KR20130140077A

KR20130140077A - 산쇼올류의 제조 방법

Info

Publication number: KR20130140077A
Application number: KR1020137015352A
Authority: KR
Inventors: 가쓰유키 아오키
Original assignee: 가부시키가이샤 쓰무라
Priority date: 2010-11-30
Filing date: 2011-11-28
Publication date: 2013-12-23
Anticipated expiration: 2031-11-28
Also published as: TWI486353B; US8871962B2; CN103249714A; EP2647621A4; EP2647621B1; KR101585080B1; US20130245303A1; JPWO2012073910A1; JP5648693B2; EP2647621A1; TW201307369A; WO2012073910A1; CN103249714B

Abstract

짧은 공정에서, 또한 높은 입체 선택적인 산쇼올류의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 유용한 중간체인 철 카르보닐 착체 화합물을 제공한다.
하기 일반식 (I)로 표시되는 것을 특징으로 하는 디엔 철 착체 화합물.

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1에서 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타낸다. R¹ 및 R²는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (II)로 표시되는 구조를 가짐)

(식 중에서, R은 수소 원자, 하이드록실기 또는 메틸기를 나타낸다.)

Description

산쇼올류의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING SANSHOOL}

본 발명은, 산쇼올류의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 유용한 중간체인 디엔 철 착체 화합물에 관한 것이며, 상세하게는, 짧은 공정에서 또한 높은 입체 선택적으로 산쇼올류를 제조할 수 있는 산쇼올류의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 유용한 중간체인 신규한 디엔 철 착체 화합물에 관한 것이다.

산쇼올류는, 생약 "산초"의 주요 성분이다. 최근이 되어 HαS(히드록시-α-산쇼올)가 TRPV1, TRPA1 자극 등의 작용을 가지는 것으로 보고되어, 의약 화학 분야에서 각광을 받고 있다.

HαS를 비롯한 산쇼올류는, 트리엔 부위로부터 유래하는 불안정 구조로 인해, 물질 단체(單體)로서 항상적(恒常的)으로 제조·공급하는 것이 곤란했다. 종래에는, 산초 엑기스를 원료로 하여 실리카겔 및 ODS 컬럼 크로마토그래피에 의해 산쇼올류가 단리·정제되어 왔다.

HαS와 HβS(히드록시-β-산쇼올)의 전체 합성은 과거에 보고되어 있지 않지만, 이들의 유사체인 α-산쇼올의 전체 합성이 보고되어 있다(비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 참조). 비특허 문헌 1 및 2에 기재된 방법은 모두 위티그(Wittig) 반응에 의해 트리엔 부분을 구축하는 방법이다.

Sonnet P. E., J. Org. Chem., 34,1147-1149(1969) Crombie L., Fisher D., TetrahedronLett., 26, 2481-2484(1985)

그러나, 비특허 문헌 1 및 2에 기재된 방법은, 수율도 낮고 E/Z 선택성도 낮아, 실용적인 합성 방법이라고 말하기 어려운 것이었다.

이에, 본 발명의 목적은, 짧은 공정에서, 또한 높은 입체 선택적으로 산쇼올류를 제조할 수 있는 산쇼올류의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 유용한 안정 중간체인 신규한 디엔 철 착체 화합물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 검토를 거듭한 결과, 특정한 신규한 디엔 철 착체 화합물을 사용함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 디엔 철 착체 화합물 및 산쇼올류의 제조 방법은, 하기의 [1] ∼[7]이다.

[1] 하기 일반식 (I)로 표시되는 것을 특징으로 하는 디엔 철 착체 화합물.

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R¹ 및 R²는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (II)로 표시되는 구조를 가짐)

[2] 하기 일반식 (III)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 디엔 철 착체 화합물.

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타낸다.)

[3] 하기 일반식 (I)

로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과 탈보호제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 산쇼올류의 제조 방법.

[4] 상기 탈보호제가, 세륨(IV) 화합물, 트리메틸아민 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드, 염화 철(III), 염화동(II), 디클로로디시아노벤조퀴논 및 과산화 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 [3]의 산쇼올류의 제조 방법.

[5] 하기 일반식 (III)

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타낸다.)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 환원하여 알데히드 화합물로 만드는 공정과,

얻어진 알데히드 화합물을 디메틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트 또는 디에틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트와 반응시킴으로써 상기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정을 추가로 구비하는 [3]의 산쇼올류의 제조 방법.

[6] 하기 일반식 (III)

얻어진 알데히드 화합물을 디에틸포스포노아세트산과 반응시켜, 하기 일반식 (VII)

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (VIII)로 표시되는 구조를 가짐)

로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정과,

얻어진 일반식 (VII)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과, 하기 일반식 (IX)

로 표시되는 아민을 반응시켜 상기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정을 추가로 구비하는 [3]의 산쇼올류의 제조 방법.

[7] 하기 식 (X)

으로 표시되는 화합물과 4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술포닐)부탄니트릴을 반응시켜, 하기 일반식 (III)

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타낸다.)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정과,

상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 환원하여 알데히드 화합물로 만드는 공정과,

로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정과,

본 발명에 의해, 짧은 공정으로, 또한 높은 입체 선택적으로 산쇼올류를 제조할 수 있는 산쇼올류의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 유용한 중간체인 디엔 철 착체 화합물을 제공할 수 있다.

도 1은 실험예 9에 있어서의, 광노출 하에서의 시료 용액 중의 히드록시-α-산쇼올(HαS) 및 디엔 철 착체 화합물(화합물 5, Fe cp로 표기)의 함유량(%로 표기)의 경시(經時) 변화를 나타내는 그래프이다.

이하에서, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다.

