ili njegova so:
so 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid hemifumarne kiseline.
3. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, koje se koristi u postupku za prevenciju i/ili lečenje mutantni FLT3 polinukleotid-pozitivne akutne mijelocitne leukemije, FLT3 fuzioni polinukleotid-pozitivne atipične hronične mijelocitne leukemije, akutne mijelocitne leukemije sa FLT3 mutacijom koja je unutrašnja tandemska duplikacija i/ili akutne mijelocitne leukemije sa FLT3 aktivnom tačkastom mutacijom.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180358A 2009-05-08 2010-05-06 Jedinjenje diamino heterocikličnog karboksamida RS57045B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009113936 2009-05-08
EP15189570.3A EP3009428B1 (en) 2009-05-08 2010-05-06 Diamino heterocyclic carboxamide compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57045B1 true RS57045B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=43050157

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180358A RS57045B1 (sr) 2009-05-08 2010-05-06 Jedinjenje diamino heterocikličnog karboksamida
RS20160032A RS54552B1 (sr) 2009-05-08 2010-05-06 Jedinjenje diamino heterocikličnog karboksamida

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160032A RS54552B1 (sr) 2009-05-08 2010-05-06 Jedinjenje diamino heterocikličnog karboksamida

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8969336B2 (sr)
EP (2) EP2428508B9 (sr)
JP (1) JP5364159B2 (sr)
KR (1) KR101614572B1 (sr)
CN (1) CN102421761B (sr)
AU (1) AU2010245545B2 (sr)
BR (1) BRPI1011838B8 (sr)
CA (1) CA2760061C (sr)
CY (3) CY1117546T1 (sr)
DK (2) DK2428508T3 (sr)
ES (2) ES2667706T3 (sr)
FR (1) FR20C1003I2 (sr)
HR (2) HRP20151435T8 (sr)
HU (3) HUE026647T2 (sr)
IL (1) IL216132A (sr)
LT (2) LT3009428T (sr)
LU (1) LUC00147I2 (sr)
MX (1) MX2011011875A (sr)
NL (1) NL301028I2 (sr)
NO (2) NO3009428T3 (sr)
PL (2) PL3009428T3 (sr)
PT (2) PT3009428T (sr)
RS (2) RS57045B1 (sr)
SI (2) SI2428508T1 (sr)
SM (2) SMT201800237T1 (sr)
TW (1) TWI484961B (sr)
WO (1) WO2010128659A1 (sr)
ZA (1) ZA201108642B (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120208824A1 (en) * 2006-01-20 2012-08-16 Cell Signaling Technology, Inc. ROS Kinase in Lung Cancer
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009262068C1 (en) 2008-06-27 2015-07-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
BR122019024201B1 (pt) 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
PH12013500246A1 (en) 2010-08-10 2019-10-11 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
JP2014005206A (ja) * 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
WO2012061415A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
CN102285969B (zh) * 2011-06-28 2013-06-19 山东大学 N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用
WO2013028817A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Foundation Medicine , Inc. Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
EP2782579B1 (en) * 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
HUE033177T2 (en) * 2012-01-17 2017-11-28 Astellas Pharma Inc Pyrazine carboxamide compound
JP6317320B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
CN104854101B (zh) * 2012-11-06 2018-05-01 上海复尚慧创医药研究有限公司 Alk激酶抑制剂
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN105188371A (zh) 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015039613A1 (zh) * 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN105829333A (zh) 2013-10-11 2016-08-03 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
US10329270B2 (en) * 2013-10-21 2019-06-25 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
AU2014360446A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Pharmacyclics, Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP6510539B2 (ja) 2014-01-09 2019-05-08 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ， ア テスタメンタリー トラスト エスタブリッシュド アンダー ザ ウィル オブ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン 置換ベンゾオキサジン及び関連化合物
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
HUE049437T2 (hu) 2014-02-04 2020-09-28 Astellas Pharma Inc Hatóanyagként heterociklusos diamino-karboxamid vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény
CN104016977B (zh) * 2014-06-13 2016-06-22 山东大学 一种取代噻二嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
US9513297B2 (en) 2014-12-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
