RS50606B - Supstituisani morfolin i tiomorfolin derivati - Google Patents

Supstituisani morfolin i tiomorfolin derivati

Info

Publication number
RS50606B
RS50606B RSP-2008/0412A RSP20080412A RS50606B RS 50606 B RS50606 B RS 50606B RS P20080412 A RSP20080412 A RS P20080412A RS 50606 B RS50606 B RS 50606B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
alk
acetamide
optionally substituted
morpholin
Prior art date
Application number
RSP-2008/0412A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian WENZEL TORNÖE
Mario Rottländer
Nikolay Khanzhin
Andreas RITZÉN
William Patrick Watson
Original Assignee
H. Lundbeck A/S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37730781&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50606(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S. filed Critical H. Lundbeck A/S.
Publication of RS50606B publication Critical patent/RS50606B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na nove supstituisane morfolin i tiomorfolin derivate koji otvaraju KCNQ familiju jon kanala. Jedinjenja su korisna u lećenju poremećaja i bolesti koja reaguju na otvaranje KCNQ familije jon kanala, od kojih je jedna takva bolest epilepsija.
Stanjetehnike
Jon kanali su ćelijski proteini koji regulišu protok jona, uključujući kalijum, kalcijum, hlorid i natrijum u i van ćelije. Takvi kanali su prisutni kod svih životinjskih i humanih ćelija i utiču na različite postupke uključujući neuronsku transmisiju, kontrakciju mišića, i ćelijsko izlučivanje.
Ljudi imaju preko 70 gena koji kodiraju kalijum kanal podtipove (Jentsch Nature Revievvs Neuroscience 2000,1, 21-30) sa velikom različitošću u pogledu kako strukture tako i funkcije. Neuronski kalijum kanali, koji se nalaze u mozgu, su primarno odgovorni za održavanje negativnog potencijala membrane u mirovanju, kao i za kontrolisanje repolarizacije membrane nakon akcije potencijala.
Jedan pododeljak kalijum kanal gena je KCNQ familija. Za Mutacije u četiri od pet KCNQ gena je pokazano da se ispod njih kriju bolesti uključujući srčane aritmije, gluvoću i epilepsiju (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).
Za KCNQ gen se smatra da kodira molekularni korelat kalijum kanala pronađen u vanjskim kosatim ćelijama puža i u Tip I kosatim ćelijama vestibularnog aparata, u kojima mutacije mogu da vode do formiranja nasledne gluvoće.
KCNQ1 (KvLQT1) se zajedno sakuplja sa proizvodom KCNE1 (minimalni K(+)-kanal protein) gena u srcu da se formira srčano zakasnela ispravljaču slična K(+) struja. Mutacije u ovom kanalu mogu da izazovu jedan oblik naslednog dugog QT sindroma tip I (LQT1), kao i da budu povezane sa oblikom gluvoće (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).
Geni KCNQ2 i KCNQ3 su otkriveni 1988.godine i izgleda da su mutirali u nasledni oblik epilepsije poznat kao benigne porodične neonatalne konvulzije (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Proteini kodirani sa KCNQ2 i KCNQ3 su lokalizovani u piramidalnim neuronima humanog korteksa i hipokampusa, regione mozga povezane sa generisanjem i širenjem napada epilepsije (Cooper et al., Proceedings National Academv of Science USA 2000, 97, 4914-4919).
KCNQ2 i KCNQ3 su dve kalijum kanal podjedinice koja formiraju "M-struje" kada se ekspresujuin vitro.M-struja je ne-inaktivirana kalijum struja pronađena u mnogim tipovima neuronske ćelije. U svakom ćelijskom tipu, ona je dominantna u kontrolisanju nadražljivosti membrane tako što je jedina održana struja u opsegu akcionog potencijala inicijacije (Marrion Annual Revievv Physiology 1997, 59, 483-504). Modulacija M-struje ima dramatična dejstva na nadražljivost neurona, na primer aktiviranje struje će smanjiti neuronsku nadražljivost. Otvarači ovih KCNQ kanala ili aktivatori M-struje, će smanjiti višak neuronske aktivnosti i mogu tako biti korisni u iečenju napada epilepsije i drugih bolesti i poremećaja koji se karakterišu viškom neuronske aktivnosti, kao što je neuronska supernadražljivost uključujući konvulzivne poremećaje, epilepsiju i neuropatski bol.
Retigabin (D-23129; N-(2-amino-4-(4-fluorobenzilamino)-fenil)karbaminska kiselina etil estar) i njegovi analozi su otkriveni u EP554543. Retigabin je anti-konvulzivno jedinjenje sa širokim spektrom i moćnim antikolvuzivnim osobinama, kakoin vitrotako iin vivo.On je aktivan nakon oralnog i interperitonelnog davanja u pacovima i miševima u rasponu antikonvulivnih testova uključujući: električno izazvane napade, napade izazvane hemijski putem pentilentetrazola, pikrotoksina i N-metil-D-aspartata (NMDA) i u genetičkom životinjskom modelu, DBA/2 miš (Rostock et al., Epilepsv Research 1996, 23, 211-223). Dodatno tome, retigabin je aktivan u paljenja amigdale modelu kompleksa delimičnih napada, čime dalje ukazuje da ovo jedinjenje ima potencijal za anti-konvulzivnu terapiju. U kliničkim probama, retigabin je u skorije vreme pokazao efikasnost u smanjenju incidence napada kod epileptičnih pacijenata (Bailer et al., Epilepsv Research 2002, 51, 31-71).
Za retigabin je pokazano da aktivira K(+) struju u neuronskim ćelijama i ta farmakologija izaziva struju koja pokazuje saglasnost sa objavljenom farmakologijom M-kanala, za koji je nedavno utvrđena korelacija sa r\?-/)??<?./j '?\'r? t\emd) ttCtOLmtUKonou"). <?/vu au?cnac uđ cn\uv)fctf)je KCNQ2/3 kanala može biti odgovorno za neke od antikonvulzivnih aktivnosti ovog sredstva (VVickenden et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591 -600)- i da druga sredstva koja rade putem istog mehanizma mogu da imaju sličnu primenu.
Za KCNQ2 i 3 kanale je takođe izvešteno da su regulisani naviše u modelima neuropatskog bola (VVickenden et al., Society of Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), i data je hipoteza za modulatore kalijum kanala da su aktivni kako kod neuropatskog bola tako i kod epilepsije (Schroder et al., Neuropharmacology 2001,40, 888-898).
Za retigabin je takođe pokazano da su korisni u životinjskim modelima neuropatskog bola (Blackburn-Munro and Jensen Journal of Pharmacology 2003, 460,109-116), i tako se sugeriše da će otvarači KCNQ kanala biti od koristi u lečenju poremećaja bola uključujući neuropatski bol.
Za lokalizacija KCNQ kanal mRNK je izvešteno da se nalazi u mozgu i drugim delovima centralnog nervnog sistema povezanih sa bolom (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
Dodatno ulozi kod neuropatskog bola, ekspresija mRNK za KCNQ 2-5 u trigeminalnom i dorsalnom korenu ganglije i u trigeminalnom nucelus caudalis implicira da otvarači ovih kanala mogu takođe da utiču na senzorno procesuranje migrenoznog bola (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts 2004, 53.8): Skorašnji izveštaji demonstriraju da su mRNK za KCNQ 3 i 5, dodatno onim za KCNQ 2, ekspresovane u astrocitima i glialnim ćelijama. Tako KCNQ 2, 3 i 5 kanali mogu da pomognu moduliranje sinaptičke aktivnosti u CNS i doprinesu neuro-zaštitnim dejstvima otvrača KCNQ kanala (Noda et al., Societv for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).
Retigabin i drugi KCNQ modulatori mogu tako da prikašu zaštitu od neurodegenerativnih aspekata epilepsije, pošto je za retigabin pokazano da sprečava neurodegeneraciju udova i ekspresiju markera apoptoze nakon digenskom kiselinom-izazvanog statusa epileptikusa kod pacova (Ebert et al., Epilepsia 2002, 43 Suppl. 5, 86-95). Ovo može biti relevantno za sprečavanje progresije epilepsije kod pacijenata, odnosno da bude anti-epiieptogenik. Za retigabin je takođe pokazano da odlaže progresiju hipokampalnog paljenja kod pacova, daljeg modela razvoja epilepsije (Tober et al., European Journal of Pharmacologv 1996, 303, 163-169).
Tako se sugeriše da ove osobine retigabina i drugih KCNQ modulatora mogu sprečiti neuronsko oštećenje izazvano prekomernim neuronskim aktiviranjem, i takva jedinjenja mogu biti od koristi u tečenju neurodegenerativnih bolesti, i mogu da modifikuju bolest (ili antiepileptogenik) kod pacijenata sa epilepsijom.
Imajući u vidu da se antikonvulzantska jedinjenja kao što su benzodiazepini i hlormetiazoJ koriste klinički u lečenju sindroma povlačenja etanola i da su druga antikonvulzantska jedinjenja, n.pr., gabapentin vrlo efektivna u životinjskim modelima ovog sindroma (VVatson et al., Neuropharmacologv 1997, 36, 1369-1375), očekujemo da se za druga antikonvulzantska jedinjenja kao što su otvarači KCNQ ima tako očekivati da budu efikasna kod ovog stanja.
mRNK za KCNQ 2 i 3 podjedinice su pronađene u regionima mozga povezanim sa anksioznim i emocionalnim ponašanjima kao što je bipolarni poremećajn.pr. hipokampus i amigdala (Saganich et al., Journal of Neuroscience 2001. 21, 4609-4624), i retigabin je prema izveštajima aktivan u nekim životinjskim modelima ponašanja sličnog anksioznosti (Harty et al., Journal of Psychopharmaco!ogy 2003,17 suppl. 3, A28.B 16), i i druga antikonvulzantska jedinjenja koja se kliničku upotrebljavaju se koriste u lečenju bipolarnog poremećaja. Tako, KCNQ otvarači mogu biti korisni u lečenju poremećaja anksioznosti i bipolarnog poremećaja.
WO 2001196540 otkriva upotrebu modulatora M-struje formirane putem ekspresije KCNQ2 i KCNQ3 gena za nesanicu, dok WO 2001092526 otkriva modulatore KCNQ5 koji se mogu iskoristiti za tečenje poremećaja sna.
VVO01/022953 opisuje upotrebu retigabina za profilaksu i lečenje neuropatskog bola kao što su alodinija i hiperalgesični boi, fantomski bol, neuropatski bol povezan sa dijabtskom neuropatijom i neuropatski bol povezan sa migrenom.
VVO02/049628 opisuje upotrebu retigabina za lečenje poremećaja anksioznosti kao što su anksioznost, generalni poremećaj anksioznosti, panična anksioznost, opsesivno kompulsivni poremećaj, socijalna fobija, ispoljavanje anksioznosti, poremećaj usled post-traumatskog stresa, akutna stresna reakcija, poremećaji prilagođavanja, hipohondrični poremećaji, posebni poremećaj anksioznosti, agorafobija i specifične fobije.
VVO97/15300 opisuje upotrebu retigabina za lečenje neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Hantingtonova horea; skleroza kao što su multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza; Creutzfeld-Jakob bolest; Parkinsonova bolest; SIDO-om izazvana encefalopatija i druge sa infekcijom povezane encefalopatije koje su izazvane rubella virusima, herpes virusima, borrelia i nepoznatim patogenima, traumom izazvane neurodegeneracije, stanja neuronske hiperuzbudljivosti kao što je to kod povlačenja davanja leka ili intoksikacije, i neurodegenerativni poremećaji perifernog nervnog sistema kao što su polineuropatije i polineurotidi.
Tako, postoji velika želja za novim jedinjenjima, koja su moćni otvarači KCNQ familije kalijum kanala.
Takođe se žele nova jedinjenja sa poboljšanim osobinama u odnosu na već poznata jedinjenja, koja su otvarači KCNQ familije kalijum kanala, kao što je retigabin. Želi se poboljšanje jednog ili više od sledećih parametara: polu-život, čišćenje, selektivnost, interakcije sa drugim medikamentima, biodostupnost, potencija, mogućnost formulisanja, hemijska stabilnost, metabolitička stabilnost, propustljivost membrane, rastvorljivost i terapeutski indeks. Poboljšanje takvih parametara može voditi do poboljšanja kao što su: • Poboljšani dozni režim putem smanjenja broja neophodnih dnevnih doza,
• Olakšanje davanja pacijentima kod višestrukih medikamenata,
• Smanjeni sporedni efekti,
• uvećanlerapeuisKi mueKs,
• Poboljšana tolerancija ili
• Poboljšano prihvatanje leka.
Suštinapronalaska
Jedan predmet sadašnjeg pronalaska je da se obezbede nova jedinjenja, kaja su moćni otvarači KCNQ familije kalijum kanala.
Jedinjenja pronalaska su suštinski morfolin i tiomorfolin derivati opšte formule I ili njenih soli
R2
W?-R4
A R5 m
R7 R6W
pri čemu su q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako je u donjem tekstu definisano.
Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu kao medikament.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, i na njenu upotrebu.
Pronalazak tako obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljivi nosač ili razređivač. Pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I za pripremanje medikamenta za lečenje poremećaja praćenih napadima, poremećaja anksioznosti, poremećaja neuropatskog bola i migrenoznog bola ili neurodegenerativnih poremećaja.
Detaljan opis pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na supstituisane morfolin i tiomorfolin derivate koji su moćni otvarači KCNQ kalijum kanala.
U skladu sa tim, sadašnji pronalazak se odnosi na supstituisane morfolin i tiomorfolin derivate opšte formule I
R2
A R5 (I)
R7 R6
pri čemu
q je 0 ili 1;
VVjeOiliS; XjeCO;
ZjeO;
R1 je odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, C1..u-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il, halo-C,.6-alk(en/in)il, halo-C3.8-cikloalk(en)il, halo-Ci.6-alk(en/in)il-C3.8-cikloalk(en)il, C1.6-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)iloksi i C3.8-cikloalk(en)il-C,.6-alk(en/in)iloksi;
R2 je odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, C^-alk^n/in)!!, C3.8-cikloalk(en)il, C3.B-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il, halo-Ci.6-alk(en/in)il, halo-C3.8-cikloalk(en)il, halo-C1.6-alk(en/in)il-C3.8-cikloalk(en)il, C1.6-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)iloksi i C3.8-cikloalk(en)il-C1_6-alk(en/in)iloksi, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani pir idi I; pri čemu su fenil i piridil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen, C^-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il ili C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il; R3 je C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il; i
svaki od R4, R5, R6 i R7 je nazavisno odabran od grupe koja sadrži vodonik i Ar;
Ar je odabran od grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog fenila, opciono supstituisanog naftila, opciono supstituisanog piridina, opciono supstituisanog tiofena, opciono supstituisanog furana, opciono supstituisanog tiazola, opciono supstituisanog hinolina, opciono supstituisanog indola, opciono supstituisanog 2,3-dihidro-benzofurana, opciono supstituisanog pirimidina, opciono supstituisanog pirola i opciono supstituisanog oksazola; pri čemu su supstituenti nezavisno halogen, C1.6-alk(en/in)il, C38-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il, halo-C, 6-alk(en/in)il, d6-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)iloksi;
kao slobodne baze ili njihove soli.
U jednoj realizaciji jedinjenja formule I, q je 0;
U sledećoj realizaciji jedinjenja formule I, q je 1.
U daljoj realizaciji jedinjenja formule I, W je atom kiseonika;
U sledećoj realizaciji W je atom sumpora.
U daljoj realizaciji jedinjenja formule I, R1 je odabran od grupe koja sadrži C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C^-alk(en/in)il, halo-C3 8-cikloalk(en)il, halo-C3 8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)ilJ C3.8-cikloalk(en)iloksi i C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)iloksi.
U sledećoj realizaciji R1 je odabran od grupe koja sadrži halogen, halo-Cve-alkien/inJil, Ci.6-alk(en/in)il i cijano.
Tipično, R1 je odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, C, 6-alk(en/in)il, halo-C1^-alk(en/in)il i Ci.6-alk(en/in)iloksi.
Da bi se dalje ilustrovao poronalazak bez njegovog ograničavanja realizacija R1 je halogen; sledeća realizacija R1 je cijano; sledeća realizacija R1 je C1.6-alk(en/in)il;
sledeća realizacija R1 je halo-C,.6-alk(en/in)il;
sledeća realizacija R1 je C1.6-alk(en/in)iloksi.
U daljoj realizaciji jedinjenja formule I, R2 je odabran od grupe koja sadrži C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il, halo-C3.8-cikloalk(en)il, ? halo-C3.8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il, C3!8-cikloalk(en)iloksi i C3.8lcikloalk(en)il-C1:6-alk(en/in)iloksi; u sledećoj realizaciji R2 je odabran od grupe koja sadrži halogen, halo-CLe-alkten/inJil, C^-alkfen/inJil i cijano. Tipično, R2 je odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, C1.6-alk(en/in)il, halo-Ci.6-alk(en/in)il, C1.6-alk(en/in)iloksi, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak bez ograničavanje realizacija R2 je halogen; sledeća realizacija R2 je cijano; sledeća realizacija R2 je Ci.6-alk(en/in)il; sledeća realizacija R2 je halo-C1.6-alk(en/in)il; sledeća realizacija R2 je C1.6-alk(en/in)iloksi; sledeća realizacija R2 je opciono supstituisani fenil; sledeća realizacija je opciono supstituisani piridil.