[디엔 철 착체 화합물]

본 발명의 디엔 철 착체 화합물은, 하기 일반식 (I)

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R¹ 및 R²는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (II)로 표시되는 구조를 가짐)로 표시되는 것이다.

상기 R^A가 나타내는, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기 등을 예로 들 수 있고, 메틸기가 바람직하다. 또한, 상기 탄소수 6∼12의 아릴기로서는, 페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-티에닐기, 3-티에닐기 등을 예로 들 수 있고, 페닐기가 바람직하다.

상기 디엔 철 착체 화합물을 탈보호제와 반응시킴으로써, α-산쇼올, β-산쇼올, 히드록시-α-산쇼올 등의 산쇼올류를 간편하게 제조할 수 있다. 상기 탈보호제로서는, 질산 세륨 암모늄(CAN) 등의 세륨(IV) 화합물, 트리메틸아민 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드, 염화 철(III), 염화동(II), 디클로로디시아노벤조퀴논, 과산화 수소 등을 예로 들 수 있고, 바람직한 것으로서는, 세륨(IV) 화합물, 트리메틸아민 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드를 예로 들 수 있으며, 부산물이 적게 생성되면서 산쇼올류를 제조할 수 있으므로, 트리메틸아민 N-옥시드가 가장 바람직하다.

또한, 산쇼올류는, 불안정하고, 특히 히드록시-α-산쇼올는 광노출 하에서 현저하게 분해(이성화 등)가 일어나지만, 상기 본 발명의 디엔 철 착체 화합물은, 비교적 안정적이며, 광에 의한 이성화 등이 쉽게 생기지 않는다. 그러므로, 본 발명의 디엔 철 착체 화합물을 보존하고, 필요 시에 탈보호 반응을 행함으로써 산쇼올류를 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 디엔 철 착체 화합물은,

하기 일반식 (III)

(식 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1에서 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타낸다. R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타낸다.)으로 표시되는 것이다.

상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물은, 하기의 반응에 의해, 짧은 공정으로 간편하게 산쇼올류를 제조할 수 있는 산쇼올류의 제조 방법의 원료가 되는 것이다. R³가 2-시아노에틸기인 것, R⁴가 2-시아노에틸기인 것을 구분하여 사용함으로써, 산쇼올류의 α체, β체를 임의로 제조할 수 있다.

상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물은, 예를 들면, 식 중에서, A가 CO인 화합물을 예로 들면, 하기 식

으로 표시되는 화합물 1로부터, 위티그(Wittig) 반응 등에 의해 합성할 수 있다. 위티그 반응, Horner-Wadsworth-Emmons 반응, Julia-Lythgoe 올레핀 합성 등을 구분하여 사용함으로써, 기하 이성체를 분류하여 만들 수도 있다. 위티그 반응은, 예를 들면, Wittig, G.;Schollkopf, U. Ber. 1954, 87, 1318., Maryanoff, B. E. et al. Chem. Rev. 1989, 89, 863. 등의 문헌에 기재된 방법을 참고하여 행할 수 있다.

Horner-Wadsworth-Emmons 반응은, 예를 들면, Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Ber. 1959, 92, 2499., Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863., Kelly, S. E. Comprehensive Organic Synthesis 1991, 1, 729.등의 문헌에 기재된 방법을 참고하여 행할 수 있다.

Julia-Lythgoe 올레핀 합성은, 예를 들면, Julia, M.; Paris, J. M. Tetrahedron Lett. 1973, 4833, Blakemore, P. R. JCS PerkinTrans.1 2002, 2563 등의 문헌에 기재된 방법을 참고하여 행할 수 있다.

그리고, 상기 화합물 1은, 시판 시약으로서 용이하게 입수 가능한 2,4-헥사디에날와 Fe₃(CO)₁₂ 등의 철 착체를 가열 교반 등을 행하여 용이하게 합성 가능하다.

[산쇼올류의 제조 방법]

본 발명의 산쇼올류의 제조 방법은, 상기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과 탈보호제를 반응시키는 것을 특징으로 한다. 탈보호제로서는, 질산 세륨 암모늄(CAN) 등의 세륨(IV) 화합물, 트리메틸아민 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드, 염화 철(III), 염화동(II), 디클로로디시아노벤조퀴논, 과산화 수소 등을 예로 들 수 있고, 바람직한 것으로서는, 세륨(IV) 화합물, 트리메틸아민 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드를 예로 들 수 있으며, 부산물의 발생을 억제하면서 산쇼올류를 제조할 수 있는 점에서 트리메틸아민 N-옥시드가 가장 바람직하다. 탈보호제와의 반응 온도는, 특별히 제한은 없으며, -20∼50 ℃에서 반응을 행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응 시간은, 바람직하게는 1시간 이내이다.

본 발명의 다른 산쇼올류의 제조 방법은, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 환원하여 알데히드 화합물로 만드는 공정(A)과,

얻어진 알데히드 화합물을 디메틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트 또는 디에틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트와 반응시킴으로써 상기 일반식 (IV)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정(B)과,

얻어진 일반식 (IV)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과 탈보호제를 반응시키는 공정(C)을 구비한 것을 특징으로 한다.

〈공정(A)〉

상기 공정(A)의 반응의 일례는, 하기 식으로 표시할 수 있다. 하기 반응식은, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물 중, A가 CO, R⁴가 2-시아노에틸기인 것을 사용한 경우이다.

환원제로서는, 수소화 트리(에톡시)알루미늄리튬, 수소화 트리(sec-부틸) 붕소 리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL-H) 등을 예로 들 수 있고, DIBAL-H가 바람직하다. 바람직한 반응 형태로서는, 톨루엔 등의 유기용매 중, -80∼-20 ℃로 냉각하면서, 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물에 대하여, 1.0∼2.0 당량의 DIBAL-H를 사용하여 환원 반응을 행하는 것을 예로 들 수 있다.