EP3712134B1 (en) 2014-12-16 2023-11-29 Signal Pharmaceuticals, LLC Salts of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
EP3250557B1 (en) 2015-01-29 2024-11-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
SMT202300074T1 (it) * 2015-07-03 2023-05-12 Astellas Pharma Inc Composizione farmaceutica stabile per somministrazione orale
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
CN105001096B (zh) * 2015-07-21 2017-07-21 沈阳化工研究院有限公司 一种制备4‑氨基‑n‑烷基苄胺的方法
EP3325432B1 (en) 2015-07-24 2020-09-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
WO2017078049A1 (ja) * 2015-11-04 2017-05-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とするがん免疫治療用、及び／又は、免疫活性化用医薬組成物
ES2896079T3 (es) 2016-02-26 2022-02-23 Ono Pharmaceutical Co Fármaco para la terapia del cáncer, caracterizado por la administración de la combinación entre un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario
CN106083821B (zh) * 2016-06-22 2019-01-11 上海皓元生物医药科技有限公司 一种3，5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018211018A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
CN109384774B (zh) * 2017-08-11 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
EP3673907A4 (en) 2017-08-23 2020-08-19 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER TREATMENT PHARMACEUTICAL INCLUDING AX1 INHIBITOR AS AN EFFECTIVE INGREDIENT
US11826363B2 (en) 2017-10-13 2023-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
US11512074B2 (en) 2018-03-28 2022-11-29 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted diamino heterocyclic carboxamide compound and a composition containing the compound and use thereof
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
JP7201800B2 (ja) * 2018-09-30 2023-01-10 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｆｌｔ３およびａｘｌの阻害剤としての３，９－ジアザスピロ［５，５］ウンデカン系化合物
RS66346B1 (sr) * 2018-10-22 2025-01-31 Alumis Inc Inhibitori tyk2 i njihova upotreba
US12630487B2 (en) 2019-03-13 2026-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for introducing deuterated lower alkyl into amine moiety of compound containing secondary amine
PL3949952T3 (pl) 2019-04-03 2024-10-14 Astellas Pharma Inc. Kompozycja farmaceutyczna
US20230141887A1 (en) * 2020-03-30 2023-05-11 Medshine Discovery Inc. Crystal form of diazaspiropyran compound
CN111423387B (zh) * 2020-05-11 2022-03-08 苏州康纯医药科技有限公司 一种Gilteritinib关键中间体的制备方法
WO2021244505A1 (zh) * 2020-06-01 2021-12-09 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
WO2022009235A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of gilteritinib fumarate
CN113943288A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
IL301385A (en) 2020-09-16 2023-05-01 Alumis Inc TYK2 inhibitors and their use
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
TW202227418A (zh) * 2020-10-12 2022-07-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 一種雜環衍生物及其在醫藥上的應用
WO2023027966A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
KR20250004665A (ko) * 2022-03-14 2025-01-08 퍼듀 리서치 파운데이션 비장 티로신 키나아제 억제제, 조성물 및 사용 방법
EP4525873A1 (en) * 2022-05-17 2025-03-26 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor
CN115124590B (zh) * 2022-07-05 2024-10-22 武汉大学中南医院 一种靶向降解flt3-itd突变蛋白的protac类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184376B1 (en) * 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
ES2373226T3 (es) 2002-06-28 2012-02-01 Astellas Pharma Inc. Derivado de diaminopirimidincarboxamida.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2008013499A (ja) 2006-07-06 2008-01-24 Sankyo Co Ltd ５−シアノニコチンアミド誘導体
WO2008016660A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Xanthus Pharmaceuticals, Inc. Imidazoacridine compounds for treating leukemias
US20080070930A1 (en) 2006-08-24 2008-03-20 Huang Kenneth H Pyrimidine and Pyrazine Derivatives
EP1914240B1 (en) 2006-10-11 2009-12-02 Astellas Pharma Inc. EML4-ALK fusion gene
MX2009004426A (es) 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
JP5208123B2 (ja) 2006-12-08 2013-06-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EP2109605B1 (en) 2006-12-22 2013-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH 2- [(phenylamino) -pyrimidin-4ylamin0] -cyclopentane carboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of kinases of the cell cycle for the treatment of cancer
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