U daljoj realizaciji jedinjenja R2, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži halogen ili C14-alk(en/in)il;
U sledećoj realizaciji R2, fenil i piridil nisu supstituisani;
U još jednoj realizaciji R2, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil su supstituisani sa jednim supstituentom;
U još jednoj realizaciji R2, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil su supstituisani sa dva supstituenta;
U još jednoj realizaciji R2, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil su supstituisani sa tri supstituenta.
U daljoj realizaciji jedinjenja formule I, Ar je odabran od grupe koja se sastoji od općino supstituisanog furana, opciono supstituisanog tiazola, opciono supstituisanog hinolina, opciono supstituisanog indola, opciono supstituisanog pirimidina, opciono supstituisanog pirola i opciono supstituisanog oksazola;
U sledećoj realizaciji Ar je odabran od grupe koja sadrži opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani tiofen i općino supstituisani naftil;
U sledećoj realizaciji Ar je odabran od grupe koja sadrži opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani tiofen, opciono supstituisani naftil i opciono supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran; u sledećoj realizaciji Ar je odabran od grupe koja sadrži opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridin.
U još jednoj realizaciji pronalaska, Ar predstavlja opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani tiofen ili opciono supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran.
Tipično, Ar je odabran od grupe koja sadrži opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani naftil, opciono supstituisani piridin, opciono supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran i opciono supstituisani tiofen.
Ta de dalje ilustruje pronalazak bez ograničavanja realizacija Ar je opciono supstituisani fenil; sledeća realizacija Ar je opciono supstituisani naftil; sledeća realizacija Ar je opciono supstituisani piridin; sledeća realizacija Ar je opciono supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran; sledeća realizacija Ar je opciono supstituisani tiofen.
Gornji supstituenti u opciono supstituisanom Ar su nezavisno halogen, d6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3a-cikloalk(en)il-C,.6-alk(en/in)il, halo-C(6-alk(en/in)il, Ci.o-alk(en/in)iloksi i C3.8-cikloalk(en)iloksi.
U sledećoj realizaciji Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen ili halo-C16-alk(en/in)il. U jednoj daljoj realizaciji pronalaska, Ar je supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen, Ci«-alk(en/in)il, halo-Cve-alk(en/in)il, C1.6-alk(en/in)iloksi.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak bez ograničavanja realizacija Ar je supstituisana sa halogeno; u sledećoj realizaciji Ar je supstituisan saC^ G-alk(en/in)ii; u sledećoj realizaciji Ar je supstituisan sa halo-Ci.6-alk(en/in)il; u sledećoj realizaciji Ar je supstituisan sa C,.6-alk(en/in)iloksi; u sledećoj realizaciji Ar je nesupstituisan; u sledećoj realizaciji Ar je supstituisan sa jednini supstituentom; u sledećoj realizaciji Ar je supstituisan sa dva supstituenta; u sledećoj realizaciji Ar je supstituisan sa tri supstituenta.
Jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde bar jedan od R4 i R5 nije Ar.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde bar jedan od R6 i R7 nije Ar.
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde bar tri od R4, R5, R6 i R7 nisu Ar.
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formuel I gde najviše jedan od R4, R5, R6 i R7 sadrži Ar.
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde najviše dva od R4, R5, R6 i R7 sadrži Ar;
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde najviše tri od R4, R5, R6 i R7 sadrži Ar;
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde R4 ne sadrži Ar; Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde R5 ne sadrži Ar; Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde R6 ne sadrži Ar; Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde R7 ne sadrži Ar.
Jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde je stereo konfiguracija atoma ugljenika za koji su R4 i R5 zakačeni S-konfiguracija.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde je stereo konfiguracija atoma ugljenika za koji su R4 i R5 zakačeni f?-konfiguracija.
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde je stereo konfiguracija atoma ugljenika za koji su R6 i R7 zakačeni S-konfiguracija.
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde je stereo konfiguracija atoma ugljenika za koji su R6 i R7 zakačeni R-konfiguracija. Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde je stereo konfiguracija atoma ugljenika za koji su R4 i R5 zakačeni identična sa stereo konfiguracijom atoma ugljenika za koji su R6 i R7 zakačeni.
Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenja opšte formule I gde je stereo konfiguracija atoma ugljenika za koji su R4 i R5 zakačeni različita od stereo konfiguracije atoma ugljenika za koji su R6 i R7 zakačeni.
Jedinjenja sa sledeće liste i njihove soli daju primere pronalaska, i to je lista koja ni na koji način ne treba da se smatra ograničavajućom:2- Ciklopenitl- N-( 2- bromoS4rifluorometil- 4- mo
acetamid;
N-( 2- Bromo- 4- mođolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- 3- ciklopentil-
propionamid;
N-( 2- Hloro- 6- cijano- 4- morfolin- 4- il- fenil)- 3^
2- Ciklopenti!- N-( 2, 6- dimetil' 4- tioformolin- 4- il- fenil)- acetamid;
2- Ciklopentil' N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- fenil:morfol^
2~ Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- fenil- tiomorfolin- 4^
2- Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 3- piridin- 3- il- fo
acetamid;
2- Ciklopentil- N-{ 2, 6- dimetil- 4-[ 2-( 4- trifluoromet^
il]- fenil}- acetamid;
N-{ 4-[ 2-( 2- Hlofo- fenil) 4iomofrolin- 4- i^
acetamid;
2- Bicikio[ 2. 2. 1] hept- 2- il- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)^ acetamid;
2- Cikloheksii- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- iM^
2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- H- fenil) - acetamid;
3- Cikloheksil- N-( 2, 6- dimetil- 4- mođolin- 4- il- fenil)- propionamid;
3- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimetil- 4- mođolin' 4- il- fenil)- propionamid;
2- Cikloheptil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid;
N-( 2- Bromo- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- feriri^
propionamid;
N-( 2- Hloro^- morfolin- 4- il~ 6- trifluorometil- feM
acetamid;
2- CiklopenW- N-{ 2, 6- dimeti(- 4-[ 2-( 4- trifluorometil- feM
fenil}- acetamid;
N-{ 4-[ 2-( 2' Hloro- fenil)- mođoiin- 4- il]- 2, 6- dim^
acetamid;
2- Ciklopentil- N-{ 4-[ 2-( 4- fluoro- fenil)- morfolin^
acetamid;
2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- feri^
2- Ciklopentil- N-( 4- mođolin- 4- il- 2- piridin- 3- il- 6- tr^
acetamid;
2- Ciklopentil- N-( 5- mođolin- 4- il- 3- trif! uorometilbifew^
2- Ciklopenlff- N-( 4'- fluoro- 5- morfolin- 4- il- 3- trffl^
acetamid;
2- Ciklopentil- N-( 4'- metii- 5- morfolin- 4- il- 3- trtf^^
acetamid;
2- Ciklopentil- N-( 3'- metil- 5- morfolin- 4-^
acetamid;
2- Ciklopentii- N-( 3\ 4'- difluoro- 5- mođolin- 4- il- 3Arifluo
il)- acetamid;
2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dietil- 4- mođolin- 4- il- fenil)- acetamid^
2- Ćiklopentil- N-( 7, 6- diizopropil- 4- montolin- 4- il- fenil)
2- Ciklopentil- N-( 2, 6- difluoro- 4- mođolin- 4- il- fenil)- acetamid;
2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2, 6- difluoro- 4- mođolin- 4- il- fenil)- acetamid;
2~ Biciklo[ 2. 2. 1] hept- 2- il- N-( 2, 6- difluoro- 4- morfolh^^
acetamid;
2- Biciklo[ 2. 2. 1] hept- 2- il- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4-^^
fenil)- acetamid;
2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6- triflu^
acetamid;
2- Ciklopentil- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6^
acetamid;
2- Ciklopentil- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- morfotin- 4M
2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- montolin- 4- il- fenil)-acetamid;
2- Biciklo[ 22. 1] hept- 2- il- N-( 2- metoksi- 6- nwtil- 4- morfolM
acetamid; i
N-( 2- Hloro- 6- metil- 4- moiiolin- 4- il- fenil)- 2- ciklopentil- acetamid;
kao slobodna baza ili njena so. Svako od ovih jedinjenja se smatra specifičnom realizacijom i može biti podvrgnuto individualnim zahtevima.
Sadašnji pronalazak takođe sadrži soli jedinjenja pronalaska, tipično, farmaceutski prihvatljive soli. Soli pronalaska uključuju kisele adicione soli, metalne soli, amonijim i alkilovane amonijum soli.
Soli pronalaska su pretpostavljeno kisele adicione soli. Kisele adicione soli pronalaska su pretpostalvjeno farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska formirane sa ne-toksičnim kiselinama.
Primeri odgovarajućih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromvodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfamino, azotnu kiselinu i slično.
Primeri odgovarajućih oranskih kiselina uključuju mravlju, sirćetnu, trihlorosirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzojevu, cimetnu, limunsku, fumarnu, glikolnu, itakonsku, mlečnu, metansulfo, maleinsku, malonsku, bademovu, oksalnu, pikrinsku, pirogrožđanu, salicilnu, ćilibarnu, metan sulfo, etansulfo, vinsku, askorbinsku, bismetilen salicilnu, etandisulfo, glukonsku, citrakonsku, stearinsku, palmitinsku, EDTA, glikolnu, p-aminobenzojevu, glutaminsku, benzensulfo, p-toluensulfo kiselinu, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofiline, na primer 8-bromoteofilin i slično.
Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselih adicionih soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli date uJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2,koje su ovde inkorporisan putem reference.
Takođe su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli hidrati, koje su sadašnja jedinjenja pronalaska, sposobna da formiraju.
Primeri metalnih soli uključuju litijum, natrijum, kalijum, magnezijum soli i slično.
Primeri amonijum i alkilovanih amonijum soli uključuju, amonijum, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroksietil-, dietil-, n-butil-, sek-butil-, terc-butil-, tetrametilamonijum soli i slično.
Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u nesolvatiranim ili u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i slično. Generalno, solvatirani oblici se smatraju ekvivalentnim sa nesolvatiranim oblicima u svrhe ovog pronalaska.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da imaju jedan ili više asimetričnih centara i smatra se da su bilo koji optički izomeri (n.pr., enantiomeri ili diastereomeri), kao odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni optički izomeri i bilo koja njihova smeša uključujući racemske smeše, odnosno smeše stereoizomera, uključeni u okvir ovog pronalaska.
Racemski oblici mogu biti razdvojeni u optičke antipode putem poznatih postupaka, na primer, separacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnom kiselinom, i oslobađanjem potički aktivnog amin jedinjenja tretmanom sa bazom. Sledeći postupak za razdvajanje racemata u optičke antipode se zasniva na hromatografiji na optički aktivnoj matrici. Racemska jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti razdvojena u njihove optičke antipode, n.pr., putem frakcione kristalizacije. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti razdvojena putem formiranja diastereomernih derivata. Mogu biti upotrebljeni dodatni postupci za razdvajanje optičkih izomera, poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Takvi postupci uključuju one razmatrane kodJ. Jaques, A. Collet and S.
VVHlen u " Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wileyand
Sons, New York ( 1981).Optički aktivna jedinjenja mogu takođe biti pripremljena iz optički aktivnih početnih materijala ili putem stereoselektivne sinteze.
Šta više, kada je dvoguba veza ili potpuno ili delimično zasićeni prstenasti sistem prisutan u molekulu mogu se formirati geometrijski izomeri. Ovim se bilo koji geometrijski izomeri, kao separatisani, čisti ili delimično prečišćeni geometrijski izomeri ili njihove smeše uključuju u okvir pronalaska. Na isti način, molekuli koji imaju vezu sa restriktivnom rotacijom mogu formirati geometrijske izomere. Oni su takođe uključeni u okvir sadašnjeg pronalaska.
Šta više, neka od jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima i bilo koji tautomerni oblici koja su jedinjenja sposobna da formiraju su uključeni u okvir sadašnjeg pronalaska.
Pronalazak takođe obuhvata prolekove sadašnjih jedinjenja, koji nakon davanja prolaze kroz hemijsku konverziju putem metabolitičkih procesa pre nego što postanu farmakološki aktivne supstance. Generalno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja opšte formule I, koji su spremni za konvertovanjein vivou traženo jedinjenje formule I. Konvencionalni postupci za odabiranje i pripremanje odgovarajućeg prolek derivata su opisani, na primer, u" Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard,
Elsevier, 1985.
Aspekt pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule I ili njegovu so za upotrebu kao medikament.
U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na upotrebu jednog ili više jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja koji reaguju na povećani protok jona u kalijum kanalu kao što je KCNQ familija kalijum jon kanala. Takav poremećaj ili bolest je pretpostavljeno poremećaj ili bolest centralnog nervnog sistema.
U još jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razređivača i jedno ili više jedinjenja formule I ili njihove soli.
Dalja realizacija pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja gde je otvarač KCNQ kalijum kanala kao što je otvarač KCNQ2 kalijum kanala koristan. Tipično, takav poremećaj ili bolest je odabran od grupe koja se sastoji od poremećaja napada, poremećaja anksiozonosti, poremećaja neuroptaskog bola i migrenoznog bola ili neurodegenerativnih poremećaja.
U jednoj realizaciji, jedinjenja pronalaska mogu biti data kao jedino terapeutski efektivno jedinjenje.
U sledećoj realizaciji jedinjenja pronalaska mogu biti data kao deo kombinacione terapije, odnosno, jedinjenja pronalaska mogu biti data u kombinaciji sa drugim terapeutski efektivnim jedinjenjima koja imaju, n.pr., anti-konvulzivne osobine. Efekti takvih drugih jedinjenja koja imaju anti-konvulzivne osobine mogu uključiti ali nisu ograničeni na aktivnosti:
• Jon kanala kao što su natrijum, kaliju, ili kalcijum kanali
• Uzbudljive sisteme amino kiseline, n.pr., blokada ili moduliranje NMDA receptora • Inhibitome neurotransmiterske sisteme, n.pr., pojačanje GABA otpuštanja, ili blakada GABA-unosa ili
• Efekte stabilizacije membrane.
Sadašnji anti-konvulzivni lekovi uključuju, ali nisu limitirani na, tiagabin, karbamazepin, natrijum valproat, lamotrigin, gabapentin, pregabalin, etosuksimid, levetiracetam, fenitoin, topiramat, zonisamid kao i članovi klase benzodiazepina i barbiturata.
Jedinjenja pronalaska se smatraju korisnim za povećanje protoka u od voltaže zavisnom kalijum kanalu kod sisara kao što je čovek. Jedinjena se tako smatraju korisnim u lečenju poremećaja ili bolesti koje reaguju na povećanje jonskog protoka u od voltaže zavisnom kalijum kanalu, kaošto je KCNQ familija kalijum jon kanala. Takav poremećaj ili bolest je pretpostavljeno poremećaj ili bolest centralnog nervnog sistema.
U jednoj realizaciji, poremećaj ili bolest je odabran od grupe koja sadrži poremećaj napada. Kao što su aktuni napadi, konvulzije, status epileptikus i epilepsija kao što su epileptički sindromi i epileptički napadi; posebno konvulzije, epilepsija i status epileptikus.
U sledećoj realizaciji poremećaj ili bolest je odabrana od grupe koja sadrži poremećaje nuropatskog bola i migrenoznog bola, kao što su alodinija, hiperaigesični bol, fantomski bol, nuropatski bol povezan sa dijabetskom neuropatijom, nuropatski bol povezan sa trigeminalnom neuralgijom i neuropatsko bol povezan sa migrenom; posebno alodinija, hiperaigesični bol, fantomski bol, neuropatski bol povezani sa dijabetskom neuropatijom i neuropatski bol povezan sa migrenom.
U još jednoj realizaciji, poremećaj ili bolest je odabrana od grupe koja sadrži poremećje anksioznosti; kao što su anksioznost i poremećaji i bolesti povezane sa napadom panike, agorafobija, panični poremećaj sa agorafobijom, panični poremećaj bez agorafobije, agorafobija bez istorije paničnih poremćaja, specifične fobije, socijalna fobija i ostale specifične fobije, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj usled post-traumatskog stresa, poremećaje akutnog stresa, generalizovani poremećaj anksioznosti, poremećaj anksioznosti zbog opšteg zdravstenog stanja, supstancom-izazvani poremećaj anksioznosti, poremećaj anksioznosti usled odvajanja, poremećaji prilagođavanja, anksioznost prilikom obavljanja poslova, hipohondrični poremećaji, poremećaj anksioznosti zbog opšteg zdravstvenog stanja i supstancom-izazvan poremećaj anksioznosti i poremećaj anksioznosti koji nije ni na jedan drugi način specifikovan; posebno, anksioznost, generalni poremećaj anksioznosti, reakcija usled akutnog stresa, poremećaji prilagođavanja, hipohondrični poremećaji, poremećaj anksioznosti usled odvajanja, agorafobija, specifične fobije, poremećaj anksioznosti zbog opšteg zdravstvenog stanja i supstanocom-izazvan poremećaj anksioznosti.