〈공정(B)〉

상기 공정(B)의 반응의 일례는, 하기 식으로 표시할 수 있다.

상기 화합물 3과 함께, 에나미드 이중 결합에 유래하는 하기 식으로 표시되는 이성체(3-geo)를 얻을 수 있지만, 이 이성체가 가능한 한 적은 것이 바람직하다. 하기 식으로 표시되는 이성체는, 예를 들면, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리할 수 있다. 또한, 상기 화합물 3을 재결정함으로써 순도를 높일 수 있다.

〈공정(C)〉

일반식 (IV)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과 탈보호제를 반응시키는 공정에 대해서는, 상기와 동일하다.

본 발명의 또 다른 산쇼올류의 제조 방법은, 상기 일반식 (VI)으로 표시되는 산쇼올류의 제조 방법으로서, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 환원하여 알데히드 화합물로 만드는 공정(D)과,

얻어진 알데히드 화합물을 디에틸포스포노아세트산과 반응시켜, 상기 일반식 (VII)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정(E)과,

얻어진 일반식 (VII)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과 상기 일반식 (IX)로 표시되는 아민을 반응시켜 축합물을 얻는 공정(F)과,

얻어진 축합물에, 탈보호제를 반응시키는 공정(G)

을 구비한 것을 특징으로 하는 것이다.

〈공정(D)〉

상기 공정(D)의 반응의 일례는, 하기 식으로 표시할 수 있다. 하기 반응식은, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물 중, A가 CO, R⁴가 2-시아노에틸기인 것을 사용한 경우이다.

상기 공정(D)은, 상기 공정(A)과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

〈공정(E)〉

상기 공정(E)의 반응의 일례는, 하기 식으로 표시할 수 있다. 하기 반응식은, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물 중, R⁴가 2-시아노에틸기인 것을 사용한 경우이다.

공정(E)은, 예를 들면, Schauer법에 의한 디에틸포스포노아세트산을 사용한 Honor-Wadsworth-Emmons 반응, Knoevenagel 축합 등에 의해 행할 수 있다.

Knoevenagel 축합은, 예를 들면, Jones, G. Org. React. 1967, 15, 204., Tietze, L. F.; Beifuss, U. Comprehensive Organic Synthesis 1991, 2, 341. 등의 문헌에 기재된 방법을 참고하여 행할 수 있다.

〈공정(F)〉

상기 공정(F)의 반응의 일례는, 하기 식으로 표시할 수 있다. 하기 반응식은, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물 중, R⁴가 2-시아노에틸기인 것을 사용한 경우이다.

공정(F)은, 일반적인 아미드화 반응에 의해 행할 수 있지만, 요오드화 N-메틸-2-클로로피리디늄을 사용하여 아민과의 축합 반응을 행하는 방법이나, 수용성 카르보디이미드(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등) 등의 수용성 축합제와, 히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 조합하여 사용하여 축합 반응을 행하는 방법이 바람직하다.

그리고, 상기 일반식 (IX)로 표시되는 아민은 공지의 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 상기 아민 중 R이 히드록시기의 것, 즉 2-히드록시-2-메틸프로필 아민은, 1,2-에폭시-2-메틸프로판(EMP)에 대하여 1.1 등량의 벤질아민을 반응시킨 후, 접촉 수소화 반응으로 탈보호함으로써 얻어진다. 상기 반응은, 예를 들면, Candice Menzzi-Smarrito et al., J. Agric. Food Chem. 57, 1982(2009)에 기재된 방법을 참고하여 행할 수 있다.

〈공정(G)〉

상기 공정(F)에서 얻어진 축합물에, 탈보호제를 반응시키는 공정은, 상기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과, 탈보호제를 반응시키는 방법과 동일하게 행하여 행할 수 있다.

〈공정(H)〉

으로 표시되는 화합물 1로부터, 4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술포닐)부탄니트릴을 사용한 Julia-Kocienski 올레핀화 반응에 의해서도 합성할 수 있다. Julia-Kocienski 올레핀화 반응은, 예를 들면, P. J. Kocienski, et al., Synlett, 1998, 26 등의 문헌에 기재된 방법을 참고하여 행할 수 있다. 본 반응에 의해, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물 중, R³가 2-시아노에틸기인 것(즉, E,E,E-트리엔 골격을 가지는 것)을 선택적으로 합성할 수 있다.

그 후, 얻어진 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 사용하여, 상기 공정(D), (E), (F), (G)를 거침으로써, β-산쇼올류를 제조할 수 있다.

[실시예]

[실험예 1]

트리카르보닐[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-헥사-2,4-디에날] 철의 합성 실온 하에서, 2,4-헥사디에날(1.81 mL)을, 톨루엔(30 mL) 중, Fe₃(CO)₁₂(5.7 g)를 현탁한 용액에 가하여, 혼합액을 60℃에서 24시간 교반했다. 그 후, 반응액을 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산→헥산/아세트산 에틸=10：1)에 의해 얻어진 조정제물(粗精製物)을 진공 중에서 건조하여, 유상(油狀)의 트리카르보닐[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-헥사-2,4-디에날]철을 2.84 g 얻었다(수율은 70.8%).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.26 (1H, dd, J=4.4, 8.3 Hz), 1.51 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.70 (1H, dq, J=8.7, 6.1 Hz), 5.30 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.1, 8.3 Hz), 9.26 (1H, d, J=4.4 Hz);

ESI-LRMS:m/z: +ESI 259 [M+Na]⁺, 237 [M+H]⁺, -ESI 235 [M-H]^-;

ESI-HRMS:m/z: 258.9666 (Calcd for C₉H₈O₄FeNa:258.9670).