EP2188292B1 (en) 2007-08-08 2013-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2- [ (2-{phenylamino}-1h-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidin-4-yl) amino]benzamide derivatives as igf-1r inhibitors for the treatment of cancer
WO2009032703A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
ES2389673T3 (es) 2007-09-28 2012-10-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirrolopirimidina sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasas
US20090270418A1 (en) 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
JP5214799B2 (ja) 2008-04-07 2013-06-19 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
AU2009233964B2 (en) 2008-04-07 2012-06-07 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2723205C (en) * 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
JP2011523646A (ja) 2008-05-21 2011-08-18 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN102421761A (zh) 2012-04-18
SMT201800237T1 (it) 2018-09-13
CY2020004I1 (el) 2020-05-29
KR101614572B1 (ko) 2016-04-21
SI2428508T1 (sl) 2016-04-29
KR20120007523A (ko) 2012-01-20
FR20C1003I1 (sr) 2020-03-20
CA2760061A1 (en) 2010-11-11
PL3009428T3 (pl) 2018-07-31
EP2428508A1 (en) 2012-03-14
ES2559230T3 (es) 2016-02-11
ZA201108642B (en) 2013-02-27
WO2010128659A1 (ja) 2010-11-11
CY1120367T1 (el) 2019-07-10
US9487491B2 (en) 2016-11-08
EP2428508A4 (en) 2012-11-28
LTC2428508I2 (lt) 2020-12-28
HUS000511I2 (hu) 2021-03-29
JP5364159B2 (ja) 2013-12-11
NO3009428T3 (sr) 2018-07-21
DK2428508T3 (en) 2016-02-01
CY2020004I2 (el) 2020-05-29
AU2010245545A1 (en) 2011-11-03
HK1219105A1 (en) 2017-03-24
NL301028I1 (nl) 2020-01-22
PT3009428T (pt) 2018-04-02
HUS2000005I1 (hu) 2020-03-30
LTPA2020002I1 (lt) 2020-02-10
AU2010245545B2 (en) 2014-09-11
JPWO2010128659A1 (ja) 2012-11-01
IL216132A (en) 2015-10-29
RS54552B1 (sr) 2016-06-30
HUE038515T2 (hu) 2018-10-29
PL2428508T3 (pl) 2016-05-31
TW201105326A (en) 2011-02-16
TWI484961B (zh) 2015-05-21
BRPI1011838B1 (pt) 2021-03-16
EP2428508B9 (en) 2016-04-20
HRP20151435T8 (hr) 2016-07-01
US20120040968A1 (en) 2012-02-16
HRP20180368T1 (hr) 2018-04-06
EP3009428A1 (en) 2016-04-20
US20140371196A1 (en) 2014-12-18
LUC00147I2 (sr) 2021-02-12
ES2667706T3 (es) 2018-05-14
EP3009428B1 (en) 2018-02-21
EP2428508B1 (en) 2015-12-16
SMT201600075B (it) 2016-04-29
BRPI1011838A2 (pt) 2018-02-06
HRP20151435T1 (hr) 2016-03-25
MX2011011875A (es) 2011-12-08
SI3009428T1 (en) 2018-04-30
BRPI1011838B8 (pt) 2021-05-25
HUE026647T2 (en) 2016-07-28
NO2020001I1 (no) 2020-01-16
PT2428508E (pt) 2016-02-29
DK3009428T3 (en) 2018-03-26
NL301028I2 (nl) 2020-04-15
RU2526253C2 (ru) 2014-08-20
LT3009428T (lt) 2018-04-10
CY1117546T1 (el) 2017-04-26
RU2011149799A (ru) 2013-06-20
US8969336B2 (en) 2015-03-03
LUC00147I1 (sr) 2020-02-10
FR20C1003I2 (fr) 2020-12-04
CA2760061C (en) 2017-02-28
IL216132A0 (en) 2012-01-31
CN102421761B (zh) 2014-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3009428B1 (en) Diamino heterocyclic carboxamide compound
JP7402549B2 (ja) Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
JP6948659B1 (ja) ピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物
CN109369671B (zh) 作为Raf激酶和/或Raf激酶二聚体抑制剂的稠合三环脲类化合物
AU2022258968A1 (en) Mek inhibitors and uses thereof
CN114466839A (zh) Tead抑制剂和其用途
EP3007689B1 (en) Non-selective kinase inhibitors
JP2021176819A (ja) キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物
WO2012053606A1 (ja) アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
TW200902531A (en) Imidazolopyrimidine analogs and their use as PI3 kinase and mTOR inhibitors
AU2018234985B2 (en) Deuterated imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
KR102256497B1 (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유사체
US20200071326A1 (en) Tam kinase inhibitors
US11878958B2 (en) MEK inhibitors and uses thereof
WO2024061365A1 (zh) 嘧啶并环类化合物及其制备方法与用途
WO2019228330A1 (zh) 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
HK1219105B (en) Diamino heterocyclic carboxamide compound
AU2016296997A1 (en) Chlorobenzene substituted azaaryl compounds
CN113354630B (zh) 一种5,6-二氢苯并[h]喹唑啉类化合物及其应用
CN119306762A (zh) 基于不稳定的氨基酸的新型癌症protac药物化合物的设计与应用
JP2015163592A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法
HK1263053A1 (en) Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors
JP2015163591A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法