U još jednoj realizaciji, poremećaj ili bolest je odabran od grupe koja sadrži neurodegenerativne poremećaje; kao što su Alchajmerova bolest, Huntington-ova hore a, muftipleks skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, Parkinsonova bolest, encefalopatije izazvane AIDS-om ili infekcijom sa rubella virusima, herpes virusima, borrelia-om ili nepoznatim patogenima, neurodegeneracije izazvane traumom, stanja neuronske hiperuzbudljivosti kao što su kod napuštanja korišćenja medikamenta ili putem intoksikacije i neurodegenerativne bolesti perifernog nervnog sistema kao što su polineuropatije i polineurotidi; posebno Alchajmerova bolest, Huntington-ova horea, multipleks skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, encefalopatije izazvane AIDS-om ili infekcijom sa rubella virusima, herpes virusima, borrelia-om ili nepoznatim patogenima, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, Parkinsonova bolest, neurodegeneracije izazvane traumom. U još jednoj realizaciji, poremećaj ili bolest je odabrana od grupe koja sadrži stanja neuronske hiperuzbudljivosti kao što su kod napuštanja korišćenja medikamenta ili putem intoksikacije.
U još jednoj realizaciji, poremećaj ili bolest je odabran od grupe koja se sastoji od bipolarnih poremećaja.
U još jednoj realizaciji, poremećaj ili bolest je odabrana od grupe koja sadrži poremećaje sna, kao što je nesanica.
Pojam "lečenje" kako se to ovde koristi u vezi sa bolestima ili poremećajima uključuje takođe prevenciju, inhibiciju i olakšavanje kako to već može biti slučaj.
U jednoj realizaciji, za jedinjenja pronalaska je otkriveno da imaju dejstvo na kalijum kanale KCNQ familije, posebno na KCNQ2 podjedinicu.
Pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja prikazuju dejstvo u jednom ili više od sledećih testova: • "Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal"
Što je mera koliko je jedinjenje moćno prema ciljanom kanalu
• "Maksimalni elektrošok"
Što je mera napada izazvanih putem ne-specifične CNS stumulacije putem električnih sredstava
• "Pilokarpinom izazvani napadi"
Napadi izazvani pilokarpinom su često teški za tečenje sa mnogim postojećim tekovima protiv napada i tako se reftektuje model "napada otpornih na lek" • "Električni testovi praga napada" i "Hemijski testovi praga napada" Ovi modeli mere prag nakon koga napadi započinju, pa tako postoje modeli koji detektuju da li jedinjenja mogu da izazovu odlaganje početka napada. • "Paljenje amigdale"
Koji se koristi kao mera progresije bolesti, kao kod normalnih životinja napadi u ovom modelu postaju sve ozbiljniji kako životinja prima dalje stimulacije
• "Elektrofiziološka beleženja umetnute spone u CHO ćelijama" i "Elektrofiziološka beleženja KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 kanala u oocitima"
U ovim testovima beleže se voltažom aktivirane KCHQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 struje.
U jednoj realizaciji, jedinjenja su KCNQ2 aktivna sa EC50manjim od 15000 nM kao što je sa manjim od 10000 nM mereno putem testa "Relativnog efluksa kroz KCNQ2 kanal". U sledećoj realizaciji, jedinjenja su KCNQ2 aktivna sa EC50manjim od 2000 nM kao što je sa manjim od 1500 nM mereno putem testa "Relativnog efluksa kroz KCNQ2 kanal". U još jednoj realizaciji,, jedinjenja su KCNQ2 aktivna sa EC50manjim od 200 nM kao što je sa manjim od 150 nM mereno putem testa "Relativnog efluksa kroz KCN02 kanal". Test "Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal" je opisan u donjem tekstu.
U jednoj realizaciji,, jedinjenja imaju EDsomanji od 15 mg/kg u testu "Maksimalni elektrošok". U sledećoj realizaciji, jedinjenja imaju ED50manji od 5 mg/kg u testu "Maksimalni elektrošok". Test "Maksimalni elektrošok" je u donjem tekstu opisan.
U jednoj realizaciji, jedinjenja imaju ED50manji od 5 mg/kg u "Električnom testu praga napada" i u "Hemijskom testu praga napada" koji su opisani u donjem tekstu.
Neka jedinjenja imaju manji broj ili klinički beznačajne sporedne efekte. Neka od jedinjenja su tako testirana u modelima neželjenih sedativnih, hipotermičkih i ataksičnih dejstava jedinjenja.
Neka od jedinjenja imaju veliki terapeutski indeks između antikonvulzantske efikasnosti i sporednih efekata kao što su pogoršanje lokomotorne aktivnosti i ataksična dejstva mereno putem ponašanja na rotacionom sipki. Za takva jedinjenja se očekuje da će biti dobro tolerisana od strane pacijenata što će dozvoljavati upotrebu visokih doza pre nego što se pojave sporedni efekti. Prema tome sklad sa terepijom će biti očekivano dobar i davanje visokih doza će biti dozvoljeno čineći lečenje efikasnijim kod pacijenata koji bi inače imali sporedne efekte sa drugim lekovima.
Nelimitirajući aspekt pronalaska se tiče jedinjenaj prema donjim realizacijama 1-10:
1. Supstituisani morfolin ili tiomorfolin derivat opšte formule I
pri čemu
Q je 0 Hi 1;
W je O ili S;
Xje CO;
Zje O;
R1 i R2 su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži halogen, halo-C1.6-alk(en/in)il, Ci.6-alk(en/in)il i cijano;
R3 je C3.B-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il i
R4, R5, R6 i R7 su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik i Ar;
kao slobodna baza ili njegova so.
2. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu je navedeno jedinjenje odabrano od grupe koja se sastoji od: ?2- Ciklopentil- N-( 2- bromo- 6- trilfuoromet^
acetamid;
N-( 2- Bromo- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- 3- cikto^
propionamid;
N-( 2- Hloro- 6- cijano- 4- mofrolin- 4- il- fenil)- 3- ciklo^
2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimetil- 4- tioformolin- 4- il- fenil)^
2- Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- fenil- morfolM
2- Cikiopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- fenil- tiomorfolin^
2- Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 3- piridin- 3- il- tiomođo
acetamid;
2- Ciklopentil- N-{ 2, 6- dimetil- 4-[ 2-( 4- trifluorometil- fem^
il]- fenil}- acetamid;
N-{ 4-[ 2-( 2- Hloro- fenil)- tiomođolin- 4- il]- 2, 6- dimet^^
acetamid;
2- Biciklo[ 2. 2. 1] hept' 2- il- N-( 2, 6- dinwtil- 4- morfolM
2- Cikloheksil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetam^
2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimetil- 4- mođolin- 4- il- fenil)- acetamid;
3- Cikloheksil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- feM
3- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimetil- 4- mofrolin- 4- iM^
i 2- CikloheptH- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid.
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razređivača i jedno ili više jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 i 2. 4. Upotreba farmaceutske kompozicije prema realizaciji 3za proizvodnju medikamenta za povećanje jonskog protoka u od voltaže zavisnom kalijum kanalu sisara kao što je čovek. 5. Upotreba prema realizaciji 4 u lečenju poremećaja ili bolesti koja odgovaraju na povećanje jonskog protoka u od voltaže zavisnom kalijum kanalu, pri čemu je takav poremećaj ili bolest pretpostavljeno poremećaj ili bolest centralnog nervnog sistema. 6. Upotreba prema realizaciji 5 karakterizirana time što je poremećaj ili bolest odabran od grupe koja sadrži poremećaje napada kao što su konvulzije, epilepsija i status epileptikus.7. Upotreba prema realizaciji 5 karakterizirana time što je poremećaj ili bolest odabran od grupe koja sadrži poremećaj neuropatskog bola i migrenoznog bola kao što su alodinija, hiperaigesični bol, fantomski bol, neuropatski bol povezan sa dijabetskom neuropatijom i neuropatski bol povezan sa migrenom. 8. Upotreba prema realizaciji 5 karakterizana time što je poremećaj ili bolest odabran od grupe koja sadrži poremećaje anksioznosti kao što su anksioznost, generalizovani poremećaj anksioznosti, panična anksioznost, opsesivno-kompulsivni poremećaj, socijalna fobija, anksioznost prilikom obavljanja poslova, poremećaj usled post-traumatskog stresa, reakcija akutnog stresa, poremećaji prilagođavanja, hipohondrični poremećaji, poremećaj anksioznosti usled odvajanja, agorafobija, specifične fobije, poremećaj anksioznosti zbog opšteg zdravstvenog stanja i supstancom-izazvan poremećaj anksioznosti.9. Upoteba prema realizaciji 5 karakterizirana time što je poremećaj ili bolest odabran od grupe koja sadrži neurodegenerativne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, Huntington-ova horea, multipleks skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, encefalopatije izazvane AIDS-om ili infekcijom sa rubella virusima, herpes virusima, borrelia-om ili nepoznatim patogenima, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, Parkinsonova bolest, neurodegeneracije izazvane traumom. 10. Upotreba prema realizaciji 5 karakterizirana time stoje poremećaj ili bolest odabran od gurpe koja sadrži stanja neuronske hiperuzbudljivosti kaošto su prestanak primanja leka ili putem intoksikacije.
Definicije
Pojam heteroatom se odnosi na atom azota, kiseonika ili sumpora.
Halogen znači, fluoro, hloro, bromo ili jodo.
izraz C,.6-alk(en/in)il znači C^-alkil, C2.6-alkenil ili C2.6-alkinil grupa.
Pojam "d 4-alk.il" se odnosi na račvastu ili neračvastu alkil grupu koja ima uključene od jednog do šest atoma ugljenika, uključujući ali ne limitirajući na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil. Slično tome, C26-alkenil i C2.6-alkinil, svaki posebno, se odnosi na takve grupe koje imaju dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubu vezu svaku posebno, uključujući ali ne limitirajući na etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil.
Izraz C110-alk(en/in)il znači C,.10-alkil, C2.10-alkenil ili G2.10-alkinil grupa.
C, uj-alkil se odnosi na račvastu ili neračvastu alkil grupu kojaq ima uključene jedan do šest atoma ugljenika, uključujući ali ne limitirajući na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil. 2-butil, 1-pentil, 1-heksil, 1-heptil, 1-oktil, 1-nonil, 1-decil, 2 metil-2-propil i 2-metil-1-propil. Slično tome, C2.10-alkenil i C2-io-alkinil, svaki posebno, se odnosi na takve grupe koje imaju dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubu vezu svaku posebno, uključujući ali ne limitirajući na etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil i decinil.
Izraz C3.8-cikloalk(en)il znači C38-cikloalkil- ili cikloalkenil grupu.
Pojam C3.8-cikloalkil označava monociklični ili biciklični karbocikl koji ima tri do osam C-atoma, uključujući ali ne limitirajući na ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, [1.1.1]biciklopentil, biciklo[2.2.1]heptil, [2.2.2]biciklooktil i [3.3.0]biciklpoktil, itd.
Pojam C3.6-cikloalkenil označava monociklični ili biciklični karbocikl koji ima tri do osam C-atoma i uključuje jednu dvogubu vezu.
Pojam halo-CLe-alkfen/inJil označava C16-alk(en/in)il koji je supstituisan sa jednim ili više halogen atoma, uključujući ali ne limitirajući na trifluorometil. Slično tome, halo-C3.8-cikloalk(en)il označava C38-cikloalk(en)il koji je supstituisan sa jednim ili više halogen atoma.
U izrazu halo-C3.8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il pojmovi C1.6-alk(en/in)il i halo-C3 8-cikloalk(en)il su kao što je to definisano u gornjem tekstu. ?
Kada dva susedna supstituenta zajedno sa aromatičnom grupom za koju su zakačeni formiraju 4-8 člant prsten, koji opciono sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, onda je prstenasti sistem formiran putem 4-8 atoma odabranih od 4-8 atoma ugljenika i 0-4 heteroatoma odabranih od N, S ili O. Takva dva susedna supstituenta mogu zajedno da formiraju: -(CH2)a-CH2-, -CH=CH-(CH2)b-, -CH2-CH=CH-(CH2)C, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)a-O-, -0-(CH2)b-0-, -CH2-0-(CH2)c-0-, -CH2-0-CH2-0-CH2-, (CH2)a-S-, -S-(CH2)b-S-, -CH2-S-(CH2)C-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, (CH2)a-NH-, -NH-(CH2)h-NH-, -CH2-NH-(CH2)c-NH-, -CH=CH-NH-, -0-(CH2)b-NH-, -CH2-0-(CH2)c-NH- ili -0-(CH2)c-NH-CH2-, -S-(CH2)b-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-0- ili
-N=N-NH-,
pri čemu je b 1, 2 ili 3, a je 2, 3 ili 4 i c je 1 ili 2.
Primeri Ar grupa su opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani naftil, opciono supstituisani piridin, opciono supstituisani tiofen, opciono supstituisani furan, opciono supstituisani tiazol, opciono supstituisani hinolin, opciono supstituisani indol, opciono supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran, opciono supstituisani pirimidin, opciono supstituisani pirol i opciono supstituisani oksazol. Ar može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nazavisno koji su nezavisno halogen, Ci.6-alk(en/in)ii, C3 8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il, halo-Cve-alkfen/inJil, C,.e-alk(en/in)iloksi i C3 8-cikloalk(en)iloksi.
Pojam acil se odnosi n a formil, C1.6-alk(en/in)ilkarbonil, C3 8-cikloalk(en)ilkarbonil, Ar-karbonil, Ar-d6-alk(en/in)ilkarbonil ili C3 8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il-karbonil grupa, pr9i čemu su C1.6-alk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en)il i Ar kako je u gornjem tekstu definisano.
Pojmovi C38-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il, Ar-C,.6-alk(en/in)il, 6-alk{en/in)iloksi i C3.8-cikloalk(en)iloksi, označavaju takve grupe gde su C,.iralk(en/in)il, C3e-cikloalk(en)il i Ar kako je u gornjem tekstu definisano.
Slično tome, C3^-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)iloksi označava takve grupe u kojima su C3.B-cikloalk(en)il i d-e-alkfen/injiloksi kako je u gornjem tekstu definisano.
Izrazi Ar-C3<-cikloalk(en)il i Ar-C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il označavaju takve grupe u kojima su C1.6-alk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en)il i Ar kakoj je u gornjem tekstu definisano.
Farmaceutske kompozicije
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju. Jedinjenja pronalaska ili njihove soli mogu biti data sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razredivačima, bilo u jediničnim ili višestrukim dozama. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razređivačima kao sa bilo kojim drugim poznatim adjuvantima i vezivnim sredstvima u skladu sa konvencionalnim tehnikama kao što su one otkrivene kod Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Farmaceutske kompozicije mogu biti specifično formulisane za davanje bilo kojim odgovarajućim putem kao što je oralni, rektalni, nazalni, pulmonalni, mesni (uključujući bukalni i podjezični), transdermalni, intracisternalni, intraperitonelni, vaginafni ili parenteralni (uključujući potkožni, intramuskularni, intratekalni, intravenozni i intradermalni) put, pri čemu je oralni put pretpostavljen. Ceniće se da je poželjni put zavisiti od opšteg stanja i starosti subjekta koji se ima lečiti, prirode bolesti ili poremećaja koje se ima lečiti i aktivnog sastojka koji se izabira.
Farmaceutska kompozicija formirana kombinovanjem jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljivih nosača su onda spremna da se daju u različitim oblicima doze pogodnim za prikazane puteve davanja. Formulacije mogu pogodno biti prezentovane u jediničnom obliku doze putem postupaka poznatim stručnjacima iz oblasti farmacije.
Jedinjenja ovog pronalaska se generalno iskorištavaju kao slobodne supstance ili kao njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan primer je kisela adiciona so jedinjenja koja ima korisnost slobodne baze. Kada jedinjenje pronalaska sadrži slobodnu bazu takve soli se pripremaju na prigodan način tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze sa hemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive soli. Reprezentativni primeri su u gornjem tekstu pomenuti.
Farmaceutske kompozicije za oralno davanje mogu biti čvrste ili tečne. Čvrsti oblici doza za oralno davanje uključuju, n.pr., kapsule, tablete, dražeje, pilule, pastile, puderi, granule i tablete n.pr. postavljene u kapusle od tvrdog želatin u obliku pudera ili peiete oli n.pr. u obliku lisnate pastile ili pastile. Gde je to odgovarajuće, farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene sa oblogama kao što su enterične obloge ili mogu biti formulisani na taj način da se obezbedi kontrolisano osobađanje aktivnog sastojka kao što je odloženo ili produženo oslobađanje prema postupcima koji su poznati u nauci.