[실험예 2-1]

트리카르보닐[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-데카-4,6,8-트리엔니트릴]철의 합성

1) 3-시아노프로필트리페닐포스포늄브로마이드(PPh₃P＋(CH₂)₃CN Br^-)(12.3 g, 30.0 mol)와 THF(30 mL)의 혼합액을 아이스워터배스(ice water bath)에서 0℃로 냉각하고, THF(30 mL)로 현탁한 나트륨헥사메틸디실라지드(NaHMDS)(1.0 mol/L)를 가하였다. 얻어진 적색∼오렌지색의 용액을 30분간 교반했다. 아이스 배스를 제거하고, 교반을 정지하고, NaBr이 완전하게 침전되어 분리될 때까지 1시간 정도) 정치하고, 일리드 용액을 얻었다.

2) 트리카르보닐[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-헥사-2,4-디에날]철(4.20 g)을 THF(35 mL)에 용해시킨 용액에, 아르곤 분위기 하에서, -78℃, 0.5 mol/L의 상기 일리드 용액(60.0 mL)를 적하하였다. 그 후, 반응 용액을 -78℃ 하에서, 1시간 교반했다. 반응액의 온도를 서서히 높이면서 1.5시간 교반하여, -20℃로 하였다. 다음으로, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 수층을 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층은, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공 하에서, 유기용매를 제거한 후, 잔사(殘渣)를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5：1)에 도입하여, 트리카르보닐[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-데카-4,6,8-트리엔니트릴]철을 4.61 g 얻었다(수율 90.4%).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.42-1.45 (4H, m), 1.75 (1H, dd, J=9.6, 10.7 Hz), 2.36-2.47 (4H, m), 5.07 (1H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 5.19 (1H, dd, J=4.9, 8.2 Hz), 5.32 (1H, td, J=7.3, 10.7 Hz), 5.54 (1H, t, J=10.7 Hz);

¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz),δ: 17.05, 19.18, 23.83, 54.48, 57.60, 82.40, 85.97, 119.13, 125.14, 134.15, 212.05;

ESI-MS m/z:+ESI 310 [M+Na]⁺, 288 [M+H]⁺, -ESI 286 [M-H]^-;

HRESI-MS m/z:310.0143 (Calcd for C₁₃H₁₃NO₃FeNa: 310.0143);

IR (KBr):cm^-1: 2033, 1952, 625, 568.

[실험예 2-2∼2-5]

사용하는 염기, 용매, 온도를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 변경한 점 이외는, 상기 실험예 2-1과 동일한 방법으로 반응을 행하였다. 트리카르보닐[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-데카-4,6,8-트리엔니트릴]철의 수율을 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

[실험예 3]

디에틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트의 조제

디에틸포스포노아세트산(1.29 mL)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 것에, 실온, 아르곤 분위기 하에서, (COCl)₂(2.90 mL)를 적하하고, 16시간 교반했다. 혼합물을 진공 건조하고 농축하여, 유상의 산염화물을 얻었다. 상기 산염화물을 디에틸에테르(20.0 mL)에 용해시킨 것에, 아르곤 분위기 하에서 0℃에 있어서, 이소부틸아민(1.60 mL)을 가하고, 0℃에서 교반했다. 그 후, 혼합액을 실온 하에서 5시간 교반했다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공하에서 농축했다. 상기 용액에 1 mol/L의 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 그 후 실온 하에서, 진공 건조하여, 디에틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트를 1.17 g 얻었다.

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (6H, t, J=7.1 Hz), 1.82 (1H, m), 2.87 (2H, d, J=20.5 Hz), 3.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.11-4.23 (4H, m), 6.88 (1H, brs).

[실험예 4-1]

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-이소부틸도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철의 합성

1) 트리카르보닐[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-데카-4,6,8-트리엔니트릴] 철(143.7 mg)의 톨루엔 용액(2.0 mL)에, -20℃, 아르곤 분위기 하에서 DIBAL-H(0.7 mL)를 적하시켰다. 반응 혼합액을 -20℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1 mol/L의 염산을 가하여 5분 교반하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 유기용매를 진공 건조에 의해 제거하여, 알데히드 화합물을 143.7 mg 얻었다.

2) 디에틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트(130.5 mg), TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민)(0.09 mL), TEA(트리에틸아민)(0.16 mL), 및 상기 알데히드 화합물을 THF(1.5 mL)에 용해시킨 것의 혼합 용액에, 실온 하에서, 아르곤 분위기 하에 있어서 Zn(OTf)₂(아연 트리플레이트)(226.2 mg)를 적하하고, 실온에서 15시간 교반했다. 얻어진 반응액에 1 mol/L의 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 진공하에서 유기용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=2/1)에 도입하여, 황색의 점성 유상물로서, 트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-이소부틸도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철을 얻었다(118.6 mg). 상기 화합물을 에테르-헥산 용매로부터 재결정화하여, 담황색 고체를 얻고, 실온에서 진공 건조했다(96.1 mg).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.36 (1H, m), 1.43 (3H, d, J=5.8 Hz), 1.80 (1H, m), 1.87 (1H, dd, J=8.8, 10.5 Hz), 2.23-2.32 (4H, m), 3.16 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.04 (1H, dd, J=4.9, 8.0 Hz), 5.16 (1H, dd, J=4.9, 8.8 Hz), 5.32 (1H, td, J=6.6, 10.5 Hz), 5.42 (1H, t, J=10.5 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.84 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.82 (1H, td, J=6.6, 15.1 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ: 19.15, 20.11, 26.58, 28.58, 31.48, 46.86, 56.13, 57.17, 82.23, 85.53, 124.28, 129.31, 131.62, 143.24, 165.87, 212.36;

ESI-MS m/z:+ESI 410 [M+Na]⁺, 388 [M+H]⁺, -ESI 386 [M-H]^-.