Tečni oblici doze za oralno davanje uključuju, n.pr.,rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire.
Formulacije sadašnjeg pronalaska pogodne za oralno davanje mogu biti prezentovane u odvojenim jedinicama kao što su kapusle ili tablete, od koji svaka sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka, i koje mogu da uključe i odgovarajuće vezivno sredstvo. Šta više, oralno dostupne formulacije mogu biti u obliku pudara ili granula, rastvora ili suspenzije u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili u ulje-u-vodi ili voda-u-ulju tečnoj emulziji.
Odgovarajući farmaceutski nosači uključuju inertne čvrste razređivače ili punioce, sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača su laktoza, tera alba, saharoza, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina, niži alkit etri celuloze, kukuruzni škrob, krompirov škrob, gume i slično.
Primeri tečnih nosača su sirup, arahisovo ulje, maslinovo ulje, fosfo lipidi, masne kiseline, amini masnih kiselina, polioksietilen i voda.
Nosač ili razređivač mogu da uključe i bilo koji materijal za odloženo oslobađanje koji je poznat u nauci, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, samostalno ili smešano sa voskom.
Bilo koji adjuvanti ili aditivi koji se upotrebljavaju u ove svrhe kao što. su sredstva za davanje boje, sredstva za davanje ukusa, prezervativi, itd., mogu biti upotrebljeni pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Količina čvrstog nosača može da varira ali će uobičajeno biti od oko 25 mg do oko 1 g.
Ukoliko se upotrebljava tečni nosač, preparat može biti u obliku sirupa, emulzije, kapsula od mekog želatina ili sterilne tečnosti za ubrizgavanje kao vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor.
Teblete mogu biti pripremljene smešanjem aktivnog sastojka sa običnim adjuvantima ili razređivačima i potonjom kompresiojom u konvencionalnoj mašini za pravljenje tableta.
Farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje uključuju sterilne vodene ili nevodene ubrizgavajuće rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne pudere koji se imaju rekonstituisati u ubrizgavajućim rastvorima ili disperzijama pre upotrebe. Depo ubrizgavajućih formulacija se takođe razmatra kao da se nalazi u okviru sadašnjeg pronalaska.
Za parenteralno davanje, mogu biti uposleni rastvori jedinjenja pronalaska u sterilnom vodenom rastvoru, vodenom propilen glikolu, vodenom vitaminu E ili sezamovom ili arahisovom ulju. Takvi vodeni rastvori treba da budu odgovarajuće puferovani ukoliko je to neophodno i tečni rastvarač se prvo vraća u izotonično stanje sa odgovarajućim slanim rastvorom ili glukozom. Vodeni rastvori su posebno pogodni za intravenozno, intramuskularno, potkožno i intraperitonelno davanje. Sterilni vodeni medijumi koji se upošljavaju su svi dostupni putem standardnih tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Rastvori za ubrizgavanje mogu biti pripremljeni putem rastvaranja aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za ubrizgavanje, pretpostavljeno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora na željenu zapreminu, sterilisanjem rastvora i njegovim punjenjem u odgovarajuće ampule ili sudove. Bilo koji odgovarajući aditiv koji se konvencionalno upotrebljava u nauci može biti dodat, kao što su sredstva za davanje toničnosti, prezervativi, antioksidanti, itd.
Drugi odgovarajući oblici uključuju supozitorije, sprejove, masti, kreme, gelove, inhalante, dermalne flastere, implante, itd.
Tipična oralna doza je u rasponu od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan, pretpostavljeno od oko 0,01 do oko 50 mg/kg telesne težine na dan, i još poželjnije od oko 0,05 do oko 10 mg/kg telesne težine na dan u jednoj ili više doza kao što su 1 do 3 doze. Tačna doza će zavisiti od frekvencije i načina davanja, pola, starosti, težine i opšteg stanja subjekta koji se leči, prirode i ozbiljnosti poremećaja ili bolesti koja se leči i bilo kojih uporednih bolesti koje se imaju lečiti i drugih faktora evidentnih stručnjacima iz ove oblasti nauke kao i od drugih faktora evidentnih stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Formulacije mogu pogodno biti prezentovane u jediničnim oblicima doze postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke. Tipični jedinični oblik doze za oralno davanje jedanput ili više puta na dan kao što je 1 do 3 puta na dan mogu sadržati od 0,01 do oko 1000 mg, kao što je od oko 0,01 do oko 100 mg, pretpostavljeno od oko 0,05 do oko 500 mg, i poželjnije od oko 0,5 mg do oko 200 mg.
Za parenteralne puteve kao što je intravenozno, intratekalno, intramuskularno ili slično davanje, tipične doze su u rasponu od oko pola doze koja se upošljava za oralno davanje.
Tipični primeri recepata za formulacije pronalaska su kako dalje sledi:
1) Tablete sadrže 5,0 mg jedinjenja pronalaska izračunato kao slobodna baza: 2) Tablete sadrže 0,5 mg jedinjenja pronalaska izračunato kao slobodna baza:
Jedinjenje formule I 0,5 mg
Laktoza 46,9 mg
Kukuruzni škrob 23,5 mg Povidon 1,8 mg
Mikrokristalna celuloza 14,4 mg
3) Sirup koji sadrži po miiilitru: 4) Rastvor za ubrizgavanje koji sadrži po miiilitru:
Pod izrazom jedinjenje pronalaska podrazumeva se bilo koja od realizacija formule I kako je ovde opisana.
U daljem aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja jedinjenja pronalaska kako je to u daljem tekstu opisano.
Pripremanje jedinjenja pronalaska
Jedinjenja pronalaska opšte formule i, gde su q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako je u gornjem tekstu definisano, mogu biti pripremljena postupacima koji su reprezentovani u šemama i kako je to u donjem tekstu opisano: U jedinjenjima opšte formule l-XV, q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7su kako je definisano pod formulom I.
Jedinjenja opštih formula H, III, VI, VIII i XI su bili dobijena iz komercijalnih izvora, ili su pripremljena standardnim postupcima poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke.
Alternativno, jedinjenja opšte formule III, gde je R2 halogen, kao što je Cl, Br ili J (šema 1), se dobijaju sredstvima regioselektivne elektrofilne aromatične supstitucije, dobro poznate hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke, sa odgovarajućim elektrofilima kao što su /V-hlorosukcinimid,N-bromosukcinimid, brom, jod ili jodohlorid u odgovarajućemlastvaraču kao što je sirćetna kiselina, kako je to opisano u "Electrophilic halogenations" od P.B.D. de la Mare, Cambridge Universitv Press, Cambridge, 1976.
Nitro grupa u jedinjenjima opšte formule III, IX i XIII (šeme 1, 4 i 6) mogu biti redukovana sa odgovarajućim redukcionim sredstvima kao što su cink ili gvožđe prašak u prisustvu kiseline kao što su sirćetna kiselina ili vodena hlorovodonična kiselina, ili putem vodonik gasa ili amonijum formijata u prisustvu odgovarajućeg katalizatora hidrogenacije kao što je paladijum katalizator na aktiviranom uglju u odgovarajućim rastvaračima kao što su metanol, etanol, ili tetrahidrofuran, na odgovarajućim temperaturama ili pod ultrasoničnim zračenjem, da se dobiju anilini opštih formula IV, V i XIV, svako posebno. Alternativno, kalaj (II) hlorid ili natrijum ditionit mogu biti upotrebljeni kao redukciona sredstva pod uslovima dobro poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke.
Jedinjenja opštih formula I i VII (šeme 1, 2,3 i 4) mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opštih formula V i VI, svakog posebno, sa odgovarajućim elektrofiinim reagensima, kao što su, ali nisu ograničeni na, odgovarajuće supstituisane hioride karbonskih kiselina, bromide karbonskih kiselina, jodide karbonskih kiselina, anhidride karbonskih kiselina, aktivirane estre, hloro formate, i sa ili bez dodavanje baza, kao što su piridin, trialkil amini, kalijumkarbonat, magnezijum oksid ili litijum-, natrijum-, ili kalijum alkoholati, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su etilacetat, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril ili dietil etar, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili temperatura refluksa.
Alternativno, jedinjenja opštih formula I i V (šeme 2 i 3) mogu biti pripremljena putem paladijumom kalilizovane reakcije formiranja veze C-N između odgovarajuće supstituisanih jedinjenja opštih formula VII i VI i odgovarajuće supstituisanih morfolina ili tiomorfolina, kako je to opisano kod S.L. Buchvvald et al. (M. C. Harris, X. Hang i S.L Buchvvald, Organic Letters, 2002, 4, 2885).
Jedinjenja opštih formula V i XV (šeme 1 i 6) mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opštih formula IV i XIV sa odgovarajuće supštituisanim bis-(2-haloeti.l)etrima i sa ili bez dodavanja baza, kao što su trialkil amini, kalijumkarbonat ili litijum-, natrijum-, ili kalijum alkoholati, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dimetil sulfoksid iliN, N-dimetilformamid, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili temperatura refluksa.
Alternativno, jedinjenja opšte formule V (šema 3) mogu biti pripremljena reagovanje jedinjenja opšte formule VI sa odgovarajuće supstituisanim morfolin ili tiomorfolin derivatima u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je bis(dibenzilidenaceton)paladijum sa dodavanjem odgovarajućeg fosfm liganda, kao što je (t)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1,-binaftil u prisustvu baze, kao što je kalijumkarbonat ili litijum-, natrijum-, ili kalijum alkoholati, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je toluen ili tetrahidrofuran, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili temperatura refluksa.
Jedinjenja opšte formule IX (šema 4) mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule VIII sa odgovarajuće supstituisanim morfolmima ili tiomorfolinima i sa ili bez dodavanje baza, kao što je kalijumkarbonat, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dimetil sulfoksid iliN, N-dimetilformamid, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili temperatura refluksa.
Jedinjenja opšte formule I, gde R2 predstavlja Ar ili Het (šema 5), mogu biti pripremljena iz jedinjenja opšte formule X, sredstvima reakcija unakrsnog sparivanja poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke (D.W. Knight, "Coupling reactions betvveen sp2 carbon centers" in Comprehensive Organic Svnthesis, v.3, pp. 481 -520, Pergamon Press, 1991). Jedinjenja opšte formule VI (šema 7), mogu biti pripremljena iz jedinjenja opšte formule XI, sredstvima elektorfilne aromatične supstitucije dobro poznate hemičarima stručnim u ovoj oblasti nauke, sa odgovarajućim elektrofilima kao što su /V-bromosukcinimid ili brom u odgovarajućem rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, kako je to opisano kod P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of aromatic halogenation" in Aromatic substitutions, pp. 105-115, Buttervvorths Scientific Publications, London, 1959.
Jedinjenja opšte formule XII (šema 6) mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule XI sa p-toluensulfonil hloridom sa ili bez dodavanja baza, kao što su piridin, trialkil amini, kalijumkarbonat, natrijumhidrokarbonat, magnezijum oksid ili litijum-, natrijum-, ili kalijum alkoholati, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su piridin, etilacetat, dioksan. tetrahidrofuran, acetonitril ili dietil etar, na odgovarajućim temperaturama, kao što su sobna temperatura ili temperatura refluksa.
Jedinjenja opšte formule XIII (šema 6) mogu biti pripremljena iz jedinjenja opšte formule XII, reakcijama nitriranja poznatim hemičarima stručnim u ovoj oblasti nauke, kao što je reakcija sa koncentrovanom azotnom kiselinom, nitritom ili natrijum nitratom, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je glacijalna sirćetna kiselina, anhidrid sirćetne kiseline, trifluorosirćetna kiselina, koncentrovana sumporna kiselina ili njihove smeše, na odgovarajućim temperaturama, na primer kao što je opisano kod P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of nitration" in Aromatic substitutions, pp. 48-56, Buttervvorths Scientific Publications, London, 1959.
Jedinjenja opšte formule V (šema 6) mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XV pod jakim kiselinskim uslovima kao što je to slučaj sa sumpornom kiselinom ili vodenom hlorovodoničnom kiselinom, na odgovarajućim temperaturama, kao što je sobna temperatura ili temperatura refluksa.
Primeri
Analitička LC-MS se dobija na PE Sciex. API150EX instrumentu opremljenom sa fotojonizacijom pod atmosferskim pritiskom (APPI) i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sistema. Kolona: 30 X 4,6 mm VVaters Symmetry C18 kolona sa veličinom čestice od 3,5 um; Rastvarački sistem: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100:0,05%) i B =
voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5:95:0,03); Postupak: Linearni gradijent elucije sa 90% A do 100% B tokom 4 minuta i sa brzinom protoka
od 2 mL/min. Čistoća se određuje integracijom UV (254 nm) i ELSD traga. Vremena zadržavanja (tR) su izražena u minutima.
Preparativno LC-MS-prečišćavanje se obavlja na istom instrumentu sa atmosferskim pritiskom hemijske jonizacije. Kolona: 50 X 20 mm YMC ODS-A sa 5 \ im veličinom čestice; Postupak: Linearni gradijent elucije sa 80% A do 100% B tokom 7 minuta i sa brzinom protoka od 22,7 mL/minut. Sakupljanje frakcije se obavlja putem MS detekcije podeljenog protoka.
Analitički LC-MS-TOF (TOF = vreme leta) podaci su dati na LCT 4-ways MUX-u mikromase opremljenom sa VVaters 2488/Sedex 754 dtektorskim sistemom. Kolona: 30 X 4,6 mm VVaters Symmetry C18 kolona sa veličinom čestice od 3,5^m; Rastvarački sistem: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100:0,05%) i B = voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5:95:0,03); Postupak: Linearni gradijent elucije sa 90% A do 100% B tokom 4 minuta i sa brzinom protoka od 2 mL/min. Čistoća se određuje integracijom UV (254 nm) i ELSD traga. Vremena zadržavanja (tR) su izražena u minutima.
GC-MS podaci su dobijeni na Varian CP 3800 gashromatografu postavljenom na Phenomenex kolonu (Zebron ZB-5, dužina: 15 metara, interni prečnik; 0,25 mm) spareno sa Varian Saturn 2000 jontrap masenim spektrometrom. Postupak: Vreme trajanja 15 minuta, protok kolone 1,4 mL/minut (gas nosač je helijum), gradijent peći: 0-1 minut, 60°C; 1-13 munta, 60-300°C; 13-15 minuta, 300°C.
<1>H NMR spektra se beleži na 500,13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu. Deuterijumizovan hloroform (99,8%D) ili dimetil sulfoksid
(99,8%D) se upotrebljavaju kao rastvarači. TMS se upotrebljava kao standard interne reference. Hemijsko pomeranje vrednosti se izražava u ppm-vrednostima. Sledeće skraćenice se upotrebljavaju za multiplikativnost NMR signala: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvostruki dublet, ddd = dvostruki dvostruki dublet dt = dvostruki triplet, dq = dvostruki kvartet, tt = triplet tripleta, m=multiplet i b = široki singlet.
Eksperimenti sa mikropećnicom se obavljaju u zapečaćenim procesnim ampulama ili reaktorima upotrebom Emrys Svnthesizer ili Emrys Optimizer EXP od Personal Chemistry ili Milestone Microsvnth instrumentima od Milestone-a. Kada se reakcija zagreva u instrumentu mikropećmce, ohladi se do 25°C pre sledećeg procesnog koraka.
Pripremanje intermedijarnihproizvoda
2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- if- fenHamin.
Bis(dibenzilidenaceton)paladijum (2,88g) i (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (4,69 g) se dodaju suvom toluenu (175 mL prečišćenim sa argonom) i meša se 15 minuta pod argonom. Kalijum ferc-butoksid (7,06
g), morfolin (8,7 mL) i 4-bromo-2,6-dimetilanilin (10,03 g) se potom dodaju. Reakciona smeša se zagreva do refluksa 16 sati pod argonom, ohladi i
filtrira kroz siliku (200 g). Doda se slani rastvor (250 mL) i smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 200 mL). Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi proizvod se rastvori u dietil etru (250 mL), filtrira kroz siliku (200 g) i koncentrišein vacuoda se dobije 8,5 g (41% prinos) jedinjenja iz naslova kao tamno ulje. Proizvod se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja. GC-MS(m/z)206 (W<T>); tR- 6,90.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3). 2,18 (s, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,85 (rn, 4H), 6,62 (b, 2H).
N- ( 4- Bromo- 2, 6- dimetil- fenil) - 2- ciklopentil- acetamid.
4-Bromo-2,6-dimetilanilin (5,92 g) i ciklopentilacetil hlorid (4,87 mL) se rastvori u acetonitrilu (26 mL) i zagreva do 150°C 10 minuta u zapečaćenoj mikrotalasnoj procesnoj posudi. Reakcija se ohladi do 0°C, proizvod se odvaja filtriranjem i opere sa hladnim acetonitrilom (50 mL) čime se dobija 8,43 g (92% prinos) jedinjenja iz naslova kap mrki čvrsti oblik. Sirovi proizvod se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja. LC-MS( m/ z)312 (MH<+>); tR= 3,10, (UV, ELSD) 89%, 99%.<*>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,22
(m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,64 (d, 2H), 7,15 (s, 2H), 9,98 (b, 1H).