HRESI-MS m/z: 410.1034 (Calcd for C₁₉H₂₅NO₄FeNa:410.1031);

IR (KBr):cm^-1: 3270, 2048, 1988, 1970, 1954, 1675, 1618, 1549, 563.

[실험예 4-2∼4-4]

사용하는 염기, 온도를 하기 표 2에 기재된 바와 같이 변경한 점 이외는, 상기 실험예 4-1과 동일한 방법으로 반응을 행하였다. 트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-이소부틸도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철(3으로 표기)의 수율을 하기 표 2에 나타내었다. 3-geo는, 3의 기하 이성체이다. 그리고, 이 이성체는, 실리카겔 컬럼에 의해 용이하게 분리할 수 있고, 또한 재결정에 의해 고순도의 3을 얻을 수 있다.

[표 2]

[실험예 5-1]

(2E,6Z,8E,10E)-N-이소부틸도데카-2,6,8,10-테트라에나미드(α-산쇼올)의 합성

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-이소부틸도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철(96.1 mg)과 트리메틸아민 N-옥시드(194.0 mg)와의 혼합물에 대하여, 실온 하, 아르곤 분위기 하에 있어서, 아세토니트릴(2.0 mL)을 가하여, 1.5시간 교반했다. 물을 반응액에 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 진공 하, 유기용매를 제거하고, 혼합물을 면전(cotton plug) 여과한 후, 증발시켜 담황색의 비정질 고체를 얻었다(60.6 mg).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.78 (1H, m), 2.24-2.37 (4H, m), 3.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.37 (1H, td, J=7.5, 10.7 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.73 (1H, qd, J=7.5, 13.8 Hz), 5.78 (1H, td, J=1.5, 15.1 Hz), 6.02 (1H, t, J=10.7 Hz), 6.13 (1H, dd, J=10.2, 13.8 Hz), 6.17 (1H, dd, J=10.2, 13.8 Hz), 6.33 (1H, dd, J=10.7, 13.8 Hz), 6.82 (1H, td, J=6.6, 15.1 Hz).

[실험예 5-2]

트리메틸아민 N-옥시드 대신, CAN(질산 세륨 암모늄)을 사용하고, 아세토니트릴 대신, 아세톤을 가하고, 그 후의 교반 시간을 1.5시간으로부터 15분간으로 변경한 점 이외는 실험예 5-1과 동일한 방법으로 반응을 행하였다. 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

[실험예 6]

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-도데카-2,6,8,10-테트라엔산]철의 합성

1) 트리카르보닐[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-데카-4,6,8-트리엔니트릴]철(2.0 g)을 톨루엔(50 mL)에 용해시킨 것에 대하여, -20℃, 아르곤 분위기 하에서 DIBAL-H(13.9 mL)를 적하하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합액에 1 mol/L의 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 진공 하에서, 유기용매를 제거하여, 알데히드 화합물을 얻었다.

2) Zn(OTf)₂(5.62 g), TMEDA(1.25 mL), DBU(1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔)(4.2 mL)를 THF(20.0 mL)에 용해시킨 용액에 대하여, 디에틸포스포노아세트산(1.34 mL)을 가하여, 실온하에서 2시간 교반했다. 상기 알데히드 화합물을 THF(20.0 mL)에 용해시킨 것을 반응액에 가하여, 4시간 실온하에서 교반했다. 그 후, 반응액에 1 mol/L의 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 진공 하에서 유기용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=4/1→2/1)에 도입하여, 황색의 점성 유상물로서, 트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-도데카-2,6,8,10-테트라엔산]철을 얻었다(1.73 g).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.38-1.45 (4H, m), 1.89 (1H, dd, J=9.6, 10.6 Hz), 2.43 (2H, dd, J=7.3, 14.3 Hz), 2.56 (2H, m), 5.05 (1H, dd, J=4.6, 7.3 Hz), 5.15(1H, dd, J=4.6, 8.5 Hz), 5.29 (1H, td, J=7.3, 10.6 Hz), 5.43 (1H, t, J=10.6 Hz), 9.80 (1H, s);

¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:19.15, 26.23, 31.79, 55.79, 57.18, 82.23, 85.58, 121.14, 128.59, 132.06, 150.90, 171.12, 212.26;

ESI-MS m/z:+ESI 355 [M+Na]⁺, 333 [M+H]⁺, -ESI 331 [M-H]^-.

HRESI-MS m/z: 355.0246 (Calcd for C₁₅H₁₆NO₅FeNa:355.0245).

IR(film): cm^-1: 2036, 1964, 1696, 1652.

[실험예 7-1]

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철의 합성

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-도데카-2,6,8,10-테트라엔산]철(1.73 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.20 g), 및 HO-Bt(히드록시벤조트리아졸)(1.02 g)를 디클로로메탄(36.5 g)에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 5분 교반했다. 2-히드록시-2-메틸프로필아민(1.02 g)을 디클로로메탄(18.3 mL)에 용해시킨 것을, 실온 하에서, 상기 용액에 가하여 4.5시간 교반했다. 실온 하에서, 포화 탄산나트륨 수용액을 반응액에 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 진공 하에서 제건한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1→1/2→1/3)에 도입하여, 황색의 점성 유상물을 얻었다(1.73 g). 얻어진 유상물을 에테르/헥산 혼합액으로부터 재결정하여, 담황색의 고체를 얻었다(1.43 g).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.25 (6H, s), 1.36 (1H, m), 1.43 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.80 (1H, m), 1.87 (1H, dd J=8.8, 10.5 Hz), 2.21-2.36 (4H, m), 2.40 (1H, brs), 3.34 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.04 (1H, dd, J=4.9, 8.0 Hz), 5.16 (1H, dd, J=4.9, 8.8 Hz), 5.31 (1H, td, J=6.6, 10.5 Hz), 5.42 (1H, t, J=10.5 Hz), 5.84 (1H, d, J=15.4 Hz), 5.86 (1H, brs), 6.87 (1H, td, J=6.3, 15.4 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:19.15, 20.11, 26.58, 28.58, 31.48, 46.86, 56.13, 57.17, 82.23, 85.53, 124.28, 129.31, 131.62, 143.24, 165.87, 212.36;

ESI-MS m/z:+ESI 426 [M+Na]⁺, 404 [M+H]⁺, -ESI 402 [M-H]^-.

HRESI-MS m/z:426.0977 (Calcd for C₁₉H₂₅NO₅FeNa: 426.0980).

IR (KBr):cm^-1: 3411, 3268, 2034, 1968, 1668, 1602, 1562, 622, 607, 566.

[실험예 7-2]

사용한 시약을 하기 표 4에 기재된 것으로 변경한 점 이외는, 실험예 7-1과 동일한 방법으로 반응을 행하였다. 트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철의 수율을 하기 표 4에 나타내었다.

[표 4]

[실험예 8]

(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)도데카-2,6,8,10-테트라에나미드(히드록시-α-산쇼올)의 합성

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철(50.0 mg)과 트리메틸아민 N-옥시드(102.1 mg)와의 혼합물에 대하여, 실온, 아르곤 분위기 하에서, 아세토니트릴(2.0 mL)을 가하여, 2시간 교반했다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액에 물을 가하였다. 수층을 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 진공 하에서, 유기용매를 제거하고, 혼합물을 면전 여과한 후, 증발시켜 담황색의 비정질 고체를 얻었다(30.5 mg). 수율은 93.4%였다.

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.24 (6H, s), 1.78 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.25-2.38(4H, m), 3.33 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.37 (1H, td, J=7.1, 10.9 Hz), 5.73 (1H, qd, J=7.1, 13.8 Hz), 5.84 (1H, td, J=1.6, 15.4 Hz), 5.85 (1H, brs), 6.02 (1H, t, J=10.9 Hz), 6.10 (1H, dd, J=10.4, 13.8 Hz), 6.18 (1H, dd, J=10.4, 13.8 Hz), 6.33 (1H, dd, J=10.9, 13.8 Hz), 6.86 (1H, td, J=6.5, 15.4 Hz).

[실험예 9]

히드록시-α-산쇼올(HαS), 및 트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)도데카-2,6,8,10-테트라에나미드]철(화합물 5)의 안정성 시험

(HPLC 분석 조건)

컬럼：TSK-GEL 80TS(φ4.6 mm*150 mm)(TOSOH, Japan),

컬럼 온도：40℃,

유속：1.0 mL/min,

측정 파장：200-400 nm,

이동상：A액 아세토니트릴, B액 0.1% Na₂S₂O₃ 수용액(A액 40%, B액 60%),

측정 모드：아이소크래틱(isocratic)

(측정 방법)

HαS(27.6 mg) 및 화합물 5(50.4 mg)를 무수 아세토니트릴(HPLC grade)로 100 mL로 희석하고, 0.26 mg/mL 및 0.49 mg/mL의 시료 용액을 조정하였다. 50 mL로 분주(分注)한 시료 용액을, 형광등 광 노출 하에서 24시간 실온에서 방치했다. 상기 HPLC 분석 조건에 의해 정량 분석을 행하여, HαS 및 디엔 철 착체 화합물(화합물 5)의 피크 면적값을 계측하였다.

HαS는, 형광등을 조사한 후, 24시간 후에는 원래의 10% 정도까지 감소하였다. 한편, 디엔 철 착체 화합물(화합물 5)은, 원래의 80% 정도까지의 저하에 머물렀다. 이 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 디엔 철 착체 화합물(화합물 5)은, HαS보다 광에 대한 용액 안정성이 높은 것을 알 수 있었다.

[실험예 10]

4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술포닐)부탄니트릴의 합성

1) 디메틸포름아미드(100 mL) 중에, 탄산칼륨(15.6 g)과 1-페닐-5-머캅토-1H-테트라졸(10 g)을 현탁한 혼합액에, 4-클로로부티로니트릴(1.2 mL)을 실온 하에서 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 진공 하에서 유기용매를 제거하여, 황화물을 얻었다.

2) 에탄올(500 mL) 중에, 상기 황화물과 Mo₂₇O₂₄(NH₄)₆·4H₂O(2.08 g)를 현탁한 혼합액에, 0℃에 있어서, 30%의 과산화 수소수(63 mL)를 적하하고, 0℃에서 0.5시간 교반했다. 그 후, 혼합액을 실온에서 19시간 교반했다. 반응액에 포화 티오 황산 나트륨 수용액(0.6 mol/200 mL)을 가하여 반응을 멈추게 했다. 반응액을 진공 하에서 농축했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 진공 하에서, 유기용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)에 도입했다. 혼합액을 농축하고, 헥산/염화 메틸렌으로 재결정하여, 백색 고체의 목적물을 11.9 g 얻었다(수율은 76.5%).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 2.43 (2H, qui, J = 7.1 Hz), 2.68 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.60-7.71 (5H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz),δ:16.13, 19.15, 54.28, 117.5, 124.93, 129.86, 131.68, 132.80, 153.12; ESI-LRMS: m/z: +ESI 300 [M+Na]⁺, 278 [M+H]⁺, -ESI 276 [M-H]^-

[실험예 11-1]