2- Bromo- 4- nitro- 6- trifluorometil- fenilamin.
Brom (0,60 mL) rastvoren u sirćetnoj kiselini (11 mL) se doda ukapanjem rastvoru 4-nitro-2-trifluorometil-fenilamina (2,4 g) u sirćetnoj kiselini (12
mL). Reakciona smeša se zagreva do 120 °C 2 '/a sata, sipa u vodu (400 mL) i filtrira. Sakupljeni čvrsti oblik se opere sa vodom (200 mL) i osušiin vacuoda se dobije 3,03 g (91% prinos) jedinjenja iz naslova kao žuti čvrsti oblik. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dr,): 7,08 (s, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
2- Bromo- 6- trifluorometil- benzen- 1, 4- diamin.
Vodena hlorovodonična kiselina (2 M, 45 mL) se dada polako smeši cink praška (8,6 g) i 2-bromo-4-nitro-6-trifluorometii-feniiamina (2,5 g) u tetrahidrofuranu (50 mL). Reakciona smeša se meša 1 sat, filtrira i neutrališe sa zasićenim vodnim natrijum bikarbonatom (100 mL). Voda (100 mL) se doda i smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (2 x 100 mL). Kombinovane organske faze se operu sa vodom (2 x 200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osuše preko natrijum sulfata i koncentrišein vacuoda se dobije 2,22 g (98% prinos) jedinjenja iz naslova kao crveni čvrsti oblik.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4,55 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
2- Bromo- 4- mođolin~ 4- il- 6- trifluorometil- fenilamin.
2-Bromo-6-trifluorometil-benzen-1,4-điamin (2,21 g), bis-(2-bromoetil)etar (1,30 mL) i A/,A/-diizopropil-etilamin (4,64 mL) se smeša uN, N-dimetilformamidu (19 mL) i zagreva se do 180 °C 30 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Dodaše zasićeni vodeni bikarbonat (100 mL) i sirova smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (100 mL). Organska faza se opere sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osuši preko natrijum sulfata i koncentrišein vacuo.Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom da se dobije 1,78 g (63%) jedinjenja iz naslova kao žuti čvrsti oblik. LC-MS(m/z)326 (MH<+>); tR= 2,54, (UV, ELSD) 83%, 75%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,99 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
2, 5- Diamino- 3- hloro- benzonitril.
Vodena hlorovodonična kiselina (12 M, 5,3 mL) se doda sporo smeši cink praška (2,01 g) i 2-amino-3-hloro-5-nitro-benzonitrila (0,50 g) u ietrahidrofuranu (40 mL). Reakciona smeša se meša 2 sata, neutrališe sa zasićenim vodenim natrijumkarbonatom (50 mL), i ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 50 mL), Kombinovane organske faze se oduše preko natrijum sulfata i koncentrišuin vacuoda se dobije 0,42 g (99% prinos) jedinjenja iz naslova kao crveni čvrsti oblik.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-
d6): 4,89 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H).
2- Amino- 3- hloro- 5- mođolin- 4- il- benz6nitril
2,5-Diamino-3-hloro-benzonitril (387 mg), bis-(2-bromoetil)etar (0,35 mL) i /V,rV-diizopropil-etilamin (1,25 mL) se smeša u N,N-dimetilformamidu (4
mL) i zagreva se do 180 °C 30 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi
mikropećnice. Doda se zasićeni vodeni bikarbonat (20 mL) i sirova smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (20 mL). Organska faza se opere sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osuši preko natrijum sulfata i koncentrišein vacuoda se dobije 0,50 g (9t%) jedinjenja iz naslova kao mrki čvrsti oblik. LC-MS( m/ z)238 (MH<*>); tR= 2,31, (UV, ELSD) 85%, 95%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-dB): 2,97 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,59 (s, 2H), 7,04 (d,1H), 7,29 (d, 1H).
[ 2-( 4- Fluoro- fenH)- 2- hidroksi- etil]- karbaminska kiselina terc- butil estar.
Mešanom rastvoru terc-butil estra karbaminske kiseline (0,22 g) u acetonitrilu (6 mL) se doda u sekvenci na 0 °C: Natrijum hidroksid (52 mg) u vodi (5 mL); nakon 2 minuta terc-butil hipohlorit (139 uL); nakon 10 minuta kalijum osmat(VI)dihidrat (9 mg) u vodi (1 mL); nakon 1 minuta hidrohinin (antrahinon-1,4-diil)dietar (26 mg) u acetonitrilu (4 mL); nakon 3 minuta acetonitril (6,7 mL) i fosfatni pufer (3,3 mL, 0,5 M pH 7,65); nakon 5 minuta doda se dovoijno natrijum bifosfat monohidrata da se postigne pH = 7,65; i konačno 4-fluorostiren. Reakcija se priguši nakon 3 sata mešanja na 25 °C sa natrijum sulfitom (0,20 g) u vodi (2 mL) na 0 °C. Faze se odvajaju i vodeni sloj ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze se operu sa vodom (1 x 50 mL), osuše preko natrijum sulfata, koncentrišuin vacuoi prečiste putem fleš hromatografije da se dobije 90 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,45 (s, 9H), 3,18 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,92 (b, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,34 (m, 2H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:[ 2- Hidroksi- 2-( 4- Trifluorometil- fenil)- etil]- karbaminska kiselina terc- butil
estar.
Prinos: 82%.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,44 (s, 9H), 3,26 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,40 (b, 1H), 4,92 (b, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,61 (d, 2H).
[ 2-( 2- Hloro- fenil)- 2- hidroksi- etil]- karbaminska kiselina terc- butil estar.
Prinos: 61%.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,44 (s, 9H), 3,32 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 5,08 (b, 1H), 5,19 (b, 1H), 7,20 (m, IH), 7,28 (m, 1H), 7,59 (m, 1H).
2-( 4- Fluoro- fenil)- morfolin.
Rastvor [2-(4-Fluoro-feni!)-2-hidroksi-etil]-karbaminska kiselina terc-butil estra (90 mg) u dihlorometanu (1 mL) i.trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL) se meša na 25°C 1 sat i onda koncentrišein vacuo.Ostatak se podeli između etilacetata (5 mL) i zasićenog vodenog kalijumkarbonata (5 mL). Organska faza se osuši preko natrijum sulfata, koncentrišein vacuoi ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (3 mL) i trietilaminu (54^L). Hloroacetil
. hlorid (31fxL) u tetrahidrofuranu (1 mL) se doda ukapanjem na 0°C. Nakon 30 minuta reakcija se razblaži sa etilacetatom (10 mL) i opere sa voda/slanim rastvorom (1:1,3x10 mL). Organska faza se osuši preko natrijum sulfata, koncentrišein vacuoi ponovo rastvori u fere-butanolu (5 mL). Doda se kalijum ferc-butoksid (79 mg) i reakcija se meša na 25°C
1,5 sat. Reakcija se priguši sa zasićenim vodnim amonijum hloridom (30 mL) i ekstrakuje sa etilacetatom (2 x 30 mL). Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, koncentrišuin vacuoi ko-isparavju sa toluenom (2x5 mL). Ostatak se rastvori u suvom toluenu (5 mL) pod argonom i tretira sa natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hloridom (70% u toluenu, 205 (j.L) ukapanjem i meša se na 25°C 5 sata. Reakcija se priguši na 0°C sa 10% vodnim natrijum hidroksidom (5 mL), i smeša se ekstrakuje sa dietil etrom (2 x 15 mL). Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišuin vacuoda se dobije 60 mg (94%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje. LC-MS( m/ z)182 (MH<f>); tR= 1,06, (UV, ELSD) 78%, 98%.
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:
2-( 4- Trifluoro- fenil)- morfolin.
Prinos: 85%. LC-MS( m/ z)232 (MH<+>); tR= 1,59, (UV, ELSD) 79%, 99%.
2- ( 2- Hloro- fenH)- morfolin.
Prinos: 86%. LC-MS( m/ z)198 (MH'); tR= 1,21, (UV, ELSD) 66%, 99%.
4-Bromo-2-metoksi-6-metil-fenilamin.
U 2-metoksi-6-metil-fenilaminu (10,0 g) rastvorenom u acetonitrilu (200 mL) se doda N-bromosukcinimid (14,3 g) i reakciona smeša se zagreje do ? 145 °C tokom 15 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Sirova smeša se filtrira kroz Celit, razblaži sa dietil etrom (200 mL) i opere sa natrijum hidroksidom (2M, 2 x 100 mL) i slanim rastvorom (1 x 100 mL). Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 3,4 g (26%) jedinjenja iz naslova kao crni čvrsti oblik.<:>HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,06 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:
4- Bromo- 2- metil- 6- trifluorometil- fenilamin.
Prinos: 80%. GC-MS( m/ z)254 (M<+>); tR= 3,73.
2- Metoksi- 6- metil- 6- trifluorometil- fenilamin.
Bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,63 g) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (0,68 g) se doda u suvi toluen (100 mL prečišćeno sa argonom) i meša se 15 minuta pod argonom. Potom se doda kalijumterc-butoksid (3,70 g), morfolin (4,0 mL) i 4-bromo-2-metoksi-6-metil-fenilamin (3,40 g). Reakciona smeša se zagreva do refluksa tokom 16 sati pod argonom, ohladi i filtrira kroz siliku (50 g). Doda se natrijum hidroksid (2M, 200 mL) i smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 200 mL). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (1 x 200 mL), osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 1,0 g (29% prinos) jedinjenja iz naslova kao crno ulje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,05 (s, 3H);2,91 (t, 4H), 3,69 (t;4H), 3,74 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,39 (d, 1H).
Sledeće jedinjenje se priprema analogno:
2- Metil- 4- mofrolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenilamin.
Prinos: 28%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,13 (s, 3H), 2,93 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,99 (d, 1H).
4-( 3, 5- Difluoro- 4- nitro- fenil)- morfolin.
2,4,6-Trifluoronitrobenzen (4,95 g) i kalijumkarbonat (4,63 g) se smeša u suvom dimetil sulfoksidu (40 mL) i ohladi do 10 °C pod argonom. Morfolin (2,56 mL) se doda i reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do 25 °C i meša se pod argonom 16 sati. Reakcikona smeša se koncentrišein vacuo.Doda se slani rastvor (50 mL) i proizvod se ekstrakuje sa etilacatatom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi materijal se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 2,49 g (37% prinos) jedinjenja iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,43 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 6.87 (d, 2H).
2, 6- Difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenilamin.
Koncentrovana hlorovodonična kiselina (4,2 mL) se polako doda smeši zinkovog praška (3,3 g) i 4-(3,5-dilfuoro-4-nitro-fenil)-morfolina (2,49 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) ohlađenoj do 0°C. Reakciona smeša se onda meša 1 sat na 0°C i 2 sata na 25°C. Reakciona smeša se filtrira kroz Celit (10 g), koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 1,95 g (90% prinos) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik. GC-MS( m/ z)214 (M<1>); tR = 5,83.<1>H NMR (500 MHz, DMS0-d6): 2,94 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (m, 2H).
2- Hloro- 4- nitro- 6- trifluorometil- fenilamin.
4-Nitro-2-trifluorometal-fenilamin (5,6 g) i /V-hlorosukcinimid (4,0 g) se suspenduje u acetonitrilu (15 mL) i zagreva se do 150°C tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Doda se etilacetat (80 mL) i organska faza se opere sa 5% vodenim NaOH (2 x 50 mL), vodom (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (2 x 50 mL). Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i koncentrišein vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije (75% prinos) jedinjenja iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5,35 (b, 2H), 8,35 (b, 1H), 8,37 (b, 1H).
Siedeće jedinjenje se priprema analogno:
2- Hloro- 6- metil- 4- nitro- fenilamin.
Prinos 95%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,22 (s, 3H), 6,56 (b, 2H), 7,89 (d, 1H)„8,00 (d, 1H).
N-( 2- Hloro- 6- metil- 4- nitro- fenil)- 2- ciklopentil- acetamid.
2-Hloro-6-metil-4-nitro-fenilamin (6,0 g) i ciklopentilacetil hlorid (5,1 g) se rastvori u acetonitrilu (45 mL) i zagreva do 150°C tokom 20 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Reakciona smeša se ohladi
do 0°C i nataloženi proizvod se sakupi filtriranjem i opere sa hladnim acetonitrilom da se dobije 5,5 g (58%) jedinjenja iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,83 (s, 1H).
Sledeće jedinjenje se priprema analogno:
N-( 2- Hloro- 6- metil- 4- nitro- fenil)- 2-( 3- fluoro- fenil)- acetam
Prinos: 72%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,10 (dt, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).
2- Hloro- 6- trifluorometil- benzen- 1, 4- diamin.
Sirćetna kiselina (13 mL) se polako doda smeši cinkovog praška (12,4 g) i 2-hloro-4-nitro-6-trifluorometil-fenilamina (4 g) u tetrahidrofuranu (40 mL). Reakciona smeša se meša 1 sat, filtrira kroz siliku i koncentrišein vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 2,9 g (83%) jedinjenja iz naslova kao crni čvrsti oblik.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 3,44 (b, 2H), 4,16 (b, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:
N-( 4- Amino- 2- hloro- 6- metil- fenil)- 2- ciklopentil- acetamiđ.
Prinos: 69%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,57 (m„ 4H), 1,76 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,23 (d, 2H), 2,26 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,36 (d, 1H),6,48(d, 1H), 8,98 (s, 1H).
N-( 4- Amino- 2- hloro- 6- metil- fenil)~ 2-( 3- fluoro
Prinos: 88%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6):1,90 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,37 (m, 1H),9,34(s, 1H).
2- Hloro- 4- mofrolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenilamin.
2-Hloro-6-trifluorometil-benzen-1,4-diamin (2,9 g), bis-(2-h!oroetil)etar (1,7 mL) i natrijum jodid (516 mg) se smeša u acetonitrilu (45 mL) i zagreva do 165°C tokom 1 sata u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Sirova smeša se koncentrišein vacuo,ponovo rastvori u etilacetatu (100 mL) i opere se sa vodom (2 x 100 mL9 i slanim rastvorom (1 x 100 mL). Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i koncentrišein vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 940 mg (24%) jedinjenja iz naslova kao crno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 3,02 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,30 (b, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (d, 1H).
N-( 2, 6- Diizopropil- 4- nitro- fenil)- 4- metil- benzensuflonamid.
2,6-Diizopropil-fenilamin (1,80 mL) i para-toluensulfonil hlorid (2,00 g) se rastvori u piridinu (4 mL) i zagreva se do 160°C tokom 10 minuta u
zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Rezultirajući mulj se razblaži sa etilacetatom (10 mL) i opere sa hlorovodoničnom kiselinom (2M, 10 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organska faza se osuši preko natrijum sulfata, koncentrišein vacuoi suspenduje u 65% azotnoj kiselini (15 mL) i vodi (60 mL). Doda se sirćetna kiselina (60 mL) i natrijum nitrit (0,99 g) se doda sukcesivno i reakciona smeša se zagreva do 100°C tokom 12 sati. Smeša se ohladi do 25°C i sipa u ledenu vodu (200 mL9 i filtrira da se
dobije 2,07 g (58%) jedinjenja iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,06 (d, 12H), 2,43 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,97 (s, 2H).
N-( 4- Amino- 2, 6- diizopmpil- fenil)- 4- metil- benzensulfonamid.
Suspenziji A/-(2,6-diizopropil-4-nitro-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (3,72
g) u etanolu (50 mL) se doda stano(ll)hlorid dihidrat (11,2 g) i smeša se zagreva do 80°C tokom 1,5 sata. Onda se sipa na led (300 mL), učino
jako baznom sa čvrstim natrijum hidroksidom (20 g) i razblaži sa etilacetatom (100 mL). Suspenzija se filtrira i ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 2,60 g (76%) jedinjenja iz naslova kao beličasti čvrsti oblik.
'H NMR (500 MHz, CDCI3): 0,95 (d, 12H), 2,40 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,68 (b, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
2, 6- Diizopropil- 4- moncolin- 4- il- fenilamin.
Smeša A/-(4-amino-2,6-diizopropil-fenil)-4-metil-benzensulfonamid (346 mg), bis-(2-bromoetil)etar (151 \\ L), /Vf/V-diizopropil-etilamin (0,53 mL) iN-metilpirolidona (1,0 mL) se zagreva do 180°C tokom 20 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Smeša se razblaži sa etilacetatom (20 mL), opere sa slanim rastvorom (30 mL) i zasićenim vodenim kalijumkarbonatom (30 mL) i osuši preko natrijum sulfata. Organska faza se koncentrišein vacuoi ponovo rastvori u smeši sumporne kiseline (1,9 mL) i vode (0,1 mL) i meša se na 40°C tokom 3 sata. Doda se led (30 mL) i voda (30 mL) i smeša se učini baznom sa čvrstim kalijumkarbonatom. Smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 20 mL) i kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišuin vacuoda se dobije 260 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,26 (d, 12H), 2,95 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,49 (b, 2H), 3,87 (m, 4H), 6,69 (s, 2H).
N-( 2, 6- Dietil~ 4- nitro- fenil)- 4- metilbenzensulfonamid.
2,6-Dietil-fenilamino (1,57 mL) i para-toluensulfonil hlorid (2,00 g) se rastvori u piridinu (4 mL) i zagreva se do 160°C tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Rezultirajući mulj se razblaži sa etilacetatom (10 mL) i opere sa hlorovodoničnom kiselinom (2M, 10 mL) i slanim rastvorom (10 mL) . Organska faza se osuši preko natrijum sulfata, koncentrišein vacuoi suspenduje u 65% azotne kiseline (15 mL) i vodi (60 mL). Sirćetna kiselina (60 mL) i natrijum nitrit (0,99 g) se doda sukcesivno i reakciona smeša se zagreva do 100°C tokom 12 sati. Smeša se ohladi do 25°C i sipa u ledenu vodu (200 mL), učini baznom sa čvrstim natrijum hidroksiđom i ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (1 x 100 mL), osuši preko natrijum sulfata i koncentrišein vacuoda se dobije 0,31 g (9%)
jedinjenja iz naslova kao žuti sirup. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,98 (t, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,80 (s, 2H).
N-( 4- Amino- 2, 6- dietil- fenil)- 4- metil- benzensulfonamid.
Rastvor natrijum ditionita (772 mg) u vodi (6 mL) se doda rastvoru N-(2,6-dietil-4-nitro-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (309 mg) u tetrahidrofuranu (6 mL) i rezultirajuća smeša se meša na 50°C tokom 20 sati. Nakon
hlađenja, voda se zasiti sa kalijumkarbonatom i ekstrakuje sa etilacetatom (2x10 mL). Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, koncentrišuin vacuoi prečiste putem fleš hromatografije da se dobije 70 mg (25%) jedinjenja iz naslova kao beličasti čvrsti oblik. Proizvod se upotrebljava direktno u sledećoj reakciji bez spektralne karakterizacije.
N-( 2, 6- Dietil- 4- morfolin- 4- ilfenil)- 4- metil- benzensulfonamid.
Smeša A/-(4-amino-2,6-dietil-fenil)-4-metil-benzensulfonamid (70 mg), bis-(2-bromoetii)etar (33fxL), /V,A/-diizopropil-etilamin (115 \ iL) iN-metilpirolidon (0,3 mL) se zagreva do 180°C tokom 20 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Smeša se razblaži sa etilacetatom (20 mL), opere sa slanim rastvorom (30 mL) i zasićenim vodenim kalijumkarbonatom (30 mL), i osuši preko natrijum sulfata. Organska faza se koncentrišein vacuoda se dobije 78 mg (91%) jedinjenja iz naslova. LC-MS( m/ z)389 (MH<f>); tR= 2,77, (UV, ELSD) 57%, 98%. Sirovi proizvod se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
( 3, 4- Difluoro- fenil)- acetil hlorid.
U (3,4-difluoro-fenil)-sirćetnu kiselinu (2,0 g) rastvorenoj u 1,2-dihloroetanu (5 mL) se doda tionil hlorid (5 mL) i smeša se refluksuje tokom 16 sati pod argonom. Sirova smeša se koncentrišein vacuoda se dobije 2,2 g (100%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): 4,10 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,17 (m, 1H).
Siedeće jedinjenje se priprema analogno:
( 3- Fluoro- fenil)- acetil hlorid.
Prinos: 99%. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 4,13 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,34 (m, 1H).
Jedinjenja pronalaska
Kisele adicione soli jedinjenja pronalaska mogu lako biti formirane postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Primer 1 (Referenca)
1a N ( 2- BromO' 4- morfolin- 4- il- 6- thfluorometil- fenil)- 2-( 4- fluoro- fenil)-acetamid.
2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0,236 g) i 4-fluorofenilacetil hlorid (0,105 mL) se rastvore u acetonitrilu (5 mL) i zagrevaju do 150°C tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi
mikropećnice. Doda se voda (25 mL) i proizvod se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 25 mL). Organske faze se operu sa slanim rastvorom (50 mL), osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 0,027 g (9%) jedinjenja iz naslova kao beličasti čvrsti oblik. LC-MS(m/z)462 (MH<1>); tn=2,84, (UV, ELSD) 96%, 100%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,23 (m, 4H), 3,62 (S, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,14 (dd, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,46 (d, 1H),9,78(S,1H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno: 1b 2-Ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid.
Prinos: 22%. LC-MS( m/ z)436 (MH<+>); tR= 2,95, (UV, ELSD) 97%, 98%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,19 (d, IH), 7,46 (d, 1H),9,46 (s, 1H).
1 c N-( 2- Bromo- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- 3- ciklopentil-
propionamid.
Prinos: 20%. LC-MS( m/ z)450 (MH<*>); tR = 3,20, (UV, ELSD) 99%, 98%.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,09 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,27 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18
? (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,48 (s, 1H).1 d N- ( 2- Hloro- 6~ cijano- 4- morfolin- 4- il- fenil) - 3- cikloheksil- propionamid.
Prinos: 24%. LC-MS( m/ z)376 (MH<4>); tR= 3,10, (UV, ELSD) 98%, 100%.
<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,90 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,37 (s, 2H),9,79(s, 1H).
1 e N- ( 2- Bromo- 4- mofrolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil) - 3- cikotheksil-
propionamid.
Prinos: 19%. LC-MS( m/ z)464 (MH<+>); tR= 3,38, (UV, ELSD) 97%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,86 (dq, 2H), 1,16 (m, 3H), 1,27 (m, 1H), 1,48 (q, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 2,27 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,47 (s, 1H).
1fN-( 2- Bromo- 4- moncolin- 4- il- 6- Mluorometil- fenll)- 2-( 3- fluo
acetamid.
Prinos: 44%. LC-MS( m/ z)462 (MH<*>); tR= 2,85, (UV, ELSD) 98%, 99%.<r>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,23 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 9,82 (s, 1H).
1g N-( 2- Bromo- 4- mođolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- propionamid.
Prinos: 41%. LC-MS( m/ z)382 (MH+); tR= 2,16, (UV, ELSD) 99%, 99%.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,09 (t, 3H), 2,27 (q, 2H),3,23 (m, 4H), 3,72( m,4H). 7,19 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,46 (s, 1H).
1h N-( 2- Bromo- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- butiramid.
Prinos: 76%. LC-MS( m/ z)396 (MH<+>); tR= 2,43, (UV, ELSD) 99%, 96%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,93 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
1 i N-( 2- Hloro- 4- morfoiin- 4- il- 6- trifluoromet^
acetamid.
Prinos: 21%. LC-MS( m/ z)417 (MH<+>); tH= 2,84, (UV, ELSD) 97%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,23 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,07 (dt, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,32 (d, 1H). 7,36 (m, 1H), 9,76 (s? 1H).
1j N-( 2- Hlom- 4- mođolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- 2- ciklopen^
Prinos: 76%. LC-MS( m/ z)391 (MH<+>); tR = 2,97, (UV, ELSD) 99%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,19 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,76 (mt2H), 2,23 (rri, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
Primer 2
2a 2- CiklopentH- N-( 2, 6- dimetil- 4- tiomorfolin- 4- il- fenil) - acetamid.
Bis(dibenzilidenaceton)paladijum (37 mg) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (38 mg) se smeša u suvom degasifikovanom toluenu (2 mL) pod argonom tokom 5 minuta. Ovoj smeši se doda rV-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2-ciklopentil-acetamid (200 mg), kalijum terc-butoksid (90 mg) i tiomorfolin (80 mg) i reakciona smeša se zagreva do 90°C u zapečaćenoj ampuli od 4 mL pod argonom tokom m16 sati, ohladi se i filtrira kroz siliku (2 g). Voda/slani rastvor (1:1, 4 mL ukupno) se doda i smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3x2 mL). Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne LC-MS da se dobije 5,6 mg (3% prinos) jedinjenja iz naslova. LC-MS-TOF( m/ z)333 (MH<+>); tR= 2,03, (UV, ELSD) 98%, 100%.
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:2b2- Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- fenil- morfolin- 4- i^
Prinos: 3%. LC-MS-TOF( m/ z)393 (MH<*>); tn= 3,11, (UV, ELSD) 96%, 98%.
2c 2- Cik! opentil- N-[ 2, 6- dimeti!' 4-( 2- fenil- tiomorfoiin- 4- il)- fenil]- acetamid.
Prinos: 4%. LC-MS-TOF( m/ z)409 (MH<1>); tR= 3,30, (UV, ELSD) 99%, 98%.
2d2- Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- piridin- 3~ iM^
acetamid.
Prinos: 12%. LC-MS-TOF( m/ z)410 (MH<*>); tR= 2,00, (UV, ELSD) 99%, 100%.
2e 2- Ciklopentil- N-{ 2, 6- dimetil- 4-[ 2-( 4- trilfluorom
fenilj- acetamid.
Prinos: 6%. LC-MS (m/z) 477 (MH<+>); tR= 3,64, (UV, ELSD) 95%, 100%.
2fN-{ 4-[ 2-( 2- Hloro- fenil)- tiomorfolin- 4- il]- 2, 6- dime
acetamid.
Prinos: 20%. LC-MS-TOF( m/ z)444 (MH<+>); tR= 3,59, (UV, ELSD) 89%, 100%.
2g 2- Ciklopentil- N-{ 2, 6- dimetil- 4-[ 2-( 4- trilfluorometil- fe^
fenil}- acetamid.
Prinos: 26%. LC-MS( m/ z)461 (MH'); tR= 3,55, (UV, ELSD) 90%, 95%.
2h N-{ 4-[ 2-( 2- Hloro- feni!)- morfo! in- 4- i!]- 2, 6- dimeti^
acetamid.
Prinos: 35%. LC-MS( m/ z)427 (MH<*>); tR= 3,44, (UV, ELSD) 77%, 95%.
2i2- Cik\ openti\- H-{ 4-[ 2-( 4- f\ uoro- ieni\)- mo^
acetamid.
Prinos: 17%. LC-MS( m/ z)411 (MH<+>); tR= 3,17, (UV, ELSD) 98%, 99%.
Primer 3
3a 2- Biciklo[ 2. 2. 1 ] hept- 2- il- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid.
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-sirćetna kiselina (0,41 g) se zagreva do 50 °C tokom 2 sata pod argonom u 1:1 smeši tionil hlorida i 1,2-dihloroetana (10 mL
ukupno). Rastvarači se uklanjajuin vacuoi rezultirajući hloranhidrid sa ponovo rastvori u acetonitrilu (5 mL) i doda se 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,50 g). Reakciona smeša se zagreva do 150 °C tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Doda se voda (25 mL) i proizvod se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom (50 mL), osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 0,074 g (9%) jedinjenja iz naslova kao beličasti čvrsti oblik. LC-MS-TOF (m/z) 343 (MH<1>); tR= 2,21, (UV, ELSD) 98%, 100%.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,14 (m, 4H), 1,41 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 3*05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,62 (s, 2H), 8,92 (s, 1H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:
3b2- Cikloheksil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- iMenil)- a^
Prinos: 19%. LC-MS-TOF(m/z)331 (MH ); tR= 2,21, (UV, ELSD) 97%,100%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,98 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 1,68 (m, 6H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,63 (s, 2H),
? 8,93 (s,1H).
Primer 4
4a 2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il~ fenil)- acetamid.
i
2,6-Dimetil-4-morfolin-4-i1-fenilamin (0,50 g) i ciklopentilacetil hlorid (0,53 mL) se rastvori u acetonitrilu (5 mL) i zagreva do 150 °C tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Doda se voda (25 mL) i proizvod se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 25 mL). Organske faze se operu sa slanim rastvorom (50 mL), osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 0,138 g (20%) jedinjenja iz naslova kao beličasti čvrsti oblik. LC-MS-TOF(m/z)317 (MI<T>); tR= 1,93, (UV, ELSD) 95%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,25 (d, 2H), 3,05 (dd, 4H), 3,71 (dd, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,94 (s, 1H).
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno:
4e 3- Cikloheksil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfotin- 4- il- fenil)- propionam
Prinos: 8%. LC-MS-TOF(m/z)345 (MH'); tR= 2,64, (UV, ELSD) 97%, 98%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-dc): 0,88 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,49 (q, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,69 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,05 (dd, 4H), 3,71 (dd, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,95 (s, 1H).
Primer 5
5a2- Cikloheptil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acet^
Cikloheptil-sirćetna kiselina (0,45 g) i jedna kap /V,/V-dimetilformamida se meša na 25 °C tokom 2 sata pod argonom u 1:1 smeši oksalil hlorida (2M u dihlorometanu) i 1,2-dihloroetana (12 mL ukupno). Rastvarači se uklanjajuin vacuoi rezultirajući hloranhidrid se ponovo rastvori u acetonitrilu (8 mL) i doda se 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,50 g) i magnezijum oksid (0,20 g). Reakciona smeša se meša na 25 °C tokom 16 sati pod argonom i onda filtrira kroz Celit (10 g). Organska faza se koncentrišein vacuoi sirovi proizvod se prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 0,133 g (16%) jedinjenja iz naslova kao beličasti čvrsti oblik. LC-MS(m/z)345 (MH'); tR= 2,36, (UV, ELSD) 97%, 100%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,23 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,18 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,63 (s, 2H),8,94 (s, 1H).
Primer 6(Referenca)
6a ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- H- fenil)- karbaminska kiselina benzil estar.
Benzil hloroformat (32 mg) se doda rastvoru 0,15 M 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamina i 0,30 M A/,A/-diizbpropil-etilamina u 1,2-dihloroetanu (1 mL). Posuda se mućka 16 sati i koncentrišein vacuo.Doda se vodeni natrijum hidroksid. (1.M, 2 mL) i sirova semše se ekstrakuje sa izopropil acetat/tetrahidrofuranom (4:1, 2,5 mL). Organska faza se koncentrišein vacuoi ponovo rastvori u dimetil sulfoksidu (0,5 mL) od kojih se 0,2 mL podvrgne preparativnom LC-MS prečišćavanju da se dobije 9,5 mg (47% prinos) jedinjenja iz naslova kao ulje. LC-MS( m/ z)341 (MH'); tR= 2,28, (UV, ELSD) 100%, 100%.
Primer 7 (Referenca)
7a2-( 3, 4- Dihloro- fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- moM
3,4-Dihlorofenilsirćetna kiselina (39 mg) se meša na 25 °C tokom 2 sata pod argonom u 1:1 smeši oksalil hlorida (2 M u dihlorometanu) i 1,2-dihloroetana (1 mL ukupno). Rastvarači se uklanjajuin vacuoi rastvro 0,15 M 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamina i 0,30 M /V,/V-diizopropil-etilamina u 1,2-dihloroetanu (1 mL) se dada rezultirajućem hloranhidridu. Posuda se mućka 16 sati i koncentrišein vacuo.Doda se vodeni natrijum hidroksid (1M, 2 mLI) i sirova smeša se ekstrakuje sa izopropil acetat/tetrahidrofuranom (4:1, 2,5 mL). Organska faza se koncentrišein vacuoi ponovo rastvori u dimetil sulfoksidu (0,5 mL) od kojih se 0,2 mL podvrgne preparativnom LC-MS prečišćavanju da se dobije 2,7 mg (11% prinos) jedinjenja iz naslova kao ulje. LC-MS( m/ z)394 (MH<+>); tR= 2,40, (UV, ELSD) 80%, 100%.
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:7p 2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2, 6- dimetil- 4- moiiolin- 4- il- fenil)- aceta
Prinos: 69%. LC-MS( m/ z)315 (MH*); tR= 1,82, (UV, ELSD) 97%, 99%..
<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,51 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,08 (s, 6H),
2,23 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 8,98 (s, 1H).
Primer 8
8a 2- Ciklopentil- N-( 4- mofrotin- 4- il- 2- piridifr^
acetamid.
2-Ciklopentil-/V-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4H'l-fenil)-acetam (1b, 15 mg), 3-piridil-boronska kiselina (21 mg), vodeni kalijumkarbonat (5 M, 90 nl_) i paladijum(ll) acetat (1 mg) se smeša u acetonu (2 mL) i zagreva do 130°C tokom 20 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Reakciona smeša se filtrira kroz siliku (500 mg), koncentrišein vacuo,ponovo rastvori u dimetil sulfoksidu (0,5 mL) i podvrgne preparativnom LC-MS prečišćavanju da se dobije 2,7 mg (18% prinos) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje. LC-MS (m/z) 434 (MH<+>); tR= 1,89, (UV, ELSD) 99%, 99%.
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:8b 2- Ciklopentil- N-( 5- morfolin- 4- il- 3- ttfluorometil- bifenil- 2^
Prinos: 46%. LC-MS (m/z) 433 (MH<1>); tR= 3,16, (UV, ELSD) 96%, 99%.
8c2- Cilopentil- N-( 4'- fluoro- 5- morfolin^- il- 3- trifluorometi^
acetamid.