트리카르보닐[(6,7,8,9-η)-(4E,6E,8E)-데카-4,6,8-트리엔니트릴]철의 합성

상기 화합물 7(3.63 g, 13 mmol) 및 화합물 1(2.06 g, 8.72 mmol)의 THF 용액(100 mL)에, -78℃의 아르곤 분위기 하에서, KHMDS(칼륨헥사메틸디실라지드)의 THF 용액(0.2 mol/L, 100 mL)을 60분에 걸쳐서 적하시켰다. 혼합액을 -78℃에서 2시간 교반했다. 그 후, 반응액을 실온에서 22시간 교반하고, 포화 식염수를 가하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 필터에 의한 여과를 행하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=6/1)에 도입하여, 황색의 유상의 생성물을 얻었다. 생성물은, ODS 컬럼(50% 아세토니트릴)을 사용한 크로마토그래피에 도입하여 담황색의 유상의 목적물을 1.52 g 얻었다.

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.30-1.37 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.70 (1H, t, J = 8.5 Hz), 2.28-2.40 (4H, m), 5.02 (1H, dd, J = 4.9, 8.5 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 5.8, 9.4 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 9.4, 15.1 Hz), 5.62 (1H, dd J = 5.8, 15.1 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ: 17.32, 19.19, 57.33, 59.67, 81.25, 85.37, 119.00, 126.14, 134.94; ESI-MS m/z: +ESI 310 [M+Na]⁺, 288[M+H]⁺, -ESI 286 [M-H]^-; HRESI-MS m/z: 310.0145 (Calcd for C₁₃H₁₃NO₃FeNa: 310.0143); IR (film): cm^-1:2036, 1964, 622, 610, 568.

[실험예 11-2∼11-18]

화합물 7의 양비(eq), 사용하는 염기, 온도, 용매, 반응 조건을 하기 표 5에 기재된 바와 같이 변경한 점 이외는, 상기 실험예 11-1과 동일한 방법으로 반응을 행하였다. 트리카르보닐[(6,7,8,9-η)-(4E,6E,8E)-데카-4,6,8-트리엔니트릴]철(화합물 2-geo)의 수율을 하기 표 5에 나타내었다. 화합물 2-geo는, 화합물 2의 기하 이성체이다. 그리고, 이 이성체는, 실리카겔 컬럼으로 용이하게 분리할 수 있고, 또한 재결정에 의해 고순도의 화합물 2-geo를 얻을 수 있다.

또한, 염기 처리한 화합물 7의 용액에 화합물 1의 용액을 적하하는 수순에 의한 것은 A법으로 하고, 상기 실험예 11-1과 동일하게, 화합물 7과 화합물 1의 용액에 염기를 적하하는 수순에 의한 것은 B법으로 표기한다.

[표 5]

[실험예 12-1]

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-도데카-2,6,8,10-테트라엔산]철의 합성

1) 상기 화합물 2-geo(3.9 g)의 톨루엔 용액(100 mL)에, -20℃의 아르곤 분위기 하에서, DIBAL-H(27.2 mL)를 적하하고, -20℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1 mol/L의 염산을 가하여, 5분간 교반하고 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 유기용매를 진공 하에서 제거하여, 알데히드-geo를 얻었다.

2) Zn(OTf)₂(11.0 g), TMEDA(2.43 mL), 및 DBU(8.1 mL)를 THF(40 mL)에 용해시킨 혼합액에 대하여, 실온, 아르곤 분위기 하에서, 디에틸포스포노아세트산(2.62 mL)을 가하여 2시간 교반했다. 상기 알데히드-geo의 THF 용액(40 mL)을 가하여, 혼합액을 18시간 실온에서 교반했다.

반응액에 1 mol/L의 염산을 가하고, 5분간 교반하고 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 유기용매를 진공 하에서, 제거한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1→1/1)에 도입하여 황색의 점성 유상물을 얻었다. 생성물을 헥산/염화 메틸렌으로 재결정하여, 황색 고체의 목적물을 2.43 g 얻었다(수율 53.7%).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

mp 111.6-111.8 ℃(CH₂Cl₂/hexane); ¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.30 (1H, m), 1.40 (3 H. d, J = 6.0 Hz), 1.75 (1H, t, J = 9.6 Hz), 2.12-2.32 (4H, m), 5.00 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 9.6, 15.1 Hz), 5.62 (1H, td, 6.8, 15.1 Hz), 5.83 (1H, d, J = 14.9 Hz), 7.03 (1H, td, J = 6.8, 14.9 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz),δ: 19.18, 30.91, 31.83, 56.89, 61.20, 81.07, 84.94, 121.18, 129.64, 132.83, 151.04, 171.66, 212.43; ESI-MS m/z: +ESI 355 [M+Na]⁺, 333 [M+H]⁺, -ESI331 [M-H]^-. HRESI-MS m/z: 355.0250 (Calcd for C₁₅H₁₆NO₅FeNa:355.0245). IR (KBr): cm^-1: 2924, 2038, 1953, 1689, 1644

[실험예 12-2∼12-3]

상기 2)에 있어서의 교반 시간(반응 시간), 화합물 2-geo의 양을 하기 표 6에 기재된 바와 같이 변경한 점 이외는, 상기 실험예 12-1과 동일한 방법으로 반응을 행하였다. 트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-도데카-2,6,8,10-테트라엔산]철(화합물 4-geo)의 수율을 하기 표 6에 나타내었다.