Prinos: 51%. LC-MS(m/z)451 (MH<+>); tR= 3,18, (UV, ELSD) 99%, 99%.
8d2- Ciklopentil- N-( 4'- metil- 5- morfolin- 4-^
acetamid.
Prinos: 51%. LC-MS( m/ z)447 (MH<+>); tn= 3,32, (UV, ELSD) 97%, 99%.
8e2- Ciklopentil- N-( 3'- metil- 5- mon<olin- 4- il- 3- trifluorome
acetamid.
Prinos: 37%. LC-MS( m/ z)447 (MH<+>); tR= 3,33, (UV, ELSD) 99%, 99%.
8f2- Ciklopentil- N-( 3'- 4'- difluoro- 5- morfolM
acetamid.
Prinos 51%. LC-MS( m/ z)469 (MH<+>); tR= 3,29, (UV, ELSD) 99%, 99%.
Primer 9
9a2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dietil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid.
N-(2,6-Dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-4-metil-benzensulfonamid (78 mg), sumporna kiselina (0,95 mL) i voda (50^L) se mešaju na 40 °C tokom 3 sata. Led (30 mL) i voda (30 mL) se dodaju i smeša se učini baznom sa čvrstim kalijumkarbonatom. Smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 20 mL), kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišuin vacuo.Ostatak se ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (1 mL) i smeša sa piridinom (49 uL) i ciklopentilacetil hloridom (44 \ iL). Smeša se meša 1 sat na 25 °C, razblaži sa etilacetatom (20 mL) i opere sa 10% vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organska faza se osuši preko natrijum sulfata, koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 35 mg (51%) jedinjenja iz naslova kao mrki čvrsti oblik. LC-MS( m/ z)345 (MI<T>); tR= 2,27, (UV, ELSD) 84%, 98%.
9b2- Ciklopentil- N-( 2, 6- diizopropil' 4- montolin- 4- il- fenil)- acetamid
Rastvoru 2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenilamina (279 mg) i piridina (245 u.L) u tetrahidrofuranu (2 mL) se doda ciklopentilacetil hlorid (210 u.L) i smeša se meša 1 sat na 25 °C. Reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom (20 mL) i opere sa 10% vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organska faza se souši preko natrijum sulfata, koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije. Rekristalizacija sirovog mrkog materijala iz vrelog acetat/heptata daje 122 mg (33%) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik. LC-MS( m/ z)373 (MI<T>); V, = 2,58, (UV, ELSD) 98%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,19 (d, 12H), 1,27 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,70 (s, 2H).
Primer10
10a 2- Ciklopentil- N-( 2, 6- difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid.
2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,20 g) i ciklopentilacetil hlorid (149u.L) se rastvore u acetonitrilu (4 mL) i zagrevaju se do 150°C. tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Reakciona smeša se koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije
228 mg (75%) jedinjenja iz naslova kao beli čvrsti oblik. LC-MS{ m/ z)325 (MH<*>); tR= 2,61, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,19 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m,2H), 1,74 (m, 2H),2,19(m, 1H),2,26(d, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 6,68 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:
10e 2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2, 6 difluoro- 4- morfolin- 4- H- fenil)- acetamid.
Ciklopent-2-enilsirćetna kiselina (0,17 mL), A/,A/-diizopropil-etilamin (0,50 mL) i rV-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il-metilen]-A/-metil-metanaminijum heksafluoro-fosfat /V-oksid (0,55 g) se smešaju u usuvom A/,A/-dimetilformamidu (3 mL) i mešaju se pod argonom 2 minuta. Doda se reakcionoj smeši 2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,20 g) rastvoren u suvom /V,A/-dimetilformamidu (2 mL), koja se meša na 25°C pod argonom 16 sati. Doda se etilacetat (20 mL) i organska faza se opere sa zasićenim
vodenim amonijum hlorid/voda (1:1, 20 mL), vodom (20 mL), slani
rastvor/vodom (1:1, 20 mL), osuši preko magnezijum sulfata, koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 0,21 g (71% prinos) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik. LC-MS( m/ z)323 (MH');
tR= 2,49, (UV, ELSD) 96%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6):1,48 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,29 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 3,14 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,71 (m, 1H), 6,68 (d, 2H), 9,25 (s, 1H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:10t2- Bicik\ o[ 22. 1} hept- 2- i\- H-( 2, 6- diiiuoro- 4- mo
Prinos: 56%. LC-MS(m/z)351 (MH<*>); tR= 2,90, (UV, ELSD) 98%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,11 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 3,14 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,67 (d, 2H), 9,19 (s, 1H).
Primer 11
11a 2- Biciklo[ 2. 2. 1] hept- 2- il- N-( 2- metil- 4- mofroiin- 4- il- 6^
acetamid
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-sirćetna kiselina (160 mg), A/,A/-diizopropil-etilamin (0,44 mL) i A/-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1 -il-metilen]-rV-metil-metanaminijum heksafluoro-fosfat /V-oksid (0,47 g) se smeša u suvom A/./V-dimetilformamidu (3 mL) i meša se pod argonom 2 minuta. Doda se reakcionoj smeši 2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0,18 g) rastvoren u suvom /V,/V-dimetilformamidu (2 mL), koja se meša na 25 °C pod argonom tokom 16 sati. Doda se etiiacetat (20 mL) i organska faza se opere sa zasićenim vodenim amonijum hlorid/voda (1:1, 20 mL), vodom (20 mL), slani rastvor/vodom (1:1, 20 mL), osuši preko magnezijum sulfata, koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 16 mg (6% prinos) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik. LC-MS(m/z)397 (MH<*>); tR= 3,12, (UV, ELSD) 91%, 98%.
11d 2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorome
acetamid.
Prinos: 25%. LC-MS( m/ z)369 (MIT); tR= 2,70, (UV, ELSD) 96%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,48 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3, 16 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 5,71 (m, 1H), 5, 76 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 9,23 (s, 1H).
11 e 2- Ciklopentil- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifiuor^
2-Metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0,18 g) i ciklopentilsirćetna kiselina (112 mg) se rastvore u acetonitrilu (4 mL) i zagrevaju se do 150 °C tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom (20 mL) i opere sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (1 x 20 mL). Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 132 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik. LC-MS( m/ z)371 (MH<*>); tR= 2,87, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,20 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 9,16 (s, 1H).
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:
111Kapronska kiselina ( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- amid.
Prinos 64%. LCrMS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2,86, (UV, ELSD) 95%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,88 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,58 (hi, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
11} 2- Ciklopentil- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- monrolin- 4- il- fen
Prinos: 81%. LC-MS( m/ z)333 (MH<*>); tR= 2,06, (UV, ELSD) 99%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,23 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 6,48 (b, 1H), 6,55 (b, 1H), 8,80 (s, 1H).11 m 2- Ciklopent- 2- netil- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- mođolin- 4- il- fenil)-acetamid.
Prinos: 27%. LC-MS( m/ z)331 (MH'); tR= 1,91, (UV, ELSD) 96%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,51 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,13 (t, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (t, 4H), 5,74 (m, 2H), 6,43 (b, 1H), 6,49 (b, 1H), 8,82 (s, 1H).
11o 2- Biciklo[ 2. 2. 1] hepi- 2- il- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)-acetamid.
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-sirćetna kiselina (0,17 g) rastvorena u oksalil hloridu (2 M u dihlorometanu, 0,7mL) se meša na 25 °C tokom 2 sata pod argonom. Rastvarači se uklanjajuin vacuoi rezultirajući hloranhidrid se ponovo rastvori u acetonitrilu (4 mL) i doda se 2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenilamin (50 mg). Reakciona smeša se zagreva do 150 °C tokom 10 minuta u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice i onda se razblaži sa etilacetatom (20 mL) i opere sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (1 x 20 mL). Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 20 mg (25%) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik. LC-MS(m/z)359(MI<T>); tR= 2,30, (UV, ELSD) 99%, 99%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,14 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,11 (t, 4H), 3,70 (s, 3H), 374 (t, 4H), 6,38 (b, 1H), 6,45 (b, 1H), 8,74 (s, 1H).
Primer 12
12b N-( 2- Hloro- 6- metii- 4- morfolin- 4- it- fenil)- 2- ciklopentil- ac
A/-(4-Amino-2-hloro-6-metil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid (830 mg), bis-(2-hloroetil)etar (3,35 mL) i kalijum jodid (470 mg) se smešaju u apsolutnom etanolu (33 mL) i zagreva do 170 °C tokom 1 sata u zapečaćenoj procesnoj posudi mikropećnice. Sirova šmeša se koncentrišein vacuoi prečisti putem fleš hromatografije da se dobije 390 mg (41%) jedinjenja iz naslova kao čvrsti beli oblik. LC-MS(m/z)337 (MH<*>); tR= 2,61, (UV, ELSD) 97%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,22 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,61 (m,2H), 1,77 (m,2H), 2,11 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).
In vitro i in vivo testiranja
Jedinjenja pronalaska se testiraju i prikazuje se dejstvo u jednom ili više od niže prikazanih modela:Relativni efluks (mehanizam odgovoran za istiskivanje toksičnih
supstanciiantibiotika vanćelije)kroz KCNQ2 kanal.
Ovo primerno prikazuje protokol pretraživanja KCNQ2 radi ocenjivanja jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Ogled meri relativni efluks kroz KCNQ2 kanal, i obavlja se prema postupku opisanom od strane Tang et al. (Tang, W. et al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331) za hERG kalijum kanale sa modifikacijama koje su u donjem tekstu opisane.
Adekvatan broj CHO ćelija koje stabilno ekspresuju voltažom-premošćene KCNQ2 kanale se postavi na ploču pri gustini dovoljnoj da se dobije prinos mono-slivenog sloja na dan eksperimenta. Ćelije se poseju na dan pre eksperimenta i napune sa 1 uCi/ml [<8e>Rb] preko noći. Na dan eksperimenta ćelije se operu sa HBSS-koji sadrži pufer. Ćelije se prethodno inkubiraju sa lekom tokom 30 minuta i<86>Rb<+>efluks se stimuliše submaksimalnom koncentracijom 15 mM KCI u kontinuiranom prisustvu leka dodatnih 30 minuta. Nakon odgovarajućeg perioda inkubacije, površinski sloj se uklanja i računa se na tečnom scintilacionom brojaču (Tricarb). Ćelije se lizuju sa 2 mM NaOH i količina<86>Rb<*>se izračunava. Relativni efluks se izračunava prema formuli (CPMSgper/(CPMsuper+<CPM>ćeijja))jediiijenie/(CP<M>super/(<CPM>super<+>CPMte|ija))15lTlMKci) X 100-100. Jedinjenja pronalaska imaju EC50manji od 20000 nM, u najvećem broju slučajeva manje od 2000 nM i u mnogim slučajevima manje od 200 nM. U skladu sa tim, jedinjenja pronalaska se smatraju korisnim u lečenju bolesti povezanih sa KCNQ familijom kalijum kanala.
Elektrofiziološka beleženja umetnute spone u CHO ćelijama
Voltažom-aktivirane KCNQ2 struje se beleže iz sisarskih CHO ćelija upotrebom konvencionalnih tehnika beleženja umetnute spone u konfiguraciji umetnute spone zacelu ćeliju (Hamill OP et.al. Pflugers Arch 1981; 391: 85-100). CHO ćelije sa stabilnom ekspresijom voltažom-aktiviranih KCNQ2 kanala se uzgajaju pod normalnim usiovima ćelijske kulture u C02inkubatorima i upotrebljavaju se za elektrofiziološka beleženja 1-7 dana nakon postavljanja na ploče. KCNQ2 kalijum kanali se aktiviraju koracima povećavanja voltaže do +80 mV u intervalima od 5-20 mV (ili sa protokolom pristupa) iz membrane koja ima potencijal između - 100 mV i -40 mV (Tatulian L et al., J. Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). Elektrofiziološki efekti izazvani jedinjenjima se procenjuju prema različitim parametrima voltažom izazvane KCNQ2 struje. Posebno se proučavaju efekti na aktiviranju praga vrednosti za struju i na maksimalno izazvanoj struji.
Neka od jedinjenja pronalaska su testirana u ovom testu. Pomeranje nalevo praga aktiviranja ili povećanje u maksimuju izazvanje kalijum struje se očekuje da smanji aktivnost neuronskih mreža i tako učini jedinjenja korisnim u bolestima sa povećanom neuronskom aktivnošću - kao što je epilepsija.
Elektrofiziološka beleženja KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 kanala u oocitima
Voltažom aktivirane KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 struje se beleže sa ksenopus oocitima ubrizganim sa mRNK koja kodira KCNQ2, KCNQ2+KCNQ3 ili KCNQ5 kanale (Wang et al., Science 1998, 282, 1890-1893; Lerche etal., J. Biol. Chem. 2000, 275,22395-400). KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 kalijum kanali se aktiviraju koracima voltaže iz membrane koja ima potencijal (između -100 mV i -40 mV) do +40 mV u intervalima od 5-20 mV (ili putem protokola pristupa). Elektrofiziološki efekti izazvani jedinjenjima se procenjuju prema različitim parametrima voltažom izazvanih KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 struja. Posebno se proučavaju efekti aktiviranja praga struje i na maksimum izazvane struje.
H i per polariziraj ući efekti nekih od jedinjenja su takođe testirani direktno na potencijalu membrane tokom struje umetka.
Maksimalni elektrošok
Test se obavlja u grupama miševa mužjaka upotrebom rožnjačnih elektroda i davanja struje talasa nesinusoidnog oblika od 26 mA tokom 0,4 sekunde da bi se izazvala konvulzija karakterizirana toničnim ekstenzijama zadnjih udova (Wlaz et al. Epilepsv Research 1 1998, 30, 219-229).
Pilokarpinom izazvani napadi
Pilokarpinom izazvani napadi se izazivaju intraperitonelnim ubrizgavanjem pilokarpina 250 mg/kg grupama miševa mužjaka i posmatranjem aktivnosti napada koja rezultira u gubitku držanja tela u tokom perioda od 30 minuta (Starr et al. Pharmacologv Biochemistrv and Behavior 1993, 45, 321-325).
Električni test praga-napada
Modifikacija naviše-i-naniže postupka (Kimhall et al. Radiation Research 1957,1-12) se upotrebljava da se utvrdi srednja vrednost praga da se izazove tonična ekstenzija zadnjih udova u odgovoru na rožnjačni elektrošok u grupama miševa mužjaka. Prvi miš u svakoj grupi prima elektrošok sa 14 mA, (0,4 s, 50 Hz) i posmatra se aktivnost napada. Ukoliko se napad pri meti struja se redukuje za 1 mA za sledećeg miša, pa ipak, i ukoliko nije primećen napad onda se struja povećava za 1 mA. Ovaj postupak se ponavalja za svih 15 miševa u grupi koja se tretira.
Hemijskitestpraga-napada
Doza praga pentilentetrazola koja je potrebna da se izazove klonična konvulzija se meri vremenskom infuzijom pentilentetrazola (5 mg/mL pri 0,5 mL/minut) u lateralnu repnu venu grupe miševa mužjaka (Nutt et al., J. Pharamacv and Pharmacologv 1986, 38, 697-698).
Paljenje amigdaJe
Pacovi prolaze kroz operaciju da se implantiraju tri-plarne elektrode u dorsolateralnu amigdalu. Nakon operacije životinjama se dopušta da se oporave pre geko što grupe pacova prime bilo varirajuće doze testiranog jedinjenja ili nosače lekova. Životinje se stimulišu sa njihovim inicijalnim vrednostima nakon otpuštanja praga + 25 nA dnevno tokom 3-5 nedelja i pri svakom slučaju jačine napada, trajanje napada, i električno trajanje nakon otpuštanja se beleže. (Račine. Electroencephalographv and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).
Sporedni efekti
Sporedni efekti u centralnom nervnom sistemu se izračunavaju putem merenja vremena u kome će miševi ostati na rotacionom aparatu (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992,15,177-201); ili putem merenja njihove lokomotorne aktivnosti računanjem broja infacrvenih zraka koji prelaze preko testiranog kaveza (VVatson et al. Neuropharmacology 1997, 36,1369-1375). Hipotermička aktivnost jedinjenja na osnovnu telesnu temperaturu životinja se meri bilo rektalnom probom ili implantiranim radiotelemetrijskim transmiterima koji su sposobni da mere temperaturu (Keeney et al., Physiology and Behaviour 2001, 74,177-184).