[표 6]

[실험예 13]

트리카르보닐[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)도데카-2,6,8,10-테트라엔아미드]철

상기 화합물 4-geo(101.3 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(71.0 mg) 및 HO-Bt(61.9 mg)를 염화 메틸렌(2.1 mL)에 가하여, 아르곤 분위기 하 실온에서 5분 교반했다. 혼합액에, 히드록시이소부틸아민(59.8 g)의 염화 메틸렌 용액(1.0 mL)을 가하여, 4.5시간 교반했다. 혼합액에, 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기용매를 진공하에서 제건한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1→1/2)에 도입하여 황색의 점성 유상의 목적물을 118.0 mg 얻었다(수율 97.5%).

얻어진 화합물의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.19-1.34 (1H, m), 1.24 (6H, m), 1.76 (1H, t, J = 9.0 Hz), 2.13 (2H, dd, J = 6.8, 13.8 Hz), 2.25 (2H, dd, J= 6.8, 13.8 Hz), 3.33 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.11(1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 9.8, 15.3 Hz), 5.64 (1H, td, J =6.8, 14.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.83 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 6.8, 15.3 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ: 19.21, 27.35, 31.16, 31.62, 50.45, 56.98, 61.52, 71.10, 81.09, 84.94, 123.77, 130.28, 132.55, 144.20, 166.89; ESI-MS m/z: +ESI 426 [M+Na]⁺, 404 [M+H]⁺, -ESI 402 [M-H]^-. HRESI-MS m/z: 426.0972 (Calcd for C₁₉H₂₅NO₅FeNa:426.0980). IR (film): cm^-1: 3302, 2918, 2035, 1961, 1669, 1627, 622, 610, 571.

[실험예 14]

(2E,6E,8E,10E)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)도데카-2,6,8,10-테트라엔아미드(히드록시-β-산쇼올)의 합성

상기 화합물 5-geo(98.8 mg)와 트리메틸아민-N-옥시드(368 mg)의 혼합물에, 아세토니트릴(2.0 mL)을 실온 하에서 가하여, 0.5시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 도입하여, 담황색의 생성물을 얻었다. 생성물을 헥산/염화 메틸렌으로 재결정하여, 백색 고체의 목적물을 53.4 mg 얻었다.

얻어진 히드록시-β-산쇼올의 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.

mp 84.0-85.0 оC(CH₂Cl₂/hexane); ¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.24 (6H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25-2.30 (4H, m), 3.33 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.60-5.73 (2H, m), 5.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.84 (1H, s), 6.02-6.14 (4H, m), 6.86 (1H, td, J = 6.6, 15.4 Hz). ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ: 18.28, 27.37, 31.38, 31.90, 50.43, 71.12, 123.64, 129.39, 130.08, 131.47, 131.58, 131.67, 132.04, 144.49, 166.90

Claims

하기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물:

(상기 일반식 (I) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R¹ 및 R²는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (II)로 표시되는 구조를 가짐)

(상기 식 (II) 중에서, R은 수소 원자, 하이드록실기 또는 메틸기를 나타냄).
하기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물:

(상기 일반식 (III) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타냄).
하기 일반식 (I)

(상기 일반식 (I) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R¹ 및 R²는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (II)로 표시되는 구조를 가짐)

(상기 식 (II) 중에서, R은 수소 원자, 하이드록실기 또는 메틸기를 나타냄)
로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과 탈보호제를 반응시키는 공정을 포함하는 산쇼올류의 제조 방법.
제3항에 잇어서,
상기 탈보호제가, 세륨(IV) 화합물, 트리메틸아민 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드, 염화 철(III), 염화 동(II), 디클로로디시아노벤조퀴논 및 과산화 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 산쇼올류의 제조 방법.
제3항에 있어서,
하기 일반식 (III)

(상기 일반식 (III) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타냄)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 환원시켜 알데히드 화합물로 만드는 공정; 및
얻어진 알데히드 화합물을 디메틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트 또는 디에틸(이소부틸카르바모일)메틸포스포네이트와 반응시킴으로써 상기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정
을 더 포함하는 산쇼올류의 제조 방법.
제3항에 있어서,
하기 일반식 (III)

(상기 일반식 (III) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타냄)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 환원시켜 알데히드 화합물로 만드는 공정;
얻어진 알데히드 화합물을 디에틸포스포노아세트산과 반응시켜, 하기 일반식 (VII)

(상기 일반식 (VII) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (VIII)로 표시되는 구조를 가짐)

로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정; 및
얻어진 상기 일반식 (VII)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과, 하기 일반식 (IX)

(상기 일반식 (IX) 중에서, R은 수소 원자, 하이드록실기 또는 메틸기를 나타냄)로 표시되는 아민을 반응시켜 상기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정
을 더 포함하는 산쇼올류의 제조 방법.
제3항에 있어서,
하기 식 (X)

으로 표시되는 화합물과 4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술포닐)부탄니트릴을 반응시켜, 하기 일반식 (III)

(상기 일반식 (III) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R³ 및 R⁴는, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 2-시아노에틸기를 나타냄)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정;
상기 일반식 (III)으로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 환원시켜 알데히드 화합물로 만드는 공정;
얻어진 알데히드 화합물을 디에틸포스포노아세트산과 반응시켜, 하기 일반식 (VII)

(상기 일반식 (VII) 중에서, A는 CO, P(R^A)₃, CN, NO, SO(R^A)₃ 또는 N(R^A)₂를 나타내고, R^A는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 6∼12의 아릴기를 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은, 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 한쪽이 하기 식 (VIII)로 표시되는 구조를 가짐)

로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정; 및
얻어진 상기 일반식 (VII)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물과, 하기 일반식 (IX)

(상기 일반식 (IX) 중에서, R은 수소 원자, 하이드록실기 또는 메틸기를 나타냄)로 표시되는 아민을 반응시켜 상기 일반식 (I)로 표시되는 디엔 철 착체 화합물을 얻는 공정
을 더 포함하는 산쇼올류의 제조 방법.