Claims (26)

1. Supstituisani morfolin ili tiomorfolin derivati opšte formule I:R2? ?N"??R1 W .?-R4 A R5 (l) R7 R6w , naznačeni time,što q je 0 ili 1; VVjeOili S; Xje CO; ZjeO; R1 je odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, C1fi-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il.. C3.8-cikloalk(en)il-C,.6-alk(en/in)il, halo-C16-alk(en/in)il, halo-C3.8-cikloalk(en)il, halo-C1.6-alk(en/in)il-C3.8-cikloalk(en)il, C! 6-alk(en/in)iloksi, C38-cikloalk(eri)iloksi i C38-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)iloksi; R2 je odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, C1.6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, Cs-s-cikloalkfen^l-C! 6-alk(en/in)il, halo-Ci G- ? alk(en/in)if, halo-C3.8-cikloalk(en)il, halo-C16-alk(en/in)il-C3.8-cikloalk(en)il, C1.e-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)iloksi i C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)iloksi, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil; pri čemu su fenil i piridil opciono supstituisani sa jednim iii više supstituenata koji su nezavisno halogen, C16-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il ili C3.8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il; R3 je C3.8-cikloalk(en)il-Ci.e-alk(en/in)il; i svaki od R4, R5, R6 i R7 je nazavisno odabran od grupe koja sadrži vodonik i Ar; Ar je odabran od grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog fenila, opciono supstituisanog naftila, opciono supstituisanog piridina, opciono supstituisanog tiofena, opciono supstituisanog turana, opciono supstituisanog tiazola, opciono supstituisanog hinolina, opciono supstituisanog indola, opciono supstituisanog 2,3-dihidro-benzofurana, opciono supstituisanog pirimidina, opciono supstituisanog pirola i opciono supstituisanog oksazola; pri čemu su supstituenti nezavisno halogen, Ci.6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)»l, halo-Cn.6-alk(en/in)il, C,.6-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)iloksi; kao slobodne baze ili njihove soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je Ar odabran od grupe koja sadrži opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani naftil, opciono supstituisani piridin, opciono supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran ili opciono supstituisani tiofen.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 i 2,naznačeno time,što bilo koji Ar može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno naloge^ C1.6-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)il ili C16-alk(en/in)iloksi.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3,naznačeno time,što Q predstavlja 0.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3,naznačeno time,što Q predstavlja 1.
6. Jedinjenje prema bik) kom od zahteva 1-5,naznačeno time,što VV predstavlja atom kiseonika.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5,naznačeno time,što W predstavlja atom sumpora.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7,naznačeno time,što je R1 odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, Ci.6-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)il ili C1.6 alk(en/in)iloksi.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8:naznačeno time,što R1 predstavlja C1.6-alk(en/in)il.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 -6,naznačeno time,što je R2 odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, C16-alk(en/in)il, halo-Ci 6-alk(en/in)il i'i Ci.6-alk(en/in)iloksi, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10,naznačeno time,što R2 predstavlja C1.6-alk(en/in)il.
12. Jedinjenje prema zahtevu 10,naznačeno time,što opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani piridil mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen ili C16-alk(en/in)il.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12,naznačeno time,što R4ne sadrži Ar.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13,naznačeno time,što R5ne sadrži Ar.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-14,naznačeno time,što R6 ne sadrži Ar.
16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-15,naznačeno time,što R7ne sadrži Ar.
17. Supstituisani morfolin derivat prema zahtevu 1 , ■ naznačen time, što Q je 0 ili1; VVjeOili S;Xje CO; ZjeO; R1 i R2 su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži halgen, halo-Ci.6alk(en/in)il, C1.6-alk(en/in)il i cijano; R3 je C3^-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il; i R4, R5, R6 i R7 su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik i Ar; Ili njihove soli.
18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-17, naznačeno time, što je navedeno jedinjenje odabrano od grupe koja sadrži: 2-Ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid; N-(2-Hloro-6-cijano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-cikloheksil-propionamid; 2-Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-tioformolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(2-fenil-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(3-piridin-3-il-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-4-il]-fenil}-acetamid; N-{4-[2-(2-Hloro-fenil)-tiomorfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid: 2-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2- Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 3- Cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid; 3-Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid; 2-Cikloheptil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-cikloheksil-propionamid; ' N-(2-Hloro-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid; 2-Ciklopentil-N-{2)6-climetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)- morfolin-4-il]-fenil}-acetamid; N-{4-[2-(2-Hloro-fenil)-mofrolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid; 2-Ciklopentil-N-{4-[2-(4-fluo^ acetamid; 2-Ciklopent-2-enil-N-(2>6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(4'-fluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(4,-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(3'-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid; ^-Ciklopentil-N^S'^'-difluoro-S-morfolin^-il-S-trifluorometil-bifenil^ il)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2,6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(7,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopent-2-eml-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil) -acetamid; 2-eiklopent-2-enil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopent-2-enil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metoksi-6-metil-4-mofrolin-4-il-fenil)-acetamid; i N-(2-Hloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-ciklopentil-acetamid.
19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 -18,naznačeno time,što služi za upotrebu kao medikament.
20. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razređivača i jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-19.
21. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 -19 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja ili bolesti koje odgovaraju na povećani protok jona u kalijum kanalu, pri čemu pretpostavljeno takav poremećaj ili bolest predstavlja poremećaj ili bolest centralnog nervnog sistema.
22. Upotreba prema zahtevu 21 pri čemu su poremećaj ili bolest koji se imaju lečiti odabrani od grupe koja sadrži poremećaje napada, poremećaje anksioznosti, poremećaje neuropatskog bola i migrenoznog bola i neurodegenerativne poremećaje.
23. Upotreba prema zahtevu 22 gde su poremećaji napada odabrani od grupe koja sadrži akutne napade, konvulzije, status epileptikus, epilepsiju kao epileptičke sindrome i epileptičke napade.
24. Upotreba prema zahtevu 22 gde su poremećaji anksioznosti odabrani od grupe koja sadrži anksioznost i poremećaje i bolesti povezane sa napadom panike, agorafobiju, panični poremećaj sa agorafobijom, panični poremećaj bez agorafobije, agorafobiju bez istorije paničnih poremćaja, specifične fobije, socijalnu fobiju i ostale specifične fobije, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj usled post-traumatskog stresa, poremećaje akutnog stresa, generalizovani poremećaj anksioznosti, poremećaj anksioznosti zbog opšteg zdravstenog stanja, supstancom-izazvani poremećaj anksioznosti, poremećaj anksioznosti usled odvajanja, poremećaje prilagođavanja, anksioznost prilikom obavljanja poslova, hipohondrične poremećaje, poremećaj anksioznosti zbog opšteg zdravstvenog stanja i supstancom-izazvan poremećaj anksioznosti i poremećaj anksioznosti koji nije ni na jedan drugi način specifikovan.
25. Upotreba prema zahtevu 22 gde su poremećaji neuropatskog bola i migrenoznog bola odabrani od grupe koja sadrži alodiniju, hiperaigesični bol, fantomski bol, nuropatski bol povezan sa dijabetskom neuropatijom, nuropatski bol povezan sa trigeminalnom neuralgijom i neuropatsko bol povezan sa migrenom.
26. Upotreba prema zahtevu 22 gde su neurodegenerativni poremećaji odabrani od grupe koja sadrži Alchajmerovu bolest, Huntington-ovu horeu, multipleks sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Creutzfeld-Jakob-ovu bolest, Parkinsonovu bolest, encefalopatije izazvane AIDS-om ili infekcijom sa rubella virusima, herpes virusima, borrelia-om ili nepoznatim patogenima, neurodegeneracije izazvane traumom, stanja neuronske hiperuzbudljivosti kao pto su kod napuštanja korišćenja medikamenta ili intoksikacije i neurodegenerativne bolesti perifernog nervnog sistema kao što su polineuropatije i polineurotidi.
RSP-2008/0412A 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani morfolin i tiomorfolin derivati RS50606B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55257404P 2004-03-12 2004-03-12
DKPA200400412 2004-03-12
PCT/DK2005/000159 WO2005087754A1 (en) 2004-03-12 2005-03-09 Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50606B true RS50606B (sr) 2010-05-07

Family

ID=37730781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0412A RS50606B (sr) 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani morfolin i tiomorfolin derivati
RSP-2009/0558A RS51066B (sr) 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0558A RS51066B (sr) 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7501414B2 (sr)
EP (3) EP2138487A1 (sr)
JP (1) JP5006184B2 (sr)
KR (2) KR101411204B1 (sr)
CN (2) CN1930138A (sr)
AR (1) AR049784A1 (sr)
AT (2) ATE443702T1 (sr)
AU (1) AU2005221762B2 (sr)
BR (1) BRPI0508570B8 (sr)
CA (1) CA2559397C (sr)
CO (1) CO5721001A2 (sr)
CY (2) CY1110392T1 (sr)
DE (2) DE602005016849D1 (sr)
DK (2) DK1727809T3 (sr)
EA (1) EA015120B1 (sr)
EG (1) EG25344A (sr)
ES (2) ES2306087T3 (sr)
HR (1) HRP20090685T1 (sr)
IL (1) IL177859A (sr)
MY (2) MY143698A (sr)
NO (1) NO337161B1 (sr)
NZ (1) NZ549133A (sr)
PL (2) PL1947093T3 (sr)
PT (2) PT1727809E (sr)
RS (2) RS50606B (sr)
SG (1) SG151254A1 (sr)
SI (2) SI1947093T1 (sr)
TW (2) TWI357901B (sr)
UA (2) UA102517C2 (sr)
WO (1) WO2005087754A1 (sr)
ZA (2) ZA200607286B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799832B2 (en) 2003-10-23 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
TWI357901B (en) 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
UA92340C2 (en) * 2005-03-03 2010-10-25 Х. Луннбек А/С Substituted pyridine derivatives
CA2599890C (en) * 2005-03-03 2011-05-03 H. Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
NZ569517A (en) * 2006-02-07 2011-07-29 Lundbeck & Co As H Use of KCNQ-openers for threating or reducing the symptoms of schizophrenia
US7960436B2 (en) 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
WO2008024398A2 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
BRPI0719590A2 (pt) 2006-11-28 2014-01-21 Valeant Pharmaceuticals Int Análogos de retigabina 1,4 diamino bicíclica como modulares de canal de potássio
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
AR070513A1 (es) * 2007-08-01 2010-04-14 Lundbeck & Co As H Uso de abridores de canales de potasio kcnq para reducir los sintomas o tratar desordenes o afecciones en las cuales se encuentra anulado el sis-tema dopaminergico como por ejemplo esquizofrenia y trastorno depresivo mayor
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
WO2010094644A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
WO2010094645A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
US20100286138A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-11 H. Lundbeck A/S Stable forms of N-(2,6-Dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide
TW201041857A (en) * 2009-05-11 2010-12-01 Lundbeck & Co As H Stable forms of N-(2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide
WO2011026891A1 (en) * 2009-09-07 2011-03-10 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
US8883812B2 (en) 2010-07-08 2014-11-11 Pfizer Inc. Piperidinyl pyrimidine amides as Kv7 potassium channel openers
CN103073455B (zh) 2011-10-25 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
US9321750B2 (en) * 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
CN103044431A (zh) * 2012-10-22 2013-04-17 中国药科大学 制备五氟磺草胺的新方法
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CA2969756A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
ES3034157T3 (en) 2019-01-29 2025-08-13 Univ Degli Studi Di Salerno Modulators of potassium ion channels and uses thereof
TWI886158B (zh) 2019-10-10 2025-06-11 加拿大商再諾製藥公司 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型
GEP20257732B (en) 2019-11-08 2025-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Methods of treating depressive disorders
KR20240004241A (ko) 2021-02-09 2024-01-11 제논 파마슈티칼스 인크. 무쾌감증의 치료에 사용하기 위한 전압-게이트 칼륨 채널 오프너
IL282188A (en) * 2021-04-08 2022-11-01 Yeda Res & Dev Combined use of ketamine and bretigabine for the treatment of psychiatric disorders
CN116478068A (zh) 2022-01-14 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 一种高选择性kcnq4钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN118239907B (zh) * 2024-03-25 2024-09-03 威海天宇新材料科技有限公司 一种橡胶硫化剂dtdm的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03175086A (ja) * 1989-09-14 1991-07-30 Fuji Photo Film Co Ltd ジアゾ感熱記録材料
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE19539861A1 (de) 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
NZ329200A (en) * 1996-12-16 1999-05-28 Hoechst Ag Sulphonamide substituted quinazoline, isoquinoline, quinoline or benzo[1,3-]oxazine derivatives and medicaments
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
AU6645998A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
WO1998028269A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO1999032454A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
ATE278673T1 (de) 1998-03-27 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
JP2003506388A (ja) * 1999-08-04 2003-02-18 アイカゲン インコーポレイテッド 疼痛および不安症を処置または予防するための方法
US6117900A (en) 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
AU2001263486A1 (en) 2000-05-26 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Human KCNQ5 potassium channel, methods and compositions thereof
WO2001096540A2 (en) 2000-06-11 2001-12-20 Dupont Pharmaceuticals Company Hepatitis c protease exosite for inhibitor design
PE20020044A1 (es) * 2000-06-16 2002-01-30 Upjohn Co Tiazina oxazolidinona
US6589986B2 (en) * 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
MXPA03006261A (es) * 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos terapeuticos de cromano.
BR0206513A (pt) * 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos
CN1250519C (zh) * 2001-01-19 2006-04-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有调节钾通道功能的胺衍生物及其制备方法和应用
JP2005508833A (ja) * 2001-02-20 2005-04-07 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｋｃｎｑカリウムチャネル・モジュレーターとしての２，４−ジ置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体
SE0103649D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
SE0103648D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
TWI357901B (en) * 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati

Also Published As

Publication number Publication date
DK1727809T3 (da) 2008-09-29
US20100063033A1 (en) 2010-03-11
CY1109656T1 (el) 2014-08-13
BRPI0508570B8 (pt) 2021-05-25
US20090143369A1 (en) 2009-06-04
US20110294787A1 (en) 2011-12-01
ZA200709718B (en) 2008-09-25
PT1947093E (pt) 2009-12-22
UA102517C2 (ru) 2013-07-25
PL1727809T3 (pl) 2008-11-28
JP5006184B2 (ja) 2012-08-22
EG25344A (en) 2011-12-14
WO2005087754A1 (en) 2005-09-22
SG151254A1 (en) 2009-04-30
IL177859A (en) 2013-02-28
US20090137571A1 (en) 2009-05-28
TW200533359A (en) 2005-10-16
ATE443702T1 (de) 2009-10-15
HRP20090685T1 (hr) 2010-02-28
CN102516204A (zh) 2012-06-27
ATE398112T1 (de) 2008-07-15
AR049784A1 (es) 2006-09-06
PT1727809E (pt) 2008-08-13
AU2005221762B2 (en) 2011-06-09
DE602005007474D1 (en) 2008-07-24
EA015120B1 (ru) 2011-06-30
KR20120136422A (ko) 2012-12-18
EP1947093A1 (en) 2008-07-23
EP1947093B9 (en) 2010-03-03
DE602005016849D1 (de) 2009-11-05
KR101411204B1 (ko) 2014-06-23
CA2559397A1 (en) 2005-09-22
KR20060128004A (ko) 2006-12-13
EP1727809B8 (en) 2008-10-29
BRPI0508570A (pt) 2007-08-14
SI1947093T1 (sl) 2010-01-29
US7632835B2 (en) 2009-12-15
JP2007528880A (ja) 2007-10-18
NZ549133A (en) 2010-09-30
UA90670C2 (en) 2010-05-25
US20100063036A1 (en) 2010-03-11
EP1727809B1 (en) 2008-06-11
US7812023B2 (en) 2010-10-12
ZA200607286B (en) 2008-04-30
EP2138487A1 (en) 2009-12-30
US20060167248A1 (en) 2006-07-27
NO337161B1 (no) 2016-02-01
MY143698A (en) 2011-06-30
MY147786A (en) 2013-01-31
US8299075B2 (en) 2012-10-30
US8012962B2 (en) 2011-09-06
CN1930138A (zh) 2007-03-14
TWI357901B (en) 2012-02-11
US7501414B2 (en) 2009-03-10
PL1947093T3 (pl) 2010-02-26
IL177859A0 (en) 2006-12-31
HK1172618A1 (zh) 2013-04-26
BRPI0508570B1 (pt) 2018-11-21
TWI349666B (en) 2011-10-01
CA2559397C (en) 2010-08-10
NO20064599L (no) 2006-12-08
RS51066B (sr) 2010-10-31
CO5721001A2 (es) 2007-01-31
EP1947093B1 (en) 2009-09-23
TW200811121A (en) 2008-03-01
SI1727809T1 (sl) 2008-10-31
ES2334076T3 (es) 2010-03-04
CN102516204B (zh) 2016-01-20
DK1947093T3 (da) 2010-02-01
CY1110392T1 (el) 2015-04-29
AU2005221762A1 (en) 2005-09-22
EP1727809A1 (en) 2006-12-06
EA200601686A1 (ru) 2007-02-27
ES2306087T3 (es) 2008-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50606B (sr) Supstituisani morfolin i tiomorfolin derivati
JP5705249B2 (ja) 置換されたピリジン誘導体
US20060264496A1 (en) Substituted indoline and indole derivatives
NZ541999A (en) Substituted indoline and indole derivatives
KR20070108884A (ko) 치환된 피리딘 유도체
HRP20080507A2 (hr) Supstituirani derivati morfolina i tiomorfolina
HK1172618B (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
MXPA06010329A (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives