KR20140114860A - 프로테아제 결핍 사상형 진균 세포들 및 그의 이용방법 - Google Patents

프로테아제 결핍 사상형 진균 세포들 및 그의 이용방법 Download PDF

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메르야 펜틸랴
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Abstract

본 발명은 사상형 진균 세포들에서 이종 단백질들을 생산하는데 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

프로테아제 결핍 사상형 진균 세포들 및 그의 이용방법{PROTEASE DEFICIENT FILAMENTOUS FUNGAL CELLS AND METHODS OF USE THEREOF }
[0001] 본 발명은 사상형 진균 세포들에서 이종 단백질을 생산하는데 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
[0002] 진핵 단백질, 특히 면역글로불린과 같은 치료용 단백질의 번역후 변형(Posttranslational modification)은 종종 단백질의 적절한 폴딩과 기능에 필수적이다. 스탠다드한 원핵 발현 시스템에는 이러한 변형에 필요한 적절한 기구가 결여되어 있기 때문에, 이들 치료용 단백질의 생산에는 대체 발현 시스템이 사용되어야만 한다. 심지어 진핵 단백질이 번역후 변형되지 않는 경우에조차, 원핵 발현 시스템은 종종 적절한 폴딩에 필요한 샤페론 단백질을 결여한다. 효모와 진균은 단백질 발현을 위한 매력적인 선택지인데 이는 이들이 단순한 배지에서도 쉽게 대규모로 성장할 수 있어, 생산단가가 저렴할 뿐 아니라 효모와 진균은 포유동물 세포에서 발견되는 것과 유사한 기능을 수행하는 번역후 기구와 샤페론을 가지기 때문이다. 뿐만 아니라, 포유동물 또는 곤충 세포와 같은 보다 복잡한 진핵세포 뿐만 아니라 효모와 진균 세포들의 비교적 간단한 유전자 메이크업의 조작을 위해 도구를 이용할 수 있다 (De Pourcq 등, Appl Microbiol Biotechnol, 87(5):1617-31). 이러한 장점에도 불구하고, 많은 치료 단백질들이 여전히 포유동물 세포에서 생산되는데 포유동물 세포들은 천연 인간 단백질들과 가장 많이 닮은 번역후 변형된 치료용 단백질을 생산하는 한편, 효모와 진균에 의해 천연적으로 생산되는 번역후 변형은 포유동물 세포에서 발견되는 것과 종종 다르다.
[0003] 이러한 결함을 해결하기 위해, 천연 인간 단백질들에서 발견되는 것과 보다 밀접하게 닮은 번역후 변형을 생산하는 효모 및 진균의 새로은 균주들이 개발 중에 있다. 따라서, 보다 복잡한 단백질들을 발현시키기 위해 효모 및 진균 세포들을 이용하는 것과 관련하여 새로운 관심이 쏠리고 있다. 그러나, 장기간 동안 포유동물 세포의 배양 기술에 산업의 초점이 맞춰져 왔기 때문에, 트리코더마(Trichoderma)와 같은 진균 세포 발현 시스템은 포유동물 세포 배양만큼 잘 확립되지 못하였고 따라서 포유동물 단백질들을 발현할 때 여러가지 단점들이 존재한다.
[0004] 따라서, 면역글로불린들과 같은 이종 단백질들(heterologous proteins)을 좋기로는 높은 발현 수준으로 안정적으로 생산할 수 있는 트리코더마 진균 세포와 같은 개선된 사상형 진균 세포들에 대한 기술이 여전히 필요한 실정이다.
[0005] 본 발명에 따라 적어도 3 종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 검출되지 않는 한편, 증가된 수준으로 생산되는 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 갖는, 트리코더마 진균 세포들과 같은 사상형 진균 세포들을 포함하는 조성물이 개시된다. 본 발명에 따라 프로테아제들의 활성이 감소되지 않는 이종 폴리펩타이드를 만드는 방법 및 이종 폴리펩타이드의 안정성 개선 방법도 설명된다.
[0006] 따라서 일 측면은 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 검출되지 않는 사상형 진균 세포들에 관한 것으로서 상기 세포는 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모(parental) 사상형 진균 세포들에서의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 2배 더 높은 수준으로 생산되는 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는 것이다. 특정 구체예들에서, 세포가 아스퍼질러스(Aspergillus) 세포이면, 총 프로테아제 활성은 프로테아제 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 아스퍼질러스 세포의 총 프로테아제 활성의 50% 이하로 감소된다. 다른 구체예들에서, 사상형 진균 세포의 총 프로테아제 활성은 프로테아제 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 사상형 진균 세포의 총 프로테아제 활성의 49% 이하, 31% 이하로 감소된다.
[0007] 특정 구체예들에서, 적어도 3종의 프로테아제들의 발현 수준이 감소되거나 제거된다. 특정 구체예들에서, 3종의 프로테아제들을 각각 인코딩하는 유전자들은 대응하는 프로테아제 활성을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이 3종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, 및 slp1이다. 다른 구체예들에서, 3종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 gap1, slp1, 및 pep1이다.
[0008] 특정 구체예들에서, 진균 세포들은 4가지 내인성 프로테아제들의 활성이 감소되었거나 검출되지 않는다; 이들 4종의 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들은 대응하는 프로테아제 활성이 감소 또는 제거된 돌연변이를 각각 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, 및 gap1이다.
[0009] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이 3종 또는 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep8 , pep11 , pep12,tsp1, slp1, slp2, slp3, slp7 , gap1, 및 gap2로부터 선택된다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이들 3종 또는 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, pep3, pep4, tsp1, slp1, slp2, gap1, 및 gap2로부터 선택된다. 특정 구체예들에서, 이 3종 또는 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, gap1, gap2, slp1, slp2, 및 tsp1로부터 선택된다.
[0010] 다른 구체예들에서, 진균 세포들은 5가지 내인성 프로테아제들의 활성이 감소되었거나 검출되지 않는다; 이들 5종의 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들은 대응하는 프로테아제 활성이 감소 또는 제거된 돌연변이를 각각 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이 5종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, 및 pep4이다. 다른 구체예들에서, 이 5종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, 및 gap2이다.
[0011] 특정 구체예들에서, 진균 세포들은 6가지 내인성 프로테아제들의 활성이 감소되었거나 검출되지 않는다; 이들 6종의 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들은 대응하는 프로테아제 활성이 감소 또는 제거된 돌연변이를 각각 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이 6종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, 및 pep4이다.
[0012] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포들은 3 내지 6가지 내인성 프로테아제들의 활성이 감소되었거나 검출되지 않는데 이들 3 내지 6종의 프로테아제들 각각은 pep1 , pep2 , pep3 , pep4 , pep5 , tsp1 , slp1 , slp2 , slp3 , gap1, 및 gap2로부터 선택된다.
[0013] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 세포는 7종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 갖는데, 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하고, 이 7종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, pep4, 및 pep3이다.
[0014] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 세포는 8종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 갖는데, 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하고, 이 8종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, pep4, pep3, 및 pep5이다.
[0015] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 활성이 감소된 부가적인 프로테아제를 가지며, 상기 부가적인 프로테아제를 인코딩하는 유전자는 대응하는 프로테아제 활성이 감소되거나 제거된 돌연변이를 포함하며, 상기 부가적인 프로테아제는 pep7 , pep8 , pep11 , pep12 , tpp1 , gap2 , slp3 , slp5 , slp6, slp7, 및 slp8로부터 선택된다.
[0016] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 폴리펩타이드이다. 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 글리코실화된 것이다.
[0017] 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 면역글로불린, 항체 및 그들의 항원-결합 단편들, 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 및 인터류킨으로부터 선택된다. 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 면역글로불린 또는 항체이다. 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF1), 인간 성장 호르몬 (hGH), 및 인터페론 알파 2b (IFNα2b)으로부터 선택된다.
[0018] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 비-포유동물의 폴리펩타이드이다. 특정 구체예들에서, 비-포유동물의 폴리펩타이드는 아미노펩티다제, 아밀라제, 카르보히드라제, 카르복시펩티다제, 카탈라제, 셀룰라제, 키티나제, 큐티나제, 데옥시리보뉴클리아제, 에스테라제, 알파-갈락토시다제, 베타-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 알파-글루코시다제, 베타-글루코시다제, 인버타제, 라카제, 리파제, 뮤타나제, 옥시다제, 펙틴분해 효소, 퍼옥시다제, 포스포리파제, 피타제, 폴리페놀옥시다제, 단백질분해 효소, 리보뉴클리아제, 트랜스글루타미나제 또는 자일라나제이다.
[0019] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 만노실트랜스퍼라제 효소인 ALG3의 활성이 감소되거나 검출불가능하다. 특정 구체예들에서, ALG3을 코딩하는 유전자는 대응하는 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 함유한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 α-1,2-만노시다제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유한다.
[0020] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 그 활성의 감소가 소망되는 프로테아제의 발현을 감소시키는 돌연변이를 갖는다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 상기 돌연변이는 프로테아제를 인코딩하는 유전자에서의 결실이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 상기 돌연변이는 그 프로테아제의 촉매 도메인을 인코딩하는 유전자의 일부의 결실이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 그 프로테아제의 촉매 도메인을 인코딩하는 유전자의 일부에서의 점 돌연변이를 갖는다.
[0021] 다른 구체예들에서, 1종 이상의 프로테아제들의 프로테아제 활성의 감소 또는 제거는 i) 1종의 프로테아제 또는 ii) two 또는 more 프로테아제들 selected from the group consisting of a pep-타입 프로테아제, 트립신-유사 세린 프로테아제, gap-타입 프로테아제, 세도리신 프로테아제 및 slp-타입 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 프로테아제들에 대해 특이적인 RNAi 컨스트럭트들을 결과시킨다. 특정 구체예들에서, RNAi 컨스트럭트들은 slp2 , slp3 , slp5 및/또는 slp6에 특이적이다.
[0022] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인을 더 포함한다. 특정 구체예들에서, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인은 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된다. 특정 구체예들에서, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인은 제1 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩되고 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인은 제2 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 폴리뉴클레오타이드 만노시다제 II 및/또는 갈락토실 트랜스퍼라제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 더 함유한다. 특정 구체예들에서, 진균 세포 α1,2 만노시다제, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II, 만노시다제 II 및/또는 갈락토실트랜스퍼라제로 이루어진 군으로부터 선택된 효소들을 함유하되, 상기 효소들은 대응하는 효소들의 적절한 국소화를 위한 표적 펩타이드, 예컨대 이종 표적 펩타이드를 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 표적 펩타이드는 SEQ ID NOs: 589-594로부터 선택된다.
[0023] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 트리코더마(Trichoderma) 진균 세포, 미셀리오프토라(Myceliophthora) 진균 세포, 아스퍼질러스(Aspergillus) 진균 세포, 뉴로스포라(Neurospora) 진균 세포, 푸사리움(Fusarium) 또는 페니실리움(Penicilium) 진균 세포, 또는 크리오스포리움( Chrysosporium) 진균 세포이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei)이다.
[0024] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 진균 세포는 pep4 프로테아제에 대해 야생형이다.
[0025] 또 다른 측면은: a) 전술한 구체예들의 사상형 진균 세포를 제공하고; 및 b) 예컨대 프로테아제를 인코딩하는 유전자의 돌연변이를 함유하지 않음으로 해서, 프로테아제의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 사상형 진균 세포에서 생산되는 이종 폴리펩타이드에 비해, 이종 폴리펩타이드가 증가된 안정성을 갖는 것인 이종 폴리펩타이드를 발현하도록 세포를 배양함으로써, 이종 폴리펩타이드의 안정성을 개선하는 방법을 포함한다. 또 다른 측면은 a) 전술한 구체예들의 사상형 진균 세포를 제공하고; b) 이종 폴리펩타이드가 발현되도록 숙주 세포를 배양하고; 및 c) 이종 폴리펩타이드를 정제함으로써 이종 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 캐리어 단백질을 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 캐리어 단백질은 CBH1이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 배양은 프로테아제 저해제를 포함하는 배지에서 행한다. 특정 구체예들에서, 배양은 SBT1 및 키모스타틴으로부터 선택된 1종 또는 2종의 프로테아제 저해제들을 갖는 배지에서 행한다. 특정 구체예들에서, 이 방법에 따라 생산된 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 글리코실화 폴리펩타이드이며 폴리펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mole%)는 Man3GlcNAc2 N-글리칸으로 구성된다. 다른 구체예들에서, 이 방법에 의해 생산된 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 글리코실화 폴리펩타이드이며 폴리펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mole%)는 복합(complex) N-글리칸으로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 방법에 의해 생산된 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 글리코실화 폴리펩타이드이며 폴리펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mole%)는 하이브리드(hybrid) N-글리칸으로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 생산된 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 글리코실화 폴리펩타이드이며 폴리펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mole%)는 G1 또는 G2 N-글리칸으로 구성된다. 또 다른 측면은 전술한 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 이종 폴리펩타이드들을 포함한다.
[0026] 또 다른 측면은 pep1, pep2 , pep3, pep4, pep5, tsp1, slp1, slp2, gap1, 및 gap2로부터 선택된 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 검출되지 않는 트리코더마 진균 세포들을 포함하되, 여기서, 상기 세포는 대응하는 모 트리코더마 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 2배 더 높은 수준으로 생산되는 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 함유한다.
[0027] 특정 구체예들에서, 적어도 3종의 프로테아제들의 발현 수준이 트리코더마 진균 세포에서 감소 또는 제거된다. 특정 구체예들에서, 적어도 3종의 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들은 트리코더마 진균 세포에서 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 각각 포함한다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 gap1, slp1, 및 pep1으로부터 선택되는, 프로테아제의 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 갖는 3종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포 중의 포유동물의 폴리펩타이드는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편들, 또는 면역글로불린이며, 상기 적어도 3종의 프로테아제들은 pep1, pep3, pep4, tsp1, slp1, slp2, gap1, 및 gap2로부터 선택된다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 함유하는데 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하며, 이러한 돌연변이를 포함하는 이들 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, 및 gap1이다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 5종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 함유하는데 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하며, 이러한 돌연변이를 포함하는 이들 5종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, 및 pep4이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포 중의 포유동물의 폴리펩타이드는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 또는 인터류킨이고, 및 활성이 감소된 3종의 프로테아제들은 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep8 , pep11 , pep12 , gap1, gap2, slp1, slp2, slp7, 및 tsp1으로부터 선택된다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 5종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 함유하는데, 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하며, 이러한 돌연변이를 포함하는 이들 5종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, 및 gap2이다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 6종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 함유하는데, 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하며, 이러한 돌연변이를 포함하는 이들 6종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, 및 pep4이다 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 7종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 함유하는데, 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하며, 이러한 돌연변이를 포함하는 이들 7종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, pep4, 및 pep3이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 8종의 프로테아제 인코딩 유전자들을 함유하는데, 이들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하며, 이러한 돌연변이를 포함하는 이들 8종의 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, pep4, pep3, 및 pep5이다.
[0028] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 감소되거나 검출 불가능한 활성을 갖는 1종 이상의 부가적인 프로테아제들을 더 함유한다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포 중의 1종 이상의 부가적인 프로테아제들의 발현 수준이 감소 또는 제거된다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포 중의 1종 이상의 부가적인 프로테아제들을 코딩하는 유전자들은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 각각 갖는다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 1종 이상의 부가적인 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep7, pep8 , pep11 , pep12 , tpp1, gap2,slp3, slp5, slp6, slp7, 및 slp8로부터 선택된다.
[0029] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 감소되거나 검출 불가능한 활성의 ALG3를 더 함유한다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포에서 ALG3를 인코딩하는 유전자는 대응하는 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 함유한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 α-1,2-만노시다제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 더 함유한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 상기 돌연변이는 트리코더마 진균 세포에서 유전자의 발현을 감소 또는 제거한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 돌연변이는 트리코더마 진균 세포에서 유전자의 결실이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 돌연변이는 트리코더마 진균 세포에서 프로테아제의 촉매 도메인을 인코딩하는 유전자의 일부의 결실이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 돌연변이는 트리코더마 진균 세포에서 프로테아제의 촉매 도메인을 인코딩하는 유전자의 일부에서의 점 돌연변이이다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인을 더 함유한다. 특정 구체예들에서, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인은 트리코더마 진균 세포의 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된다. 특정 구체예들에서, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인은 트리코더마 진균 세포의 제1 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩되고 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인은 제2 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포는 만노시다제 II를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 더 함유한다. 특정 구체예들에서, 각각의 프로테아제들은 SEQ ID NOs: 1, 17, 37, 58, 66, 82, 98, 118, 129, 166, 및 182로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 특정 구체예들에서, 트리코더마 진균 세포 내의 프로테아제 활성은, 프로테아제들이 감소된 활성을 갖지 않는 대응하는 트리코더마 모세포의 총 프로테아제 활성의 49% 이하 또는 31% 이하로 감소된다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 세포는 대응하는 모 트리코더마 진균세포 중의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 2배 더 높은 수준으로 생산되는 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 대응하는 모 트리코더마 진균 세포에서 폴리펩타이드의 전장 버젼의 생산 수준보다 더 높은 수준으로 전장 버젼으로 생산된다.
[0030] 또 다른 측면은: a) 전술한 구체예들의 트리코더마 진균 세포를 제공하고; 및 b) 프로테아제들을 인코딩하는 유전자의 돌연변이를 함유하지 않는 숙주 세포에 비해 증가된 안정성을 갖는 것인 이종 폴리펩타이드를 발현하도록 세포를 배양함으로써, 이종 폴리펩타이드의 안정성을 개선하는 방법을 포함한다. 또 다른 측면은 a) 전술한 구체예들의 트리코더마 진균 세포를 제공하고; b) 이종 폴리펩타이드가 발현되도록 숙주 세포를 배양하고; 및 c) 이종 폴리펩타이드를 정제함으로써 이종 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 포함한다. 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 캐리어 단백질을 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 캐리어 단백질은 CBH1이다.
[0031] 도 1은 아스파틱 프로테아제들의 친화 컬럼 정제로부터 용출된 분획들을 보여주는 PAGE 겔을 나타낸 도면이다.
[0032] 도 2는 아스파틱 프로테아제들과 함께 IgG를 인큐베이션한 결과를 나타내는 PAGE 겔을 나타낸 도면이다.
[0033] 도 3은 단일 프로테아제 결실 균주들인 M181 및 M195의 생성을 나타내는 서던 블롯 분석 도면이다. 도 3A는 pep1 ORF의 예상 시그널을 도시하며: 모 M127로부터 >8 kb, 그리고 형질전환주로부터의 시그널은 없는 것으로 예상된다. 도 3B는 pep1 5' 측부(flank)의 예상 시그널을 도시하며; M127로부터 >8 kb, 형질전환주로부터 4 kb로 예상된다. 도 3C는 pep1 3' 측부의 예상 시그널을 도시하며: M127로부터 >8 kb, 형질전환주로부터 4.2 kb로 예상된다.
[0034] 도 4는 pep1 결실 균주 M182에서 리툭시맙 항체의 생성을 나타내는 서던 블롯 분석 도면이다. 도 4A는 pep1 ORF의 예상 시그널을 도시하며: 모 M169로부터 >8 kb, 그리고 형질전환주로부터의 시그널은 없는 것으로 예상된다. 도 4B는 bar의 예상 시그널을 나타내며: 형질전환주로부터 1.0 + 1.7 kb, pTTv41로부터 3.1 kb, 그리고 M169로부터의 시그널은 없는 것으로 예상된다. 도 4C는 bar의 예상시그널을 나타내며: 형질전환주로부터 1.8 + 2.8 kb, pTTv41로부터 3.1 kb, 그리고 M169로부터의 시그널은 없는 것으로 예상된다.
[0035] 도 5는 pep1 함유 균주 및 Δpep1 균주의 아스파틱 프로테아제 정제로부터의 피크 분획들을 나타내는 단백질 겔을 도시한 도면이다.
[0036] 도 6A-B는 리툭시맙 생산 균주 M169로부터 pep2 프로테아제를 결실시키자 형질전환주 206A(균주 M455)에서의 (A) 경쇄 및 (B) 중쇄 생산이 향상되었음을 설명하는 면역블롯을 도시한 도면이다. 18 kD에서의 경쇄 단편과 38 kD에서의 중쇄 단편을 나타내는 밴드들이 모 균주 M169에 비해 균주 M455에서 더욱 선명하였다.
[0037] 도 7은 리툭시맙 생산 균주 M169 및 pep2 프로테아제 결실 형질전환주들 98A, 116A, 198A, 201A, 및 206A (M455)로부터의 상등액의 프로테아제 활성을 나타낸 그래프이다. 형질전환주들 116A, 198A, 및 206A는 그들의 모 균주 M169에 비해 카제인에 대해 감소된 프로테아제 활성을 보인다.
[0038] 도 8은 MAB01 중쇄 및 천연 IGF-1에 대한 PEP3 및 PEP7의 프로테아제 활성의 효과를 나타내는 면역블롯 도면이다. 도 8A는 pH 5.5에서 MAB01에 대한 프로테아제 활성 효과를 도시한다. 도 8B는 pH 4.5에서 MAB01에 대한 프로테아제 활성 효과를 도시한다. 도 8C는 pH 4.5에서 천연 IGF-1에 대한 프로테아제 활성 효과를 도시한다.
[0039] 도 9는 SIP 펩타이드 친화 컬럼으로부터 정제된 프로테아제 함유 분획들을 나타내는 PAGE 겔을 도시한 도면이다.
[0040] 도 10은 MAB01 중쇄에 대한 SIP 프로테아제 활성을 나타내는 면역블롯을 도시한 도면이다.
[0041] 도 11은 저해제들 존재 또는 부재하에서 카제인에 대한 프로테아제 활성을 나타낸 그래프이다.
[0042] 도 12는 slp1, slp2, slp3, 및 gap1 프로테아제들 각각의 결실 후 MAB01 중쇄 및 경쇄의 수준을 나타내는 면역블롯을 나타낸 도면이다. 도 12A는 MAB01 중쇄 생산을 나타낸 도면이다. 도 12B는 MAB01 경쇄 생산을 보여주는 도면이다.
[0043] 도 13은 slp1, slp2, slp3, 및 gap1 프로테아제들 각각의 결실 후 MAB01 중쇄 및 경쇄 생산에 있어서 폴드 향상(fold improvement)를 나타낸 그래프이다. 각 막대는 도 12에 도시된 몇 가지 클론들로부터의 평균값을 나타낸다.
[0044] 도 14는 gap2 결실 균주 M244로부터의 MAB01 생산 수준을 나타내는 면역블롯을 도시한 도면이다. 도 14A는 MAB01 중쇄 (HC)의 생산을 도시한 도면이다. 도 14B는 MAB01 경쇄 (LC)의 생산을 도시한 도면이다.
[0045] 도 15는 GAP2 프로테아제를 함유하는 피치아(Pichia) 상등액과 함께 인큐베이션한 후 MAB01 항체의 수준을 나타낸 면역블롯 도면이다.
[0046] 도 16은 인간 IgG1의 프로테아제 분해 수준을 나타낸 면역블롯 도면이다.
[0047] 도 17은 아미노벤즈아미딘 컬럼을 이용하여 친화 정제된 분획들 (정제된 분획들), 및 상등액 샘플들 (상등액)로부터의 MAB02 항체 자이모그램 결과를 나타낸 도면이다.
[0048] 도 18은 Δpep1 Δ tsp1 이중 프로테아제 결실 균주 M219의 생성을 나타낸 도면이다. 도 18A는 tsp1 ORF의 예상 시그널: 모 M196으로부터 6.4 kb를 나타낸다. 도 18B는 tsp1 5' 측부의 예상 시그널: 형질전환주들로부터 3.9 kb, M196으로부터 >8 kb, pTTv72로부터 3.9 kb를 나타낸다. 도 18C는 tsp1 3' 측부의 예상 시그널: 형질전환주들로부터 2.8 kb, M196으로부터 >8 kb, pTTv72로부터 3.9 kb를 나타낸다.
[0049] 도 19는 Δpep1 Δ tsp2 이중 결실 균주 M194의 생성을 나타낸 서던 블롯 분석 도면이다. 도 19A는 tsp1 ORF의 예상 시그널: 모 M181로부터 kb를 나타낸다. 도 19B는 bar의 예상 시그널: 형질전환주들로부터 1.4 + 2.5 kb, pTTv42로부터 2.9 kb, M181로부터 시그널 없음을 나타낸다. 도 19C는 bar의 예상 시그널: 형질전환주들로부터 1.9 + 3.2 kb, pTTv42로부터 2.9 kb, M181로부터 시그널 없음을 나타낸다.
[0050] 도 20은 각각의 프로테아제 결실 상등액들 및 모 균주 M124로부터의 배양 상등액으로부터의 정규화된 프로테아제 활성 데이터를 나타낸 그래프이다. 프로테아제 활성을 처음 5종의 균주에서는 pH 5.5에서 측정하고, 마지막 3종의 결실 균주들에서는 pH 4.5에서 측정하였다. 프로테아제 활성은 녹색 형광 카제인에 대한 것이다. 6종의 프로테아제 결실 균주는 야생형 모 균주의 단지 6%였고 7종의 프로테아제 결실 균주 프로테아제 활성은 6종의 프로테아제 결실 균주 활성보다 약 40% 적었다.
[0051] 도 21A는 발효 상등액들로부터의 아미노벤즈아미딘 정제된 분획들을 이용한 MAB02 자이모그램의 결과를 나타낸 도면이다. 도 21B는 발효 상등액들로부터의 아미노벤즈아미딘 정제된 분획들의 SDS PAGE 겔 (7%)을 나타낸 도면이다.
[0052] 도 22 프로테아제들을 함유하는 SBTI 친화 정제 분획들을 이용한 MAB02 자이모그램 분석 결과를 나타낸 도면이다. 주요 단백질가수분해 활성은 백색으로 나타나며 여기서 프로테아제는 MAB02 항체를 분해한다. 농축 분획 3 (cf3) 및 비농축 분획들 1-4 (f1-f4)을 대상으로 자이모그램 겔을 실시하였다.
[0053] 도 23은 프로테아제들을 함유하는 SBTI 친화 정제 분획들을 나타내는 SDS PAGE 겔을 도시한 도면이다. 농축 분획들 cf3 및 cf4이 겔에서 보인다.
[0054] 도 24는 SBTI 정제 프로테아제들에 의한 리툭시맙 중쇄 분해 수즌을 나타내는 면역블롯 도면이다.
[0055] 도 25는 서브티리신 함유 피치아(Pichia) 상등액들과 함께 밤새 인큐베이션된 때의 항체 분해 수준을 나타낸 면역블롯 도면이다. 도 25A는 리툭시맙 중쇄의 프로테아제 분해를 나타낸다. 도 25B는 MAB01 중쇄의 프로테아제 분해를 나타낸다.
[0056] 도 26은 삼중 프로테아제 결실 균주 M277의 생성을 나타내는 서던 블롯 분석 도면이다. 도 26A는 slp1 ORF의 예상 시그널: 모 균주들 (M219, M228) 단독으로부터 6.5 kb 를 나타낸다. 도 26B는 slp1 5' 측부의 예상 시그널: 모 균주들로부터 6.5 kb, 형질전환주들로부터 3.3 kb, 플라스미드 대조군 pTTv126으로부터 4.4 kb를 나타낸다. 도 26C는 slp1 3'측부의 예상 시그널: 모균주들로부터 6.5 kb, 형질전환주들로부터 2.3 kb, 플라스미드 대조군 pTTv126으로부터 4.4 kb를 나타낸다.
[0057] 도 27은 프로테아제 결실 균주 상등액들의 활성을 나타내는 MAB02 자이모그램 분석 결과를 나타낸 도면이다. 염색된 겔 상의 백색 영역은 프로테아제 활성 부분을 가리킨다.
[0058] 도 28은 프로테아제 결실 배양 상등액들의 총 프로테아제 활성을 야생형 M124 활성과 비교하여 나타낸 그래프이다.
[0059] 도 29는 사중 프로테아제 결실 균주 M307의 생성을 나타낸 서던 블롯 분석 결과를 나타낸 도면이다. 도 29A는 gap1 ORF의 예상 시그널: 모 균주들 (M277 2A = M306) 단독으로부터 4 kb을 나타낸다. 도 29B는 gap1 5' 측부의 예상 시그널: 모 균주들로부터 5.5 kb, 형질전환주들로부터 3.4 kb, 플라스미드 대조군 pTTv117로부터 4.1 kb를 나타낸다. 도 29C는 gap1 3' 측부의 예상 시그널: 모 균주로부터 5.5 kb, 형질전환주들로부터 3.1 kb, 플라스미드 대조군 pTTv117로부터 4.1 kb를 나타낸다.
[0060] 도 30은 삼중 및 사중 결실 균주들에 있어서의 총 프로테아제 활성을 야생형 M124 균주와 비교 도시한 그래프이다.
[0061] 도 31은 M304 삼중 결실 균주와 M371 사중 결실 균주 간의 경시적인 프로테아제 활성을 나타낸 그래프이다.
[0062] 도 32는 오중 프로테아제 결실 균주 M369의 생성을 나타내는 서던 블롯 분석 도면이다. 도 32A는 gap2 ORF의 예상 시그널: 모 균주 (M307)로부터 4.9 kb을 나타낸다. 도 32B는 gap2 5'측부의 예상 시그널: 모균주로부터 4.9 kb, 형질전환주로부터 2.3 kb, 플라스미드 대조군 pTTv145로부터 2.3 kb를 나타낸다. 도 32C는 gap2 3'측부의 예상 시그널: 모균주로부터 4.9 kb, 형질전환주들로부터 3.8 kb, 플라스미드 대조군 pTTv145로부터 3.8 kb를 나타낸다. 도 32D는 오중 프로테아제 결실 균주 M369로부터 pyr4-의 생성에 의해 균주 M381 (클론 14)를 결과시키는 것을 나타낸 서던 블롯 분석 도면이다. 예상 시그널은 gap2 5'측부: 모든 균주들로부터 1.5 kb, 플라스미드 대조군 pTTv145로부터 4.1 kb이다. 도 32E는 오중 프로테아제 결실 균주 M369로부터 pyr4-의 생성에 의해 균주 M381 (클론 14)를 결과시키는 것을 나타낸 서던 블롯 분석 도면이다. 예상 시그널은 gap2 3'측부: M307로부터 3.6 kb, M369 + 루프아웃(루프아웃) 클론들로부터 2.7 kb, 플라스미드 대조군 pTTv145로부터 3.8 kb이다.
[0063] 도 33은 4종 프로테아제 결실 균주 M307, 5종 프로테아제 결실 균주 M369, 및 6종 프로테아제 결실 형질전환주들 10B, 44B, 97A, 97B, 및 120A를 이용하여 행한 진탕 플라스크 배양으로부터 취한 제5일의 상등액들의 프로테아제 활성을 나타낸 그래프이다. 구연산 완충액 pH 4.5에서 희석된 상등액들과 함께 형광 카제인을 인큐베이션하여 프로테아제 활성을 탐지하였다.
[0064] 도 34는 6중 프로테아제 결실 균주들 M396 및 M400의 생성을 도시한 서던 블롯 분석 도면이다. 도 34A는 pep4 ORF의 예상 시그널: M307 및 M369로부터 6.3 kb를 나타낸다. 도 34B는 pep4 ORF의 예상 시그널: M307 및 M369로부터 6.3 kb, 그리고 형질전환주들로부터 시그널 없음을 나타낸다. 도 34C는 pep4 5' 측부의 예상 시그널: M307 및 M369로부터 6.3 kb, 형질전환주들로부터 4.8 kb, pTTv181로부터 4.0 kb를 나타낸다. 도 34D는 pep4 3' 측부의 예상 시그널: M307 및 M369로부터 6.3 kb, 형질전환주들로부터 2.1 kb, pTTv181로부터 4.0 kb를 나타낸다. 도 34E는 6중 프로테아제 결실 균주들 M396으로부터 pyr4-의 생성을 나타내는 서던 블롯 분석 도면이다. pep4 3' 측부의 예상 시그널: M307 및 M369로부터 6.3 kb, 재정제된 형질전환주들로부터 2.1 kb, 루프아웃 클론들로부터 4.9 kb.
[0065] 도 35는 상등액 프로테아제들에 의해 시험관내 생성된 리툭시맙 중쇄 단편들의 양을 나타내는 면역블롯 도면이다.
[0066] 도 36은 SBTI 처리된 배양물 및 미처리 대조군으로부터의 상등액 샘플들에 의한 중쇄 및 경쇄의 분해를 나타낸 면역블롯 도면이다. 도 36A는 중쇄의 분해를 도시한 도면이다. 도 36B는 경쇄의 분해를 도시한 도면이다.
[0067] 도 37은 키모스타틴 및 펩스타틴 A로 처리된 배양액들로부터의 상등액 샘플들 또는 미처리 대조군으로부터의 상등액 샘플들에 의한 중쇄 및 경쇄의 분해 수준을 나타낸 면역블롯을 도시한 도면이다. 도 37A는 경쇄의 분해를 도시한 도면이다. 도 37B는 중쇄의 분해를 나타낸 도면이다.
[0068] 도 38은 트리코더마 리세이(T. reesei) 배양 상등액들로부터의 항체 정제 과정을 나타낸 도면이다.
[0069] 도 39는 pep1 프로테아제가 결실된 트리코더마 리세이(T. reesei) 세포로부터의 항체 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)의 안정성이 개선되었음을 나타내는 면역블롯 도면이다. 3종의 모델 항체들을 대형 진탕 플라스크 상등액(Δpep1 및 M124) 및 발효 상등액 (pH 5.5; 28℃; 20 g/L 주정박(주정박) 추출물, 60 g/L 락토스)에서 테스트하였다.
[0070] 도 40은 tsp1 프로테아제가 결실된 트리코더마 리세이(T. reesei) 세포로부터의 리툭시맙(Rx) 중쇄 생산성이 향상되었음을 나타내는 면역블롯 도면이다. 형질전환주들 12-2A 및 12-16A는 모균주에 비해 명백히 중쇄를 더 보여준다.
[0071] 도 41은 삼중 프로테아제 결실 균주 M277로부터의 상등액과 함께 밤새 인큐베이션시킨 후 MAB01 중쇄 분해가 감소되었음을 나타내는 면역블롯 도면이다. 5일 배양 상등액에서 철야 인큐베이션 후 , 프로테아제 결실이 없는 대조균 균주 M124로부터의 상등액에 비해 삼중 프로테아제 결실 상등액에서 중쇄가 2.5배 더 많이 발견되었다. 7일 배양 상등액에서 인큐베이션한 경우, 대조균 균주 M124로부터의 상등액에 비해 삼중 프로테아제 결실 상등액에서 중쇄가 4배 더 많이 발견되었다.
[0072] 도 42는 모델 단백질들의 분해 연구를 나타낸 도면이다. 순수한 모델 단백질들(0.05 μg/μl)에서 스파이킹을 위해 pH 4.2에서 6종 프로테아제 결실 균주로부터의 미희석 상등액을 사용하였다. 모델 단백질들(0.05 μg/μl)로 스파이크된 50 mM 구연산나트륨 pH 4.0이 완충액 대조군으로서 표시된다. 스파이크된 상등액 및 대조군을 37℃에서 20시간 인큐베이션시켰다. 10 μl의 각 샘플을 18% SDS PAGE 겔에 로딩시켰다. hGH는 22 kD, IFNα2b는 19.4 kD, 및 IGF1은 7.5 kD.
[0073] 도 43은 6종 프로테아제 결실 균주로부터의 상등액들 중 MAB01 항체 중쇄의 안정성 테스트를 나타낸 도면이다. MAB01 항체는 0.05 μg/μl로 미희석 상등액 중에 존재하였다. 각 샘플 10 μl씩을 4-20% SDS PAGE 겔에 로딩시켰다. 중쇄는 pH 4.2에서 6종 프로테아제 결실 균주로부터의 상등액 중 37℃, 20 시간 인큐베이션시킨 후에 안정하였다. TBST에서 1: 30,000배로 희석된 항-중쇄 IgG AP 컨쥬게이트 항체 (Sigma #A3188)를 이용하여 중쇄를 탐지하였다. 전장 중쇄가 겔 상 50 kD에서 나타남.
[0074] 도 44는 저해제 및 보강제의 존재 및 부재하에서 24웰 배양물로부터의 인간 성장 호르몬의 제4일 샘플을 나타낸 도면이다. 12 μl의 각 상등액을 로딩시켰다. Acris, catalog #AM00401PU-N 마우스 항-hGH 항체 (TBST 중 2 μg/ml로 희석)로부터의 일차 항체 및 BioRad (#170-6520) 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 이차 항체 (1:10,000으로 희석됨). hGH 스탠다드 (200 ng), Abcam catalog #ab51232. 전장 hGH 단백질이 22 kD에 나타남.
[0075] 도 45는 트리코더마 리세이(T. reesei), 미셀리오프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 페니실리움 크리소게눔 (Penicillium chrysogenum ), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스퍼질러스 나이거(A. niger)의 아스파틱 프로테아제들의 계통발생학을 나타낸 도면이다. Clustal Omega (http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/)를 이용하여 정렬하고 계통수는 BLOSUM62를 이용한 평균거리법으로 산정하였다.
[0076] 도 46은 트리코더마 리세이(T. reesei), 미셀리오프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 페니실리움 크리소게눔 (Penicillium chrysogenum), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스퍼질러스 나이거(A. niger)의 서브티리신 프로테아제들의 계통발생학을 나타낸 도면이다. Clustal Omega (http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/)를 이용하여 정렬하고 계통수는 BLOSUM62를 이용한 평균거리법으로 산정하였다."pyr"는 파이로라이신, "prKsf3"는프로티나제 K, 서브패밀리 3; prtA, prtK, prtJ, prtF, 및 prtBCI는 Bryant 등, (2009) BMC Evolutionary Biology 9:168, doi:10.1186/1471-2148-9-168, 도 5 및 부록 파일 no. 8에 설명된 바와 같은 서브패밀리들을 의미한다.
[0077] 도 47은 트리코더마 리세이(T. reesei), 미셀리오프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 페니실리움 크리소게눔 (Penicillium chrysogenum ), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스퍼질러스 나이거(A. niger)의 글루타믹 프로테아제들의 계통발생학을 나타낸 도면이다. Clustal Omega (http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/)를 이용하여 정렬하고 계통수는 BLOSUM62를 이용한 평균거리법으로 산정하였다.
[0078] 도 48은 트리코더마 리세이(T. reesei), 미셀리오프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 페니실리움 크리소게눔 (Penicillium chrysogenum), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스퍼질러스 나이거(A. niger)의 세도리신 프로테아제들의 계통발생학을 나타낸 도면이다. Clustal Omega (http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/)를 이용하여 정렬하고 계통수는 BLOSUM62를 이용한 평균거리법으로 산정하였다. slp7은 세도리신 프로테아제들과 유사하므로 이것을 계통수에 포함시켰다. 세도리신들 간의 관계 규명에 도움이 되도록 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 서열을 포함시켰다. 각 프로테아제 맨 앞의 약어 sedA/B/C/D/E는 Reichard 등 (2006) APPLIED 및 ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY, Vol. 72, p. 1739-1748, 도 4에 기초한 것이며, 이로부터 대응 프로테아제에 해당하는 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 세도리신을 검색하였다.
[0079] 도 49: A: 발현 플라스미드들인 pTTv67 및 pTTv99의 개략도. The MAB01 중쇄는 pTTv67 벡터에, 그리고 경쇄는 pTTv99 벡터에 함유되어 있다. B: 발현 벡터 pTTv223의 개략도. MAB01 중쇄 및 경쇄가 pTTv223 벡터에 함유되어 있다.
[0080] 도 50: A: pH 5.2에서의 MAB01 생산 균주 M507의 유가식 발효에 있어서 MAB01 경쇄 및 중쇄 생산에 대한 웨스턴 블롯 분석. 사용된 항체는 중쇄 (좌측 블롯)에 대한 Sigma A3188 및 경쇄 (우측 블롯)에 대한 Sigma A3813였으며, 양자 모두1:10,000로 희석시켰다. 샘플 코드는 발효기간을 일수로 나타낸 것이다. 0.1 μl의 상등액을 두 가지 블롯 모두에서 각 레인에 로딩시켰다. B: pH 5.5에서의 MAB01 생산 균주 M507의 유가식 발효에 있어서 MAB01 경쇄 및 중쇄 생산에 대한 웨스턴 블롯 분석. 사용된 항체는 중쇄 (좌측 블롯)에 대한 Sigma A3188 및 경쇄 (우측 블롯)에 대한 Sigma A3813였으며, 양자 모두1:10,000로 희석시켰다. 샘플 코드는 발효기간을 일수로 나타낸 것이다. 0.1 μl의 상등액을 두 가지 블롯 모두에서 각 레인에 로딩시켰다.
[0081] 도 51. pH 5.5에서의 MAB01 생산 균주 M507의 유가식 발효 bio00503b의 균주들 M304에 있어서 MAB01 경쇄 및 중쇄 생산에 대한 웨스턴 블롯 분석. 사용된 항체는 중쇄에 대해 Sigma A3188, 그리고 경쇄에 대해 Sigma A3813이었다. 제8일에 M304 발효 bio00477b를 대조군으로서 포함시켰다. 샘플 코드는 발효기간을 일수로 나타낸 것이다. 0.1 μl의 상등액을 두 가지 블롯 모두에 로딩시켰다. 최상부의 면역블롯이 중쇄이고 하부 블롯이 경쇄이다.
[0082] 도 52. pTTv204 RNAi 발현 벡터.
[0083] 도 53: slp2 발현을 녹다운시키는 RNAi를 발현하는 균주들에서의 MAB01 중쇄 생산을 탐지하는 면역블롯 도면.
[0084] 도 54A는 제3일의 M401 발효 샘플로부터의 IFN-α2b 발현 수준을 정량화한 도면이다. 1 μl /2 μl /4 μl의 상등액을 4-20% SDS PAGE 겔에 로딩하였다. TBSAT에 1 μg/ml 로 희석한 Abcam (#ab9386) 항-IFN-α2b 항체를 이용하여 면역블롯팅을 실시하였다. Bio-rad (#170-6520) 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 이차 항체 (TBST에서 1:5000 희석됨)로부터의 이차 항체. 스탠다드 단백질을 IFN-α2b의 50 ng, 100 ng 및 200 ng에 대응하는 겔에 로딩하였다. Totallab Quant TL100 소프트웨어를 이용하여 농도계에 따른 정량을 실시하였다. 정량에 있어서, 2 μl 샘플이 가장 대표적이었다. 전장 IFN-α2b 대조군 (100 ng)은 19.3 kD에, 캐리어 결합된 IFN-α2b는 70 kDa에 나타났다.
[0085] 도 54B는 M577 및 M652 발효 배양액의 3-6일 샘플들에 대한 면역블롯 분석 도면이다. 0.2 μl의 성장 상등액을 4-20% SDS PAGE 겔에 로딩하였다. TBST에 1 μg/ml로 희석한 Abcam (#ab9386) 항-IFN-α2b 항체를 이용하여 면역블롯팅을 실시하였다. Bio-rad (#170-6520) 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 이차 항체(TBST에서 1:5000 희석)로부터 이차 항체. 전장 IFN-α2b 대조군 (100 ng)은 19.3 kD에, 캐리어 결합된 IFN-α2b는 70 kDa에 나타났다.
[0086] 도 55는 제4일 (M577 발효) 및 day 3 (M652 발효) 샘플들로부터의 IFN-α2b 발현 수준의 정량화 도면이다. 각 샘플의 0.05 μl 및 0.1 μl의 상등액을 4-20% SDS PAGE 겔에 로딩하였다. TBST에 1 μg/ml로 희석한 Abcam (#ab9386) 항-IFN-α2b 항체를 이용하여 면역블롯팅을 실시하였다. Bio-rad (#170-6520) 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 이차 항체(TBST에 1:5000 희석)로부터 이차 항체. 스탠다드 단백질을 50 ng, 100 ng 및 200 ng의 전장 IFN-α2b에 대응하는 겔에 로딩하였다. Totallab Quant TL100 소프트웨어를 이용하여 농도계에 따른 정량을 실시하였다. 정량에 있어서, 0,1μl 샘플들이 가장 대표적이었다. 전장 IFN-α2b 대조군(100 ng)은 19.3 kD에, 캐리어 결합된 IFN-α2b는 70 kDa에 나타났다.
[0087] 본 발명은 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 그 활성이 없는 사상형 진균 세포들에서 재조합 이종 폴리펩타이드들을 생성하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명은 부분적으로는 사상형 진균 세포들에서 내인성 프로테아제들의 특정 조합의 활성이 감소되면 면역글로불린 및 성장 인자들과 같은 재조합적으로 발현되는 다양한 이종 단백질들의 발현 및 안정성이 증가된다는 놀라운 발견에 기초한 것이다. 1종 이상의 프로테아제들이 불활성화된 트리코더마 진균 세포들이 다른 사람들에 의하여 만들어진 바 있으나, 이들은 어떤 프로테아제들이 예컨대 포유동물의 단백질들과 같은 특정 유형의 단백질들의 발현과 안정성을 증진시키는데 가장 관련이 있는지에 관한 설명이나 지침은 제공하고 있지 않다. 예컨대, WO2011/075677호는 트리코더마에서 녹아웃될 수 있는 특정 프로테아제들과 심지어 복수종의 프로테아제들이 결핍된 트리코더마 진균 세포들에 관하여 개시하고 있다. 그러나, WO2011/075677호는 이들 프로테아제들 중 어느 것이 면역글로불린이나 성장 인자와 같은 포유동물의 단백질들의 발현과 안정성에 악영향을 미치는 지에 관하여는 어떠한 설명도 제공하고 있지 않은데 이는 명세서에 어떠한 포유동물의 단백질에 관하여도 그 발현예에 관한 예시가 전혀 없는 것으로부터 알 수 있다. 뿐만 아니라, WO2011/075677호는 단일 프로테아제가 결핍된 3종의 서로 다른 진균 균주들 각각에서의 단일 진균 단백질의 이종 발현에 관하여만 개시하고 있을 뿐이다. 따라서, 당업자라면 WO2011/075677호가, 각각의 단일 프로테아제만 불활성화시켜도 이종 단백질을 생산하는데 충분하다는 내용을 교시하고 있다고 생각하기 쉽다. Yoon 등 (2009, Appl. Microbiol Biotechnol 82: 691-701, 2010: Appl. Microbiol Biotechnol DOI 10.1007/s00253-010-2937-0)은 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae)에서의 이종 단백질 생산을 위한 5중 및 10중 프로테아제 유전자 결손( disruptants)의 구축에 관해 보고하고 있다. 10중 프로테아제 결손 세포들(disruptant cells)은 결손된 프로테아제 유전자의 수가 많음에도 불구하고 키모신 생산을 오직 3.8배만 향상시킨다. Van den Hombergh 등은 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae)의 삼중 프로테아제 유전자 결손에 관하여 보고한 바 있다. 이 문헌의 데이터는 프로테아제 활성의 감소를 나타내고 있지만, 포유동물의 단백질 생산에 관한 예는 찾아볼 수 없다.
[0088] 출원인들은 놀랍게도 트리코더마 진균 세포들과 같은 사상형 진균 세포들에서, 복수종의 프로테아제들이 총 프로테아제 활성의 감소, 이종 단백질들의 생산 증가 및 발현 후 이종 단백질들의 안정화와 관련이 있음을 밝혀냈다. 특히, 본 발명자들은 이들 프로테아제들을 정제하고, 어떤 프로테아제가 포유동물의 단백질들과 같은 이종 단백질들을 분해시키는데 가장 연관성이 있는지를 탐지함으로써, 트리코더마 진균 세포들에서 실제로 발현되는(단순히 게놈으로 코딩되는 것과 대조적으로) 프로테아제들을 동정하였다. 뿐만 아니라, 본 발명자들은 특정 프로테아제 활성에 책임이 있는 유전자를 제거하자 총 프로테아제 활성의 실질적인 감소가 얻어졌음을 확인하였는데, 이는 이러한 결실을 함유하는 사상형 진균 세포들에서 생산된 단백질들의 양과 품질 모두의 관점에서의 단백질 안정화의 증가와 연관이 있고, 전장 이종 단백질들의 생산 증가를 야기하였다. 또한, 적어도 3종의 프로테아제 유전자들의 활성이 감소되도록 유전자 조작된 트리코더마 진균 세포들은 포유동물의 단백질들, 예컨대 항체, 치료용 단백질 또는 항체 변이체 예컨대 Fab 또는 단일 도메인 항체의 생산을 예기치 않게 상승적으로 증가시키는 것으로도 밝혀졌다. 달리 설명하면, 생산된 전장 포유동물 단백질의 양은 1종 또는 2종의 유전자 결실만을 함유하는 트리코더마 진균 세포들에서 생산된 양의 합보다 더 많았다. 따라서, WO2011/075677와 대조적으로, 본 발명자들은 트리코더마 진균 세포들과 같은 사상형 진균 세포들에서, 세포내 적어도 3종의 프로테아제들의 활성을 감소 또는 제거함으로써 온전한(intact) 이종 단백질의 생산이 달성될 수 있음을 발견하였다.
[0089] 따라서, 본 발명의 특정 측면들은 적어도 3종의 프로테아제들을 활성을 없애거나 감소시킴으로써 이종 단백질을 증가된 수준으로 생산하는 사상형 진균 세포들을 제공하며, 여기서 상기 세포는 상기 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 사상형 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 2배 더 많이 생산되는 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 함유하는 것이다. 즉, 이종 단백질 생산 수준이 원하는대로 증가했는지는 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소된 사상형 진균 세포에서의 이종 단백질의 생산 수준을, 상기한 활성이 감소된 것을 제외하고, 증가된 수준을 나타내는 상기 세포와 다른 측면은 동일한 사상형 진균 세포에서의 이종 단백질의 생산 수준과 비교함으로써 알아낼 수 있다.
[0090] 본 발명의 또 다른 측면들은: a) 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 없거나 감소된 본 발명의 사상형 진균 세포를 제공하되 상기 세포는 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 함유하는 것인 사상형 진균 세포를 제공하고; 및 b) 상기 이종 폴리펩타이드가 발현되도록 상기 세포를 배양(여기서 상기 이종 폴리펩타이드는 상기 프로테아제들을 인코딩하는 유전자의 돌연변이를 함유하지 않는 숙주 세포에 비해 증가된 안정성을 갖는 것임) 함으로써, 이종 폴리펩타이드 안정성을 개선하는 방법을 제공한다.
[0091] 본 발명의 또 다른 측면은 a) 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 없거나 감소된 본 발명의 사상형 진균 세포를 제공하되 상기 세포는 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 함유하는 것인 사상형 진균 세포를 제공하고; 및 b) 상기 이종 폴리펩타이드가 발현되도록 숙주 세포를 배양하고; 및 c) 상기 이종 폴리펩타이드를 정제함으로써, 이종 폴리펩타이드를 만드는 방법을 제공한다.
[0092] 본 발명의 특정 측면들은 pep1, pep2 , pep3, pep4, pep5, pep8 , pep11 , pep12, tsp1, slp1, slp2, gap1, 및 gap2로부터 선택된 적어도 3종의 프로테아제들을 활성을 없애거나 감소시킴으로써 포유동물의 폴리펩타이드를 증가된 수준으로 생산하는 트리코더마 진균 세포들을 제공하며, 여기서 상기 세포는 상기 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 트리코더마 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 2배 더 많이 생산되는 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 함유하는 것이다. 즉, 이종 단백질 생산 수준이 원하는대로 증가했는지는 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소된 트리코더마 진균 세포에서의 이종 단백질의 생산 수준을, 상기한 활성이 감소된 것을 제외하고, 증가된 수준을 나타내는 상기 세포와 다른 측면은 동일한 트리코더마 진균 세포에서의 이종 단백질의 생산 수준과 비교함으로써 알아낼 수 있다.
[0093] 본 발명의 또 다른 측면들은: a) 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소된 본 발명의 트리코더마 진균 세포를 제공하되 상기 세포는 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 함유하는 것인 트리코더마 진균 세포를 제공하고; 및 b) 상기 포유동물의 폴리펩타이드가 발현되도록 상기 세포를 배양(여기서 상기 포유동물의 폴리펩타이드는 상기 프로테아제들을 인코딩하는 유전자의 돌연변이를 함유하지 않는 숙주 세포에 비해 증가된 안정성을 갖는 것임) 함으로써, 포유동물의 폴리펩타이드 안정성을 개선하는 방법을 제공한다.
[0094] 본 발명의 또 다른 측면들은 a) 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소된 본 발명의 트리코더마 진균 세포를 제공하되 상기 세포는 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 더 함유하는 것인 트리코더마 진균 세포를 제공하고; 및 b) 상기 포유동물의 폴리펩타이드가 발현되도록 숙주 세포를 배양하고; 및 c) 상기 포유동물의 폴리펩타이드를 정제함으로써, 포유동물의 폴리펩타이드를 만드는 방법을 제공한다.
정의
[0095] 본 명세서에서, "면역글로불린"이라 함은 서로 공유적으로 커플링되어 있고 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 중쇄 및 경쇄를 함유하는 멀티머 단백질을 가리킨다. 면역글로불린 분자들은 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE와 같은 몇가지 종류의 분자들을 포함하는 대규모 분자 패밀리이다.
[0096] 본 명세서에서, "항체"라 함은 온전한 면역글로불린 분자들뿐만 아니라, 항원과 결합할 수 있는 그의 단편들도 가리킨다. 여기에는 하이브리드 (키메릭) 항체 분자들 (예컨대, Winter 등 Nature 349:293-99225, 1991; 및 미국특허 No. 4,816,567 226); F(ab')2 및 F(ab) 단편들 및 Fv 분자들; 비공유 헤테로다이머들 [227, 228]; 단쇄 Fv 분자들 (scFv) (예컨대, Huston 등 Proc . Natl . Acad . Sci. U.S.A. 85:5897-83, 1988 참조); 다이머 및 트라이머계 항체 단편 컨스트럭트들; 미니바디 (예컨대, Pack 등 Biochem 31, 1579-84, 1992; 및 Cumber 등 J. Immunology 149B, 120-26, 1992 참조); 인간화 항체 분자들 (예컨대, Riechmann 등 Nature 332, 323-27, 1988; Verhoeyan 등 Science 239, 1534-36, 1988; 및 GB 2,276,169 참조); 및 이러한 분자들로부터 수득된 기능성 단편들 및 파지 디스플레이와 같은 비전형적 프로세스를 통해 수득되는 항체들이 포함된다. 좋기로는, 항체들은 모노클로날 항체들인 것이 바람직하다. 모노클로날 항체들의 수득 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있다.
[0097] 본 명세서에서, "펩타이드" 및 "폴리펩타이드"는 연속적으로 중합된 아미노산 잔기들을 복수개 포함하는 아미노산 서열들이다. 본 발명의 목적 상, 일반적으로, 펩타이드들이라 함은 최대 50개의 아미노산 잔기들을 포함하는 분자들이고, 폴리펩타이드들은 50개를 초과하는 아미노산 잔기들을 포함하는 것이다. 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 변형된 아미노산 잔기들, 코돈에 의해 인코딩되지 않은 천연발생 아미노산 잔기들, 및 비천연발생 아미노산 잔기들을 포함할 수 있다. 본 명세서에서, "단백질"은 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 가리키며 크기는 어떤 것이든 무방하다.
본 발명의 프로테아제들
[0098] 본 명세서에 개시된 발명은 트리코더마 진균 세포들과 같은 사상형 진균 세포들에서 발견되는 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 검출가능한 활성이 없음으로 해서, 포유동물의 폴리펩타이드와 같은 이종 폴리펩타이드를 증가된 수준으로 생산하는 트리코더마 진균 세포들과 같은 사상형 진균 세포들에 관한 것이다. 이종 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에서 발견되는 이러한 프로테아제들은 보통 발현된 재조합 폴리펩타이드들의 유의적인 분해를 촉매한다. 따라서, 이종 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에서 프로테아제들의 활성을 감소 또는 제거함으로써, 발현된 폴리펩타이드의 안정성이 증가되고, 이에 의해 폴리펩타이드의 생산 수준의 증가가 결과되고 몇몇 환경에서는 생산된 폴리펩타이드의 품질이 향상된다 (분해된 폴리펩타이드 대신 전장 폴리펩타이드).
[0099] 프로테아제들의 비제한적인 예로는 아스파틱 프로테아제들, 트립신-유사 세린 프로테아제들, 서브티리신 프로테아제들, 글루타믹 프로테아제들, 및 세도리신 프로테아제들을 들 수 있다. 이러한 프로테아제들을 사상형 진균 세포들로부터 동정 및 분리하여 그들의 활성 감소가 사상형 진균 세포로부터의 재조합 폴리펩타이드의 생산에 영향을 미치는지를 테스트할 수 있다. 프로테아제의 동정 및 분리 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 비제한적인 예로서 친화 크로마토그래피, 자이모그램 분석법, 및 겔 전기영동을 들 수 있다. 이어서 재조합 폴리펩타이드, 그러한 이종 또는 포유동물 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포로부터 동정된 프로테아제를 인코딩하는 유전자를 결실시키고, 이러한 결실이 세포의 총 프로테아제 활성을 감소시키는지, 예컨대 대응하는 모 사상형 진균 세포의 총 프로테아제 활성의 49%이하의 수준까지 또는 31% 이하의 수준까지 감소시키는지; 및 이러한 결실이 발현된 재조합 폴리펩타이드의 생사나 수준을 증가시키는지, 예컨대 대응하는 모 사상형 진균 세포에서의 생산 수준을 2배 더 증가시키는지를 결정함으로써, 동정된 프로테아제를 테스트할 수 있다. 유전자의 결실 방법, 총 프로테아제 활성의 측정 방법, 및 생산된 단백질의 수준을 측정하는 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있으며 본 명세서에 설명되어 있다. "대응하는 모 사상형 진균 세포"는 프로테아제들의 활성이 감소되거나 제거되지 않은 대응하는 세포를 가리킨다.
아스파틱 프로테아제들( Aspartic Proteases )
[00100] 아스파틱 프로테아제들은 폴리펩타이드들과 단백질들 중의 펩타이드 결합을 가수분해시키기 위해 아스파테이트 잔기를 이용하는 효소들이다. 일반적으로, 아스파틱 프로테아제들은 산성 pH에서 최적하게 활성적인 그들의 활성 부위에 고도로 보존적인 아스파테이트 잔기들을 2개 함유한다. 트리코더마 진균과 같은 진행 생물로부터의 아스파틱 프로테아제들로는 펩신, 카텝신, 및 레닌을 들 수 있다. 이러한 아스파틱 프로테아제들은 선조(ancestral) 유전자 복제로부터 일어난 것으로 여겨지는 2-도메인 구조를 갖는다. 이러한 복제 이벤트와 일치되게, 이들 2 도메인들의 서열이 나뉘기 시작했음에도 불구하고각 도메인의 전체적인 폴드는 유사하다. 각 도메인은 촉매적 아스파테이트 잔기들 중 하나에 기여한다. 활성 부분은 오목한 부분(cleft)에 존재한다. 진핵생물의 아스파틱 프로테아제들은 보존된 다이설파이드 브릿지를 더 포함하는데, 이것은 폴리펩타이드들을 아스파트산 프로테아제들로서 동정하는 것을 도울 수 있다.
[00101] 트리코더마 진균 세포들에서는 다음의 9종의 아스파틱 프로테아제들이 동정된 바 있다: pep1 (tre74156); pep2 (tre53961); pep3 (tre121133); pep4 (tre77579), pep5 (tre81004), 및 pep7 (tre58669), pep8 (tre122076), pep11 (tre121306) 및 pep12 (tre119876).
Pep1
[00102] 적절한 pep1 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep1 (SEQ ID NO: 1), 하이포크레아 릭시이(Hypocrea lixii) gi|11558498 (SEQ ID NO: 2), 트리코더마 아스페렐룸(Trichoderma asperellum) gi|47027997 (SEQ ID NO: 3), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride) jgi|Triat2|297887 (SEQ ID NO: 4), 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens) jgi|TriviGv29_8_2|81777 (SEQ ID NO: 5), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus )jgi|Trire2|afm:Afu5g13300 (SEQ ID NO: 6), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) gi|94730408 (SEQ ID NO: 7), 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae)gi|322712783 (SEQ ID NO: 8), 지베렐라 제에(Gibberella zeae) gi|46126795 (SEQ ID NO: 9), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum) gi|18448713 (SEQ ID NO: 10), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum)gi|342879173 (SEQ ID NO: 11), 그로만니아 클라비게라(Grosmannia clavigera) gi|320591399 (SEQ ID NO: 12), 버티실리움 알보라툼(Verticillium alboatrum)gi|302422750 (SEQ ID NO: 13), 채토미움 글로보숨(Chaetomium globosum) gi|116182964 (SEQ ID NO: 14), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa) gi|85110723 (SEQ ID NO: 15), 뉴로스포라 테트라스퍼마(Neurospora tetrasperma) gi|336463990 (SEQ ID NO: 16), 미셀리오프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila) gi367030924 (SEQ ID NO: 491), 페니실리움 크리소게눔(Penicillium chrysogenum) gi255953325 (SEQ ID NO: 492), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) gi350639535 (SEQ ID NO: 493), 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans) gi67541436 (SEQ ID NO: 494), 및 이들의 상동체들(homologs)을 들 수 있다.
[00103] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 pep1 프로테아제는 SEQ ID NOs: 1-16, SEQ ID NOs:491-494로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 1-16, SEQ ID NOs:491-494로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00104] 몇몇 구체예들에서, pep1은 T. reesei pep1이다.T. reesei pep1에 의해 인코딩되는 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1에 나타나 있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 1에 대해 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제 SEQ ID NO: 1에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep2
[00105] 적절한 pep2 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei) pep2 (SEQ ID NO: 182), 트리코더마 아트로비리데(T atroviride) jgi|Triat2|142040 (SEQ ID NO: 183), 트리코더마 비렌스(T virens ) jgi|TriviGv29_8_2|53481 (SEQ ID NO: 184), 코르디셉스 밀리타리스(Cordyceps militaris) CM01 gi|346326575 (SEQ ID NO: 185), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa) gi 85111370 (SEQ ID NO: 495), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00106] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 pep2 프로테아제는, SEQ ID NOs: 182-185, SEQ ID NO:495로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇프로테아제는 SEQ ID NOs: 182-185, SEQ ID NO:495로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다..
[00107] 몇몇 구체예들에서, pep2는 T. reesei pep2이다. T. reesei pep2에 의해 인코딩되는 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 182로 나타낸다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 182에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 182에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep3
[00108] 적절한 pep3 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep3 (SEQ ID NO: 17), 트리코더마 아트로비리데(T atroviride) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 18), 트리코더마 비렌스(T virens ), jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 19), 하이포크레아 릭시이(Hypocrea lixii ) gi|145583125 (SEQ ID NO: 20), 트리코더마 아스페렐룸(Trichoderma asperellum ) gi|51860175 (SEQ ID NO: 21), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) gi|317025164 (SEQ ID NO: 22), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ) gi|159122534 (SEQ ID NO: 23), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) gi|134054572 (SEQ ID NO: 24), 코르디셉스 밀리타리스(Cordyceps militaris ), gi|346318620 (SEQ ID NO: 25), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola ) gi|310800156 (SEQ ID NO: 26), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) gi|342871221 (SEQ ID NO: 27), 그로스만니아 글라비게라(Grosmannia clavigera ) gi|320591121 (SEQ ID NO: 28), 보트리오티니아 푸켈리아나(Botryotinia fuckeliana) gi|12002205 (SEQ ID NO: 29), 티엘라비아 테레스트리스(Thielavia terrestris) gi|346997107 (SEQ ID NO: 30), 스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum ) gi|156055954 (SEQ ID NO: 31), 채토미움 글로보숨(Chaetomium globosum ) gi|116197829 (SEQ ID NO: 32), 뉴로스포라 테트라스퍼마(Neurospora tetrasperma ) gi|336472132 (SEQ ID NO: 33), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa) gi|85102020 (SEQ ID NO: 34), 뉴로스포라 피스체리(Neosartorya fischeri )gi|119467426 (SEQ ID NO: 35), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei) gi|212534792 (SEQ ID NO: 36), 미셀리오프토라 써모필리아(M. thermophila) gi367025909 (SEQ ID NO: 496), 페니실리움 크리소게눔(P. chrysogenum) gi255947264 (SEQ ID NO: 497), 아스퍼질러스 오리제(A. oryzae ) 391870123 (SEQ ID NO: 498) 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00109] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 pep3 프로테아제는, SEQ ID NOs: 17-36, SEQ ID NOs:496-498로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. . 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 17-36, SEQ ID NOs:496-498로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00110] 몇몇 구체예들에서, pep3는 T. reesei pep3 이다. T. reesei pep3에 의해 인코딩되는 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17에 나타나 있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 17에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 17에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep4
[00111] 적절한 pep4 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep4 (SEQ ID NO: 37), 트리코더마 비렌스(T virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 38), 트리코더마 아트로비리데(T atroviride ) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 39), 트리코더마 아우레오비리데(Trichoderma aureoviride) gi|193735605 (SEQ ID NO: 40), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) gi|145232965 (SEQ ID NO: 41), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) gi|70999520 (SEQ ID NO: 42), 아스퍼질러스 클라바투스(Aspergillus clavatus) gi|121705756 (SEQ ID NO: 43), 넥트리아 헤마토코카(Nectria haematococca) gi|302899226 (SEQ ID NO: 44), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola) gi|310796316 (SEQ ID NO: 45), 코르디셉스 밀리타리스(Cordyceps militaris) gi|346322842 (SEQ ID NO: 46), 지베렐라 제에(Gibberella zeae) gi|46138535 (SEQ ID NO: 47), 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae) gi|322708430 (SEQ ID NO: 48), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum) gi|342882947 (SEQ ID NO: 49), 메타리지움 아크리둠(Metarhizium acridum) gi|322700747 (SEQ ID NO: 50), 버티실리움 다알리에(Verticillium dahliae) gi|346973691 (SEQ ID NO: 51), 보트리오티니아 푸켈리아나(Botryotinia fuckeliana) gi|154309857 (SEQ ID NO: 52), 채토미움 글로보숨(Chaetomium globosum) gi|116203505 (SEQ ID NO: 53), 티엘라비아 테레스트리스(Thielavia terrestris) gi|347001590 (SEQ ID NO: 54), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae) gi|39973863 (SEQ ID NO: 55), 투버 멜라노스포룸(Tuber melanosporum) gi|296417651 (SEQ ID NO: 56), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa) gi|85094599 (SEQ ID NO: 57), 엠. 써모필리아(M. thermophila ) gi367031892 gi255947264 (SEQ ID NO: 499), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum) gi255936729 gi255947264 (SEQ ID NO: 500), 에이. 오리제(A. oryzae ) gi169770745 gi255947264 (SEQ ID NO: 501), 에이. 니둘란스(A. nidulans ) gi67524891 gi255947264 (SEQ ID NO: 502), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00112] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 pep4 프로테아제는, SEQ ID NOs: 37-57, SEQ ID NOs:499-502로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 37-57, SEQ ID NOs:499-502로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00113] 몇몇 구체예들에서, pep4는 T. reesei pep4이다. T. reesei pep4에 의해 인코딩되는 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 37에 나타나 있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 37에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 37에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep5
[00114] 적절한 pep5 유전자의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep5 (SEQ ID NO: 58), 티. 비렌스(T virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 59), 티. 아트로비리데(T atroviride ) jgi|Triat2|277859 (SEQ ID NO: 60), 메타리지움 아크리둠(Metarhizium acridum ) gi|322695806 (SEQ ID NO: 61), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) gi|156071418 (SEQ ID NO: 62), 코르디셉스 밀리타리스(Cordyceps militaris ) gi|346324830 (SEQ ID NO: 63), 지베렐라 제에(Gibberella zeae ) gi|46124247 (SEQ ID NO: 64), 버티실리움 다알리에(Verticillium dahliae) gi|346978752 (SEQ ID NO: 65), 엠. 써모필리아(M. thermophila ) gi367019798 (SEQ ID NO: 503), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00115] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 pep5 프로테아제는, SEQ ID NOs: 58-65, SEQ ID NO:503으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 58-65, SEQ ID NO:503으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00116] 몇몇 구체예들에서, pep5는 T. reesei pep5이다. T. reesei pep5에 의해 인코딩되는 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 58에 나타나 있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 58에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 58에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep7
[00117] 적절한 pep7 유전자의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep7 (SEQ ID NO: 186), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 187), 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 188), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola ) gi|310800487 (SEQ ID NO: 189), 메타리지움 아크리둠(Metarhizium acridum) gi|322700577 (SEQ ID NO: 190), 티엘라비아 테레스트리스(Thielavia terrestris ) gi|347003264 (SEQ ID NO: 191), 포도스포라 안세린(Podospora anserine ) gi|171680938 (SEQ ID NO: 192), 채토미움 써모필룸(Chaetomium thermophilum ) gi|340905460 (SEQ ID NO: 193), 버티실리움 다알리에(Verticillium dahliae ) gi|346975960 (SEQ ID NO: 194), 미셀리오프토라 써모필리아(Myceliophthora thermophila ) gi|347009870, gi367026634 (SEQ ID NO: 195), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa ) gi|85090078 (SEQ ID NO: 196), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae ) gi|39948622 (SEQ ID NO: 197), 채토미움 글로보숨(Chaetomium globosum ) gi|116191517 (SEQ ID NO: 198), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae ) gi|39970765 (SEQ ID NO: 199), 에이. 니둘란스(A. nidulans) gi67522232 (SEQ ID NO: 504), 에이. 나이거(A. niger ) gi350630464 (SEQ ID NO: 505), 에이. 오리제(A. oryzae ) gi317138074 (SEQ ID NO: 506), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00118] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로, pep7 프로테아제는, SEQ ID NOs: 186-199, SEQ ID NOs:504-506으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 186-199, SEQ ID NOs:504-506로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00119] 몇몇 구체예들에서, pep7은 T. reesei pep7이다. T. reesei pep7에 의해 인코딩되는 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 186에 나타나 있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 186에 대하여 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는SEQ ID NO: 186에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep8
[00120] 적절한 pep8 유전자의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep8 EGR48424 (SEQ ID NO: 507), 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens ) EHK19238(SEQ ID NO: 508), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) EHK40047 (SEQ ID NO: 509), 뉴로스포라 테트라스퍼마(Neurospora tetrasperma ) EGO53367 (SEQ ID NO: 510), 미셀리프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila ) XP_003658897(SEQ ID NO: 511), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa ) XP_965343(SEQ ID NO: 512), 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae ) EFZ03501(SEQ ID NO: 513), 티엘라비아 테레스트리스(Thielavia terrestris ) XP_003656869 (SEQ ID NO: 514), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) EGU79769(SEQ ID NO: 515), 및 지베렐라 제에(Gibberella zeae) XP_381566(SEQ ID NO: 516), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae) XP_oo3714540.1 (SEQ ID NO:517), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) XP_002557331 (SEQ ID NO: 518), 에이. 오리제(A. oryzae ) XP_001822899.1 (SEQ ID NO: 519), 에이. 니둘란스(A. nidulans ) XP_664091.1 (SEQ ID NO: 520), 에이. 나이거(A. niger) EHA24387.1 (SEQ ID NO: 521), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00121] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로 pep8 프로테아제는, SEQ ID NOs: 507-521로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 507-521로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00122] 몇몇 구체예들에서, pep8은 T. reesei pep8이다. T. reesei pep8에 의해 인코딩되는 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 507에 나타나 있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 507에 대해 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 507에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep11
[00123] 적절한 pep11 유전자의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep11 EGR49498 (SEQ ID NO: 522), 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens ) EHK26120(SEQ ID NO: 523), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) EHK41756 (SEQ ID NO: 524), 푸사리움 슈도그라미네아룸(Fusarium pseudograminearum ) EKJ74550 (SEQ ID NO: 525), 메타리지움 아크리둠(Metarhizium acridum ) EFY91821(SEQ ID NO: 526), 및 지베렐라 제에(Gibberella zeae) XP_384151(SEQ ID NO: 527), 엠. 써모필라(M. thermophila ) XP_003667387.1(SEQ ID NO: 528), 엔. 크라사(N. crassa ) XP_960328.1 (SEQ ID NO: 529), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00124] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로 pep11 프로테아제는, SEQ ID NOs: 522-529으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 522-529로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00125] 몇몇 구체예들에서, pep11은 T. reesei pep8이다. The 아미노산 서열 encoded by T. reesei pep11에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 522에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 522에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 522에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Pep12
[00126] 적절한 pep12 유전자의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) pep12 EGR52517 (SEQ ID NO: 530), 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens ) pep12 EHK18859(SEQ ID NO: 531), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) pep12 EHK45753(SEQ ID NO: 532), 푸사리움 슈도그라미네아룸(Fusarium pseudograminearum ) pep12 EKJ73392(SEQ ID NO: 533), 지베렐라 제에(Gibberella zeae ) pep12 XP_388759(SEQ ID NO: 534), 및 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae ) pep12 EFY95489(SEQ ID NO: 535), 엔. 크라사(N. crassa) XP_964574.1 (SEQ ID NO: 536), 엠. 써모필라(M. thermophila ) XP_003659978.1 (SEQ ID NO: 537), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00127] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로 pep12 프로테아제는, SEQ ID NOs: 530-537로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 530-537로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00128] 몇몇 구체예들에서, pep8은 T. reesei pep12이다. T. reesei pep12 에 의해 인코딩되는 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 530에 나타나있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 530에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 530에 대해 100% 동일성을 갖는다.
트립신-유사 세린 프로테아제들
[00129] 트립신-유사 세린 프로테아제들은 트립신의 기질 특이성과 유사한 기질 특이성을 갖는 효소들이다. 트립신-유사 세린 프로테아제들은 폴리펩타이드들 및 단백질들 중의 펩타이드 결합의 가수분 양하전된 아미노산 잔기를 뒤따르는 펩타이드 결합들을 절단한다. 트리코더마 진균과 같은 진핵 생물로부터의 트립신-유사 세린 프로테아제들에는 트립신 1, 트립신 2, 및 메소트립신이 포함된다. 이러한 트립신-유사 세린 프로테아제들은 일반적으로 활성부 세린을 친핵체로 만드는 역할을 하는 전하 릴레이를 형성하는 3개의 아미노산 잔기들(예컨대 히스티딘, 아스파테이트 및 세린)의 촉매 삼원계(catalytic triad)를 함유한다. 진핵 트립신-유사 세린 프로테아제들은 글리신과 세린의 백본 아미드 수소 원자들에 의해 형성되는 "옥시음이온 홀(oxyanion hole)"을 더 포함하는데, 이것은 폴리펩타이드들을 트립신-유사 세린 프로테아제로 동정하는데 도움을 줄 수 있다.
[00130] 한 가지 트립신-유사 세린 프로테아제기 트리코더마 진균 세포들에서 동정된 바 있다: tsp1 (tre73897). 후술하는 바와 같이, tsp1은 면역글로불린들과 같은 재조합 폴리펩타이드들의 발현에 유의적인 영향을 미치는 것으로 입증되었다.
[00131] 하기 실시예 3에서 후술되는 바와 같이, 트리코더마로부터 세린 프로테아제들을 정제하자 포유동물의 단백질들을 분해하는 복수종의 프로테아제 활성들을 갖는 것으로 나타났다. 이들 활성들 중, tsp1은 트립신-유사 세린 프로테아제로서 동정되었다. 이어서 tsp1 프로테아제 유전자를 트리코더마 진균 세포들로부터 결실시켰는데, tsp1의 결실에 의해 총 프로테아제 활성이 유의적으로 감소되고 이로부터 그 세포에 의해 생산되는 포유동물의 단백질들의 안정화가 증가되는 결과가 얻어지는 것으로 나타났다.
[00132] 적절한 tsp1 프로테아제들의 비제한적인 예로는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) tsp1 (SEQ ID NO: 66), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) jgi|Triat2|298187 (SEQ ID NO: 67), jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 68), 하이포크레아 릭시이(Hypocrea lixii ) gi|145583579 (SEQ ID NO: 69), 하이포크레아 릭시이(Hypocrea lixii) gi|63025000 (SEQ ID NO: 70), 스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum ) gi|156052735 (SEQ ID NO: 71), 보트리오티니아 푸켈리아나(Botryotinia fuckeliana) gi|154314937 (SEQ ID NO: 72), 페오스페리아 노도룸(Phaeosphaeria nodorum) gi|169605891 (SEQ ID NO: 73), 렙토스페리아 마큘란스(Leptosphaeria maculans) gi|312219044 (SEQ ID NO: 74), 버티실리움 다알리에(Verticillium dahliae) gi|37992773 (SEQ ID NO: 75), 코클리오볼루스 카르보눔(Cochliobolus carbonum) gi|1072114 (SEQ ID NO: 76), 메타리지움 아크리둠(Metarhizium acridum) gi|322695345 (SEQ ID NO: 77), 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae) gi|4768909 (SEQ ID NO: 78), gi|464963 (SEQ ID NO: 79), 지베렐라 제에(Gibberella zeae ) gi|46139299 (SEQ ID NO: 80), 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae ) (SEQ ID NO: 81), 에이. 니둘란스(A. nidulans ) gi67523821 (SEQ ID NO: 538) 및 그의 상동체를 들 수 있다.
[00133] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로 tsp1 프로테아제는, SEQ ID NOs: 66-81, SEQ ID NO:538로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 66-81, SEQ ID NO:538로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00134] 몇몇 구체예들에서, tsp1은 T. reesei tsp1이다. T. reesei tsp1에 의해 인코딩되는 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 66에 나타나 있다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 66에 대해 50% 이상 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는SEQ ID NO: 66에 대해 100% 동일성을 갖는다.
서브티리신 프로테아제들( Subtilisin Proteases )
[00135] 서브티리신 프로테아제들은 서브티리신의 그것과 유사한 기질 특이성을 갖는 효소들이다. 서브티리신 프로테아제들은 폴리펩타이드들 및 단백질들 중의 펩타이드 결합을 가수분해하는데 세린 잔기를 이용한다. 일반적으로, 서브티리신 프로테아제들은 3종의 아미노산 아스파테이트, 히스티딘, 및 세린으로 된 삼원계 촉매를 함유한다. 이들 촉매 잔기들의 배열은 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis)로부터의 프로토타입 서브티리신과 공유된다. 트리코더마 진균과 같은 진핵 생물로부터의 서브티리신 프로테아제들에는 퓨린, MBTPS1, 및 TPP2이 포함된다. 진핵 트립신-유사 세린 프로테아제들은 옥시음이온 홀에 아스파르트산 잔기를 더 포함한다. 서브티리신 프로테아제 slp7은 세도리신 프로테아제 tpp1과도 유사하다.
[00136] 트리코더마 진균 세포들에서 다음의 7종의 서브티리신 프로테아제들이 동정되었다: slp1 (tre51365); slp2 (tre123244); slp3 (tre123234); slp5 (tre64719), slp6 (tre121495), slp7 (tre123865), 및 slp8 (tre58698).
Slp1
[00137] 적절한 slp1 프로테아제들의 비제한적인 예로는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) slp1 (SEQ ID NO: 82), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 83), 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 84), 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 85), 하이포크레아 릭시이(Hypocrea lixii ) gi|145583581 (SEQ ID NO: 86), 메타리지움 아크리둠(Metarhizium acridum ) gi|322694632 (SEQ ID NO: 87), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) gi|342877080 (SEQ ID NO: 88), 지베렐라 제에(Gibberella zeae) gi|46139915 (SEQ ID NO: 89), 에피클로에 페스투카에(Epichloe festucae ) gi|170674476 (SEQ ID NO: 90), 넥트리아 헤마토코카(Nectria haematococca ) gi|302893164 (SEQ ID NO: 91), 소르다리아 마크로스포어(Sordaria macrospore ) gi|336266150 (SEQ ID NO: 92), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola ) gi|310797947 (SEQ ID NO: 93), 뉴로스포라 테트라스퍼마(Neurospora tetrasperma ) gi|336469805 (SEQ ID NO: 94), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa ) gi|85086707 (SEQ ID NO: 95), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae ) gi|145608997 (SEQ ID NO: 96), 애토미움 글로보숨(Chaetomium globosum ) gi|116208730 (SEQ ID NO: 97), 엠. 써모필라(M. thermophila ) gi367029081 (SEQ ID NO: 539), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00138] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로 slp1 프로테아제는 SEQ ID NOs: 82-97, SEQ ID NO:539으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 82-97, SEQ ID NO:539로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00139] 몇몇 구체예들에서, slp1은 T. reesei slp1이다. T. reesei slp1에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 82에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 82에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 82에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Slp2
[00140] 적절한 slp2 프로테아제들의 비제한적인 예로는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) slp2 (SEQ ID NO: 98), 트리코더마 아트로비리데(T atroviride) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 99), 트리코더마 비렌스(T virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 100), 하이포크레아 릭시이(Hypocrea lixii ) gi|115111226 (SEQ ID NO: 101), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ) gi|70997972 (SEQ ID NO: 102), 넥트리아 헤마토코카(Nectria haematococca ) gi|302915240 (SEQ ID NO: 103), 지베렐라 제에(Gibberella zeae ) gi|46105128 (SEQ ID NO: 104), 이사리아 파리노스(Isaria farinose ) gi|68165000 (SEQ ID NO: 105), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola ) gi|310797854 (SEQ ID NO: 106), 에피클로에 페스투카에(Epichloe festucae ) gi|170674491 (SEQ ID NO: 107), 메타리지움 아크리둠(Metarhizium acridum ) gi|322697754 (SEQ ID NO: 108), 아크레모니움 sp.(Acremonium sp .) F11177 gi|147225254 (SEQ ID NO: 109), 오피오스토마 필리페룸(Ophiostoma piliferum) gi|15808807 (SEQ ID NO: 110), 뉴로스포라 테트라스퍼마(Neurospora tetrasperma) gi|336463649 (SEQ ID NO: 111), 채토미움 써모필룸(Chaetomium thermophilum) gi|340992600 (SEQ ID NO: 112), 메타리지움 플라보비리데( Metarhizium flavoviride gi|254351265 (SEQ ID NO: 113), 포도스포라 안세린(Podospora anserine ) gi|171680111 (SEQ ID NO: 114), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae ) gi|39943180 (SEQ ID NO: 115), 스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum) gi|156058540 (SEQ ID NO: 116), 탈라로마이세스 스티피타투스(Talaromyces stipitatus) gi|242790441 (SEQ ID NO: 117), 엠. 써모필라(M. thermophila) gi367021472 (SEQ ID NO: 540), 에이. 나이거(A. niger ) gi145237646 (SEQ ID NO: 541), 에이. 오리제(A. oryzae ) gi169780712 (SEQ ID NO: 542), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) gi255955889 (SEQ ID NO: 543), 에이. 니둘란스(A. nidulans ) gi259489544 (SEQ ID NO: 544), 엔. 크라사(N. crassa ) gi85084841 (SEQ ID NO: 545), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00141] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로 slp2 프로테아제는, SEQ ID NOs: 98-117, SEQ ID NOs:540-545로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 98-117, SEQ ID NOs:540-545로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00142] 몇몇 구체예들에서, slp2는 T. reesei slp2 이다. T. reesei slp2 에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 98에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 98에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일상을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 98에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Slp3
[00143] 적절한 slp3 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) slp2 (SEQ ID NO: 166), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 167), 트리코더마 비렌스(T. virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 168), 하이포크레아 코닌기이(Hypocrea koningii ) gi|124295071 (SEQ ID NO: 169), 푸르푸레오실리움 릴라시눔(Purpureocillium lilacinum) gi|130750164 (SEQ ID NO: 170), 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae) gi|16215677 (SEQ ID NO: 171), 허수텔라 로실리엔시스(Hirsutella rhossiliensis) gi|90655148 (SEQ ID NO: 172), 톨리포클라디움 인플라툼(Tolypocladium inflatum ) gi|18542429 (SEQ ID NO: 173), 메타코르디셉스 클라미도스포리아(Metacordyceps chlamydosporia ) gi|19171215 (SEQ ID NO: 174), 코르디셉스 밀리타리스(Cordyceps militaris ) gi|346321368 (SEQ ID NO: 175), 푸사리움 sp.(Fusarium sp.) gi|628051 (SEQ ID NO: 176), 뉴로스포라 테트라스퍼마(Neurospora tetrasperma ) gi|336471881 (SEQ ID NO: 177), 채토미움 글로보숨(Chaetomium globosum ) gi|116197403 (SEQ ID NO: 178), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa ) gi|85084841 (SEQ ID NO: 179), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) gi|56201265 (SEQ ID NO: 180), 지베렐라 제에(Gibberella zeae) gi|46114268 (SEQ ID NO: 181), 엠. 써모필라(M. thermophila ) gi367026259 (SEQ ID NO: 546), A. nidulans gi67538776 (SEQ ID NO: 547), 에이. 오리제(A. oryzae) gi169771349 (SEQ ID NO: 222), 에이. 나이거(A. niger ) gi470729 (SEQ ID NO: 223), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00144] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 일반적으로 slp3 프로테아제는, SEQ ID NOs: 166-181, SEQ ID NOs:546-547, SEQ ID NOs:222-223로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 166-181, SEQ ID NOs:546-547, SEQ ID NOs:222-223로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00145] 몇몇 구체예들에서, slp3은 T. reesei slp3이다. T. reesei slp3 에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 166에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 166에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 166에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Slp5
[00146] 적절한 slp5 프로테아제들의 비제한적인 예로는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) slp5 (SEQ ID NO: 200), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 201), 트리코더마 비렌스(T. virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 202), 하이포크레아 릭시이 (Hypocrea lixii ) gi|118161442 (SEQ ID NO: 203), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) gi|342883549 (SEQ ID NO: 204), 지베렐라 제에(Gibberella zeae ) gi|46135733 (SEQ ID NO: 205), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola ) gi|310796396 (SEQ ID NO: 206), 넥트리아 헤마토코카(Nectria haematococca ) gi|302927954 (SEQ ID NO: 207), 코르디셉스 밀리타리스(Cordyceps militaris ) gi|346319783 (SEQ ID NO: 208), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa ) gi|85094084 (SEQ ID NO: 209), 뉴로스포라 테트라스퍼마(Neurospora tetrasperma ) gi|336467281 (SEQ ID NO: 210), 버티실리움 다알리에(Verticillium dahliae ) gi|346971706 (SEQ ID NO: 211), 티엘라비아 테레스트리스(Thielavia terrestris ) gi|347001418 (SEQ ID NO: 212), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae ) gi|145605493 (SEQ ID NO: 213), 엠. 써모필라(M. thermophila ) gi367032200 (SEQ ID NO: 548), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) gi62816282 (SEQ ID NO: 549), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00147] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 slp5 프로테아제는, EQ ID NOs: 200-213, SEQ ID NOs:548-549로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 200-213, SEQ ID NOs:548-549로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00148] 몇몇 구체예들에서, slp5는 T. reesei slp5이다. T. reesei slp5에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 200에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 200에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성 을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 200에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Slp6
[00149] 안정한 slp6 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) slp6 (SEQ ID NO: 214), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 215), 트리코더마 비렌스(T. virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 216), 하이포크레아 비렌스(Hypocrea virens ) gi|29421423 (SEQ ID NO: 217), 하이포크레아 릭시이(Hypocrea lixii ) gi|145583127 (SEQ ID NO: 218), 트리코더마 하마툼(Trichoderma hamatum ) gi|30144643 (SEQ ID NO: 219), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ) gi|2295 (SEQ ID NO: 220), 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus ) gi|115391147 (SEQ ID NO: 221), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae ) gi|169771349 (SEQ ID NO: 222), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) gi|470729 (SEQ ID NO: 223), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola ) gi|310794714 (SEQ ID NO: 224), 지비렐라 제에(Gibberella zeae ) gi|46114946 (SEQ ID NO: 225), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) gi|342873942 (SEQ ID NO: 226), 넥틀아 헤마토코카(Nectria haematococca ) gi|302884541 (SEQ ID NO: 227), 네오사르토리아 피스체리(Neosartorya fischeri ) gi|119500190 (SEQ ID NO: 228), 버티실리움 알보라툼(Verticillium alboatrum ) gi|302413161 (SEQ ID NO: 229), 글로메렐라 그라미니콜라(Glomerella graminicola ) gi|310790144 (SEQ ID NO: 230), 엔. 크라사(N. crassa ) gi85090020 (SEQ ID NO: 550), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00150] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 slp6 프로테아제는, SEQ ID NOs: 214-230, SEQ ID NO:550로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 214-230, SEQ ID NO:550로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00151] 몇몇 구체예들에서, slp6는 T. reesei slp6이다. T. reesei slp6에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 214에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 214에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열이다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 214에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Slp7
[00152] 적절한 slp7 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) slp7 (SEQ ID NO: 231), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride) jgi|Triat2 (SEQ ID NO: 232), 트리코더마 비렌스(T. virens ) jgi|TriviGv29_8_2 (SEQ ID NO: 233), 메타리지움 아니소플리에(Metarhizium anisopliae) gi|322710320 (SEQ ID NO: 234), 넥트리아 헤마토코카(Nectria haematococca) gi|302915000 (SEQ ID NO: 235), 미실리오프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila ) gi|347009020, gi367024935 (SEQ ID NO: 236), 지베렐라 제에(Gibberella zeae ) gi|46137655 (SEQ ID NO: 237), 티엘라비아 테레스트리스(Thielavia terrestris ) gi|346996549 (SEQ ID NO: 238), 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae ) gi|145610733 (SEQ ID NO: 239), 에이. 니둘란스(A. nidulans) gi67541991 (SEQ ID NO: 551), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) gi255933786 (SEQ ID NO: 552), 에이. 나이거(A. niger ) gi317036543 (SEQ ID NO: 553), 에이. 오리제(A. oryzae ) gi169782882 (SEQ ID NO: 554), 엔. 크라사(N. crassa) gi85109979 (SEQ ID NO: 555), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00153] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 slp7 프로테아제는, SEQ ID NOs: 231-239, SEQ ID NOs:551-555로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성 을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 231-239, SEQ ID NOs:551-555로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00154] 몇몇 구체예들에서, slp7은 T. reesei slp7이다. T. reesei slp7 에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 231에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 231에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성 을 갖는 아미노산 서열이다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 231에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Slp8
[00155] 적절한 slp8 프로테아제들의 비제한적인 예로는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) slp8 (SEQ ID NO: 240), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride)jgi|Triat2|198568 (SEQ ID NO: 241), 트리코더마 비렌스(T. virens)jgi|TriviGv29_8_2|33902 (SEQ ID NO: 242), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00156] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NOs: 240-242로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 240-242로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00157] 몇몇 구체예들에서, slp8은 T. reesei slp8이다. T. reesei slp8에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 240에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 240에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 240에 대해 100% 동일성을 갖는다.
글루타믹 프로테아제들( Glutamic Proteases )
[00158] 글루타믹 프로테아제들은 폴리펩타이드들 및 단백질들 중의 펩타이드 결합을 가수분해하는 효소들이다. 글루타믹 프로테아제들은 펩스타틴 A에는 민감하지 않으며 따라서 때때로 산 프로테아제들에 대해 둔감한 펩스타틴으로 칭해지기도 한다. 글루타믹 프로테아제들은 이전에 아스파틱 프로테아제들과 함께 분류되어 종종 산 프로테아제들로서 통칭되었는데, 최근에 글루타믹 프로테아제들이 아스파틱 프로테아제들과는 매우 다른 활성 부분을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
[00159] 다음 2종의 글루타믹 프로테아제들이 트리코더마 진균 세포들에서 동정되었다: gap1 (tre69555) 및 gap2 (tre106661).
Gap1
[00159] 적절한 gap1 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) gap1 (SEQ ID NO: 118), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride) jgi|Triat2|40863 (SEQ ID NO: 119), 트리코더마 비렌스(T. virens ) jgi|TriviGv29_8_2|192684 (SEQ ID NO: 120), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus) gi|238499183 (SEQ ID NO: 121), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) gi|145251555 (SEQ ID NO: 122), 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus ) gi|115491521 (SEQ ID NO: 123), gi|37154543 (SEQ ID NO: 124), gi|48425531 (SEQ ID NO: 125), gi|351873 (SEQ ID NO: 126), 티엘라비아 테레스트리스(Thielavia terrestris) gi|346997245 (SEQ ID NO: 127), 페니실리움 크리소게눔(Penicillium chrysogenum) gi|255940586 (SEQ ID NO: 128), 엠. 써모필라(M. thermophila ) gi367026504 (SEQ ID NO: 574), 아스퍼질러스 오리제(A. oryzae ) gi317150886 (SEQ ID NO: 575), 엔. 크라사(N. crassa ) gi85097968 (SEQ ID NO: 576), 아스퍼질러스 나이거(A. niger ) gi131056 (SEQ ID NO: 577), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) gi255930123 (SEQ ID NO: 578), 아스퍼질러스 나이거(A. niger ) gi145236956 (SEQ ID NO: 579), 아스퍼질러스 오리제(A. oryzae ) gi169772955 (SEQ ID NO: 580), 아스퍼질러스 나이거(A. niger ) gi145249222 (SEQ ID NO: 581), 아스퍼질러스 니둘란스(A. nidulans ) gi67525839 (SEQ ID NO: 582), 아스퍼질러스 오리제(A. oryzae ) gi169785367 (SEQ ID NO: 583), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) gi255955319 (SEQ ID NO: 584), 엠. 써모필라(M. thermophila ) gi367019352 (SEQ ID NO: 585), 아스퍼질러스 오리제(A oryzae ) gi391863974 (SEQ ID NO: 586), 엠. 써모필라(M. thermophila) gi367024513 (SEQ ID NO: 587), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00161] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 gap1 프로테아제는, SEQ ID NOs: 118-128, SEQ ID NOs:574-587로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 118-128, SEQ ID NOs:574-587로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00162] 몇몇 구체예들에서, gap1은 T. reesei gap1이다. T. reesei gap1에의해 인코딩되는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 118에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 118에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 118에 대해 100% 동일성을 갖는다.
Gap2
[00163] 적절한 gap2 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) gap2 (SEQ ID NO: 129), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride) jgi|Triat2|298116 (SEQ ID NO: 130), 트리코더마 비렌스(T. virens ) jgi|TriviGv29_8_2|30331 (SEQ ID NO: 131), jgi|TriviGv29_8_2|225131 (SEQ ID NO: 132), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus ) gi|238499183 (SEQ ID NO: 133), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) gi|145251555 (SEQ ID NO: 134), 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans ) gi|67901056 (SEQ ID NO: 135), 아스퍼질러스 클라바투스(Aspergillus clavatus ) gi|121711990 (SEQ ID NO: 136), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ) gi|70986250 (SEQ ID NO: 137), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei ) gi|212534108 (SEQ ID NO: 138), 탈라로마이세스 스티피타투스(Talaromyces stipitatus ) gi|242789335 (SEQ ID NO: 139), 그로스만니아 글라비게라(Grosmannia clavigera ) gi|320591529 (SEQ ID NO: 140), 네오사르토리아 피스체리( Neosartorya fischeri ) gi|119474281 (SEQ ID NO: 141), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei ) gi|212527274 (SEQ ID NO: 142), 페니실리움 크리소게눔(Penicillium chrysogenum ) gi|255940586 (SEQ ID NO: 143), gi|131056 (SEQ ID NO: 144), 엠. 써모필라(M. thermophila ) gi367030275 (SEQ ID NO: 588), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00164] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 gap2 프로테아제는, SEQ ID NOs: 129-144, SEQ ID NO:588로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 129-144, SEQ ID NO:588로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00165] 몇몇 구체예들에서, gap2는 T. reesei gap2이다. T. reesei gap2에의해 인코딩되는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 129에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 129에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 129에 대해 100% 동일성을 갖는다.
세도리신 프로테아제들( Sedolisin Proteases )
[00166] 세도리신 프로테아제들은 폴리펩타이드들 및 단백질들 중의 펩타이드 결합을 가수분해하기 위해 세린 잔기를 이용하는 효소들이다. 세도리신 프로테아제들은 일반적으로 세린, 글루타메이트, 및 아스파테이트의 독특한 촉매 삼원계를 함유한다. 세도리신 프로테아제들은 또한 옥시음이온 홀 내에 아스파테이트 잔기도 함유한다. 트리코더마 진균과 같은 진핵 생물로부터의 세도리신 프로테아제들은 트리펩티딜 펩티다제를 포함한다.
[00167] 적절한 tpp1 프로테아제들의 비제한적인 예로는, 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) tpp1 (SEQ ID NO: 145), 트리코더마 아트로비리데(T. atroviride) jgi|Triat2|188756 (SEQ ID NO: 146), 트리코더마 비렌스(T. virens ) jgi|TriviGv29_8_2|217176 (SEQ ID NO: 147), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ) gi|70993168 (SEQ ID NO: 148), 아스퍼질러스 오리제( Aspergillus oryzae ) gi|169776800 (SEQ ID NO: 149), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) gi|145236399 (SEQ ID NO: 150), 아스퍼질러스 클라바투스(Aspergillus clavatus ) gi|121708799 (SEQ ID NO: 151), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) gi|145239871 (SEQ ID NO: 152), 아스퍼질러스 클라바투스(Aspergillus clavatus ) gi|121714541 (SEQ ID NO: 153), 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus ) gi|115387645 (SEQ ID NO: 154), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ) gi|70982015 (SEQ ID NO: 155), 스클레로티니아 스클레오티오룸(Sclerotinia sclerotiorum ) gi|156045898 (SEQ ID NO: 156), 보트리오티니아 푸켈리아나(Botryotinia fuckeliana ) gi|154321758 (SEQ ID NO: 157), 네오사리토리아 피스체리(Neosartorya fischeri ) gi|119499774 (SEQ ID NO: 158), 탈라로마이세스 스티피타투스(Talaromyces stipitatus ) gi|242798348 (SEQ ID NO: 159), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei ) gi|212541546 (SEQ ID NO: 160), 지베렐라 제에(Gibberella zeae ) gi|46114460 (SEQ ID NO: 161), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) gi|342890694 (SEQ ID NO: 162), 그로스만니아 클라비게라(Grosmannia clavigera ) gi|320592937 (SEQ ID NO: 163), 버티실리움 알보아트룸(Verticillium alboatrum ) gi|302406186 (SEQ ID NO: 164), 버티실리움 다알리에(Verticillium dahliae ) gi|346971444 (SEQ ID NO: 165), 아스퍼질러스 푸미가투스(A. fumigatus ) CAE51075.1 (SEQ ID NO: 556), 아스퍼질러스 오리제(A. oryzae ) XP_001820835.1 (SEQ ID NO: 557), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) XP_002564029.1 (SEQ ID NO: 558), 아스퍼질러스 니둘란스(A. nidulans ) XP_664805.1 (SEQ ID NO: 559), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) XP_002565814.1 (SEQ ID NO: 560), 엠. 써모필라(M. thermophila ) XP_003663689.1 (SEQ ID NO: 561), 엔. 크라사(N. crassa ) XP_958412.1 (SEQ ID NO: 562), 아스퍼질러스 나이거(A. niger ) XP_001394118.1 (SEQ ID NO: 563), 아스퍼질러스 푸미가투스(A. fumigatus) CAE17674.1 (SEQ ID NO: 564), 아스퍼질러스 나이거(A. niger ) XP_001400873.1 (SEQ ID NO: 565), 아스퍼질러스 푸미가투스(A. fumigatus ) CAE46473.1 (SEQ ID NO: 566), 아스퍼질러스 오리제(A. oryzae ) XP_002373530.1 (SEQ ID NO: 567), 아스퍼질러스 니둘란스(A. nidulans ) XP_660624.1 (SEQ ID NO: 568), 피. 크리소게눔(P. chrysogenum ) XP_002562943.1 (SEQ ID NO: 569), 아스퍼질러스 푸미가투스(A. fumigatus ) CAE17675.1 (SEQ ID NO: 570), 아스퍼질러스 푸미가투스(A. fumigatus ) EAL86850.2 (SEQ ID NO: 571), 엔. 크라사(N. crassa ) XP_961957.1 (SEQ ID NO: 572), 아스퍼질러스 오리제(A. oryzae ) BAB97387.1 (SEQ ID NO: 573), 및 그의 상동체들을 들 수 있다.
[00168] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제, 전형적으로 tpp1 프로테아제는, SEQ ID NOs: 145-165, SEQ ID NOs:556-573으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NOs: 145-165, SEQ ID NOs:556-573으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는다.
[00169] 몇몇 구체예들에서, tpp1은 T. reesei tpp1이다. T. reesei tpp1 에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 145에 나타내었다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제는 SEQ ID NO: 145에 대해 50% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 구체예들에서, 프로테아제는 SEQ ID NO: 145에 대해 100% 동일성을 갖는다
상동성 프로테아제들( Homologous Proteases )
[00170] 본 발명의 다른 구체예들은 본 발명의 프로테아제들에 대해 상동적인 프로테아제들의 활성을 감소시키는 것에 관한다. 본 명세서에서 "상동성(Homology)"이라 함은 레퍼런스 서열과 제2 서열의 적어도 한 단편 사이의 서열 유사성을 의미한다. 상동성은, 공지 방법, 좋기로는 BLAST 툴을 이용하여 레퍼런스 서열을 단일의 제2 서열 또는 제2 서열의 단편과 비교하거나 또는 서열 데이터베이스와 비교함으로써 동정될 수 있다. 후술하는 바와 같이, BLAST는 퍼센트 동일성(identity) 및 유사성(similarity)에 기초하여 서열들을 비교한다.
[00171] 2개 이상의 핵산 또는 아미노산 서열들과 관련하여 "동일하다", 또는 퍼센트 "동일성"이라는 용어는 2개 이상의 서열들 또는 서브서열들이 동일함을 가리키는 것이다. 만일 2개의 서열들이 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 또는 다음의 서열 비교 알고리듬 중 어느 하나를 이용하여 측정되는 바와 같이 비교창 또는 지정 영역에서 최대한으로 연관되도록 비교 및 정렬된 경우 2개의 서열들이 동일한 아미노산 잔기들 또는 뉴클레오타이드들의 특정 백분율 (즉, 특정 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우 전체 서열에 걸쳐 29% 동일성, 임의로 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는다면, 그 2개의 서열은 "실질적으로 동일하다". 임의로, 동일성은 길이가 적어도 약 50 뉴클레오타이드들 (또는 10 아미노산들)인 영역, 또는 더욱 좋기로는 길이가 100 내지 500 또는 1000 이상인 뉴클레오타이드들 (또는 20, 50, 200, 또는 그 이상의 아미노산들)인 영역에 걸쳐 존재하는 것이 바람직하다.
[00172] 서열 비교를 위해, 일반적으로 하나의 서열을 레퍼런스 서열로 삼고 이것과 테스트 서열을 비교한다. 서열 비교 알고리듬을 이용할 경우, 테스트 서열과 레퍼런스들을 컴퓨터에 입력하고, 필요한 경우 서브서열 코디네이트를 지정하고 서열 알고리듬 프로그램 변수를 지정한다. 디폴트 프로그램 변수를 사용하거나 또는 대체 변수를 지정할 수 있다. 이어서 서열 비교 알고리듬이 프로그램 변수에 기초하여, 레퍼런스 서열에 대해 테스트 서열의 퍼센트 서열 동일성을 계산한다. 2개의 서열들의 동일성을 비교하는 경우, 서열들이 인접(contiguous)할 필요는 없지만, 갭(gap)이 있을 경우에는 전체적인 퍼센트 동일성을 감소시키는 페널티가 될 수 있다. blastn에 있어서 디폴트 변수들은 Gap 오프닝 페널티=5 및 Gap 연장 페널티=2이다. blastp에 있어서, 디폴트 변수들은 Gap 오프닝 페널티=11 및 Gap 연장 페널티=1이다.
[00173] 본 명세서에서 "비교창(comparison window)"이라는 용어는 레퍼런스 서열과 비교대상 서열을 최적 상태로 정렬한 후, 20 내지 600, 일반적으로 약 50 내지 약 200, 더욱 일반적으로 약 100 내지 약 150개의 인접(contiguous) 위치들의 세그먼트를 가리키는 것으로서 이 세그먼트에서 대상 서열은 동일한 수의 인접 부분들을 갖는 레퍼런스 서열과 비교될 수 있다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 예컨대 Smith 및 Waterman (1981)의 지역 상동성 알고리듬, 상동성 정렬 (Needleman 및 Wunsch (1970) J Mol Biol 48(3):443-453), 유사성 방법의 탐구(Pearson 및 Lipman (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85(8):2444-2448), 이들 알고리듬들의 컴퓨터에 의한 실시((GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), 또는 수동 정렬 및 육안 검사[예컨대, Brent 등, (2003) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (Ringbou Ed)] 등의 방법으로 수행가능하다.
[00174]
Two examples of 알고리듬s that are suitable for determining 퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는데 적합한 알고리듬의 2가지 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리듬인데 이것은 각각 ltschul 등 (1997) Nucleic Acids Res 25(17):3389-3402 및 Altschul 등 (1990) J. Mol Biol 215(3)-403-410에 설명되어 있다. BLAST 분석을 수행하는 소프트웨어는 National Center for Biotechnology Information을 통해 공개로 수득할 수 있다. 이 알고리듬은 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 낱말과 정렬된 양의 값의 역치 스코어 T와 맷치되거나 또는 이를 만족하는 의 서열 중 길이 W의 짧은 단어를 먼저 동정함으로써 먼저 고득점 서열쌍(high scoring 서열 pairs: HSPs)을 동정하는 것을 포함한다. T는 이웃한 단어 점수 역치로서 칭해진다 (Altschul 등, supra). 이들 최초의 이웃한 단어 히트(hits)들은 이들을 함유하는 보다 긴 HSPs를 찾기 위한 조사를 개시하기 위한 씨드(seeds) 로서 작용한다. 상기 단어 히트는 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 정도까지 멀리 각 서열을 따라 양방향으로 연장된다. 누적 점수는 뉴클레오타이드 서열, 변수 M (맷칭 잔기들 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기들에 대한 벌점; 항상 < 0)를 이용하여 계산된다. 아미노산 서열들에 있어서, 점수 매트릭스를 이용하여 누적 점수를 계산한다. 각 방향에서 단어 히트들의 연장은: 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성값으로부터 X의 양만큼 떨어질 때; 누적 점수가 1 이상의 음의 점수 잔기 정렬의 누적으로 인해 제로 이하로 될 때; 또는 각 서열의 어느 한 말단에 도달될 때 중단된다. BLAST 알고리듬 변수들 W, T, 및 X는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오타이드 서열용)은 디폴트로서 단어길이(W) 11, 기대치 (E) 또는 10, M=5, N=-4, 및 양가닥 모두의 비교를 이용한다. 아미노산 서열들의 경우 BLASTP 프로그램은 디폴트로서 단어길이 3, 및 기대치 (E) 10을 이용하고, BLOSUM62 점수 매트릭스 [Henikoff 및 Henikoff, (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89(22):10915-10919 참조] 정렬 (B) 50, 기대치 (E) 10, M=5, N=-4, 및 양가닥 모두의 비교를 이용한다.
[00175] BLAST 알고리듬은 또한 2개의 서열들 간의 유사성에 대한 통계적 분석도 수행한다 (예컨대, Karlin 및 Altschul, (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90(12):5873-5877 참조). BLAST 알고리듬이 제공하는 유사성의 한 가지 척도는 최소누적확률(the smallest sum probabilit*\y (P(N))로서 이것은 2개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열들 사이에 맷치가 우연히 일어날 확률을 나타낸다. 예컨대, 레퍼런스 핵산에 대한 테스트 핵산의 비교의 최소누적확률이 약 0.2 미만, 좋기로는 약 0.01 미만 및 가장 좋기로는 약 0.01 미만이면, 그 핵산이 레퍼런스 서열과 유사한 것으로 간주한다.
[00176] 전술한 서열 동일성 백분율 이외에, 후술되는 바와 같이, 제1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩타이드가 제2 핵산에 의해 인코딩되는 폴리펩타이드에 대한 항체와 면역학적으로 교차반응성이라면 이들 2개의 핵산 서열 또는 폴리펩타이드들이 실제로 동일한 것을 나타내는 것이다. 따라서, 예컨대 어떤 폴리펩타이드가 제2의 폴리펩타이드와 오로지 보존적 치환에 의해서만 차이가 있을 경우에는, 이들 2개의 펩타이드들은 실제로 동일한 것이다. 또한 2개의 핵산 서열들 또는 이들의 상보서열들이 후술하는 바와 같이 엄격한 조건(stringent conditions) 하에 서로 혼성화되면 이들 2개의 분자들은 실제로 동일하다. 또한 어떤 서열을 증폭시키는데 동일한 프라이머를 사용할 수 있다면 이 역시 이들 2개의 핵산 서열들이실제로 동일함을 나타내는 것이다.
[00177] 본 명세서에 설명된 바와 같이, 본 발명의 프로테아제들은 또한 전술한 프로테아제 유전자들에 의해 인코딩된 프로테아제들의 보존적으로 변형된 변이체들인 프로테아제들을 포함할 수도 있다. 본 명세서에서 "보존적으로 변형된 변이체들(Conservatively modified variants)"에는 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환시키는 결과를 초래하는, 인코딩된 아미노산 서열의 개별적인 치환, 결실 또는 부가가 포함된다. 기능적으로 유사한 아미노산들을 제공하는 보존적 치환 테이블이 기술분야에 잘 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체들은 이에 더해 그리고 개시된 내용의 대립유전자, 폴리모르프 변이체, 및 이종간 상동체를 배제하지 않는다. 다음의 8 그룹은 상호 보존적 치환인 아미노산들을 포함한다: 1) 알라닌 (A), 글리신, (G); 2) 아스파트산, (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 라이신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판(W); 7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 및 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M) (예컨대, Creighton, Proteins (1984)참조).
[00178] 도 45-48는 선택된 사상형 진균들의 아스파틱, 서브티리신, 글루타믹 및 세도리신 프로테아제들의 계통발생학에 따른 계통수를 나타낸 도면이다.
본 발명의 프로테아제들의 활성을 감소시키는 방법
[00179] 본 발명의 추가적인 측면들은 포유동물의 폴리펩타이드와 같은 이종 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에서 발견되는 프로테아제들의 활성을 감소시키는 것에 관한다.
[00180] 사상형 진균 세포들에서 발견되는 프로테아제들의 활성은 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 감소시킬 수 있다.
[00181] 몇몇 구체예들에서 프로테아제들의 활성 감소는 예컨대 프로모터 변형 또는 RNAi에 의해 프로테아제의 발현을 감소시킴으로써 달성된다.
[00182] 다른 구체예들에서, 프로테아제들의 활성 감소는 프로테아제를 인코딩하는 유전자의 변형에 의해 달성된다. 이러한 변형의 비제한적인 예로는 녹-아웃 돌연변이, 절단 돌연변이, 점 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 치환 돌연변이, 프레임쉬프트 돌연변이, 삽입 돌연변이, 중복 돌연변이, 증폭 돌연변이, 전위 돌연변이, 또는 역전 돌연변이, 및 대응하는 프로테아제 활성의 감소를 초래하는 돌연변이를 들 수 있다. 목적하는 프로테아제 인코딩 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 일으키는 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있고, 비제한적인 예로서 무작위 돌연변이유발 및 스크리닝, 위치 지정 돌연변이유발, PCR 돌연변이유발, 삽입 돌연변이유발, 화학적 돌연변이유발, 및 자극(irradiation)을 들 수 있다.
[00183] 특정 구체예들에서, 촉매 도메인을 코딩하는 영역, 코딩 영역 또는 코딩 영역의 발현에 필요한 조절 서열과 같은 프로테아제 인코딩 유전자의 일부분이 변형된다. 이러한 유전자의 조절 서열은 프로모터 서열이거나 또는 그의 기능적 일부분, 즉 그 유전자의 발현에 영향을 미치는데 충분한 부분일 수 있다. 예컨대, 프로모터 서열이 불활성화시켜 발현이 일어나지 않도록 하거나 또는 천연 프로모터 서열을 이보다 약한 프로모터로 치환하여 코딩 서열의 발현을 감소시킬 수 있다. 가능한 변형을 n이한 다른 조절 서열의 비제한적인 예로는 리더 서열, 프로펩타이드 서열, 시그널 서열, 전사 터미네이터 및 전사 액티베이터를 들 수 있다.
[00184] 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에 존재하는 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자들은 또한 유전자 발현을 제거 또는 감소시키기 위한 유전자 결실 기술을 이용하여 변형시킬 수도 있다. 유전자 결실 기술은 유전자를 부분적으로 또는 완전히 제거하여 그들의 발현을 제거할 수 있는 기술이다. 이러한 방법에서, 유전자의 결실은 그 유전자의 5' 및 3' 측부 영역을 인접하여 함유하도록 구축된 플라스미드를 이용하는 상동적 재조합에 의해 달성될 수 있다.
[00185] 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에 존재하는 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자들은 또한 유전자 또는 그 유전자의 전사 또는 번역에 필요한 그의 조절 서열에 1개 이상의 뉴클레오타이드들을 도입, 치환 및/또는 제거함으로써 변형될 수도 있다. 예컨대, 정지 코돈의 도입, 정지 코돈의 제거 또는 오픈 리딩 프레임의 프레임-쉬프트를 위해 뉴클레오타이드들을 삽입하거나 제거할 수 있다. 이러한 변형은 비제한적인 예로서 위치 지정 돌연변이유발 및 peR 생성 돌연변이유발과 같은 공지 방법에 의해 달성될 수 있다 (예컨대, Botstein 및 Shortie, 1985, Science 229: 4719; Lo 등, 1985, Proceedings of the National Academy of Sciences USA 81: 2285; Higuchi 등, 1988, Nucleic Acids Research 16: 7351; Shimada, 1996, Meth . Mol . Bioi . 57: 157; Ho 등, 1989, Gene 77: 61; Horton 등, 1989, Gene 77: 61; 및 Sarkar 및 Sommer, 1990, BioTechniques 8: 404 참조).
[00186] 이에 더해, 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에 존재하는 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자들은 또한 유전자에 상동성 영역의 중복을 일으키고 상기 중복된 영역들 사이에 컨스트럭트 DNA를 혼입시키는, 그 유전자에 상동성인 핵산 단편을 함유하는 결손 핵산 컨스트럭트를 삽입하는 유전자 결손 기술에 의해 변형될 수 있다. 이러한 유전자 결손은 만일 삽입된 컨스트럭트가 유전자의 프로모터로부터 코딩 영역 영역을 분리시키거나 또는 코딩 서열을 단절시켜 비기능성 유전자 산물이 결과될 경우 유전자 발현을 제거할 수 있다. 단순히 결손 컨스트럭트는 그 유전자에 상동성인 5' 및 3' 영역에 수반되는 선발 마커일 수 있다. 선발 마커에 의해 결손 유전자를 함유하는 형질전환주들을 동정할 수 있다.
[00187] 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에 존재하는 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자들은 또한 유전자 전환 공정에 의해서도 변형될 수 있다 (예컨대, Iglesias 및 Trautner, 1983, Molecular General Genetics 189:5 73-76 참조). 유전자 전환에서 예컨대, 그 유전자에 대응하는 뉴클레오타이드 서열을 시험관내 돌연변이시켜 결손 뉴클레오타이드 서열을 생성한 다음 이를 트리코더마 균주로 형질전환시켜 결손 유전자를 생성한다. 상동 재조합에 의해, 이 결손 뉴클레오타이드 서열은 본래 내인성 유전자를 대신한다. 결손 뉴클레오타이드 서열이 그 결손 유전자를 함유하는 형질전환주들의 선발용 마커 역시도 함유하는 것이 바람직할 수 있다.
[00188] 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에 존재하는 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자들은 또한 그 유전자의 뉴클레오타이드 서열에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 이용하는 확립된 안티-센스 기술에 의해서도 변형될 수 있다 (예컨대, Parish 및 Stoker, 1997, FEMS Microbiology Letters 154: 151-157 참조). 특히, 사상형 진균 세포들에 의한 유전자 발현은, 그 균주에서 전사되어 세포내에서 생산된 mRNA에 혼성화될 수 있는, 유전자의 뉴클레오타이드 서열과 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 도입함으로써 감소 또는 불활성화될 수 있다. 안티-센스 뉴클레오타이드 서열이 RNA에 혼성화하도록 하는 조건 하에서, 번역된 단백질의 양은 따라서 감소되거나 제거된다.
[00189] 이에 더해, 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에 존재하는 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자들은 또한 확립된 RNA 간섭 (RNAi) 기술에 의해서도 변형될 수 있다 (예컨대, WO 2005/056772 및 WO 2008/080017 참조).
[00190] 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 사상형 진균 세포들에 존재하는 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자들은 또한 비제한적인 예로서 화학적 돌연변이유발을 비롯한, 기술 분야에 알려진 방법을 이용함는 무작위 또는 특이적 돌연변이유발에 의해서도 변형될 수 있다 (예컨대, Hopwood, The Isolation of Mutants in Methods inMicrobiology (J.R. Norris 및 D.W. Ribbons, eds.) pp. 363-433, Academic Press, New York,25 1970 참조). 유전자의 변형은 사상형 진균 세포들을 돌연변이유발시키고 유전자의 발현이 감소 또는 불활성된 돌연변이 세포들을 스크리닝함으로써 수행될 수 있다. 특이적이거나 무작위적일 수 있는 돌연변이유발은 예컨대 적절한 물리화학적 돌연변이유발제, 적절한 올리고뉴클레오타이드의 사용, DNA 서열의 peR 생성 돌연변이유발 처리, 또는 이들의 조합에 의해 수행될 수 있다. 물리화학적 돌연변이유발제의 예로는 자외선(UV) 조사, 히드록시아민, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (MNNG), N-메틸-N'-니트로소구아니딘 (NTG) O-메틸 히드록시아민, 아질산, 에틸 메탄 설포네이트(EMS), 소듐 바이설파이트, 포름산 및 유사체들을 들 수 있으나 이에 국한되지 않는다. 이러한 물질이 사용될 경우, 돌연변이유발은 일반적으로 돌연변이시키고자 하는 트리코더마 세포들을 적절한 조건 하에 선택된 돌연변이유발 물질의 존재하에 인큐베이션시킨 다음 유전자 발현이 감소 또는 제거된 돌연변이주를 선발함으로써 수행된다.
[00191] 특정 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이 또는 변형은 프로테아제 활성이 검출되지 않는 변형된 프로테아제를 결과시킨다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자에서 적어도 하나의 변형은 대응하는 비변형 프로테아제에 비해 프로테아제 활성이 적어도 25% 감소된, 적어도 50% 감소된, 적어도 75% 감소된, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 적어도 600%, 적어도 700%, 적어도 800%, 적어도 900%, 적어도 1,000%, 또는 그 보다 더 많은 백분율로 감소된, 변형된 프로테아제를 결과시킨다.
[00192] 특정 구체예들에서, 예컨대, 트리코더마 세포에서, 본 발명의 프로테아제 인코딩 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이 또는 변형은 대개 적어도 2개의 별개의 프로테아제 유전자들에서의 돌연변이와 함께, 대응하는 모 트리코더마(Trichoderma) 세포의 총 프로테아제 활성에 비해, 총 프로테아제 활성을 49% 이하로 감소시키거나, 또는 적어도 4개의 별개의 프로테아제 유전자들에서의 돌연변이와 함께 총 프로테아제 활성을 31% 이하로 감소시키거나, 또는 적어도 4개의 별개의 프로테아제 유전자들에서의 돌연변이와 함께 총 프로테아제 활성을 13% 이하로 감소시키거나, 또는 적어도 5개의 별개의 프로테아제 유전자들에서의 돌연변이와 함께 총 프로테아제 활성을 10% 이하로 감소시키거나, 또는 적어도 6개의 별개의 프로테아제 유전자들에서의 돌연변이와 함께 총 프로테아제 활성을 6.3% 이하로 감소시키거나, 또는 적어도 7개의 별개의 프로테아제 유전자들에서의 돌연변이와 함께 총 프로테아제 활성을 5.5% 이하로 감소시킨다.
본 발명의 이종 폴리펩타이드들
[00193] 본 발명은 또한 사상형 진균 세포들에서 발견된 프로테아제들의 활성을 감소시킴으로써 이러한 폴리펩타이드들을 발현하는 사상형 진균 세포들에서의 이종 폴리펩타이드들의 생산을 증가시키는 것에도 관한다.
[00194] 본 명세서에서 "이종 폴리펩타이드(heterologous polypeptide)"라 함은 본 발명의 사상형 진균 세포에서 자연적으로 발견되는 것 (즉, 내인성)이 아니거나 또는 그 폴리펩타이드의 내인성 버젼에 비해 사상형 진균 세포에서 높은 수준으로 발현되는 것을 폴리펩타이드를 가리킨다. 특정 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 폴리펩타이드이다. 다른 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드 비-포유동물의 폴리펩타이드이다.
포유동물의 폴리펩타이드들
[00195] 본 발명의 포유동물의 폴리펩타이드들은 목적하는 생물학적 활성을 갖는 포유동물의 폴리펩타이드이다. 본 명세서에서, "포유동물의 폴리펩타이드"는 포유동물에서 천연적으로 발현되는 폴리펩타이드, 포유동물에서 천연적으로 발현되는 폴리펩타이드로부터 유도된 폴리펩타이드 또는 그의 단편이다. 포유동물의 폴리펩타이드는 또한 생물학적 활성을 유지하는 펩타이드들과 올리고펩타이드들도 포함한다. 본 발명의 포유동물의 폴리펩타이드들은 또한 조합되어 인코딩된 생성물을 형성하는 2종 이상의 폴리펩타이드들도 포함할 수 있다. 본 발명의 포유동물의 폴리펩타이드들은 또한 적어도 2종의 서로 다른 폴리펩타이드들로부터 수득된 부분적이거나 완전한 아미노산 서열들의 조합을 함유하는 융합 폴리펩타이드들을 더 함유할 수 있다. 포유동물의 폴리펩타이드들은 또한 개시된 포유동물의 펩타이드들 및 하이브리드 포유동물의 폴리펩타이드들의 대립형질(allelic) 및 조작된(engineered) 변이체들을 포함할 수도 있다.
[00196] 포유동물의 폴리펩타이드는 천연적으로 글리코실화된 폴리펩타이드 또는 천연적으로 비-글리코실화된 폴리펩타이드일 수 있다.
[00197] 적절한 포유동물의 폴리펩타이드들의 비제한적인 예로는, 면역글로불린, 항체, 항원, 항미생물 펩타이드들, 효소, 성장 인자, 호르몬, 인터페론, 시토카인, 인터류킨, 면역조절제, 신경전달물질, 수용체, 리포터 단백질, 구조 단백질 및 전사 인자들을 들 수 있다.
[00198] 적절한 포유동물의 폴리펩타이드들의 특정한 비제한적인 예로는, 면역글로불린, 면역글로불린 중쇄, 면역글로불린 경쇄, 모노클로날 항체들, 하이브리드 항체들, F(ab')2 항체 단편들, F(ab) 항체 단편들, Fv 분자들, 단쇄 Fv 항체, 다이머 항체 단편들, 트라이머 항체 단편들, 기능성 항체 단편들, 면역애드헤신(immunoadhesins), 인슐린-유사 성장 인자 1, 성장 호르몬, 인슐린, 인터페론 알파 2b, 섬유모세포 성장 인자 21, 인간 혈청 알부민, 카멜리드(camelid) 항체 및/또는 항체 단편들, 단일 도메인 항체, 멀티머 단일 도메인 항체, 및 에리쓰로포이에틴을 들 수 있다.
[00199] 적절한 포유동물의 단백질들의 또 다른 예로는 옥시도리덕타제, 트랜스퍼라제, 하이드롤라제, 리아제, 이소머라제, 리가아제, 아미노펩티다제, 아밀라제, 카르보히드라제, 카르복시펩티다제, 카탈라제, 글리코실트랜스퍼라제, 데옥시리보뉴클리아제, 에스테라제, 갈락토시다제, 베타-갈락토시다제, 글루코시다제, 글루쿠로니다제, 글루쿠로노닐 에스테라제, 할로퍼옥시다제, 인버타제, 리파제, 옥시다제, 포스포리파제, 단백질분해 효소, 리보뉴클리아제, 유로키나제, 알부민, 콜라겐, 트로포엘라스틴, 및 엘라스틴을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
비-포유동물의 폴리펩타이드들
[00200] 본 발명의 비-포유동물의 폴리펩타이드들은 목적하는 생물학적 활성을 갖는 모든 비-포유동물의 폴리펩타이드일 수 있다. 본 명세서에서, "비-포유동물의 폴리펩타이드"라 함은 진균 세포와 같은 비-포유동물 생물에서 천연적으로 발현되는 폴리펩타이드, 비-포유동물 생물에서 천연적으로 발현되는 폴리펩타이드로부터 유도되는 폴리펩타이드 또는 그의 단편이다. 비-포유동물의 폴리펩타이드는 또한 생물학적 활성을 유지하는 펩타이드들 및 올리고펩타이드들도 포함한다. 본 발명의 비-포유동물의 폴리펩타이드들은 또한 조합되어 인코딩된 생성물을 형성하는 2종 이상의 폴리펩타이드들도 포함할 수 있다. 본 발명의 비-포유동물의 폴리펩타이드들은 또한 적어도 2종의 서로 다른 폴리펩타이드들로부터 수득된 부분적이거나 완전한 아미노산 서열들의 조합을 함유하는 융합 폴리펩타이드들을 더 함유할 수 있다. 비-포유동물의 폴리펩타이드들은 또한 개시된 비-포유동물의 펩타이드들 및 하이브리드 비-포유동물의 폴리펩타이드들의 대립형질(allelic) 및 조작된(engineered) 변이체들을 포함할 수도 있다.
[00201] 적절한 비-포유동물의 폴리펩타이드들의 비제한적인 예로는, 아미노펩티다제, 아밀라제, 카르보히드라제s, 카르복시펩티다제, 카탈라제, 셀룰라제, 키티나제, 큐티나제, 데옥시리보뉴클리아제, 에스테라제, 알파-갈락토시다제, 베타-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 알파-글루코시다제, 베타-글루코시다제, 인버타제, 라카제, 리파제, 뮤타나제, 옥시다제, 펙틴분해 효소, 퍼옥시다제, 포스포리파제, 피타제, 폴리페놀옥시다제, 단백질분해 효소, 리보뉴클리아제, 트랜스글루타미나제 및 자일라나제를 들 수 있다.
이종 폴리펩타이드 생산
[00202] 목적하는 이종 폴리펩타이드는 공지 기술 방법을 이용하여 이종 폴리펩타이드의 생산을 위한 영양 배지에서 세포들을 배양함으로써, 감소된 활성을 갖는 적어도 3종의 프로테아제들을 함유하는 본 발명의 사상 진균 세포들에 의해 생산된다. 예컨대, 적절한 배지에서, 폴리펩타이드가 발현 및/또는 분리될 수 있는 조건 하에 실험실 또는 공업 발효조에서 진탕 플라스크 배양, 소규모 또는 대규모 발효 (연속식, 회분식, 유가식 또는 구상 발효 포함)시킴으로서 세포들을 배양할 수 있다. 배양은 기술분야에 알려진 공정을 이용하여 탄소원 및 질소원 그리고 무기염들을 포함하는 적절한 영양 배지에서 수행한다. 적절한 배지는 상업적 공급업체로부터 구할 수도 있고 공개된 조성에 따라 제조할 수도 있다 (예컨대, American Type Culture Collection의 간행물). 분비된 폴리펩타이드는 배지로부터 직접 회수할 수 있다. 만일 폴리펩타이드가 분비되지 않으면, 세포 용해물로부터 얻을 수 있다.
[00203] 감소된 활성을 갖는 적어도 3종의 프로테아제들을 함유하는 본 발명의 사상 진균 세포들에 의해 생산되는 목적하는 이종 폴리펩타이드는 그 이종 폴리펩타이드에 특이적인 공지 기술의 방법을 이용하여 검출해낼 수 있다. 이들 검출 방법의 비제한적인 예로는, 특이 항체의 사용, 고성능 액체 크로마토그래피, 모세관 크마토그래피, 효소 생성물 형성, 효소 기질의 소모, 및 SDS-PAGE를 들 수 있다. 예컨대, 효소 활성을 결정하는 효소 분석법이 이용될 수 있다. 효소 활성을 결정하는 프로듀서가 많은 효소들에 대하여 알려져 있다 (예컨대, O. Schomburg 및 M. Salzmann (eds.), Enzyme Handbook , Springer-Verlag, New York, 1990 참조).
[00204] 얻어진 이종 폴리펩타이드는 공지방법에 의해 분리될 수 있다. 예컨대, 목적하는 이종 폴리펩타이드는 비제한적인 예로서 원심분리, 여과, 추출, 분무건조, 증발 및 침전을 비롯한 통상적인 공정으로 배양 배지로부터 분리될 수 있다. 분리된 이종 폴리펩타이드는 이어서 비제한적인 예로서 크로마토그래피 (예컨대, 이온 교환, 친화, 소수성, 크로마토포커싱 및 크기 배제), 전기영동 공정(예컨대, 예비적 등전 포커싱(IEF), 용해도차(예컨대, 암모늄 설페이트 침전), 또는 추출(예컨대, Protein Purification , J.-C. Janson 및 Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989 참조)을 비롯한 다양한 공정에 의해 추가 정제될 수 있다.
이종 폴리펩타이드들을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드들의 제조
[00205] 본 발명의 이종 폴리뉴클레오타이드들의 서열들은 비제한적인 예로서 직접 화학 합성 또는 클로닝을 비롯한 적절한 공지 방법에 의해 제조된다. 직접 화학 합성의 경우, 핵산의 폴리머 형성은 대개 성장하는 뉴클레오타이드 사슬의 말단 5'-히드록실 그룹에 3'-블록 및 5'-블록 뉴클레오타이드 모노머들을 순차적으로 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 첨가는, 첨가된 모노머(대체로 포스포트리에스테르, 포스포라미다이트 등과 같은 대체로 인 유도체임)의 3'-위치 상에서 성장 사슬의 말단 5'-히드록실기의 친핵성 공격에 의해 영향을 받는다. 이러한 방법은 당업자에게 공지이며 관련 텍스트 및 문헌에 설명되어 있다 [예컨대 Matteucci 등, (1980) Tetrahedron Lett 21:719-722; 미국특허 Nos. 4,500,707; 5,436,327; 및 5,700,637]. 이에 더해, 목적하는 서열들을, 적절한 제한효소들을 이용한 DNA 분할, 겔 전기영동에 의해 단편들의 분리 및 그 후 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR; 예컨대 미국특허 No. 4,683,195)과 같은 당업자에게 잘 알려진 기술을 통한 겔로부터의 목적하는 핵산 서열의 회수에 의해 천연 소스로부터 분리할 수 있다.
[00206] 본 발명의 각 이종 폴리뉴클레오타이드는 발현 벡터 내로 병합될 수 있다. "발현 벡터" 또는 "벡터"는 숙주 세포를 형질도입, 형질전환 또는 감염시킴으로써, 그 세포가 그 세포에 천연적이지 않은 핵산 및/또는 단백질들을 발현하도록 하거나 또는 그 세포에 천연적이 아닌 방식으로 세포로 하여금 발현을 일으키도록 하는 화합물 및/또는 조성물이다. "발현 벡터"는 숙주 세포에 의해 발현될 핵산 (대체로 RNA 또는 DNA)의 서열을 함유한다. 대체로, 발현 벡터는 또한 바이러스, 리포좀, 단백질 코팅 등과 같이, 숙주 세포내로 핵산을 도입하는데 도움이 되는 물질들도 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 발현 벡터들은 바람직하거나 필요한 작동 요소들과 함께, 핵산 서열 내로 삽입될 수 있는 것들을 포함한다. 또한, 발현 벡터는 숙주 세포내로 도입되어 그 안에서 복제될 수 있는 것이어야 한다 바람직한 발현 벡터들은 플라스미드들, 특히 잘 문서화된 제한효소 부위를 가지며 핵산 서열의 전사에 바람직하거나 요구되는 작동 요소들을 함유하는 것들이다. 이러한 플라스미드들 및 기타 발현 벡터들은 기술 분야에 잘 알려져 있다.
[00207] 개별적인 폴리뉴클레오타이드들의 병합은 예컨대 플라스미드와 같은 발현 벡터내의 특정 위치를 절단하는 제한효소들 (예컨대 BamHI, EcoRI, HhaI, XhoI, XmaI, 등등)을 사용하는 것을 포함하는 공지 방법에 의해 달성될 수 있다. 제한효소는 단일 가닥 말단을 생성하고 이것은 절단된 발현 벡터의 그 말단에 상보적인 서열을 갖는 말단을 갖거나 갖도록 합성된 폴리뉴클레오타이드에 어닐링될 수 있다. 어닐링은 예컨대 DNA 리가제와 같은 적절한 효소에 의해 수행된다. 당업자라면 발현 벡터 및 소망되는 폴리뉴클레오타이드가 동일한 제한효소에 의해 절단됨으로 해서, 발현 벡터의 말단과 폴리뉴클레오타이드의 말단이 상호 상보적이 되도록 할 수 있음을 잘 알 것이다. 이에 더해, DNA 링커를 이용하여 핵산 서열들을 발현 벡터로 링크시키는 것을 용이하게 할 수도 있다.
[00208] 일련의 개별적인 폴리뉴클레오타이드들 역시 기술 분야의 공지 방법 (예컨대, 미국특허 No. 4,683,195)에 의해 조합될 수 있다.
[00209] 예컨대, 소망되는 폴리뉴클레오타이드들 각각을 별도 PCR로 초기에 생성할 수 있다. 그 후, 특정 프라이머를 PCR 생성물의 말단이 상보적인 서열들을 함유하도록 디자인한다. PCR 산물이 혼합, 변성 및 재어닐링되면, 그들의 3' 말단에서 맷칭 서열들을 갖는 가닥들이 중첩되어 상호에 대해 프라이머로서 작용할 수 있다. DNA 폴리머라제에 의한 이러한 중첩의 연장은 오리지날 서열들이 함께 "스플라이스"된 분자를 생성한다. 이러한 방식으로, 일련의 개별적인 폴리뉴클레오타이드들이 함께 "스플라이스"된 다음 이어서 숙주 세포 내로 동시에 형질도입된다. 따라서, 복수의 폴리뉴클레오타이드들 각각의 발현에 영향이 미쳐진다.
[00210] 개별적인 폴리뉴클레오타이드들, 또는 "스플라이스"된 폴리뉴클레오타이드들은 이어서 발현 벡터 내로 병합된다. 본 발명은 폴리뉴클레오타이드가 발현 벡터 내로 병합되는 방식에 의해 한정되지 않는다. 당업자들은 폴리뉴클레오타이드를 발현 벡터 내로 병합시키는데 필요한 단계들을 잘 알고 있다. 전형적인 발현 벡터는 목적하는 폴리뉴클레오타이드 앞에 1개 이상의 조절 영역, 리보솜 결합 자리, 예컨대, 길이가 3-9 뉴클레오타이드들이고 대장균(E. coli)에서 개시 코돈의 상류의 3-11 뉴클레오타이드들에 위치하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. Shine 및 Dalgarno (1975) Nature 254(5495):34-38 및 Steitz (1979) Biological Regulation 및 Development (ed. Goldberger, R. F.), 1:349-399 (Plenum, New York) 참조.
[00211] 본 명세서에서 "작동적으로 링크된(operably linked)"이라는 표현은 조절 서열이 DNA 서열 또는 폴리뉴클레오타이드의 코딩 서열에 대해 상대적으로 적절한 위치에 자리함으로 해서 그 조절 서열이 폴리펩타이드의 발현을 지시하는 배열(configuration)을 가리킨다.
[00212] 조절 영역은 예컨대 프로모터와 오퍼레이터를 함유하는 영역들이다. 프로모터는 목적하는 폴리뉴클레오타이드에 작동적으로 링크됨으로 해서, RNA 폴리머라제 효소를 통해 그 폴리뉴클레오타이드의 전사를 개시시킨다. 오퍼레이터는 리프레서 단백질이 결합될 수 있는 단백질-결합 도메인을 함유하는, 프로모터에 인접한 핵산 서열이다. 리프레서 단백질이 없으면, 프로모터를 통해 전사가 개시된다. 존재할 경우, 오퍼레이터의 단백질-결합 도메인에 특이적인 리프레서 단백질은 오퍼레이터에 결합함으로 해서 전사를 억제한다. 이러한 방식으로, 대응하는 리프레서 단백질의 존재 및 부재 그리고 사용된 특정 조절 영역에 기초하여 전사의 조절이 달성된다. 이들의 예로는 락토스 프로모터 (Lad 리프레서 단백질은 락토스와 접촉하면 배열이 변화하는데 이에 따라 Lad 리프레서 단백질이 오퍼레이터에 결합되는 것이 방지된다) 및 트립토판 프로모터 (트립토판과 복합되면, TrpR 리프레서 단백질은 오퍼레이터와 결합하는 배열이 되고; 트립토판 부재하에서는 TrpR 리프레서 단백질이 오퍼레이터와 결합하지 않는 배열을 갖는다)를 들 수 있다. 또 다른 예는 tac 프로모터 (de Boer 등, (1983) Proc Natl Acad Sci USA 80(1):21-25 참조)이다. 당업자들은 이들 및 기타의 발현 벡터들이 본 발명에 이용될 수 있음과 본 발명이 이들로 국한되지 않음을 잘 이해할 것이다.
[00213] 비록 아무 적절한 발현벡터든 목적하는 서열들을 병합하는데 이용될 수 있지만, 쉽게 구득가능한 발현 벡터들의 예로는: 플라스미드들, 예컨대 pSClOl, pBR322, pBBRlMCS-3, pUR, pEX, pMRl00, pCR4, pBAD24, pUC19, pRS426; 및 박테리오파지, 예컨대 Ml 3 파지 및 λ파지를 들 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 물론, 이러한 발현 벡터들은 특정 숙주 세포에 대해서만 적합할 수 있다. 그러나, 당업자라면 일상적인 실험을 통해 어떤 특정한 발현 벡터가 주어진 숙주 세포에 적합한지를 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 예컨대, 발현 벡터를 숙주 세포 내로 도입한 다음 벡터에 포함된 서열의 생존 및 발현 여부를 모니터링한다. 이에 더해, 발현 벡터 및 특정 숙주 세포에 대한 이들의 적합성에 관한 관련 문헌이나 텍스트를 참조할 수 있다.
[00214] 본 명세서에 설명된 하나 이상의 촉매 도메인, 효소 및 목적하는 이종 폴리펩타이드의 발현을 비롯하여, 본 발명의 목적에 적합한 발현 벡터들은 목적하는 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 효소 또는 연속적이거나 유도가능한 프로모터에 작동적으로 링크된 촉매 도메인(들)을 함유하는 발현 벡터들을 포함한다. 이러한 폴리뉴클레오타이드들에 대한 작동적 링크에 특히 적합한 프로모터의 예로는 다음의 유전자들로부터의 프로모터가 포함된다: gpdA, cbh1, 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae ) TAKA 아밀라제, 리조뮤코 미에헤이(Rhizomucor miehei ) 아스파틱 프로티나제, 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) 중성 알파-아밀라제, 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger ) 안정한 산성 알파-아밀라제, 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) 글루코아밀라제 (glaA), 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori ) glaA, 리조뮤코 미에헤이(Rhizomucor miehei ) 리파제, 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae ) 알칼리성 프로테아제, 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae ) 삼탄당 포스페이트 이소머라제, 아스퍼질러스 니듈란스( Aspergillus nidulans ) 아세트아미다제, 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) 아세트아미다제, 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum ) 트립신-유사 프로테아제, 진균성 엔도 α-L-아라비나제 (abnA), 진균성 α-L-아라비노퓨라노시다제 A (abfA), 진균성 α-L-아라비노퓨라노시다제 B (abfB), 진균성 자일라나제 (xlnA), 진균성 피타제, 진균성 ATP-신쎄타제, 진균성 서브유닛 9 (oliC), 진균성 삼탄당 포스페이트 이소머라제 (tpi), 진균성 알코올 데히드로게나제 (adhA), 진균성 α-아밀라제 (amy), 진균성 아밀로글루코시다제 (glaA), 진균성 아세트아미다제 (amdS), 진균성 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제 (gpd), 효모 알코올 데히드로게나제, 효모 락타제, 효모 3-포스포글리세레이트 키나제, 효모 삼탄당포스페이트 이소머라제, 세균성 α-아밀라제, 세균성 Spo2, 및 SSO. 이러한 적합한 발현 벡터들 및 프로모터의 예는 또한 PCT/EP2011/070956에 개시되어 있으며 이 문헌의 내용은 그 전체가 본 발명에 참조 통합된다.
본 발명의 사상형 진균 세포들에 의해 생산된 이종 폴리펩타이드들을 함유하는 의약 조성물
[00215] 또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물, 예컨대, 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소된, 본 발명의 사상형 진균 세포들에 의해 생산된, 포유동물의 폴리펩타이드들과 같은 목적하는 한 가지 이상의 이종 폴리펩타이드들 및 추가로 이러한 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 조성된 의약 조성물을 제공한다. 본 발명의 의약 조성물은 또한 복합 요법적으로, 즉 다른 물질과 조합적으로 투여될 수 있다. 예컨대, 복합 요법은 적어도 1종의 다른 치료제와 함께 목적하는 포유동물의 폴리펩타이드를 조합하여 포함할 수 있다.
[00216] 본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리적으로 병용가능한 여하한 모든 종류의 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균 물질, 등장성 및 흡수지연제 등을 포함한다. 좋기로는 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예컨대 주사 또는 인퓨젼)에 적합한 것이 바람직하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉, 목적하는 포유동물의 폴리펩타이드를 재료 중에 코팅하여 화합물을 불활성화시킬 수도 있는 산의 작용 및 기타 자연 조건으로부터 그 화합물을 보호할 수도 있다.
[00217] 본 발명의 의약 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다 "약학적으로 허용가능한 염"이라 함은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지시키면서 어떠한 바람직하지 못한 독성 효과도 부여하지 않는 염을 가리킨다 (예컨대, Berge, S.M., 등 (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조). 이러한 염의 예로는 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 산 부가염은 비독성 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등 및 비독성 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유도된 염들을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리토 금속 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등 및 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디멘질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유도된 염들을 포함한다.
[00218] 본 발명의 의약 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 항상화제를 포함할 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 항산화제의 예로는: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산염, 아황산수소나트륨, 나트륨 메타이황화물, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예컨대 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.
[00219] 본 발명의 의약 조성물에 사용가능한 적절한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 등), 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 들 수 있다. 예컨대 레시틴과 같은 코팅재를 사용함으로써, 분산액의 경우 요구되는 입도를 유지함으로써, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 보유할 수 있다.
[00220] 이들 조성물들은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 함유할 수도 있다. 미생물 존재의 방지는 멸균 공정 및 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 첨가에 의해 확보할 수 있다. 등장제, 예컨대 슈가, 염화나트륨, 등을 조성물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이에 더해, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질을 포함시킴으로써 주사가능한 의약 형태의 연장된 흡수가 가능해질 수 있다.
[00221] 약학적으로 허용가능한 담체에는 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말이 포함된다. 약학적 활성 물질에 사용되기 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 기술 분야에 공지이다. 이제까지 사용되어온 통상적인 매질 또는 물질이 활성 화합물과 공용가능한 것이 아닌 한, 이들을 본 발명의 의약 조성물에 사용할 수 있다. 보조적인 활성 화합물 역시 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있다.
[00222] 치료 조성물은 일반적으로 멸균되어야 하며 제조 및 보관 조건 하에서 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀 또는 기타 높은 약물 농도에 적합한 다른 맞춤 구조로서 조성될 수 있다. 담체는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 분산 매질이나 용매일 수 있다. 예컨대 레시틴과 같은 코팅재를 사용함으로써, 분산액의 경우 요구되는 입도를 유지함으로써, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 보유할 수 있다. 예컨대 모노스테아레이트 염 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질을 조성물에 포함시킴으로써 주사가능한 의약 형태의 연장된 흡수가 가능해질 수 있다.
[00223] 필요에 따라 상기 열거된 것들 중 1종의 성분 또는 조합 성분들과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입시킨 다음 멸균 마이크로여과하여 멸균 주사용액을 제조할 수 있다. 일반적으로, 베이직 분산 매질 및 상기 열거한 필요한 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입시킴으로서 분산액을 만든다. 멸균 주사용액 제조용 멸균 분말의 경우, 특정 제조방법은 진공 건조 및 동결건조(냉동건조)로서 이 방법으로 전술한 멸균-여과 용액으로부터 부가적인 소망 성분들 플러스 활성 성분의 분말이 생산된다.
[00224] 담체 물질과 조합되어 단일 투여량을 생산하게 되는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여량을 생산하게 되는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 내는 조성물의 양이 될 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트에 대해, 이 양은 약 0.01 퍼센트 내지 약 활성 성분 99 퍼센트이며, 약학적으로 허용가능한 담체와 조합적으로 활성 성분의 양은 좋기로는 약 0.1 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 좋기로는 약 1 퍼센트 내지 약 30 퍼센트이다.
[00225] 투여 요법(Dosage regimens)을 조정하여 최적의 바람직한 반응(예컨대, 치료반응)을 제공한다. 예컨대, 단일 볼러스를 투여, 수차례 나눈 용량으로 경시적으로 투여하거나 또는 치료 상황의 긴급성에 비추어 투여량을 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 비경구 조성물을 투약 용이성 및 용량 균일성을 위해 단위 투여 형태로 조성시키는 것이 일반적으로 유리하다. 본 명세서에서 단위 투여 형태는 치료하고자 하는 대상자에게 일원화된 투약을 하기에 적합한 물리적으로 불연속적인 단위를 가리키며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 회합하여 목적하는 치료 효과를 일으키도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여 형태의 상세는 (a) 활성 화합물 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과의 독특한 특성, 및 (b) 개체에 있어서 활성 화합물의 치료 민감성과 같은 화합물 분야에 내재하는 제약 사항에 따라 달라질 것이다.
[00226] 목적하는 포유동물의 폴리펩타이드, 특히 포유동물의 폴리펩타이드는 항체이며, 투여량은 숙주 체중을 기준으로 약 0.0001 내지 100 mg/kg이고, 더욱 일반적으로는 0.01 내지 5 mg/kg이다. 예컨대, 투여량은 1-10 mg/kg의 범위 내에서 0.3 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중일 수 있다. 예시적인 치료 요법은 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 4주일에 1회, 1개월에 1회, 3개월에 1회 또는 3 내지 6개월에 1회 투여하는 것이다. 항체의 특정 투여 요법은 정맥 투여를 통해 1 mg/kg 체중 또는 3 mg/kg 체중일 수 있고, 이 때 항체는 다음의 투여 스케쥴에 따라 투여된다: (i) 4주일 동안 6회 투약, 이어서 3개월에 6회 투약; (ii) 3주마다; (iii) 3주마다 1회에 3 mg/kg 체중, 이어서 3주마다 1회에 1 mg/kg 체중으로 투여.
[00227] 별법으로, 목적하는 포유동물의 폴리펩타이드를 서방형 포뮬레이션으로 투여할 수 있으며, 이 경우에는 투여를 덜 자주 하여야 한다. 투여 용량과 투여 빈도는 환자에 있어서 투여된 물질의 반감기에 따라 다르다. 일반적으로, 인간 항체는 가장 긴 반감기를 나타내며 이어서 인간화 항체, 키메라 항체 및 비인간 항체의 순서이다. 투여 용량 및 투여 빈도는 그 처치 목적이 예방인지 치료인지에 따라서도 달라질 수 있다. 예방적 적용에서는, 비교적 적은 용량이 장기간의 간격을 두고 비교적 덜 자주 투여된다. 어떤 환자들은 남은 여생 동안 이러한 처치를 지속적으로 받는다. 치료적 적용에서는 때로 질병의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 좋기로는 환자가 그 질병의 증상이 부분적으로 또는 완전히 완화될 때까지 비교적 고용량을 비교적 단시간에 투여한다. 그 후, 예방적 요법에 따라 환자에게 투여할 수 있다.
[00228] 본 발명의 의약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 형태에 있어서 환자에게 유독하지 않으면서 소망되는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양이 얻어지도록 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 조성물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시기, 사용되는 특정 화합물의 배출속도, 처치 기간, 사용된 특정 조성물과 조합 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 의학적 이력 및 의료 분야에 잘 알려진 기타 인자들을 비롯한 다양한 약물동력학적 인자에 따라 달라질 것이다.
[0229] 본 발명의 면역글로불린의 "치료적 유효 투여량"은 좋기로는 질병 증상의 위중도 감소, 질병의 증상이 없는 기간 및 빈도의 증가, 또는 질병의 고통으로 인한 불구 또는 장애의 예방을 결과시키는 양이다. 예컨대, 종양 치료에 있어서, "치료적 유효 투여량"은 미처리 대상자와 비교할 때 좋기로는 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 20%, 더욱 좋기로는 적어도 약 40%, 더더욱 좋기로는 적어도 약 60%, 및 더더욱 좋기로는 적어도 약 80% 더 저해하는 양이다. 종양 성장을 저해하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템으로 평가할 수 있다. 별법으로, 조성물의 이러한 특성은 화합물이 질병을 저해하는 능력을 조사함으로서 평가될 수 있으며, 이러한 저해는 숙련된 당업자에게 알려진 분석법으로 시험관내 저해 시험 평가에 의해 평가된다. 치료 화합물의 치료적 유효 투여량은 종양 크기를 감소시키거나 달리 대상자에 있어서 증상을 경감시키는 양이다. 당업자는 대상자의 크기, 대상자 증상의 위중도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자들에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다.
[00230] 본 발명의 조성물은 기술 분야에 공지인 한 가지 이상의 다양한 방법을 이용하여 한 가지 이상의 투여 경로로 투여될 수 있다. 당업자에게는, 투여 경로 및/또는 투여 방식이 소망되는 결과에 따라 달라질 수 있음이 잘 이해될 것이다. 본 발명의 결합 부분들의 투여를 위한 특정 경로에는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로, 예컨대 주사 또는 인퓨젼이 포함된다. 본 명세서에서 "비경구 투여"라는 표현은 장내(enteral) 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하는 것으로, 대개 주사를 의미하며 여기에는 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 포내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내, 피내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절내(intraarticular), 피막하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척추내, 경막외(epidural) 및 흉골내(intrasternal) 주사 및 인퓨젼이 포함된다.
[00231] 별법으로, 본 발명에 따른 포유동물의 폴리펩타이드는 비경구 경로 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예컨대 비내, 경구, 질내, 직장내, 설하 또는 국소 경로로 투여될 수 있다.
[00232] 활성 화합물들은 활성 화합물들의 급속 방출을 보호해주는 담체들과 함께 준비될 수 있고 예컨대 임플란트, 경피용 팻치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템과 같은 서방형 포뮬레이션이 그 예이다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리악틱산과 같은 생물분해성, 생물적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 이러한 포뮬레이션의 제조를 위한 많은 방법들이 특허된바 있거나 당업계에 잘 알려져 있다. (예컨대, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 참조).
[00233] 치료 조성물은 기술분야에 잘 알려진 의료 기구를 이용하여 투여될 수 있다. 예컨대, 특정 구체예에서, 본 발명의 치료 조성물은 예컨대 미국 특허 Nos. 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824; 또는 4,596,556에 설명된 무침 피하 주사 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 유용한 공지의 임플란트 및 모듈의 예로는: 제어된 속도로 약물을 분배하기 위한 이식가능한 마이크로-인퓨젼 펌프를 개시하는 미국 특허 No. 4,487,603; 피부를 통해 약물을 투여하기 위한 치료 장치를 개시하는 미국 특허 No. 4,486,194; 정밀한 인퓨젼 속도로 약물을 전달하기 위한 약물 인퓨젼 펌프를 개시하는 미국 특허 No. 4,447,233; 연속적인 약물 전달을 위한 다양한 플로우 이식가능한 인퓨젼 장치를 개시하는 미국 특허 No. 4,447,224; 멀티-챔버 구획을 갖는 삼투압 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 No. 4,439,196; 및 삼투압 약물 전달 시스템을 설명하고 있는 미국 특허 No. 4,475,196호를 들 수 있다.
[00234] 특정 구체예들에서, 본 발명에 따른 포유동물의 폴리펩타이드들의 용도는 치료용 항체와 함께 치료될 수 있는 질병의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 사상형 진균 세포들
[00235] 본 발명은 또한 이종 폴리펩타이드들을 발현하고 이들 이종 폴리펩타이드들의 분해를 촉매하는 세포에서 발견된 적어도 3종의 프로테아제들의 활성을 감소 또는 제거함으로써, 사상형 진균 세포들에서 포유동물의 폴리펩타이드들과 같은 이종 폴리펩타이드들의 생산 수준을 증가시키는 것에 관한 것이기도 하다. 이종 폴리펩타이드들을 발현하는 사상형 진균 세포들에서 발견된 프로테아제들의 활성의 감소 또는 제거는 발현된 재조합 폴리펩타이드들의 안정성을 증가시키고, 이것은 그 이종 폴리펩타이드들의 생산 수준의 증가를 일으킨다. 사상형 진균 세포들에서 발견되는 프로테아제들의 활성은 예컨대 그 프로테아제들을 인코딩하는 유전자를 변형시킴으로써 감소시킬 수 있다.
[00236] "사상형 진균 세포들"은 서브디비젼 진균문(Eumycota) 및 난균강(Oomycota)의 모든 사상형으로부터의 세포들을 포괄한다 (Hawksworth 등에 의해 정의됨, In, Ainsworth 및 Bisby's Dictionary of The Fungi, 8th edition, 1995, CAB International, University Press, Cambridge, UK). 사상형 진균 세포들은 일반적으로 키틴, 셀룰로스, 글루칸, 키토산, 만난 및 기타 복합 다당류로 구성된 미셀 벽(mycelial wall)을 갖는 것에 특징지어진다. 영양 성장은 균사 신장에 의하며 탄소 이화작용은 절대 호기성이다. 이와 대조적으로 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)와 같은 효모에 의한 영양 성장은 단세포 엽상체의 발아에 의하며 탄소 이화작용은 발효성일 수 있다.
[00237] 어떠한 사상형 진균 세포이든 그것이 프로테아제 활성 감소를 위해 변형 또는 돌연변이되거나 및/또는 핵산 서열에 의해 형질전환된 후에도 여전히 살아있을 수 있는 것이라면 본 발명에 사용될 수 있다. 좋기로는 사상형 진균 세포는 필요한 핵산 서열들의 형질도입, 후속적인 단백질들(예컨대, 포유동물의 단백질들)의 발현, 또는 결과적인 중간체에 의해 악영향을 받지 않는 것이 바람직하다.
[00238] 적절한 사상형 진균 세포들의 예로는 아크레모니움(Acremonium ), 아스퍼질러스(Aspergillus), 푸사리움(Fusarium), 휴미콜라(Humicola), 뮤코(Mucor), 미셀리오프토라(Myceliophthora), 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 사이탈리디움(Scytalidium), 티엘라비아(Thielavia), 톨리포클라디움(Tolypocladium ), 또는 트리코더마(Trichoderma ) 균주로부터의 세포를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 사상형 진균 세포는 트리코더마 sp.(Trichoderma sp .), 아크레모니움(Acremonium), 아스퍼질러스(Aspergillus), 아우레오바시디움(Aureobasidium), 크립토코커스(Cryptococcus), 크리소스포리움(Chrysosporium), 크리소스포리움 루코노웬스(Chrysosporium lucknowense ), 필리바시디움(Filibasidium), 푸사리움(Fusarium), 지베렐라(Gibberella), 마그나포르테(Magnaporthe), 뮤코(Mucor), 미셀리오프토라(Myceliophthora), 미로테시움(Myrothecium), 네오칼리마스틱스(Neocallimastix), 뉴로스포라(Neurospora), 페클리오마이세스(Paecilomyces), 페니실리움(Penicillium), 피로마이세스(Piromyces ), 쉬조필룸(Schizophyllum), 탈라로마이세스(Talaromyces), 써모아스쿠스(Thermoascus), 티엘라비아(Thielavia), 또는 톨리포클라디움(Tolypocladium) 균주로부터 유래한다.
[00239] 본 발명의 아스퍼질러스 진균 세포들은 아스퍼질러스 아쿨레아투스( Aspergillus aculeatus ), 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori ), 아스퍼질러스 클라바투스(Aspergillus clavatus ), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 포에티두스(Aspergillus foetidus ), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ), 아스퍼질러스 쟈포니쿠스(Aspergillus japonicus ), 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans ), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae ), 또는 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
[00240] 본 발명의 뉴로스포라 진균 세포들의 비제한적인 예로는 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)를 들 수 있다.
[00241] 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 아스퍼질러스 세포가 아니다.
[00242] 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 트리코더마(T. reesei), 뉴로스포라(N. crassa), 페니실리움(P. chrysogenum), 아스퍼질러스 (A. nidulans, A. niger 및 A. oryzae), 미셀리오프토라(M. thermophila) 및 크리소스포리움(C. lucknowense)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[00243] 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 트리코더마 진균 세포이다. 본 발명의 트리코더마 진균 세포들은 야생형 트리코더마 균주 또는 그의 돌연변이일 수 있다. 적절한 트리코더마 진균 세포들의 비제한적인 예로는 트리코더마 하르지아눔(Trichoderma harzianum ), 트리코더마 코닌기이 ( Trichoderma koningii ), 트리코더 마 롱기브라키아툼 ( Trichoderma longibrachiatum ), 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei), 트리코더마 아트로비리데 ( Trichoderma atroviride ), 트리코더마 비렌스( Trichoderma virens ), 트리코더마 비리데(Trichoderma viride ); 및 그의 대체 성병 유형(즉, Hypocrea)을 들 수 있다.
[00244] 유전자 및 배양된 사상형 진균 세포들을 파열시키는 일반적인 방법은 페니실리움의 경우 Kopke 등 (2010)의 문헌 [Application of the Saccharomyces cerevisiae FLP/FRT recombination 시스템 in filamentous fungi for 마커 recycling and constuction of knockout strains devoid of heterologous genes. Appl Environ Microbiol. 76(14):4664-74. doi]: 10.1128/AEM.00670-10, 아스퍼질러스의 경우, Maruyama 및 Kitamoto (2011)의 문헌 [Targeted Gene Disruption in Koji Mold Aspergillus oryzae, inJames A. Williams (ed.), Strain Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 765, DOI 10.1007/978-1-61779-197-0_27]; 뉴로스포라의 경우, Collopy 등 (2010)의 문헌 [High-throughput construction of gene 결실 카세트s for generation of Neurospora crassa knockout strains. Methods Mol Biol. 2010;638:33-40. doi]: 10.1007/978-1-60761-611-5_3; 및 미ㅅㄹ리오프토라 또는 크리소스포리움의 경우 PCT/NL2010/000045 및 PCT/EP98/06496에 설명되어 있다.
사상형 진균 세포 성분들
[00245] 본 발명의 특정 측면들은 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 검출 불가능하고, 증가된 수준 예컨대 적어도 2배 증가된 수준으로 생산되는 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 갖는 사상형 진균 세포들에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 pep1, pep2 , pep3, pep4, pep5, pep8 , pep11, pep12, tsp1, slp1, slp2, slp7, gap1, 및 gap2 로부터 선택된 적어도 3종의 프로테아제들의 프로테아제 활성이 감소 또는 검출 불능한 트리코더마 진균 세포에 관한 것으로, 상기 세포는 대응하는 모 트리코더마 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 2개 더 높은 수준으로 생산되는 포유동물의 플로펩타이드를 인코딩하는 재조합 뉴클레오타이드를 함유한다. 특정 구체예들에서, 이들 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들은 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종 또는 그 이상의 프로테아제의 활성이 감소되거나 활성이 없는 것이다.
프로테아제들의 감소된 발현
[00246] 본 발명의 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들 중 적어도 3종의 프로테아제들의 감소된 활성은 그 프로테아제들의 감소 또는 제거된 발현의 결과일 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 적어도 3종의 프로테아제들의 감소 또는 제거된 발현은 촉매 도메인, 코딩 영역, 각 프로테아제들을 인코딩하는 유전자의 코딩 영역의 발현에 필요한 조절 서열의 변형의 결과이다. 다른 구체예들에서, 프로테아제들의 감소 또는 제거된 발현은 유전자, 또는 프로테아제들 각각을 인코딩하는 유전자의 전사 또는 번역에 필요한 그의 조절 서열에서 1개 이상의 뉴클레오타이드들의 도입, 치환 및/또는 제거의 결과이다.
[00247] 추가의 구체예들에서, 프로테아제들의 감소 또는 제거된 발현은 유전자에 상동성 영역의 중복을 일으키고 상기 중복된 영역들 사이에 컨스트럭트 DNA를 혼입시키는, 그 각각의 유전자에 상동성인 핵산 단편을 각각 함유하는 결손 핵산 컨스트럭트를 삽입한 결과이다. 다른 구체예들에서, 프로테아제들의 감소 또는 제거된 발현은 프로테아제 각각을 인코딩하는 유전자들의 유전자 전환의 결과이다. 또 다른 구체예들에서, 프로테아제들의 감소 또는 제거된 발현은 프로테아제 각각을 인코딩하는 유전자들 각각에 특이적인 안티-센스 폴리뉴클레오타이드들 또는 RNAi 컨스트럭트들의 결과이다. 일 구체예에서, RNAi 컨스트럭트는 아스파틱 프로테아제 예컨대 pep-타입 프로테아제, 트립신-유사 세린 프로테아제들 예컨대 tsp1, 글루타믹 프로테아제 예컨대 gap-타입 프로테아제, 서브티리신 프로테아제 예컨대 slp-타입 프로테아제, 또는 세도리신 프로테아제 예컨대 tpp1 또는 slp7 프로테아제를 인코딩하는 유전자에 특이적이다. 일 구체예에서, RNAi 컨스트럭트는 slp-타입 프로테아제를 인코딩하는 유전자에 특이적이다. 일 구체예에서, RNAi 컨스트럭트는 slp2, slp3, slp5 또는 slp6를 인코딩하는 유전자에 특이적이다. 일 구체예에서, RNAi 컨스트럭트는 2 이상의 프로테아제들에 대해 특이적이다. 일 구체예에서, 2 이상의 프로테아제들은 pep-타입 프로테아제들의 일종, 트립신-유사 세린 프로테아제들의 일종, slp-타입 프로테아제들의 일종, gap-타입 프로테아제들의 일종 및/또는 세도리신 프로테아제들의 일종이다. 일 구체예에서, 2 이상의 프로테아제들은 slp2, slp3, slp5 및/또는 slp6이다. 일 구체예에서, RNAi 컨스트럭트는 표 22.2의 핵산 서열을 포함한다.
[00248] 몇몇 구체예들에서, 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들은 각각 대응하는 프로테아제 활성을 제거 또는 감소시키는 돌연변이를 함유한다. 다른 구체예들에서, 돌연변이는 프로테아제들 각각의 발현을 감소 또는 제거한다. 추가의 구체예들에서, 돌연변이는 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 녹-아웃 돌연변이, 절단 돌연변이, 점 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 치환 돌연변이, 프레임쉬프트 돌연변이, 삽입 돌연변이, 중복 돌연변이, 증폭 돌연변이, 전위 돌연변이, 역전 돌연변이이다.
[00249] 몇몇 구체예들에서, 돌연변이는 프로테아제 인코딩 유전자의 결실이다. 다른 구체예들에서, 돌연변이는 프로테아제의 촉매 도메인을 인코딩하는 프로테아제 인코딩 유전자의 일부분의 결실이다. 또 다른 구체예들에서, 돌연변이는 프로테아제의 촉매 도메인을 인코딩하는 프로테아제 인코딩 유전자의 일부분에 있어서의 점 돌연변이이다.
프로테아제 유전자들의 조합
[00250] 본 발명의 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들은 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 또는 그 이상의 아스파틱 프로테아제들, 트립신-유사 세린 프로테아제들, 서브티리신 프로테아제들, 및/또는 글루타믹 프로테아제들을 함유할 수 있다. 특정 구체예들에서, 프로테아제들은 pep-타입 프로테아제 유전자들, gap-타입 프로테아제 유전자들, 또는 slp-타입 프로테아제들 유전자들에 의해 인코딩된다. 몇몇 구체예들에서, pep-타입 프로테아제 유전자들은 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep8, pep11, 및 pep12로부터 선택된다. 다른 구체예들에서, gap-타입 프로테아제 유전자들은 gap1, 및 gap2로부터 선택되고, 추가의 구체예들에서, slp-타입 프로테아제들 유전자들은 slp1 , slp2 , slp3, 및 slp7로부터 선택되거나 또는 slp1 , slp2 , slp3, slp5, slp6, slp7, 및 slp8로부터 선택된다. 바람직한 특정 구체예들에서, slp-타입 프로테아제들 유전자는 slp1이다.
[00251] 다른 구체예들에서, 프로테아제들은 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep7, pep8, pep11, pep12, tsp1, slp1, slp2, slp3, slp5, slp6, slp7, slp8, gap1, gap2, 및 tpp1로부터 선택된 유전자들에 의해 인코딩된다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 예컨대, 트리코더마 세포는 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep8, pep11, pep12 , tsp1, slp1, slp2, slp3, slp7, gap1, 및 gap2로부터 선택된 적어도 3종 또는 적어도 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 예컨대 트리코더마 세포는 pep1, tsp1, 및 slp1로 부터 선택된 적어도 3종의 프로테아제 인코딩 유전자들의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 다른 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 또는 트리코더마 세포는 gap1, slp1 및 pep1로 부터 선택된 적어도 3종의 프로테아제 인코딩 유전자들의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 또는 트리코더마 세포는 slp2, pep1, 및 gap1로 부터 선택된 적어도 3종의 프로테아제 인코딩 유전자들의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 또는 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1, gap1, 및 pep4의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 또는 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1, gap1, pep4, 및 slp1의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 또는 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1, gap1, pep4, slp1, 및 slp3의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 또는 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1, gap1, pep4, slp1, slp3, 및 pep3의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 또는 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1, gap1, pep4, slp1, slp3, pep3, 및 pep2의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 예컨대, 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1, gap1, pep4, slp1, slp3, pep3, pep2, 및 pep5의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 예컨대, 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1,gap1, pep4, slp1, slp3, pep3, pep2, pep5, 및 tsp1의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 예컨대, 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1,gap1, pep4, slp1, slp3, pep3, pep2, pep5, tsp1, 및 slp7의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 예컨대, 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1,gap1, pep4, slp1, slp3, pep3, pep2, pep5, tsp1, slp7, 및 slp8의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다. 몇몇 구체예들에서, 사상형 진균 세포, 예컨대, 트리코더마 세포는 프로테아제 인코딩 유전자들 slp2, pep1,gap1, pep4, slp1, slp3, pep3, pep2, pep5, tsp1, slp7, slp8, 및 gap2의 발현 수준이 감소되거나 제거된 것이다.
[00252] 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 프로텡제 활성이 감소된 프로테아제들을 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종 또는 그 이상 가지며, 여기서 야생형 활성을 갖는 대응하는 프로테아제들은 각각 SEQ ID NOs: 1-16; 17-36; 37-57; 58-65; 66-81; 82-97; 98-117; 118-128; 129-144; 166-181; 182-185; 또는 SEQ ID NOs:491-588의 아미노산 서열들과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 사상형 진균 세포가 1종 이상의 프로테아제들의 프로테아제 활성이 감소된 트리코더마 진균 세포인 구체예들에서, 야생형 활성을 갖는 대응하는 프로테아제들은 각각 SEQ ID NOs: 1, 17, 37, 58, 66, 82, 98, 118, 129, 166, 또는 182; 또는 SEQ ID NO:507, SEQ ID NO:522, 또는 SEQ ID NO:530의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
이종 폴리펩타이드들
[00253] 본 발명의 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들은 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유한다. 특정 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 폴리펩타이드이다. 다른 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 비-포유동물의 폴리펩타이드이다.
[00254] 사상형 진균 세포가 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 포유동물의 비-글리코실화 폴리펩타이드, 포유동물의 글리코실화 폴리펩타이드, 또는 이들의 조합일 수 있으며 비제한적인 예로서 면역글로불린, 항체, 성장 인자, 및 인터페론을 들 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 면역글로불린 또는 항체이다. 사상형 진균 세포가 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 구체예들에서 사상형 진균 세포, 예컨대, 트리코더마 진균 세포는 pep1, pep3, pep4 , pep8 , pep11 , pep12 , tsp1, slp1, slp2, slp7, gap1, 및 gap2로부터 선택된 적어도 3종 또는 적어도 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들의 발현이 감소 또는 제거된 것일 수 있다. 바람직한 특정 구체예들에서, 세포, 예컨대 트리코더마 진균 세포는, 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1, slp2, slp3, tsp1, pep1, gap1, pep4, pep3, pep2, pep5, 및 gap2의 발현 수준이 감소 또는 제거된 것이다. 바람직한 특정 구체예들에서, 세포, 예컨대 트리코더마 진균 세포는, 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, tsp1, slp1, 및 gap1의 발현 수준이 감소 또는 제거된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, tsp1, slp1, gap1, 및 pep4의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1, slp2, 및 slp3의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1, slp2, slp3, 및 tsp1의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1 , slp2 , slp3 , tsp1, 및 pep1의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1 , slp2, slp3 , tsp1 , pep1, 및 gap1의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1 , slp2 , slp3 , tsp1 , pep1 , gap1, 및 pep4의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1 , slp2, slp3 , tsp1 , pep1 , gap1 , pep4, 및 pep3의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1 , slp2, slp3 , tsp1 , pep1 , gap1 , pep4, pep3, 및 pep2의 발현 수준이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포는 면역글로불린 또는 항체를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1 , slp2 , slp3 , tsp1 , pep1 , gap1 , pep4 , pep3 , pep2, 및 pep5의 발현 수준이 감소된 것이다.
[00255] 다른 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유한다. 사상형 진균 세포, 예컨대 트리코더마 진균 세포가 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep8, gap1, gap2, slp1, slp2, slp7, 및 tsp1.로부터 선택된 적어도 3종 또는 적어도 4종의 프로테아제 인코딩 유전자들이 감소되거나 발현되지 않을 수 있다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 및 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, tsp1, slp1, gap1, 및 gap2의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 slp1, slp2, pep1, gap1, pep4, slp7, pep2, pep3, pep5, tsp1, 및 gap2의 발현이 감소된 것이다. 다른 구체예들에서, 세포, 예컨대 트리코더마 진균 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, 및 pep4의 발현이 감소된 것이다. 또 다른 구체예에서, 세포는 성장 인자를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고, pep1, pep2, pep3, pep4, 및 pep5로부터 선택된 pep-타입 프로테아제 유전자의 발현이 감소된 것이다. 바람직한 특정 구체예들에서, 성장 인자는 IGF-1 또는 인터페론은 인터페론-α2b이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 및 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, 및 pep4의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, pep4, 및 slp7의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, pep4 , slp7, 및 slp2의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, pep4, slp7, slp2, 및 pep2의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, pep4, slp7, slp2, pep2, 및 pep3의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, pep4, slp7, slp2, pep2, pep3, 및 pep5의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, pep4, slp7, slp2, pep2, pep3, pep5 , 및 slp1의 발현이 감소된 것이다. 특정 구체예들에서, 세포는 성장 인자, 인터페론, 시토카인, 인간 혈청 알부민, 또는 인터류킨을 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 프로테아제 인코딩 유전자들 pep1, gap1, pep4, slp7, slp2, pep2, pep3, pep5 , slp1 , 및 tsp1의 발현이 감소된 것이다.
[00256] 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는, 감소된 프로테아제 활성이 없는 대응하는 모 사상형 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 25배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 75배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 또는 그 이상 더 높은 수준으로 생산된다. 다른 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 대응하는 모 사상형 진균 세포에서 폴리펩타이드의 전장 버젼의 생산 수준보다 더 높은 수준으로 전장 버젼으로 생산된다.
[00257] 사상형 진균 세포가 비-포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 구체예들에서, 비-포유동물의 폴리펩타이드는 아미노펩티다제, 아밀라제, 카르보히드라제, 카르복시펩티다제, 카탈라제, 셀룰라제, 키티나제, 큐티나제, 데옥시리보뉴클리아제, 에스테라제, 알파-갈락토시다제, 베타-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 알파-글루코시다제, 베타-글루코시다제, 인버타제, 라카제, 리파제, 뮤타나제, 옥시다제, 펙틴분해 효소, 퍼옥시다제, 포스포리파제, 피타제, 폴리페놀옥시다제, 단백질분해 효소, 리보뉴클리아제, 트랜스글루타미나제 또는 자일라나제일 수 있다. 비-포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep8 , pep11 , pep12 , tsp1, slp1, slp2, slp3, gap1, 및 gap2.로부터 선택된 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종 또는 적어도 6종의 프로테아제 인코딩 유전자들의 발현이 감소되거나 검출 불가능할 수 있다. 특정 구체예들에서, 비-포유동물의 폴리펩타이드는 대응하는 모 사상형 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 생산 수준보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 25배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 75배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 또는 그 보다 더 높은 수준으로 생산된다. 다른 구체예들에서, 비-포유동물의 폴리펩타이드는 대응하는 모 사상형 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 전장 버젼의 생산 수준보다 더 높은 수준으로 전장 버젼으로 생산된다.
부가적인 프로테아제들의 감소된 활성
[00258] 몇몇 구체예들에서, 본 발명의 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들은 1종 이상의 부가적인 프로테아제들의 활성 역시도 감소된다. 특정 구체예들에서, 1종 이상의 부가적인 프로테아제들의 발현 수준이 감소된다. 바람직한 특정 구체예들에서, 1종 이상의 부가적인 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 1종 이상의 부가적인 프로테아제 인코딩 유전자들은 pep7,tpp1, gap2,slp3, slp5, slp6, slp7, 또는 slp8일 수 있다.
[00259] 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포들이 아스퍼질러스 세포인 경우, 총 프로테아제 활성은, 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 아스퍼질러스 세포에서의 총 프로테아제 활성의 50% 이하로 감소된다.
[00260] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포, 예컨대 트리코더마 세포에서 총 프로테아제 활성은, 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 아스퍼질러스 세포에서의 총 프로테아제 활성의 49% 이하, 31% 이하, 13% 이하, 10% 이하, 6.3% 이하, 또는 5.5% 이하로 감소된다.
부가적인 재조합 변형
[00261] 특정 구체예들에서, 본 발명의 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들은 또한 돌리칠-P-Man:Man(5)GlcNAc(2)-PP-돌리칠 만노실트랜스퍼라제의 감소된 활성을 갖는다. 돌리칠-P-Man:Man(5)GlcNAc(2)-PP-돌리칠 만노실트랜스퍼라제 (EC 2.4.1.130)는 알파-D-만노실 잔기를 돌리칠-포스페이트 D-만노스로부터 막 지질-결합된 올리고사카라이드로 전달한다. 일반적으로, 돌리칠-P-Man:Man(5)GlcNAc(2)-PP-돌리칠 만노실트랜스퍼라제 효소는 alg3 유전자에 의해 인코딩된다. 따라서, 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 alg3 유전자에 의해 인코딩되는 활성인 ALG3의 감소된 활성을 갖는다. 몇몇 구체예들에서, alg3 유전자는 대응하는 ALG3 활성을 감소시키는 돌연변이를 함유한다. 특정 구체예들에서, alg3 유전자는 사상형 진균 세포로부터 결실된다.
[00262] 다른 구체예들에서, 본 발명의 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들은 또한 α-1,2-만노시다제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유한다. α-1,2-만노시다제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 그 숙주 세포에 내인성이거나 또는 그 숙주 세포에 대해 이종일 수 있다. 이들 폴리뉴클레오타이드들은 효과적인 엑소-α-2-만노시다제 절단 없이, 골지(Golgi)로부터 ER로 전달된 고-만노스 글리칸을 발현하는 사상형 진균 세포의 경우 특히 유용하다. α-1,2-만노시다제는 글리코사이드 하이드롤라제 패밀리 47에 속하는 만노시다제 I형 효소일 수 있다 (cazy.org/GH47_all.html). 특정 구체예들에서 α-1,2-만노시다제는 cazy.org/GH47_characterized.html에 등재된 효소이다. 특히, α-1,2-만노시다제는 ERα-만노시다제 I EC 3.2.1.113 효소들의 서브패밀리의 효소들처럼 당단백질들을 절단하는 ER-타입 효소일 수 있다. 이러한 효소의 예로는 인간 α-2-만노시다제 1B (AAC26169), 포유동물의 ER 만노시다제의 조합, 또는 사상 진균 효소 예컨대 α-1,2-만노시다제 (MDS1)를 들 수 있다 (T. reesei AAF34579; Maras M 등 J Biotech. 77, 2000, 255). ER/Golgi 발현을 위해 만노시다제의 촉매 도메인은 일반적으로 HDEL, KDEL, 또는 ER의 일부 또는 초기 Golgi 단백질과 같은 표적 펩타이드와 융합하거나 또는 동물 또는 식물의 만노시다제 I 효소의 구조를 표적하는 내인성 ER에 의해 발현된다 [예컨대, Callewaert 등 2001 Use of HDEL-tagged Trichoderma reesei mannosyl oligosaccharide 1,2-a-D-mannosidase for N-glycan engineering in Pichia pastoris. FEBS Lett 503: 173-78 참조].
[00263] 추가의 구체예들에서, 본 발명의 사상형 진균 세포들 또는 트리코더마 진균 세포들은 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인도 함유한다. 이러한 촉매 도메인들은 비-포유동물 세포에서 복합 N-글리칸을 발현하는데 유용하다. N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I (GlcNAc-TI; GnTI; EC 2.4.1.101)은 반응 UDP-N-아세틸-D-글루코사민 + 3-(알파-D-만노실)-베타-D-만노실-R<=>UDP + 3-(2-(N-아세틸-베타-D-글루코사미닐)-알파-D-만노실)-베타-D-만노실-R을 촉매하는데, 여기서 R은 글리칸 수용체 중 N-링크된 올리고사카라이드의 잔부를 나타낸다. N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인은 이 반응을 촉매할 수 있는 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 효소의 여하한 일부분일 수 있다. N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II (GlcNAc-TII; GnTII; EC 2.4.1.143)는 반응 UDP-N-아세틸-D-글루코사민 + 6-(알파-D-만노실)-베타-D-만노실-R<=>UDP + 6-(2-(N-아세틸-베타-D-글루코사미닐)-알파-D-만노실)-베타-D-만노실-R을 촉매하며, 여기서 R은 글리칸 수용체 중 N-링크된 올리고사카라이드의 잔부를 나타낸다. N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인은 이 반응을 촉매할 수 있는 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 효소의 여하한 일부분일 수 있다. 적절한 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인들 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인들의 예로는 국제특허출원 No. PCT/EP2011/070956에 개시된 것을 들 수 있다. N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인은 단일 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이 단일 폴리뉴클레오타이드는 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인과 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인을 함유하는 융합 단백질을 인코딩한다. 또는, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인은 제1 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩되고 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인은 제2 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩될 수 있다.
[00264] 사상형 진균 세포 또는 트리코더마 진균 세포가 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인을 함유하는 구체예들에서는, 세포가 만노시다제 II를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 역시도 함유할 수 있다. 만노시다제 II 효소는 GlcNAcMan5의 Man5 구조를 절단하여 GlcNAcMan3를 생상시키고, GnTII의 촉매 도메인의 작용과 조합될 경우, GO를 생성시킬 수 있으며; 나아가 갈락토실트랜스퍼라제의 촉매 도메인의 작용과 조합하여 G1 및 G2를 생성시킬 수 있다. 특정 구체예들에서 만노시다제 II-타입 효소들은 글리코사이드 하이드롤라제 패밀리 38 (cazy.org/GH38_all.html)에 속한다. 이러한 효소들의 예에는 인간 효소 AAC50302, 디. 멜라노가스터(D. melanogaster) 효소 (Van den Elsen J.M. 등 (2001) EMBO J. 20: 3008-3017), those with the 3D structure according to PDB-레퍼런스 1HTY에 따른 3D 구조를 갖는 것들, 및 PDB의 촉매 도메인으로 참조되는 것들이 포함된다. ER/골지 발현을 위해 만노시다제의 촉매 도메인은 일반적으로 예컨대 국제특허출원 No. PCT/EP2011/070956에 개시된 표적 펩타이드들 또는 SEQ ID NOs 589-594의 표적 펩타이드들을 이용하여 N-말단 표적 펩타이드와 융합된다. 만노시다제 II-타입 만노시다제의 촉매 도메인에 의한 형질전환 후, GlcNAc2Man3, GlcNAc1Man3 또는 G0를 효과적으로 생산하는 균주를 선발한다.
[00265] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 UDP-GlcNAc 트랜스포터를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유한다.
[00266] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 β-l,4-갈락토실트랜스퍼라제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유한다. 일반적으로, β-1,4-갈락토실트랜스퍼라제들은 CAZy 글리코실트랜스퍼라제 패밀리 7에 속한다 (cazy.org/GT7_all.html). 유용한 β4GalT 효소들의 예로는 β4GalT1, 예컨대 소의 Bos 타우루스 효소 AAA30534.1 (Shaper N.L. 등 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (6), 1573-1577 (1986)), 인간 효소(Guo S. 등 Glycobiology 2001, 11:813-20), 및 Mus 무스쿨루스 효소 AAA37297 (Shaper, N.L. 등 1998 J. Biol. Chem. 263 (21), 10420-10428)를 들 수 있다. 사상형 진균 세포가 갈락토실트랜스퍼라제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 본 발명의 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포는 UDP-Gal 4 에피머라제 및/또는 UDP-Gal 트랜스포터를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드도 함유한다. 사상형 진균 세포가 갈락토실트랜스퍼라제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 본 발명의 특정 구체예에서는 숙주 세포 배양시 탄소원으로서 글루코스 대신 락토스를 이용할 수 있다. 배양 배지의 pH는 pH 4.5 내지 7.0 또는 pH 5.0 내지 6.5일 수 있다. 사상형 진균 세포가 갈락토실트랜스퍼라제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 임의로, UDP-Gal 4 에피머라제 및/또는 UDP-Gal 트랜스포터를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 본 발명의 특정 구체예들에서, 세포 배양 배지에 Mn2+, Ca2+ 또는 Mg2+와 같은 2가 양이온 이온을 첨가할 수 있다.
[00267] 전술한 구체예들과 조합가능한 특정 구체예들에서, 숙주 세포에서 알파-1,6-만노실트랜스퍼라제의 활성 수준은 야생형 숙주 세포에서의 활성 수준에 비해 감소된다. 특정 구체예들에서, 사상 진균은 야생형 사상형 진균 세포에서의 발현 수준에 비해 ochl 유전자의 발현 수준이 감소된다.
[00268] 또 다른 측면은 Man3GlcNAc2 N-글리칸 [즉 Manα3(Mana6)Manb4GlcNAcβ4GlcNAc] 를 제조하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 가지며 야생형 사상형 진균 세포에서의 활성 수준에 비해 alg3 만노실트랜스퍼라제의 활성 수준이 감소된 사상형 진균 세포를 제공하는 단계 및 상기 사상형 진균 세포를 배양하여 Man3GlcNAc2 글리칸을 생산하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서 상기 Man3GlcNAc2 글리칸은 상기 사상형 진균 세포에 의해 분비되는 중성 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성한다. 특정 구체예에서, Man3GlcNAc2 N-글리칸은 이종 펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%,적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 나타낸다.
[00269] 또 다른 측면은 사상형 진균 세포에서 예컨대 GlcNAc2Man3GlcNAc2 {즉 G0, 즉 GlcNAcβ2Manα3(GlcNAcβ2Mana6)Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc} 글리칸과 같은 복합 N-글리칸 (즉 말단 GlcNAc2Man3 구조를 포함하는 N-글리칸)을 생산하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 사상형 진균 세포 with a 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 야생형 사상형 진균 세포에서의 활성 수준에 비해 감소된 alg3 만노실트랜스퍼라제의 활성 수준을 가지며, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함하는 사상형 진균 세포를 제공하는 단계 및 상기 사상형 진균 세포를 배양하여 복합 N-글리칸, 예컨대 GlcNAc2Man3GlcNAc2 글리칸을 생산하는 단계를 포함하되, 여기서 상기 GlcNAc2Man3GlcNAc2 글리칸은 상기 사상형 진균 세포가 분비하는 중성 N-글리칸의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성한다. 특정 구체예들에서, 복합 N-글리칸, 예컨대 GlcNAc2Man3GlcNAc2 글리칸은 폴리펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성한다. 특정 구체예들에서, 상기 복합 N-글리칸은 GlcNAcMan3 및/또는 GlcNAc2Man3이다.
[00270] 또 다른 측면은 사상형 진균 세포에서 G1 또는 G2 N-글리칸 또는 그의 혼합물, 예컨대 GalGlcNAc2Man3GlcNAc2 {즉 G1, 즉 Galβ4GlcNAcβ2Manα3(GlcNAcβ2Manα6)Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc} 또는 GlcNAcβ2Manα3(Galβ4GlcNAcβ2Manα6)Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc} 및/또는 Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2 {즉 G2, 즉 Galβ4GlcNAcβ2Manα3(Galβ4 GlcNAcβ2Manα6)Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc} 글리칸을 생산하는 방법을 제공하는데 이 방법은 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이를 포함하고 및 야생형 사상형 진균 세포에서의 활성 수준에 비해 감소된 alg3 만노실트랜스퍼라제 활성 수준을 가지며, 추가로 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 GalT 촉매 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 사상형 진균 세포를 제공하는 단계 및 상기 사상형 진균 세포를 배양하여 G1 또는 G2 N-글리칸 또는 그의 혼합물을 생산하는 단계를 포함하되, 여기서 G1 글리칸은 사상형 진균 세포에 의해 분비된 중성 N-글리칸의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성하거나 또는 G2 글리칸은 사상형 진균 세포에 의해 분비된 중성 N-글리칸의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성한다. 특정 구체예에서, G1 글리칸은 폴리펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성한다. 특정 구체예에서, G2 글리칸은 폴리펩타이드의 총 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성한다.
[00271] 특정 구체예들에서, 복합 N-글리칸의 생산 방법은 상이한 글리칸들의 혼합물을 생성시킨다. 복합 N-글리칸 또는 Man3GlcNAc2는 이러한 글리칸 혼합물의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%), 또는 적어도 90% 이상을 구성할 수 있다. 특정 구체예들에서, 폴리펩타이드의 N-글리칸의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%), 또는 적어도 90% 이상은 이러한 글리칸 혼합물로 구성된다. 특정 구체예들에서, 복합 및 G1 및/또는 G2 N-글리칸의 생산 방법은 상이한 글리칸들의 혼합물을 생상시킨다. 복합 N-글리칸, Man3GlcNAc2, G1 및/또는 G2은 이러한 그리칸 혼합물의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%), 또는 적어도 90% 이상을 구성할 수 있다. 특정 구체예들에서, 폴리펩타이드의 N-글리칸의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%), 또는 적어도 90% 이상은 이러한 글리칸 혼합물로 구성된다.
[00272] 특정 구체예들에서, 하이브리드 N-글리칸의 생산 방법이 요망된다. 본 명세서에서, "하이브리드(hybrid)"는 예컨대 GlcNAcβ2Manα3[Manα3(Manα6)Manα6]Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc과 같이 N-아세틸글루코사민 결합을 갖는 치환 만노스 잔기들과 비치환 말단 만노스 잔기들 (고-만노스 글리칸들에 존재하는 것과 같은)을 모두 함유하는 글리칸을 의미한다. 이러한 구체예에서, Man5 {즉 Manα3[Manα3(Manα6)Manα6]Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc}를 발현하는 트리코더마 리세이 균주와 같은 사상형 진균세포를 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드 및 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드로 형진전환시키고 이 사상형 진균 세포를 배양하여 하이브리드 N-글리칸를 생산하되, 여기서 하이브리드 N-글리칸은 사상형 진균 세포에 의해 분비되는 중성 N-글리칸의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)를 구성한다. 특정 구체예에서, 폴리펩타이드의 N-글리칸의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% (mol%)는 하이브리드 N-글리칸으로 구성된다.
[00273] Man3GlcNAc2, 복합체, 하이브리드, G1, 및 G2 N-글리칸은 아미노산, 펩타이드, 및 폴리펩타이드로부터 선택된 분자에 부착될 수 있다. 특정 구체예들에서, Man3GlcNAc2, 복합체, 하이브리드, G1, 및 G2 N-글리칸은 이종 폴리펩타이드에 부착될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 글리코실화 단백질이다. 특정 구체예에서, 글리코실화 폴리펩타이드는 포유동물의 폴리펩타이드이다. 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
[00274] 특정 구체예들에서, 글리코실트랜스퍼라제, 또는 예컨대, GnTI, GnTII, 또는 GalT 또는 글리코실하이드롤라제들, 예컨대, α-1,2-만노시다제 또는 만노시다제 II는 촉매 도메인들에 링크된 표적 펩타이드를 포함한다. 본 명세서에서 "링크된(linked)"이라는 용어는 폴리펩타이드의 경우 아미노산 잔기들의 2 폴리머들 또는 폴리뉴클레오타이드의 경우 뉴클레오타이드들의 2 폴리머들이 상호 인접하여 직접 커플링되거나 또는 동일한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 내에 존재하지만 개재(intervening) 아미노산 잔기들 또는 뉴클레오타이드들에 의해 이격되어 있는 것을 의미한다. 본 명세서에서 "표적 펩타이드"는 사상형 재조합 단백질을 진균 세포 내의 세포질 세망(ER) 또는 Golgi체 (Golgi)에 국소화시킬 수 있는 재조합 단백질의 여하한 잔기 수의 연속적인 아미노산 잔기들을 의미한다. 표적 펩타이드는 그 촉매 도메인들에 대한 N-말단 또는 C-말단일 수 있다. 특정 구체예들에서, 표적 펩타이드는 그 촉매 도메인들의 N-말단이다. 특정 구체예들에서, 표적 펩타이드는 ER 또는 골지 막에 대한 직접 결합을 제공한다. 표적 펩타이드의 구성원들은 ER 또는 골지기관 내에 보통 들어있는 효소로부터 유래할 수 있다. 이러한 효소로는 만노시다제, 만노실트랜스퍼라제, 글리코실트랜스퍼라제, 2형 골지 단백질, 및 MNN2, MNN4, MNN6, MNN9, MNN10, MNS1, KRE2, VAN1, 및 OCH1 효소를 들 수 있다. 적절한 표적 펩타이드들이 국제특허출원 No. PCT/EP2011/070956에 설명되어 있다. 일 구체예에서, GnTI 또는 GnTII의 표적 펩타이드는 인간 GnTII 효소이다. 다른 구체예들에서, 표적 펩타이드는 트리코더마 Kre2, Kre2-유사, Och1, Anp1, 및 Van1로부터 유래한다. 일 구체예에서, 표적 펩타이드는 SEQ ID NOs: 589-594로부터 선택된다.
본 발명의 사상형 진균 세포들의 용도
[00275] 본 발명은 또한 본 발명의 사상형 진균 세포들, 예컨대 적어도 3종의 프로테아제들의 프로테아제 활성이 감소되거나 없으며, 증가된 수준으로 생산되는 포유동물의 폴리펩타이드와 같은 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 트리코더마 진균 세포들을, 이종 폴리펩타이드 안정성을 향상시키고 이종 폴리펩타이드를 만드는데 사용하는 방법에 관한 것이기도 하다. 단백질의 안정성 측정 및 이종 폴리펩타이드의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 본 발명에 설명된 모든 방법과 기술들이 제한없이 이에 포함된다.
[00276] 따라서, 본 발명의 특정 구체예들은 이종 폴리펩타이드 안정성을 향상시키는 방법에 관한 것으로서 이 방법은: a) 적어도 3종의 프로테아제들의 프로테아제 활성이 감소되거나 없는 세포로서 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유하는 사상형 진균 세포를 제공하고; 및 b) 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들의 돌연변이를 함유하지 않는 숙주 세포에 비해 이종 폴리펩타이드가 증가된 안정성을 갖는 것인 이종 폴리펩타이드가 발현되도록, 세포를 배양하는 것에 의한다. 본 발명의 다른 구체예들은 포유동물의 폴리펩타이드 안정성을 향상시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은: a) 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 없는 트리코더마 진균 세포로서 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유하는 트리코더마 진균 세포를 제공하고; 및 b) 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들의 돌연변이를 함유하지 않는 숙주 세포에 비해 포유동물의 폴리펩타이드가 증가된 안정성을 갖는 것인 포유동물의 폴리펩타이드가 발현되도록, 세포를 배양하는 것에 의한다. 사상형 진균 세포 또는 트리코더마 진균 세포는 "본 발명의 사상형 진균 세포들" 섹션에 설명된 세포이면 어느 것이든 무방하다. 폴리펩타이드 안정성을 측정하고 사상 진균 및 트리코더마 진균 세포들을 배양하는 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있고, 본 발명에 설명된 모든 방법과 기술을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
[00277] 특정 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드 또는 포유동물의 폴리펩타이드의 안정성은 대응하는 모 사상 진균 또는 트리코더마 진균 세포에서 발현되는 이종 폴리펩타이드 또는 포유동물의 폴리펩타이드에 비해 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 25배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 75배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 또는 그 이상 증가된다.
[00278] 본 발명의 다른 구체예들은 이종 폴리펩타이드의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은: a) 적어도 3종의 프로테아제들의 프로테아제 활성이 감소되거나 없는 세포로서 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유하는 사상형 진균 세포를 제공하고; b) 이종 폴리펩타이드가 발현되도록, 숙주 세포를 배양한 다음; 및 c) 이종 폴리펩타이드를 정제하는 것에 의한다. 본 발명의 또 다른 구체예들은 포유동물의 폴리펩타이드의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은: a) 적어도 3종의 프로테아제들의 활성이 감소되거나 없는 트리코더마 진균 세포로서 포유동물의 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 추가로 함유하는 트리코더마 진균 세포를 제공하고; b) 포유동물의 폴리펩타이드가 발현되도록, 숙주 세포를 배양한 다음; c) 포유동물의 폴리펩타이드를 정제하는 것에 의한다. 사상형 진균 세포 또는 트리코더마 진균 세포는 "본 발명의 사상형 진균 세포들" 섹션에 설명된 세포이면 어느 것이든 무방하다. 사상 진균 및 트리코더마 진균 세포들을 배양하고 폴리펩타이드들를 정제하는 방법들은 기술 분야에 잘 알려져 있고, 본 발명에 설명된 모든 방법과 기술을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
[00279] 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포 또는 트리코더마 진균 세포는pH 3.5 내지 7; pH 3.5 내지 6.5; pH 4 내지 6; pH 4.3 내지 5.7; pH 4.4 내지 5.6; 및 pH 4.5 내지 5.5로부터 선택된 pH 범위에서 배양된다. 특정 구체예들에서, 항체 생산을 위해 사상형 진균 세포 또는 트리코더마 진균 세포를 4.7 내지 6.5; pH 4.8 내지 6.0; pH 4.9 내지 5.9; 및 pH 5.0 내지 5.8로부터 선택된 pH 범위에서 배양한다.
[00280] 몇몇 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 폴리펩타이드이다. 다른 구체예들에서, 이종 폴리펩타이드는 비-포유동물의 폴리펩타이드이다.
[00281] 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 면역글로불린, 면역글로불린 중쇄, 면역글로불린 경쇄, 모노클로날 항체, 하이브리드 항체, F(ab')2 항체 단편, F(ab) 항체 단편, Fv 분자, 단쇄 Fv 항체, 다이머 항체 단편, 트라이머 항체 단편, 기능성 항체 단편, 단일 도메인 항체, 멀티머 단일 도메인 항체, 면역애드헤신, 인슐린-유사 성장 인자 1, 성장 호르몬, 인슐린, 및 에리쓰로포이에틴으로부터 선택된다. 다른 구체예들에서, 포유동물의 단백질은 면역글로불린 또는 인슐린-유사 성장 인자 1이다. 또 다른 구체예들에서, 포유동물의 단백질은 항체이다. 추가의 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드의 수율은 리터 당 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5 그램이다. 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 항체, 임의로, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4이다. 추가의 구체예들에서, 항체의 수율은 리터 당 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5 그램이다. 또 다른 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 성장 인자 또는 시토카인이다. 추가의 구체예들에서, 성장 인자 또는 시토카인의 수율은 리터 당 0.1, 적어도 0.2, 적어도 0.3, 적어도 0.4, 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5 그램이다. 추가의 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 항체이고 이 항체는 부가적인 아미노산 잔기들 없이 천연 항체 C-말단 및 N-말단의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 함유한다. 다른 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 항체이고 이 항체는 C-말단 또는 N-말단 아미노산 잔기들이 결여되지 않은 천연 항체 C-말단 및 N-말단의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 함유한다.
[00282] 포유동물의 폴리펩타이드가 세포 배양액로부터 정제되는 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드를 함유하는 배양액은, 생산된 폴리펩타이들의 질량의 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만을 구성하는 폴리펩타이드 단편을 함유한다. 바람직한 특정 구체예들에서, 포유동물의 폴리펩타이드는 항체이며 폴리펩타이드 단편들은 중쇄 단편들 및/또는 경쇄 단편들이다. 포유동물의 폴리펩타이드가 항체 및 세포 배양액로부터 정제된 항체인 다른 구체예들에서, 상기 항체를 함유하는 배양액은 생산된 항체의 질량의 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만의 질량 백분율을 구성하는 자유 중쇄 및/또는 자유 경쇄를 함유한다. 폴리펩타이드 단편들의 질량 백분율을 결정하는 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있고, 여기에는 SDS-겔로부터의 시그널 강도를 측정하는 방법이 포함된다.
[00283] 추가의 구체예들에서, 비-포유동물의 폴리펩타이드는 아미노펩티다제, 아밀라제, 카르보히드라제, 카르복시펩티다제, 카탈라제, 셀룰라제. 키티나제, 큐티나제, 데옥시리보뉴클리아제, 에스테라제, 알파-갈락토시다제, 베타-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 알파-글루코시다제, 베타-글루코시다제, 인버타제, 라카제, 리파제, 뮤타나제, 옥시다제, 펙틴분해 효소, 퍼옥시다제, 포스포리파제, 피타제, 폴리페놀옥시다제, 단백질분해 효소, 리보뉴클리아제, 트랜스글루타미나제, 및 자일라나제로부터 선택된다.
[00284] 개시된 방법들의 특정 구체예들에서, 본 발명의 방법은 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상 또는 5종 이상의 프로테아제 저해제들을 제공하는 추가 단계를 포함한다. 특정 구체예들에서, 프로테아제 저해제들은 포유동물의 폴리펩타이드와 공-발현되는 펩타이드들이다. 다른 구체예들에서, 이 저해제들은 아스파틱 프로테아제들, 트립신-유사 세린 프로테아제들, 서브티리신 프로테아제들, 및 글루타믹 프로테아제들로부터 선택된 프로테아제 패밀리로부터의 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 프로테아제들을 저해한다.
[00285] 개시된 방법들의 특정 구체예들에서, 사상형 진균 세포 또는 트리코더마 진균 세포는 캐리어 단백질도 함유한다. 본 명세서에서, a "캐리어 단백질"은 사상형 진균 세포 또는 트리코더마 진균 세포에 내인성이고 대량 분비되는 단백질의 일부이다. 적절한 캐리어 단백질의 비제한적인 예로는 트리코더마 리세이(T. reesei) 만나아제 I (Man5A, 또는 MANI), 트리코더마 리세이(T. reesei) 셀로바이오하이드롤라제 II (Cel6A, 또는 CBHII) (예컨대, Paloheimo 등 Appl. Environ. Microbiol. 2003 December; 69(12): 7073-7082 참조) 또는 트리코더마 리세이(T. reesei) 셀로바이오하이드롤라제 I (CBHI)를 들 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 캐리어 단백질은 CBH1이다. 다른 구체예들에서, 캐리어 단백질은 CBH1 코어 영역과 CBH1 링커 영역의 일부분을 포함하는 절단된(truncated) 트리코더마 리세이(T. reesei) CBH1 단백질이다. 몇몇 구체예들에서,셀로바이오하이드롤라제 또는 그의 단편과 같은 캐리어가 항체 경쇄 및/또는 항체 중쇄에 융합된다. 몇몇 구체예들에서, 셀로바이오하이드롤라제 또는 그의 단편과 같은 캐리어는 인슐린-유사 성장 인자 1, 성장 호르몬, 인슐린, 인터페론 알파 2b, 섬유모세포 성장 인자 21, 또는 인간 혈청 알부민과 융합된다. 몇몇 구체예들에서, 캐리어-항체 융합 폴리펩타이드는 Kex2 절단 자리(cleavage site)를 포함한다. 특정 구체예들에서, Kex2, 또는 기타 캐리어 절단 효소는 사상형 진균 세포에 내인성이다. 특정 구체예들에서, 예컨대, 효모 또는 TEV 프로테아제로부터 유래하는 또 다른 Kex2 단백질와 같은 캐리어 절단 프로테아제는 사상형 진균 세포에 이종이다. 특정 구체예들에서는, 캐리어 절단 효소가 과발현된다.
[00286] 이제까지 특정 구체예들을 참조로 본 발명이 설명되었으나, 전술한 설명은 어디까지나 설명 목적으로 제공된 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범위에 포함되는 다른 모든 측면, 장점 및 변형예 역시도 본 발명에 속하는 것임이 당업자에게는 명확할 것이다.
[00287] 이제까지 설명된 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위해 하기 실시예들을 참조할 수 있으나, 이러한 실시예들로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 - 트리코더마 리세이에서 아스파틱 프로테아제들의 동정
[00288] 이 실시예는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei : T. reesei) 배양 상등액들로부터의 아스파틱 프로테아제들이 항체 중쇄 및 경쇄를 분해하는 능력이 있음을 입증한다.
아스파틱 프로테아제 정제
[00289] T. reesei 상등액들 중의 프로테아제 활성은 아스파틱 프로테아제 저해제 펩스타틴 A에 의해 저해될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 펩스타틴 A (Sigma #P2032)를 디아미노프로필아민 링커를 통해 아가로스 비드에 부착시켜 정제를 위한 친화성 수지로서 사용하였다. T. reesei 유가 배양 발효 상등액 (15 ml)을 이용하여 50 mM 아세트산나트륨, 0.2 M NaCl을 함유하는 pH 3.0의 완충액 35 ml 중에서 수지에 프로테아제들을 유가 결합시켰다. 컬럼을 동일한 결합 완충액으로 세척하고 결합된 단백질을 용출 완충액 (50 mM Tris-HCL, 1 M NaCl, pH 8.5)으로 제거하였다. 0.5 ml 분획들을 수집하였다. 총 42 μg의 프로테아제가 정제되었다. 피크 분획은 0.04 μg/μl 단백질을 함유하였다. 30 μl의 각 분획을 β-메르캅토에탄올을 함유하는 6 μl의 Laemmli 샘플 완충액과 혼합하였다. 샘플들을 95℃에서 5분간 가열한 다음 광범위 예비 염색 분자량 마커(BioRad) 와 함께 4-15% PAGE 겔 (BioRad mini-protean TGX precast gel)에 로딩하였다. 겔을 100 V에서 30분간 SDS PAGE 러닝 완충액에 러닝시킨 다음 GelCode (Thermo Scientific) 블루 스테인으로 염색하였다.
[00290] 42 kD 이중 밴드를 펩스타틴 A 친화 컬럼 (도 1)에서 정제하고, SDS PAGE 겔로부터 절제한 다음 시퀀싱 등급의 변형된 트립신 (Promega #V5111)을 이용하여 인-겔(in-gel) 트립신 분해시켰다. 이어서 얻어진 펩타이드들을 겔로부터 추출하고 C18 ZipTip (Millipore #ZTC18M096)으로 정제하였다. 정제된 펩타이드들을 QSTAR Pulsar, ESI-hybrid quadrupole-TOF (AB Sciex) 상에서 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
[00291] 이 분석법에 의해 분자량이 매우 유사한 4종의 아스파틱 프로테아제들이 동정되었다. 동정된 이 프로테아제들은 다음과 같다: pep1 (Tre74156; 42.7 kD, 42% 서열 커버리지), pep2 (Tre53961; 42.4 kD, 15% 서열 커버리지), pep3 (Tre121133; 49 kD, 6% 서열 커버리지), 및 pep5 (Tre81004; 45 kD, 9% 서열 커버리지). 이들 아스파틱 프로테아제들은 PAGE 겔에서 유사한 분자량으로 나타났다. 이들의 아미노산 서열 유사성은 51%-64%이다.
[00292] 이어서 피크 분획(F3)으로부터의 단백질 (0.8 μg)을 IgG (50 μg/ml)와 함RP 37℃, 구연산나트륨 완충액 (50 mM, pH 5.5)에서 20 시간 동안 인큐베이션하였다(도 2). 단백질을 10 μM 펩스타틴 A의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션하였다. 항체 혼합물을 Laemmli 샘플 완충액과 조합하여 95℃에서 5분간 가열하였다. 이 샘플들을 광범위 예비 염색 분자량 마커(BioRad) 와 함께 4-15% PAGE 겔 (BioRad mini-protean TGX precast gel)에 로딩하였다. 겔을 100 V에서 30분간 SDS PAGE 러닝 완충액에 러닝시켰다. IgG는 겔에서 러닝되기 전에는 환원되지 않았다. 완전한 크기의 IgG가 200 kDa 마커 바로 위에 나타났다. 도 2의 비환원 겔로부터 나타난 바와 같이, 아스파틱 프로테아제들은 IgG의 온화한 분해를 생산시킬 수 있었다. 뿐만 아니라, IgG 분해는 펩스타틴 A에 의해 개시되었다. 아스파틱 프로테아제 활성은 이들이 최대 활성을 갖는 산성 pH 에서보다 pH 5.5에서 더욱 제한적이었다.
pep1 결실의 분석
[00293] 이어서 아스파틱 프로테아제 pep1 프로테아제를, T. reesei에서의 그의 풍부성(abundance)에 대해 검사하였다. 이 검사는 pep1 결실 균주 M182로부터 유래된 상등액 샘플들로부터의 아스파틱 프로테아제를 정제함으로써 실시하였다. M182 pep1 결실 균주 역시 리툭시맙 항체를 생산한다.
[00294] 기본 균주 M124에서 만들어진 M181 pep1 결실 균주를 M124 대조군 플라스크와 함께 대형 진탕 플라스크 배양에 의해 성장시켰다. 배양액들을 4 g/L 락토스, 2 g/L 주정박 추출물, 및 100 mM PIPPS가 함유된 pH 5.5의 TrMM 300 ml에서 성장시켰다. 이 서로 다른 모델 항체들을 pep1 결실 균주 및 그의 모 균주 M124의 진탕 플라스크 배양 상등액들 (구연산나트륨 완충액 pH 5.5 중에 2 mg/ml로 희석됨) 및 비교물로서 모 균주의 발효 배양 상등액에서 인큐베이션시켰다 (0.05 μg/μl 최종 농도). 항체를 함유하는 제5일 배양액들로부터의 상등액 샘플들 (30 μl)을 4-15% SDS PAGE 겔에 로딩시킨 다음 TBST에서 1:30,000으로 희석된 항-경쇄 항체 AP 컨쥬게이트 (Sigma #A3813) 또는 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188)에 의한 면역블롯팅을 위해 니트로셀룰로스로 옮겼다. 항체와 함께 밤새 18 시간 인큐베이션시키자, Δpep1 상등액은 M124 대조군 균주 또는 발효 상등액 (pH 5,5; 28℃; 20 g/L 주정박 추출물, 60 g/L 락토스) 에 비해 중쇄 단백질의 분해가 덜하였다 (도 39). 중쇄는 경쇄에 비해 분해에 더 민감하였다. 최대 안정화 효과는 리툭시맙 및 MAB01 중쇄들에서 분명하였다. 중쇄에서, 2종의 서로 다른 분해 산물들이 ~48 kD 및 ~38 kD (도 39)에서 발견되었다. 대조군에 비해 Δpep1 상등액에서의 경쇄 단백질의 안정성은 단지 약간만 개선되었다 (도 39).
pep1 결실 플라스미드의 생성
[00295] 성공적인 통합 후 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei) 게놈으로부터의 선발 마커의 제거가 가능하도록 그리고 그에 따라 후속적인 프로테아제 유전자 결실을 위한 선발 마커의 리사이클링을 위해 pep1 (TreID74156)에 대한 제1 결실 컨스트럭트를 디자인하였다. 이 접근법에서, 마커의 리사이클링, 즉 결실 컨스트럭트로부터의 pyr4 유전자의 제거는 효모에 대해 개발된 소위 블래스터 카세트(블래스터 카세트s)를 닮은 것이다 (Hartl, L. 및 Seiboth, B., 2005, Curr Genet 48:204-211; 및 Alani, E. 등, 1987, Genetics 116:541-545). 유사한 블래스터 카세트가 하이포크레아 제코리나(Hypocrea jecorina ) (아나모르프: T. reesei)를 비롯한 사상형 진균에서도 개발된 바 있다 (Hartl, L. 및 Seiboth, B., 2005, Curr Genet 48:204-211).
[00296] TreID 번호는 Joint Genome Institute Trichoderma reesei v2.0 게놈 데이터베이스로부터의 특정한 프로테아제 유전자의 확인번호를 가리키는 것이다. 결실 플라스미드들의 구축을 위한 프라이머들을 "육안으로(by eye)" 또는 Primer3 소프트웨어를 ㅇ이용하여 설계하였다 (Primer3 website, Rozen 및 Skaletsky (2000) Bioinformatics Methods and Protocols : Methods in Molecular Biology .Humana Press, Totowa, NJ, pp 365-386).
[00297] 마커 유전자로서 pyr4를 이용하는 블래스터 카세트의 원리는 다음과 같다: 트리코더마 리세이의 오로티딘-5'-모노포스페이트 (OMP) 데카르복실라제를 인코딩하는 pyr4 (Smith, J.L., 등, 1991, Current Genetics 19:27-33)가 우리딘 합성에 필요하다. OMP 데카르복실라제 활성이 결핍된 균주들은 우리딘 보충이 없이는 최소 배지에서 자랄 수 없다(즉 우리딘 영양요구주임). OMP 데카르복실라제 활성이 결여된 돌연변이 균주들 (pyr4 - 균주들)의 생성에 5-플루오로오로트산(5-FOA)을 사용하는 것은 OMP 데카르복실라제에 의한 5-FOA의 독성 중간체 5-플루오로-UMP로의 전환에 기초한다. 따라서, 돌연변이된 pyr4 유전자를 갖는 세포들은 5-FOA에 대해 내성을 갖지만 이에 더해, 우리딘에 대해서도 영양요구성을 나타낸다. 이론상 5-FOA 내성은 다른 유전자 (pyr2, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제)에서의 돌연변이로부터 기인할 수도 있으므로, 이 선발을 이용하여 얻어진 자발적 돌연변이주는 그 돌연변이주를 pyr4 유전자로 보완함으로써 pyr4 유전형에 대해 검증할 필요가 있다. 일단 돌연변이되면, pyr4 유전자는 트리코더마 리세이에서 영양요구주 선발마커로서 이용될 수 있다. 본 발명의 블래스터 카세트에서 pyr4 다음에는 pyr4 5' 미번역 영역(5'UTR)의 308 bp 직접 반복체가 뒤따르며 결실시키고자 하는 유전자의 5' 및 3' 플랭킹 영역들에 의해 둘러싸인다. 결실 카세트의 통합(integration)은 pyr4 기능을 통해 선발된다. 이어서 2개의 상동성 영역들(5'UTR의 직접 반복체) 간의 재조합에 의해 5-FOA의 존재 하에 pyr4 마커의 제거가 강제되며 이에 의해 선발 마커의 루핑 아웃이 일어나며, 유전자 결실의 연속적인 라운드에서 동일한 블래스터 카세트(pyr4 루프아웃)를 이용할 수 있게 된다. 루핑 아웃 후 그 위치에는 5' UTR의 상기 308 bp 서열만이 남는다.
[00298] 따라서, 주형으로서 플라스미드 pARO502 (T. reesei pyr4의 게놈 카피를 함유함)를 이용하여 PCR에 의해 pyr4 선발 마커 및 5' 직접 반복 단편 (308 bp의 pyr4 5'UTR)이 생산되었다. Phusion 폴리머라제 및 HF 완충액 또는 GC 완충액, 또는 Dynazyme EXT 폴리머라제를 이용함으로써 PCR 증폭을 실시하였다. 반응 조건은 증폭되는 단편에 따라 다르다. 두개의 단편들 모두 효모에서 상동성 재조합을 이용하여 루프아웃 카세트를 갖는 플라스미드를 클로닝하는데 필요한 40 bp 오버래핑 서열들을 함유하였다 (하기 내용 참조). 가능한 부가적인 클로닝 단계가 가능하도록, AscI 절단 자리를 pyr4 마커와 5' 직접 반복체 및 NotI 자리들 사이에 위치시켜 완전한 블래스터 카세트를 둘러쌌다.
[00299] 1066 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1037 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep1 결실 플라스미드의 기초로서 선발하였다. 단편들이 PCR에 의해 생성되었다. 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실 방법을 이용하여 겔 추출 키트(Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리시켰다. 플랭킹 영역들을 증폭하는데 사용된 주형 DNA은 트리코더마 리세이(T. reesei) 야생형 균주 QM6a(ATCC13631)로부터 유래한 것이었다.
[00300] 클로닝에 사용된 효모의 상동 재조합 시스템에 있어서, 벡터와 선발 마커에 대한 오버래핑 서열들을 적절한 PCR-프라이머들에 위치시켰다. 컨스트럭트에서 마커가 스위치될 수 있도록, 플랭킹 영역들과 선발 마커 사이에 NotI 제한효소 자리들을 도입하였다. 트리코더마 리세이(T. reesei)로의 형질전환에 앞서서 벡터 서열을 제거하기 위해 PmeI 제한효소 자리들을 벡터와 플랭킹 영역들 사이에 위치시켰다. 벡터 백본 pRS426을 제한효소들 (EcoRI 및 XhoI)로 절단하였다. 이어서 제한효소 절단 단편들을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실법을 이용하여 겔 추출 키트(Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다.
[00301] 결실 플라스미드를 구축하기 위해, 벡터 백본과 적절한 마커 및 플랭킹 영역 단편들로 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)(균주 H3488/FY834)를 형질전환시켰다. 이 효모 형질전환 프로토콜은 Cobolt 및 Collopy의 뉴로스포라(Neurospora) 녹아웃 워크샵 재료에 설명된 (다트머쓰 뉴로스포라 게놈 프로토콜 웹사이트) 상동 효모 재조합 방법, 및 Gietz 실험실 프로토콜 (유니버시티 오브 마니토바 기에츠 실험실 웹사이트)에 기초하였다. 이들 효모 형질전환주들로부터의 플라스미드 DNA를 대장균(Escherichia coli) 내로 형질전환하여 레스큐하였다. 표준 실험실법에 따라 수개의 클론들을 배양하고, 플라스미드 DNA를 분리 및 효소분해하여 정확한 재조합 여부를 스크리닝하였다. 정확한 삽입체 크기를 갖는 수개의 클론들의 서열을 분석하여 보관하였다.
[00302] pep1에 대한 제1 결실 플라스미드 (플라스미드 pTTv41, 표 1.1)는 스트렙토마이세스(Streptomyces) ssp의 포스피노트리신 N-아세틸트랜스퍼라제를 지니는 합성 컨스트럭트인 또 다른 선발 마커 bar를 이용하였다 (GenBank ID: AF013602.1, Sweigard 등, 1997, Fungal Genet Newsl 44:52-53). 플랭킹 영역 및 마커 단편들을 PCR에 의해 생산하고 전술한 효모 재조합 방법을 이용하여 플라스미드 내로 어셈블 시켰다. 제2 pep1 결실 플라스미드 (pTTv71, 표 1.1)의 제조를 위해, NotI 제한효소 분해에 의해 bar 마커를 결실 플라스미드 pTTv41로부터 제거하고 이를 효모 동종 재조합 시스템을 이용하여 전술한 pyr4 블래스터 카세트로 대체하였다. pep1 에 대한 이들 결실 플라스미드들 (pTTv41 및 pTTv71)은 pep1 위치에 1874 bp의 결실을 야기하고 PEP1의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00001
pep1 결실 균주들 M181 및 M195 의 생성
[00303] To enable recycling of the 선발 마커의 리사이클을 가능케 하고 후속적인 프로테아제 유전자들을 신속하게 결실시키기 위해, 전술한 pyr4 블래스터 카세트를 이용하여, pep1을 M127 (기본 균주 M124의 pyr4 - 돌연변이주)로부터 결실시켰다. 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv71 (Δpep1-pyr4)를 PmeI로 제한효소 절단시키고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 대략 5 μg의 pep1 결실 카세트를 이용하여 균주 M127를 형질전환시켰다. 원형질체(protoplast)의 제조 및 pyr4 선발을 위한 형질전환을 기본적으로 Penttilae 등의 방법 (1987, Gene 61:155-164) 및 Gruber 등 (1990, Curr. Genet. 18:71-76)에 따라 수행하였다.
[00304] 선발 스트릭(selective streaks)으로서 200개의 클론을 뽑았다. 선발 스트릭으로서 신속 성장하는 24개의 형질전환주들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합을 위해 표 1.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 잠정적인 7개의 결손주(disruptants)들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다. 표준 실험실 방법을 이용하여 이들 클론들(도 3A)로부터 pep1의 결실을 서던 분석법에 의해 입증하였다. 서던 분석용 DNA를 게놈 DNA 분리를 위해 Easy-DNA 키트를 이용하여 추출하였다(Invitrogen). 서던 분석은 방사능 표지(32P), HexaLabel Plus, 또는 DecaLabel Plus kits (Fermentas)를 이용하여 기본적으로 Sambrook 등의 문헌 (1989, Molecular Cloning: A laboratory manual. 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press)의 상동 혼성화에 대한 프로토콜에 따라 실시하였다. Windows 95용 Sci Ed Central (Clone Manager 5 for Windows 95) 또는 Geneious Pro 5.3.6 소프트웨어(Geneious website)를 이용하여 서던 효소분해 반응을 디자인하였다. 서던 분석법은 또한 클론들 중 4개가 단일 인테그런트(integrants)임을 입증하였다 (도 3B 및 3C). 3개의 클론들은 결실 카세ㅔ트의 복수개 또는 부정확한 통합을 나타내었으므로 폐기하였다. 2개의 순수한 클론들을 균주 번호 M181 (9-20A-1) 및 M195 (9-35A-1)로 표시하였다.
리툭시맙 생산 pep1 결실 균주 M182 의 생성
[00305] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv41 (Δpep1-bar)을 PmeI으로 제한효소 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 pep1 결실 카세트를 이용하여 균주 M169 (하모나이즈드 리툭시맙 항체를 발현함)를 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 Penttilae 등 (1987) 및 Avalos 등 (1989)에 설명된 방법에 따라 수행하였다.
[00306] 선발 스트릭(selective streaks)으로서 약 100개의 클론을 뽑았다. 선발 스트릭으로서 신속 성장하는 24개의 형질전환주들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합을 위해 PCR (표 1.2에 수록된 프라이머들을 이용)에 의해 스크리닝하였다. 잠정적인 8개의 결손주(disruptants)들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다. M181 및 M195에 대해 전술한 표준 실험실 방법을 이용하여 5개의 클론들(도 4A)로부터 pep1의 결실을 서던 분석법에 의해 입증하였다. 서던 분석법은 또한 클론들 중 4개가 단이리 인테그런트였음을 입증하였다 (도 4B 및 4C). 하나의 클론은 결실 카세트의 복수개 또는 부정확한 통합을 나타내어 폐기하였다. 하나의 순수한 클론 (11-1A)을 균주 번호 M182로 나타내었다.
Figure pct00002
리툭시맙을 생산하는 pep1 결실 균주 M182 의 분석
[00307] M182 균주를 28℃, pH 5.5에서 20 g/l 주정박 추출물, 60 g/l 락토스, 및 8.1 g/l 카사미노산이 보강된 pH 5.5 트리코더마 최소 배지(TrMM)에서 성장시켰다. 7 마이크로그램의 아스파틱 프로테아제를 15 ml의 상등액으로부터 회수하였다. 정제된 분획들을 4-15% SDS PAGE 겔 (BioRad mini-protean TGX precast gel)에 러닝시키자, 모 균주에서 이전에 나타났던 42 kD 분자량 밴드가 사라졌다 (도 5). 40 kD 근방에는 오직 희미한 밴드만이 보였다. 40 kD 밴드는 마이너한 아스파틱 프로테아제들에 상응하는 것일 수 있다. pep1 이 존재하는 배양 상등액으로부터 제2의 정제를 수행하였다. M169 균주는 리툭시맙을 생산하였고 pep1 프로테아제 결실은 함유하지 않았다. 이 균주를 28℃, pH 5.5에서 20 g/l 주정박 추출물, 60 g/l 락토스, 및 8.1 g/l 카사미노산이 보강된 트리코더마 최소 배지에서 성장시켰다. 17 μg의 아스파틱 프로테아제가 15 ml의 상등액으로부터 정제되었으며, 이는 SDS PAGE 겔 상에서 42 kD 밴드를 나타내었다 (도 5). 이 분석에 의할 때, 15 ml의 배양 상등액에 대해 약 10 μg의 pep1 프로테아제가 생산된다. 이것은 총 아스파틱 프로테아제의 약 60%이고 상등액 중의 총 단백질 함량의 약 0.04%에 불과하다. 이 데이터는 pep1이 트리코더마 리세이에서 가장 풍부한 아스파틱 프로테아제임을 입증하는 것이다.
기타 아스파틱 프로테아제들의 분석
[00308] pep2의 결실은 항체 중쇄 생산에 있어서 오직 약간의 향상만을 나타내었고 총 프로테아제 활성을 감소시켰다 (도 6 및 7).
[00309] 따라서, pep3 및 pep5는 특히 pep1/tsp1/slp1 삼중 결실 균주에서 결실될 두 번째로 중요한 프로테아제들인데, 이는 이들이 삼중 결실 균주 상등액 중의 잔류 프로테아제 활성의 절반에 여전히 기여하기 때문이다.
pep2 결실 플라스미드의 생성
[00310] 아스파틱 프로테아제 pep2 (TreID0053961)에 대한 pTTv96 결실 플라스미드를 기본적으로 전술한 pTTv41 pep1 결실 플라스미드에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다. 920 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1081 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep2 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. 표 1.3에 나타낸 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 플랭킹 영역 단편들을 생산하였다. 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실법에 따라 겔 추출 키트(Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 이 플랭킹 영역들의 PCR에 사용된 주형 DNA는 T. reesei 야생형 균주 QM6a으로부터 유래한 것이었다. NotI 제한효소 절단에 의해pTTv41으로부터 bar 카세트를 얻었다. 벡터 백본은 전술한 pTTv41의 경우와 같이 EcoRI/XhoI 제한효소 분해된 pRS426이었다. 이 플라스미드를 전술한 pTTv41에 대해 설명된 효모 동종 재조합 방법에 의해 구축하였다. pep2에 대한 이 결실 플라스미드 (pTTv96)는 pep2 위치에서 1437 bp 결실을 결과시키며 PEP2의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
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리툭시맙 생산 pep2 결실 균주 M455 의 생성
[00311] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv96 (Δpep2-bar)을 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 6 μg의 pep2 결실 카세트를 이용하여 균주 M169 (하모나이즈드 리툭시맙 항체를 발현함)를 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 bar 선발을 이용하여 M182에 대해 전술된 바와 같이 수행하였다.
[00312] 200여개의 클론들을 선발 스트릭들로서 뽑았다. 29개의 형질전환주들이 제2 스크릭들로서 잘 성장하였다. 선발 스트릭들로서 신속히 성장하는 베스트 10개의 형질전환주들을 표준 실험실방법에 따라 표 1.4에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 정확한 통합 여부를 스크리닝하였다. 결실 카세트는 분석된 10개의 클론들 중 9개에서 정확히 통합되었다. PCR에 의해 분석된 10개의 형질전환들 중 9개에서 오픈 리딩 프레임이 결실되었다. 5개의 결손주들을 정제하여 단일 세포 클론들을 생성하였다. 순수한 하나의 형질전환주 (206A)를 균주 번호 M455로 칭하였다.
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리툭시맙 생산 pep2 결실 균주의 분석
[00313] pH 5.5 및 28℃에서 M455 균주, 4 기타 pep2 결실 형질전환주들, 및 모 리툭시맙 생산 균주 M169를, 20 g/l 주정박 추출물, 40 g/l 락토스, 100 mM PIPPS, 및 8.1 g/l 카사미노산이 보강된 트리코더마 최소 배지(TrMM)에서 진탕 플라스크 배양에 성장시켰다. 리툭시맙 생산에 미치는 효과를 알아보기 위해, 제5일의 배야야 샘플들로부터의 30 μl의 상등액을 면역블롯팅하였다. TBST에 1:10,000 희석된 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188)를 이용하여 중쇄를 탐지하였다. 경쇄는 항-캅파 경쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3813)를 이용하여 탐지하였다. 형질전환주 206A (도 6)에서 중쇄 생산이 약간 향상된 것으로 나타났다. 중쇄는 단편화되었으나, 전장 및 38 kD 단편은 모 균주에 비해 약간 증가하였다. 또한, 제조자의 프로토콜에 따라 총 프로테아제 활성을 숙시닐화 카제인(QuantiCleave Protease assay kit, Pierce #23263)을 이용하여 측정하였다. 형질전환주 206A/M455는 모 균주 M169 활성에 비해 프로테아제 활성에서 가장 큰 감소를 나타내었다 (도 7). 상등액 중 총 프로테아제 활성은 M455에서 10% 감소되었다.
피치아 ( Pichia )-발현 아스파틱 프로테아제들의 분석
[00314] 피치아(Pichia)로부터 발현된 트리코더마 리세이(T. reesei ) 아스파틱 프로테아제들 pep3 (tre121133) 및 pep7 (tre58669) 역시도 MAB01 항체 및 IGF-1의 분해를 측정함으로써 시험관내 검사하였다. pep3 및 pep7에 의한 MAB01 및 IGF-1의 분해를 면역블롯팅에 의해 분석하였다. 아스파틱 프로테아제들을 피치아(Pichia) 상등액에서 생산하였다. 피치아(Pichia)상등액들을 1x 농도로 희석한 다음 50 mM 구연산나트륨 완충액, pH 5.5와 혼합하였다. 최종 농도가 0.05 μg/μl가 되도록 MAB01을 각 반응에 첨가하였다. IGF-1을 각 반응에 최종 농도가 0.30 μg/μl가 되도록 첨가하였다. 10 μl의 각 반응 혼합물들을 채취하여 3 μl의 Laemmli 샘플 완충액에 β-메르캅토에탄올과 함께 첨가하였다. 샘플들을 95℃에서 5분간 가열한 다음 올 블루 프리시전 플러스 예비염색된 분자량 마커(BioRad) 와 함께 4-15% PAGE 겔 (BioRad mini-protean TGX precast gel)에 로딩시켰다. PAGE 겔을 200V에서 30분간 작동시켰다. 이어서 겔 내의 단백질들을 100V에서 1 시간 동안 니트로셀룰로스 필터에 전기전달하였다. 이어서 이 단백질을 함유하는 니트로셀룰로스 필터를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 0.1% tween (TBST)과 함께 Tris 완충된 염수 중 5% 분유로 차단시켰다. 이 차단된 막을 항체로 프로브시켰다. MAB01 함유 막들을 TBST에서 1:30,000으로 희석된 항-IgG 중쇄 항체 AP 컨쥬게이트 (Sigma #A3188)로 프로브시켰다. IGF-1 샘플들을 1차 항-IGF-1 항체 (TBST 중 1:2000) 및 항-IgG AP 컨쥬게이트된 2차 항체 (TBST 중 1:5000)를 이용하여 분석하였다. 셰이커 상에서 실온에서 1시간 동안 모든 항체 인큐베이션을 수행하였다. 이어서 각각의 셰이커에 대해 20분간 TBST를 3회 갈아가면서 막들을 세척하였다. 막들을 BCIP/NBT 알칼라인 포스파타제 기질 (Promega #S3771)을 이용하여 최대 5분간 디벨롭시켰다. 도 8에 도시된 바와 같이, pep3 프로테아제는 37℃에서 밤새 인큐베이션한 후 pH 5.5에서 낮은 MAB01 분해 활성을 나타내었지만, 그 활성은 pH 4.5에서보다 높았다. 오직 pep7 프로테아제만이 pH 4.5에서 최소 항체 분해 활성을 나타내었다.
SIP 펩타이드를 이용한 부가적인 아스파틱 프로테아제들의 분리
[00315] T. reesei M277 삼중 프로테아제 결실 균주 (pep1, tsp1, slp1)로부터 부가적인 아스파틱 프로테아제들을 분리하였다. M277 균주는 이종 단백질들을 발현하지 않는다. M277 결실 균주는 하기 실시예 4에 설명된 바와 같이 생성되었다. 이 균주를 pH 5.5 및 28℃에서 20 g/l 주정박 추출물, 60 g/l 락토스, 및 9 g/l 카사미노산이 보강된 트리코더마 최소 배지에서 배양하였다. SIP 펩타이드 (Ac-Phe-Lys-Phe-(AHPPA)-Leu-Arg-NH2)를 이용하는 친화 정제에 의해 아스파틱 프로테아제들을 분리하였다 (Kataoka Y. 등 2005 FEBS Letters 579, pp 2991-2994). 제조자가 제공하는 프로토콜을 이용하여 SIP 펩타이드를 NHS 활성화된 아가로스 수지(Pierce #26196)에 컨쥬게이트시켰다. SIP 친화 수지를 이용하여 프로테아제들을 정제하였다. 이어서 T. reesei M277 균주로부터의 발효 상등액 (15 ml)을 이용하여 프로테아제들을 50 mM 아세트산나트륨, 0.2 M NaCl, pH 3.0 (발효 조건 pH 5,5; 28℃; 9 g/l 카사미노산; 20 g/L 주정박 추출물, 60 g/L 락토스)을 함유하는 35 ml 완충액에서 수지에 뱃치 결합시켰다. 컬럼을 동일한 결합 완충액으로 세척하고 결합된 단백질을 용출 완충액 (50 mM Tris-HCL, 1 M NaCl, pH 8.5)을 이용하여 제거하였다. 이어서 0.5 ml 분획들을 수집하였다.
[00316] 이어서 각각의 정제된 분획 30 μl를 4-15% SDS PAGE 겔 (BioRad mini-protean TGX precast gel)에 걸고 밤새 GelCode 블루(Thermo Scientific)로 염색시켰다. SDS PAGE 겔은 42 kDa 부근에서 뚜렷한 밴드 및 25 kD 부근에서 희미한 밴드를 나타내었다 (도 9). 이어서 겔로부터 이들 밴드들을 잘라내어 시퀀싱 등급의 변형된 트립신 (Promega #V5111)을 이용하여 인-겔 트립신 절단시켰다. 결과적인 펩타이드들을 겔로부터 추출하고 C18 ZipTip (Millipore #ZTC18M096)에 의해 정제하였다. 정제된 펩타이드들을 LC-MS/MS에 의해, QSTAR Pulsar, ESI-hybrid quadrupole-TOF (AB Sciex) 상에서 분석하였다. 이 분석 결과 GAP1 및 SLP2과 함께 샘플 내에 PEP2, PEP3, PEP4, 및 PEP5가 존재하는 것으로 나타났다. 25 kD 부근의 희미한 밴드는 글루타믹 프로테아제 GAP1에 상응하는 것으로 믿어진다.
[00317] 이어서 SIP 정제된 프로테아제들을 MAB01 항체 중쇄를 분래하는 그들의 능력에 대해 테스트하였다. 정제된 SIP 프로테아제들을 37℃ 구연산나트륨 완충액 중 최종 농도 0.05 μg/μl로 MAB01과 함께 밤새 인큐베이션시켰다. 샘플들을 SIP 저해제 펩타이드의 존재하 및 부재하에 pH 4.0 및 pH 5.5에서 인큐베이션시켰다. 그 후에 반응물을 채취하였다. 수집된 샘플들을 TBST에 1:30,000 희석된 항-IgG 중쇄 항체 AP 컨쥬게이트 (Sigma A3188)을 이용하여 면역블롯팅에 의해 분석하였다. 면역블롯 결과 이 프로테아제들은 pH 4.0에서 인큐베이션된 경우 MAB01 중쇄에 대해 높은 프로테아제 활성을 갖고 pH 5.5에서는 감소된 활성을 갖는 것으로 나타났다 (도 10). 또한, 아스파틱 프로테아제 활성과 글루타믹 프로테아제 활성 2 가지 모두 SIP 펩타이드와의 인큐베이션에 의해 저해되었다 (도 10).
SIP -정제된 아스파틱 프로테아제들의 분석
[00318] 이어서 프로테아제 저해재들의 존재하 및 부재하에서 프로테아제 활성을 카제인에 대해 시험하였다. 카제인에 대한 프로테아제 활성을 EnzChek 프로테아제 분석 키트 (Molecular probes #E6638, 녹색 형광 카제인 기질)를 이용하여 시험하였다. 50 mM 구연산나트륨, pH 5.5 중 스톡을 10 μg/ml로 희석함으로써 워킹(working) 스톡 용액을 준비하였다. 정제된 프로테아제 분획들 (10 μl)을 40 μl의 구연산나트륨, pH 5.5로 희석하였다. 100 μl의 희석된 기질을 96 웰 샘플 플레이트에서 희석된 프로테아제 분획들과 조합시켰다. 이어서 플레이트를 덮고 37℃에서 1 내지 3시간 유지시켰다. 제1, 제2, 및 제3시에 Varioskan 형광 플레이트 판독기(Thermo Scientific)를 이용하여 485 nm 여기(excitation) 및 530 nm 방출(emission)에서 형광 판독을 수행하였다.
[00319] SIP 저해제 펩타이드, 펩스타틴 A, LIP 펩타이드, SBTI, 및 키모스타틴이 저해제들로서 사용되었다. SIP 저해제 펩타이드는 아스파틱 프로테아제와 글루타믹 프로테아제 모두를 저해하였다; 펩스타틴 A는 아스파틱 프로테아제들만을 저해하였다; LIP 펩타이드는 글루타믹 프로테아제만을 저해하였다; SBTI는 SLP2 및 PEP4을 저해할 수 있었고, 및 키모스타틴은 SLP2를 저해하였다. SIP, LIP, 및 펩스타틴 A는 60 μM의 농도로 사용하고, SBTI는 200 μg/ml의 농도로 사용하였다. 아스파르트 프로테아제와 글루타믹 프로테아제를 구별하기 위해, 펩스타틴 A를 저해제들로서 사용하였는데, 이는 이것이 글루타믹 프로테아제들은 저해하지 않기 때문이다.
[00320] 카제인 절단 분석시, SIP 프로테아제 활성의 큰 부분이 펩스타틴 A에 의해 개시되었다 (도 11). 카제인 절단 분석으로부터의 결과는 정제된 분획들 중 pH 5.5에서의 활성의 큰 부분이 아스파틱 프로테아제들에 기인하는 것임을 시사하였다. GAP1 프로펩타이드인 LIP 펩타이드는 SIP 저해제에 비해 프로테아제 활성을 약간 덜 저해하였다. SBTI 및 키모스타틴은 정제된 샘플 중 SLP2 프로테아제를 저해할 수 있었다.
[00321] 이들 결과는 SIP 분획에 4종의 아스파틱 프로테아제들이 존재한다는 결론을 뒷받침하는 것이다 (PEP2, PEP3, PEP4, 및 PEP5).
실시예 2 - 글루타믹 프로테아제들의 동정
[00322] 이 실시예는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei : T. reesei) 배양 상등액들로부터의 글루타믹 프로테아제들이 항체 중쇄 및 경쇄를 분해하는 능력이 있음을 입증한다.
gap1 결실 분석
[00323] T. reesei 게놈에는 4종의 글루타믹 프로테아제 서열들이 있음이 앞서 결정된 바 있다. 가장 풍부한 글루타믹 프로테아제는 전사 프로파일링에 의해 탐지된 바와 같이, gap1 (tre69555)이다. 따라서, gap1 프로테아제를 실시예 1에 설명된 바와 같이 SIP 펩타이드 친화 크로마토그래피에 의해 T. reesei 상등액으로부터 정제하였다.
[00324] 이어서 T. reesei MAB01항체 생산 균주 M244 (Δpep1)를 이용하여 gap1 결실을 생성하였다.
gap1 결실 플라스미드의 생성
[00325] 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 글루타믹 프로테아제 gap1 (TreID69555) 에 대한 결실 pTTv117플라스미드를 구축하였다. 1000 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1100 bp의 3' 플랭킹 영역을 gap1 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. 표 2.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 플랭킹 영역 단편들을 제조하였다. 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실 방법을 이용하여 겔 추출 키트(Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용된 주형 DNA는 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래하였다. pyr4 블래스터 카세트를 NotI 제한효소 분해에 의해 pTTv71으로부터 수득하였다. 실시예 1에서와 같이 벡터 백본은 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426였다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축하였다. gap1 (pTTv117)에 대한 결실 플라스미드는 gap1 위치에서 1037 bp의 결실을 결과시키고 GAP1의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00005
MAB01 생산 Δ pep1 Δ gap1 이중 결실 균주 M296 의 생성
[00326] 제2 프로테아제 결실을 위한 MAB01 항체 생산 균주를 생성하기 위해, pep1 결실 균주 M181 (실시예 1)를 하이그로마이신 및 아세트아미드 선발을 이용하여 MAB01 경쇄 및 중쇄 컨스트럭트들 (pTTv98+pTTv67)로 형질전환시켰다. pep1 결실된 이 MAB01 균주를 균주 번호 M244로 나타내었다. pep1 위치로부터의 pyr4 블래스터 카세트의 제거를 기본적으로 M195에 대해 후술하는 실시예 3의 설명(이중 프로테아제 결실 균주 M219의 생성에 있어서)에 따라 실시하였다. 이 pyr4 - 균주를 번호 M285로 칭하고 후속 프로테아제 결실에 있어서 모균주로서 사용하였다.
[00327] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv117 (Δgap1-pyr4)을 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 gap1 결실 카세트를 이용하여 균주 M285를 형질전환시켰다 (MAB01 항체 균주 M244의 pyr4, Δpep1 균주 M181에 기초함). 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 균주들 M181 및 M195에 대해 설명된 바에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00328] 형질전환 플레이트로부터의 콜로니들을 선발 스트릭들로서 뽑았다. 선발 스트릭으로서 신속히 성장하는 클론들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 2.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 추정 결손주들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다.
Figure pct00006
MAB01 생산 Δ pep1 Δ gap1 이중 결실 균주의 분석
[00329] 40 g/l 락토스, 20 g/l 주정박 추출물, 및 9 g/l 카사미노산이 보강되고 100 mM PIPPS에 의해 pH 5.5로 완충된 트리코더마 최소 배지 300 ml를 함유하는 2 리터들이 진탕 플라스크에서 이중 결실 균주(Δpep1 Δ gap1)를 배양하였다. 이어서 Δgap1 균주를 MAB01 중쇄 및 경쇄 생산에 대해 시험하였다 (도 12). Δgap1 균주를 slp1, slp2, 및 slp3이 각각 결실된 균주들과 비교하였다. Δpep1 균주 M244를 대조군으로서 이용하였다. 샘플들을 제7일에 대형 진탕 플라스크 배양액로부터 얻었다. 샘플들을 항-IgG 중쇄 (Sigma #A3188) 또는 항-경쇄 (Sigma #A3812) 항체 AP 컨쥬게이트를 이용한 면역블롯팅에 의해 분석하였다 (도 12). gap1 결실은 M244 대조군 균주에 비해 중쇄 생산은 2배 향상시키고 경쇄 생산은 1.6배 향상시키는 결과를 나타내었다 (도 13).
gap2 결실의 분석
[00330] M194 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei) 균주로부터 생성된 전사 프로파일링 데이터에 기초하자, 두번째로 풍부한 글루타믹 프로테아제는 gap2 (tre106661)인 것으로 확인되었다. 따라서, pTTV145 결실 컨스트럭트를 이용하여gap2 프로테아제 역시도 M244 (Δpep1) 균주로부터 결실시켰다.
gap2 결실 플라스미드의 생성
[00331] 글루타믹 프로테아제 gap2 (TreID106661)에 대한 pTTv145결실 플라스미드를 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다. 1021 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1010 bp의 3' 플랭킹 영역을 gap2 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. 이 플라스미드에서 pyr4 블래스터 카세트의 직접 반복 단편은 pyr4 5'UTR을 gap2 5' 플랭킹 영역의 말단으로부터의 320 bp 직접 반복으로 변하였고 pyr4 및 the 5' 직접 반복 사이에는 AscI 제한효소 자리가 첨가되지 않았다. 이러한 유형의 블래스터 카세트는 개열 후 결실된 유전자의 자리에 어떠한 부가적인 서열도 남기지 않는다. 표 2.3에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 단편들을 생산하였다. 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실 방법에 따라 겔 추출 키트(Qiagen)에 의해 겔로부터 분리하였다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용된 주형 DNA는 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래한 것이다. pyr4 마커 유전자를 NotI 제한효소 분해에 의해 pHHO5로부터 수득하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426였다. 실시예 1에 설명된 바와 같이 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축하였다. gap2에 대한 이 결실 플라스미드(pTTv145)는 gap2 위치에서 944 bp의 결실을 야기하고 GAP2의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00007
MAB01 생산 Δ pep1 Δ gap2 이중 결실 균주들 M360 의 생성
[0332] 제2 프로테아제 결실을 위한 MAB01 항체 생산 균주를 만들기 위해, pep1 결실 균주 M181 (실시예 1)를 하이그로마이신 및 아세트아미드 선발을 이용하여 MAB01 경쇄 및 중쇄 컨스트럭트들 (pTTv98+pTTv67)로 형질전환시켰다. pep1 위치로부터의 pyr4 블래스터 카세트의 제거를 기본적으로 M195에 대해 후술하는 실시예 3의 설명(이중 프로테아제 결실 균주 M219의 생성에 있어서)에 따라 실시하였다. 이 pyr4 - 균주를 번호 M285로 칭하고 후속 프로테아제 결실에 있어서 모균주로서 사용하였다. 이 pyr4 - 균주를 번호 M285로 나타내고 후속적인 프로테아제 결실에서 모균주로서 사용하였다.
[00333] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv145 (Δgap2-pyr4)를 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 gap2 결실 카세트를 이용하여 균주 M285를 형질전환시켰다 (MAB01 항체 균주 M244의 pyr4 -, Δpep1 균주 M181에 기초함). 원형질체 제조 및 형질전환은 기본적으로 실시예 1에서 균주들 M181 및 M195에 대해 설명된 바에 따라 pyr4 선발을 이용하여 실시하였다.
[00334] 형질전환 플레이트로부터의 콜로니들을 선발 스트릭들로서 뽑았다. 선발 스트릭으로서 신속히 성장하는 클론들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 2.4에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 추정 결손주들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다.
Figure pct00008
MAB01 생산 Δ pep1 Δ gap2 이중 결실 균주의 분석
[00335] 몇몇 결실 형질전환주들이 생산되었다. 이들 형질전환주들로부터의 배양 상등액들을 4-15% SDS PAGE 겔 처리한 다음 MAB01 항체 중쇄를 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188)를 이용한 면역블롯팅에 의해 분석하고 경쇄는 항-경쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3812)를 이용하여 탐지하였다. 면역블롯 결과 gap2의 결실이 MAB01 중쇄 및 경쇄 생산을 수배 증가시키는 결과를 초래하는 것으로 나타났다 (도 14).
피치아 ( Pichia )-발현된 gap2 의 분석
[00336] Trichoderma reesei gap2를 함유하는 피치아(Pichia ) 상등액들에 대해서도 시험관내 연구하였다. gap2 함유 상등액 및 MAB01 항체를 pH 4.0, 4.5, 5.0, 및 5.5로 조정된 구연산나트륨 완충액으로 희석하고 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플들을 0분 및 20 시간 후에 채취하였다. 항-IgG 중쇄 (Sigma #A3188) 항체 AP 컨쥬게이트를 이용하는 면역블롯팅에 의해 MAB01 중쇄 생산을 분석하였다. 면역블롯 분석 결과 gap2는pH 4.0에서 중쇄 MAB01에 대해 최대의 단백질분해 활성을 가졌음을 보여준다(도 15). gap2 프로테아제 활성은 pH 5.5에서 낮은 반면 (도 15), 4일 동안, 중쇄에 대하여 유의적인 활성을 가짐을 입증할 수 있엇다. gap2 프로테아제는 약 25 kD 부근에서 분해 산물을 생성하는데, 이는 이것이 중쇄 힌지 영역에서 단백질분해 활성을 가짐을 가리키는 것이다.
실시예 3 - 세린 프로테아제들의 동정
[00337] 이 실시예는 트리코더마 리세이(Trichodermareesei : T. reesei)로부터의 세린 프로테아제들이 항체 중쇄 및 경쇄를 분해하는 능력이 있음을 입증한다.
세린 프로테아제 정제
[00338] 세린 프로테아제들은 항체 분해 효소들로서 동정된 바 있는 프로테아제들의 메이저 패밀리를 포함한다. 따라서, 세린 프로테아제들을 트리코더마(Trichoderma ) 상등액으로부터 정제하였다. The 세린 프로테아제들을 먼저 p-아미노벤즈아미딘 세파로스 4 패스트 플로우 레진 (GE healthcare # 17-5123-10)을 이용하여 발효 배양 상등액들로부터 친화 정제시켰다. 15 ml의 발효 배양 상등액을 35 ml의 결합 완충액 (0.05 M Tris-HCL, 0.5 M NaCl, pH 7.4)에서 수지에 뱃치 결합시켰다. 컬럼을 충전하고 동일한 결합 완충액으로 세척한 후, 컬럼을 0.05 M 글리신, pH 3.0으로 용출시켰다. 이어서 분획들을 1M Tris HCL, pH 8.8으로 중화시켰다.
[00339] 친화 컬럼으로부터 총 1.7 mg의 단백질이 정제되었다. 피크 분획들을 4-15% SDS-PAGE 겔에 걸자, 수개의 메이저 밴드들(~110 kD, 53 kD, 39 kD, 29 kD) 및 이보다 많은 마이너 밴드들이 관찰되었다. 이어서 피크 분획 단백질 단백질 (F4)을, F4의 샘플을 37℃에서 20시간 동안 구연산나트륨 완충액 (50 mM, pH 5.5) 중 인간 IgG1과 함RP 인큐베이션시킴으로써, 프로테아제 활성에 대해 시험하였다. 샘플들을 세린 프로테아제 저해제 PMSF (5 mM)의 존재하에 그리고 부재하에 인큐베이션하였다. 이어서 인큐베이션된 샘플들을 TBST에 1:30,000 희석된 항-IgG 중쇄 AP 컨쥬게이트 항체 (Sigma #A3188) 및 항-IgG 경쇄 AP 컨쥬게이트 항체 (Sigma #A3812)를 이용하여 면역블롯팅에 의해 분석하였다. 이 면역블롯 결과 F4 정제된 단백질 분획은 IgG를 완전히 분해시킨 것으로 나타났다(도 16). 이에 더해, PMSF 처리는 대부분의 분해를 저해할 수 있었는데, 이는 IgG 분해에 책임이 있는 F4 분획 중의 프로테아제 활성이 주로 세린 프로테아제 활성임을 가리키는 것이다.
[00340] 정제된 분획들 중 어떤 단백질들이 프로테아제 활성을 나타내는지를 동정하기 위해, 피크 분획들을 IgG (0.5 mg/ml MAB02) SDS PAGE 자이모그램 겔 (12%)에 걸었다. 정제된 분획들 및 비정제 상등액 샘플들을 변성 조건에서 자이모그램 겔에 걸었다. 겔을 구동시킨 후, 겔 중의 단백질들은 SDS 제거를 위해 1% 트리톤 X-100에서 겔을 인큐베이션함으로써 재생(renatured)되었다. 이어서 자이모그램 겔을 반응 완충액 (50 mM 구연산나트륨, pH 5.5)에서 밤새 인큐베이션시켜 프로테아제들이 겔에서 IgG를 분해시킬 수 있도록 하였다. 이어서 겔을 GelCode 블루로 염색하여 IgG 염색 정도를 나타내었다. 활성 프로테아제들은 염색됨이 없이 투명한 밴드를 나타내었다(도 17).
[00341] 2개의 선명한 밴드들이 IgG 겔 자이모그램의 29 kD 및 65 kD 부근에 나타났다. 그러나, 29 kD의 밴드가 훨씬 선명하였는데 이는 이것이 샘플 내의 세린 프로테아제 활성의 대부분에 책임이 있을 수 있음을 가리키는 것이다. 이 밴드들은 미정제 상등액 샘플에서 볼 수 있는 유일한 2개의 밴드들이었으며, 정제된 분획들에서는 보다 선명하였다 도 17). 프로테아제 샘플을 공지의 세린 프로테아제 저해재인 PMSF로 전처리한 경우, 투명한 백색 밴드가 회색으로 나타나거나 또는 보이지 않았는데, 이는 이 밴드들이 세린 프로테아제 효소에 대응하는 것임을 가리키는 ㄱ거것이다 (도 17).
29 kD 세린 프로테아제 TSP1 의 동정
[00342] MAB02 없이 맷치된 SDS PAGE 겔로부터, 29 kD 밴드를 겔로부터 잘라내어 시퀀싱 등급의 변형된 트립신 (Promega #V5111)을 이용하여 인-겔 트립신 분해하였다. 정제된 분획들에서, 29 kD 밴드는 뚜려한 단백질 밴드로서 나타났다. 이 뚜렷한 밴드를 분리시켰다. 결과적인 펩타이드들을 겔로부터 추출하여 C18 ZipTip (Millipore #ZTC18M096)로 정제하였다. 정제된 펩타이드들을 QSTAR Pulsar, ESI-hybrid quadrupole-TOF (AB Sciex) 상에서 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 결과적인 질량 분석에 의해 29 kD 밴드는 트립신-유사 세린 프로테아제 TSP1로서 명백히 동정되었다 (tre73897, 35% 서열 커버리지).
tsp1 결실의 분석
[00343] 이어서 TSP1을 인코딩하는 유전자 (tsp1)를 리툭시맙 항체 생산 균주 M169으로부터 결실시켜 M183 (Δtsp1)을 만들었다. 리툭시맙 발현에 미치는 영향을 측정하기 위해 M169 및 tsp1 결실 균주 형질전환주들에 대해 진탕 플라스크 배양을 실시하였다. 4 g/L 락토스, 2 g/L 주정박 추출물, 및 100 mM PIPPS, pH 5.5가 보강된 300 mL의 TrMM에서 배양액들을 성장시켰다. 제5일에 상등액 샘플들 (30 μl)을 4-15% SDS PAGE 겔에 로딩하고 TBST에 1:10,000 희석된 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188)를 이용하여 면역블롯팅하기 위해 니트로셀룰로스로 이동시켰다. 2개의 tsp1 결실 균주 형질전환주들은 모 대조균 균주에 비해 리툭시맙 중쇄 발현의 명백한 증가를 나타내었다 (도 40).
[00344] 제1 프로테아제 유전자, pep1에 대한 결실 컨스트럭트 (TreID74156)를 실시예 1에서 설명된 바와 같이 설계하였다.
tsp1 결실 플라스미드들의 생성
[00345] 알칼라인 트립신-유사 세린 프로테아제 tsp1 (TreID71322/TreID73897, Dienes 등, 2007, Enz Microb Tech 40:1087-1094)에 대한 결실 플라스미드들을 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드들에 대해 설명된 바에 따라 구축하였다. 953 bp의 5' 플랭킹 영역 및 926 bp의 3' 플랭킹 영역을 tsp1 결실 플라스미드들의 기본으로서 선발하였다. pep1에 있어서, tsp1에 대한 결실 플라스미드 (pTTv42)에서 bar를 선발 마커로서 사용하였다. 플랭킹 영역 단편들을 표 3.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR로 생산하였다. 생성물들을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실 방법을 이용하여 겔 추출 키트 (Qiagen)을 이용하여 겔로부터 분리시켰다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용된 주형 DNA는 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래하였다. bar 마커는 NotI 제한효소 절단에 의해 pTTv41로부터 얻었다 (실시예 1). 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이었다. 플라스미드를 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 구축하였다.
[00346] 제2의 tsp1 결실 플라스미드 (pTTv72)를 클로닝하기 위해, bar 마커를 NotI 제한효소 절단에 의해 결실 플라스미드 pTTv42로부터 제거하였다. pyr4 블래스터 카세트를 NotI 제한효소 절단에 의해 pTTv71 (실시예 1)으로부터 수득하고 NotI 절단 pTTv42에 라이게이션시킨 다음 표준 실험실 방법에 의해 대장균으로 형질저놘시켰다. 표준 방법을 이용하여 몇몇 형질전환주들을 배양하여, 플라스미드 DNA를 분리 및 절단하여 pyr4 블래스터 카세트의 정확한 라이게이션 및 배향에 대해 스크리닝하였다. 정확한 삽입 사이즈 및 배향을 갖는 하나의 클론을 서열 분석하고 보관하였다. tsp1에 대한 이들 결실 플라스미드들 (pTTv42 및 pTTv72)은 tsp1 위치에서 1252 bp 결실을 결과시키고 TSP1의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00009
pep1tsp1 이중 결실 균주 M219 의 생성
[00347] pyr4를 선발 마커로서 재사용하기 위해, pep1 결실 균주 M195로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거를 수행하였다. 20 g/l 글루코스, 2 g/l 프로테오스 펩톤, 1 ml/l Triton X-100, 5 mM 우리딘 및 1.5 g/l 5-FOA, pH 4.8을 함유하는 최소 배지 플레이트 상에 포자들을 살포하였다. 5-7일 후 5-FOA 내성 콜로니들을 0.9% NaCl 선발하고, 보텍싱에 의해 완전히 현탁시킨 다음 코튼 충전된 피펫 팁을 통해 여과하였다. 클론을 단일 세포 클론으로 정제하기 위해, 여과물을 전술한 플레이트 상에 스프레드시켰다. 순수한 클론들은 39 g/l 감자 덱스트로스 아가로스를 함유하는 플레이트 상에 포자형성하였다. 이 클론들을 최소배지 플레이트 (20 g/l 글루코스, 1 ml/l Triton X-100) 상에 포자를 도말함으로서 우리딘 영양요구성에 대해 시험하였다. 여기서 성장이 관찰되지 않으면, 선발된 클론들이 pyr4 - 임을 나타낸다. 모든 클론들을 블래스터 카세트의 제거 여부에 대해 PCR(표 32에 수록된 프라이머를 이용함)에 의해 추가 검사하자 제대로 된 것으로 나타났다. 이중 프로테아제 결실 균주 (M219) 생성에 사용된 클론(9-35A-1A-a)을 균주 번호 M196 (Δpep1 , pyr4 - )으로 나타내었다.
[00348] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv72 (Δtsp1-pyr4)를 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 tsp1 결실 카세트를 이용하여 M196을 형질전환시켰다 (Δpep1 , pyr4 - ). 원형질 제조 및 형질전환은 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 균주들 M181 및 M195에 대해 설명된 방법에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00349] 100여개의 콜로니들을 선발하고 결실 카세트의 정확한 통합 및 tsp1ORF의 결실 여부에 대해 표준 실험실 방법을 이용하여 표 3.2에 수록된 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 4개의 추정 Δtsp1 클론들을 정제하여 단일 세포 클론으로 만들었다. M181 및 M195에 대해 실시예 1에서 설명된 표준 실험실 방법을 이용하여 이들 클론들로부터 서던 분석에 의해 tsp1의 제거가 입증되었다 (도 18A). 서던 분석 결과 역시도 오직 4개의 형질전환주들 (2개의 형질전환주들로부터의 2개의 패럴렐 클론들, 클론 16-5AA, 16-5BA, 16-11AA, 16-11BA, 도 18B 및 18C)이 단일 인테그런트인 것으로 나타났다. 다른 클론들은 게놈의 다른 어디에서 부가적인 카피들을 지니는 것으로 결정되어 폐기하였다. 형질전환주들 중 도 18에 도시된 tsp1 ORF에 대한 희미한 시그널이 tsp1 유전자로부터 유래되는 것을 배제하기 위해, tsp1 ORF의 결실을 표 3.2의 프라이머들을 이용하여 PCR로 확인하였다. tsp1 ORF에 대한 시그널은 수득되지 않았다. pyr4 블래스터 카세트의 제거 (및 삼중 결실 균주 M277의 생산)에 사용된 클론(16-5AA)을 균주 번호 M219로 표시하였다(Δpep1 Δ tsp1).
MAB01 생산 Δ pep1 Δ tsp1 이중 결실 균주들 M252 의 생성
[00350] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv42 (Δtsp1-bar)를 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 tsp1 결실 카세트를 이용하여 균주 M181 (Δpep1, 실시예 1)를 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 실시예 1에 pep1 결실 균주 M182에 대해 설명된 bar 선발을 이용하여 수행하였다.
[00351] 형질전환 플레이트 상에 성장하는 콜로니들을 선발 스트릭으로서 뽑았다. 선발 스트릭으로서 신속히 성장하는 클론들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 3.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 선발 스트릭들로서 스크리닝하였다. 추정 결손물들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다. M181 및 M195에 대한 실시예 1에 설명된 표준 실험실 방법을 이용하여 이들 클론으로부터 서던 분석에 의해 tsp1의 결실을 입증하였다 (도 19A). 모든 클론들 역시 단일 인테그란트로서 입증되었다 (도 19B 및 19C). 하나의 이중 프로테아제 결실 클론(13-172D)을 번호 M194로서 표시하였다.
Figure pct00010
[00352] 하기 M247 및 M252를 발현하는 MAB01 항체 생산에 이중 프로테아제 결실 균주 M194를 이용하였다. M194를 MAB01 중쇄 및 경쇄 컨스트럭트들 (pTTv101 + pTTv102)로 형질전환시킴으로써 균주 M247을 구축하였다. M194를 MAB01 중쇄 및 경쇄 컨스트럭트들 (pTTv99 + pTTv67)로 형질전환시킴으로써 균주 M252를 구축하였다. 이들 두 가지 형질전환 모두 하이그로마이신 및 아세트아미드 선발에 기초하였다.
MAB01 생산 Δ pep1 Δ tsp1 이중 결실 균주 M252 의 생성
[00353] MAB01 항체 생산 이중 결실 균주 (Dpep1Dtsp1)는 발효조에서 성장시 261 mg/l 항체 (이중 43%는 전장 항체)를 생산하는 것으로 나타났다. 이어서 이 균주의 프로테아제 활성을 pH 5.5 및 22℃에서 20 g/l 주정박 추출물, 60 g/l 락토스, 및 9 g/l 카사미노산이 보강된 트리코더마 최소 배지에서 성장시킴으로써 시험하였다. 이 균주에서 카제인에 대한 총 프로테아제 활성은 야생형 M124 균주에 비해 2.0배 낮은 것으로 결정되었다 (도 20).
65 kD 세린 프로테아제 SLP1 의 동정
[00354] The 프로테아제 producing the activity around 65 kD 근방에서 활성을 나타내는 프로테아제는 그의 낮은 발현 수준 및, 몇몇개의 고도로 발현된 단백질들과 크기가 비슷하다는 점으로 인해 동정하기가 더 어려웠다. 이 고도로 발현된 단백질들은 이전에 CBHI, CBHII, CIP2, 및 자일라나제 4로 동정된 바 있다. 이 고도 발현 단백질들로부터 65 kD 프로테아제를 보다 잘 분리하기 위한 개선이 이루어졌다. 이러한 개선은 샘플들을 더 오래 반응시키기 위해 표준 SDS PAGE 겔과 자이모그램용으로 겔 백분율이 더 낮은 (7%) SDS PAGE 겔을 사용하여 54 kD 분자량의 마커가 겔의 바닥에 나타나도록 하는 것을 포함하였다. 이에 더해, T. reesei 리툭시맙 항체 형질전환주로부터의 발효 상등액을 이용하여 세린 프로테아제들을 정제하였다. 리툭시맙 항체 형질전환주는 균주 M169로서 이것은,리툭시맙을 생산하며 프로테아제 결실은 결여한다. 이 균주를 pH 5.5 및 28℃에서 20 g/l 주정박 추출물 및 60 g/l 락토스가 보강된 트리코더마 최소 배지에서 성장시켰다. 이 배양액에서 생산된 CBHI는 셀룰로스 결합 도메인을 결여하므로; 대략 10 kD 정도 더 작다. 그러나, M169는 65 kD 프로테아제에 대응하는 뚜렷한 밴드는 나타내지 않았다 (도 21). 따라서, 일반 영역을 잘라내어 시퀀싱 등급의 변형된 트립신을 이용하여 인-겔 트립신 절단하였다 (Promega #V5111). 결과적인 펩타이드들을 겔로부터 추출하여 C18 ZipTip (Millipore #ZTC18M096)에 의해 정제하였다. 정제된 펩타이드들을 QSTAR Pulsar, ESI-hybrid quadrupole-TOF (AB Sciex)에서 LC-MS/MS로 분석하였다.
[00355] 펩타이드 분석 결과 두번째로 점수가 높은 단백질은 프로테아제 tre51365였다. 가장 점수가 높은 단백질은 샘플 중의 오염물질인 자일라나제4였다. SLP1이라 칭해지는 tre51365 서브티리신 프로테아제는 3가지 별도 정제물로부터의 3가지 독립적인 샘플에서 발견되었다. 가장 높은 점수의 샘플에서, 6종의 펩타이드들이 발견되어 이를 LC-MS/MS으로 서열분석하였다. 서열 커버리지는 8%였는데, 이는 천연 프로테아제 유전자가 93 kD 프로테아제를 구성하는 882 아미노산들을 코딩하기 때문이다. 젤라틴 자이모그래피에서, ~90 kD에서 약한 밴드가 관찰되었고 65 kD로 갈수록 희미해졌는데 이는 SLP1 프로테아제 자체가 단백질분해를 일으키지만 그의 활성의 대부분 유지함을 시사하는 것이다.
slp1 결실 플라스미드의 생성
[00356] 이어서 SLP1을 인코딩하는 유전자 (slp1)를 MAB01 항체 생산 균주 M244 (Δpep1)에서 결실시켰다.
[00357] 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 서브티리신-유사 프로테아제 slp1(TreID51365)에 대한 결실 플라스미드를 구축하였다. 1094 bp의 5' 플랭킹 영역들 및 1247 bp의 3' 플랭킹 영역을 slp1 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. 표 3.3에 수록된 프라이머들을 사용하여 PCR에 의해 단편들을 생산하였다. 생성물들을 아가로스 겔 전기영동을 이용하여 겔로부터 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실 방법을 이용하여 겔 추출 키트(Qiagen)로부터 분리하였다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용된 주형들은 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래하였다. pyr4 블래스터 카세트를 NotI 절단에 의해 pTTv71 (실시예 1)로부터 수득하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단하여 pRS426을 얻었다. 플라스미드를 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 구축하였다. slp1 (pTTv126)에 대한 이 결실 플라스미드는 slp1 위치에서 2951 bp 결실을 결과시키며 SLP1의 완전 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00011
MAB01 생산 Δ pep1 Δ slp1 결실 균주 M298 및 M299 의 생성
[00358] 제2 프로테아제 결실을 위한 MAB01 항체 생산 균주를 생성하기 위해, 선발에 하이그로마이신 및 아세트아미드를 이용하여 pep1 결실 균주 M181 (실시예 1)를 MAB01 경쇄 및 중쇄 컨스트럭트들 (pTTv98+pTTv67)로 형질전환시켰다. pep1 위치로부터의 pyr4 블래스터 카세트의 제거는 기본적으로 상기 M195에 대해 설명된 바와 같이 (이중 프로테아제 결실 균주 M219의 생성) 실시하였다. 이 pyr4 - 균주를 번호 M285로 칭하여 후숙적인 프로테아제 결실에서 모균주로서 사용하였다.
[00359] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv126 (Δslp1-pyr4)을 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 slp1 결실 카세트를 이용하여 M285(MAB01 항체 균주 M244의 pyr4 -, Δpep1 균주 M181에 기초함)를 형질전환하였다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 균주들 M181 및 M195에 대해 설명된 바와 같이 실시하였다.
[00360] 형질전환 플레이트 상에서 성장한 콜로니들을 선발 스트릭으로서 뽑았다. 선발 스트릭들로서 신속히 성장하는 클론들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 3.4에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 추정 결손주들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다.
Figure pct00012
M298 / M299
[00361] M244 균주에서의 slp1 결실은 예상된 바와 같이 중쇄 및 경쇄 생산을 향상시켰다 (도 12 및 13). slp1 결실 균주 (Δpep1 Δ slp1)를, 40 g/l 락토스, 20 g/l 주정박 추출물, 및 9 g/l 카사미노산이 보강되고 100 mM PIPPS에 의해 pH 5.5로 완충된 300 ml의 트리코더마 최소 배지를 함유하는 2 리터 들이 진탕 플라스크에서 배양하였다. 상기 실시예 2에 설명된 바와 같이, 배양 상등액들을 4-15% PAGE 겔에 걸고 MAB01 중쇄 및 경쇄를 검출하기 위해 면역블롯팅 처리하였다. 중쇄는 M244 모 균주의 생산 수준에 비해 2.8배 더 높은 수준으로 생산되었다 (도 13). 경쇄는 M244 모 균주의 생산 수준에 비해 1.8배 더 높은 수준으로 생산되었다 (도 13).
부가적인 세린 프로테아제들의 동정
[00362] 다른 친화 리간드들을 이용하여 부가적인 항체 분해 세린 프로테아제들을 동정하였다. 대두 트립신 저해제 (SBTI)는 항체 중쇄 및 경쇄를 효과적으로 안정화시킨다. 따라서, 이것은 항체 분해에 책임이 있는 프로테아제들을 저해할 수 있다. 따라서, 이들 프로테아제들을 동정하기 위해, SBTI 커플링된 아가로스(Sigma #T0637)를 이용하여 친화 정제를 실시하였다.
[00363] 트리코더마 리세이(T. reesei) 균주 M44를 이용하여 프로테아제들을 동정하였다. M44 균주는 이종 단백질 발현이 없는 야생형 균주이다. M44 균주를 pH 5.5 및 28℃에서 20 g/l 주정박 추출물이 보강된 트리코더마 최소 배지에서 성장시켰다. 217 시간 샘플로부터 M44 배양 상등액의 20 ml 샘플을, 30 ml의 결합 완충액 (50 mM Tris, 0.5 M NaCl, pH 7.5) (pH 5,5; 28℃; 20 g/L 주정박 추출물, 60 g/L 락토스)에서 SBTI-아가로스 친화 수지 (1 ml)와 함께 인큐베이션시켰다. 상등액 결합 완충액 혼합물을 50 ml 원추형 튜브에서 결합시켜 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 유리 컬럼에 첨가하고 200 ml의 결합 완충액으로 세척하였다. 다음으로 50 ml의 고농도 염 완충액(1 M NaCl)을 이용하여 비특이적 상호반응을 추가로 제거하였다. 마지막으로, 컬럼을 본래의 결합/세척 완충액 100 ml로 다시 세척하였다. 이어서 컬럼을 50 mM Tris, pH 5.0 중 0.8 M 벤즈아미딘 HCl으로 용출시켰다. 분획들을 0.5 ml 용량으로 수집하여 소의 면역글로불린을 표품으로 하여 BioRad Bradford 시약을 이용하여 단백질 분석하였다.
[00364] 수집된 모든 분획들로부터, 190 μg의 단백질을 SBTI 친화 컬럼으로부터 정제하였다. 피크 분획을 10 kD 분자량 컷오프에 따라 비바스핀 초음파 스핀 필터 (Sartorius-stedim)로 세척하여 벤즈아미딘 저해제를 제거하고 분획을 농축하였다. 분석을 위해 농축된 분획들 (cf3 및 cf4) 및 비농축 분획들 (f1-f4)을 MAB02 자이모그램 겔 (전술한 바와 같음)및 레귤러 SDS PAGE 겔에 로딩시켰다. 자이모그램의 결과 2개의 가시적인 단백질분해 활성이 나타났다 (도 22). 가장 우세한 밴드는 약 40 kD 부근에서 관찰되었고 26 kD에서 이보다 희미한 밴드를 관찰할 수 있었다(도 22). 자이모그램 겔에서 보다 어두운 염색 단백질 밴드들은 백색의 자이모그램 활성 밴드에 이어져 있다(flanked). 이것을 SDS PAGE 겔 상에 로딩된 농축 분획들과 비교하자 이들 이중 밴드들이 38 kD 부근에서 관찰되었다 (도 23). PAGE 겔은 4-15% 구배 겔이었고 자이모그램 겔은 12% 였으므로, 상대적인 크기는 약간 다를 수 있다. PAGE 겔에서, 단백질 밴드는 26 kD에서 명확히 관찰될 수 있는데, 이는 두번째로 희미한 자이모그램 활성의 크기에 상응하는 것이다.
[00365] cf3의 정제된 프로테아제의 단백질분해 활성을 추가 분석하기 위해, 분획을 리툭시맙 항체 중쇄를 분해하는 그의 능력에 대해 시험하였다. cf3의 5 μl 샘플을 0.05 μg/ml 리툭시맙과 함께 구연산나트륨 완충액 pH 5.5에서 인큐베이션시켰다. 이어서 인큐베이션된 샘플들을 TBST에 1:30,000 희석된 항-인간 IgG 중쇄-특이적 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188)를 이용하여 면역블롯팅에 의해 분석하였다. 면역블롯 결과는 이 프로테아제들이 리툭시맙 항체 중쇄를 즉시 분해하였음을 보여준다. 전장 리툭시맙 중쇄는 50 kD를 약간 상회하여 나타났고 초기 분해 산물은 45 kD 근방이었다 (도 24). 이에 더해, 밤새 인큐베이션시키자 38 kD의 부가적인 생성물이 생성되었다 (도 24).
[00366] 자이모그램 활성에 책임이 있는 프로테아제들을 LC-MS/MS 펩타이드 시퀀싱 후에 동정하였다. 단백질을 함유하는 겔 섹션들을 도 23에 도시된 SDS PAGE 겔로부터 잘라내고 시퀀싱 등급의 변형된 트립신을 이용하여 인-겔 트립신 절단하였다 (Promega #V5111). 결과적인 펩타이드들을 겔로부터 추출하고 C18 ZipTip (Millipore #ZTC18M096)에 의해 정제하였다. 정제된 펩타이드들을 QSTAR Pulsar, ESI-hybrid quadrupole-TOF (AB Sciex) 상에서 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
[00367] 최고 점수 프로테아제는 서브티리신 유사 프로테아제, slp2 (tre123244)였다. slp2 로부터 2개의 펩타이드들이 발견되었으며 이를 서역분석하자, 전체 서열 길이의 6%를 커버하였다. 전장 slp2 프로테아제는 58 kD이지만, 활성 프로테아제는 일반적으로 이보다 크기가 작을 수 있다.
[00368] 인접하는 영역들에서 다른 프로테아제들도 존재하였다. 보다 분자량이 작은 26 kD 영역을 분석하자 트립신 세린-유사 프로테아제 tsp1 (tre73897)인 것으로 동정되었다. 이것은 관찰된 희미한 자이모그램 활성에 해당하였다. 전술한 바와 같이, 이 프로테아제는 아미노벤즈아미딘 친화 정제를 통해 동정되었다.
[00369] 이에 더해, 전체 SBTI 친화 정제된 분획을 용액 중에서 트립신 절단하여 샘플의 전체 프로테아제 함량을 결정하였다. 동정된 다른 프로테아제들은 tre123865 프로테아제 slp7 (60 kD); tre77579 프로테아제 pep4 (42 kD); 및 tre58698 프로테아제 slp8 (41 kD)을 포함하였다.
[00370] 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei) 서브티리신 프로테아제들인 slp5, slp6 , 및 slp7을, 항체 리툭시맙 및 MAB01 중쇄에 대한 이들의 능력을 조사하기 위해 피치아(Pichia) 상등액들에서 과발현시켰다 (도 25). 리툭시맙 목(mock) 상등액을 slp5 및 slp6을 함유하는 상등액과 비교하였다 (도 25A). MAB01 목 상등액을 slp7을 함유하는 상등액과 비교하였다 (도 25B). 리툭시맙 및 MAB01을 프로테아제-함유 Pichia 상등액들에 첨가하고 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 샘플들을 채취하여 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체를 이용하여 면역블롯팅시켰다. 이 분석에서 slp6 프로테아제는 목 대조군 상등액들에 비해, 리툭시맙 중쇄에 대해 강한 분해 활성을 나타내고 MAB01은 약하게 분해하는 것으로 나타났다(도 25).
slp2 및 slp3 결실 플라스미드들의 생성
[00371] 전술한 결과에 비추어, slp2 및 slp3 프로테아제 유전자들을 각각 MAB01 항체 생산 균주 M244로부터 결실시켰다.
[00372] 서브티리신-유사 프로테아제들 slp2 (TreID123244) 및 slp3 (TreID123234)에 대한 결실 플라스미드들을 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명한 바와 같이 구축하였다. 1000 bp의 5' 및 1100 bp의 3' 플랭킹 영역들을 slp2 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. slp3의 경우, 1000 bp의 5' 및 1100 bp의 3' 플랭킹 영역들을 선발하였다. 표 3.5에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 단편들을 생산하였다. 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실 방법에 따라 겔 추출 키트 (Qiagen)을 이용하여 겔로부터 정제하였다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용된 주형은 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래하였다. pyr4 블래스터 카세트를 NotI 절단을 이용하여 pTTv71 (실시예 1)로부터 얻었다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426였다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법에 의해 플라스미드들을 구축하였다. slp2 (pTTv115)에 대한 결실 플라스미드는 slp2 위치에서 2114 bp 결실을 결과시키고 SLP2의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00013
MAB01 생산 Δ pep1 Δ slp2 및 Δ pep1 Δ slp3 결실 균주들 M292 및 M295 의 생성
[00373] 제2 프로테아제 결실을 위한 MAB01 항체 생산 균주의 생산을 위해, pep1 결실 균주 M181 (실시예 1에서)을 선발에 하이그로마이신 및 아세트아미드를 이용하여 MAB01 경쇄 및 중쇄 컨스트럭트들 (pTTv98+pTTv67)로 형질전환시켰다. pep1 위치로부터의 pyr4 블래스터 카세트의 제거는 기본적으로 상기 M195에 대해 설명한 바와 같이(이중 프로테아제 결실 균주 M219의 생성과 관련하여) 수행하였다. 이 pyr4- 균주를 번호 M285로 표시하고 후속적인 프로테아제 결실에서 모균주로서 사용하였다.
[00374] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드들 pTTv115 (Δslp2-pyr4) 및 pTTv116 (Δslp3-pyr4)을 PmeI으로 절단하고 정확한 단편들을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 개별적으로 M285 (MAB01 항체 균주 M244의 pyr4 -, Δpep1 균주 M181에 기초함)를 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 균주들 M181 및 M195에 대해 설명된 바와 같이 pyr4 선발을 이용하여 실시하였다.
[00375] 형질전환 플레이트 상에서 성장하는 콜로니들을 선발 스트릭으로서 뽑았다. 선발 스트릭들로서 신속히 성장하는 클론들을, 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 3.6에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 추정 결손주들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다. 반복된 정제 단계들 후에도 순수한 클론들은 수득되지 않았다.
Figure pct00014
MAB01 생산 Δ pep1 Δ slp2 및 Δ pep1 Δ slp3 이중 결실 균주들 M292 및 M295 의 분석
[00376] M292 균주 (Δpep1 Δ slp2) 및 M295 균주 (Δpep1 Δ slp3)를, 40 g/l 락토스, 20 g/l 주정박 추출물, 및 9 g/l 카사미노산이 보강되고 100 mM PIPPS에 의해 pH 5.5로 완충된 300 ml의 트리코더마 최소 배지를 함유하는 2 리터 들이 진탕 플라스크 배양에서 자매 형질전환주들과 함께 성장시켰다. 배양 상등액들을 4-15% SDS PAGE 겔에 걸고 MAB01 중쇄 및 경쇄의 탐지를 위해 면역블롯 분석을 수행하였다. 그 결과 두 가지 모두의 결실이 MAB01 안정성을 개선시킨 것으로 나타났다 (도 12 및 13). Δslp2 결실은 모 M244 균주에 비해 제일에 진탕 플라스크 배양에서 MAB01 중쇄 발현을 약 2.4배 향상시켰다 (도 13). Δslp3는 M244 모 균주에 비해 대형 진탕 플라스크에서 MAB01 중쇄 발현을 약 1.5배, 그리고 MAB01 경쇄 발현을 약 1.7배 향상시켰다(도 13). 뿐만 아니라, Δslp3 및 Δgap1와 비교할 때 Δslp2는 M244 모 균주에서의 MAB01 중쇄 발현에 MAB 중쇄 발현을 가장 높은 배수로 증가시켰다(도 13).
[00377] slp2를 M306 다중 결실 균주 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1)로부터 결실시켰을 때, slp2의 결실은 모 균주에 비해 포자형성의 감소 및 성장 속도의 둔화를 결과시켰다.
실시예 4 - 트리코더마 다중 프로테아제 결실 균주들
[00378] 이 실시예는 상기 실시예 1-3에서 동정된 프로테아제 유전자들의 다중 결실을 함유하는 트리코더마 리세이(T. reesei) 균주들로부터의 증가된 항체 생산 및 안정성을 입증해준다.
삼중 결실 균주 Δ pep1 Δ tsp1 Δ slp1 의 생성
[00379] 삼중 결실 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1을 갖는 트리코더마 리세이(T. reesei) 균주를 만들고 항체 생산에서의 개선에 관해 시험하였다. 이 균주를 프로테아제 결실의 추가 라운드에서도 사용하였다.
삼중 프로테아제 결실 균주 M277 의 생성
[00380] 마커가 없는 삼중 프로테아제 결실 균주를 만들기 위해, 단일 프로테아제 결실 균주 Δpep1 로부터 pyr4를 루핑아웃 하는데 있어서 기본적으로 전술한 바와 같이 균주 M219에 pyr4 마커의 루핑아웃을 적용하였다. 선발된 클론들이 단일 세포들로부터 기원하도록 3개의 연속 5-FOA 선발 단계들을 실시하였다. 마지막 클론들은 PCR (표 3.1에 수록된 플라이머들을 이용함)에 의해 pyr4의 루핑 아웃에 대해 입증되었다; pyr4의 루프아웃된 일부와 어닐링 프라이머에 있어서는 어떠한 특이적인 시그널도 관찰되지 않았다. 5 mM 우리딘 존재하 또는 부재하에 최소 배지 플레이트 상에 클론들을 도말함으로써 루핑 아웃을 추가로 입증하였다. 삼중 프로테아제 결실 균주를 생성하는데 사용된 클론을 균주 번호 M228 (Δpep1 Δ tsp1 , pyr4 - )로 칭하였다.
[00381] 제3의 프로테아제 유전자, 서브티리신-유사 프로테아제 slp1 (TreID51365) 에 대한 결실 플라스미드 pTTv126은 전술한 바와 같다 (표 3.3). 이 결실 플라스미드는 slp1 위치에서 2951 bp 결실을 결과시키며 SLP1의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
[00382] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv126 (Δslp1-pyr4 루프아웃)을 PmeI로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 slp1 결실 카세트를 이용하여 상기 M228 (Δpep1 Δ tsp1 , pyr4 - )을 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 pyr4 선발을 이용하여 기본적으로 균주들 M181 및 M195에 대한 실시예 1의 설명에 따라 수행하였다.
[00383] 200개의 클론들을 제1 스트릭으로서 뽑았다. 이들 스트릭들 중 48개를, 표준 실험실 법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 4.1에 수록된 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 5개의 추정 삼중 프로테아제 결손주 (Δpep1 Δ tsp1 Δs l p1)를 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다. slp1의 결실은 5가지 클론들을 서던 분석함으로써 입증되었다 (도 26A). 서던 분석은 실시예 1에 설명된 바와 같이 수행되었다. 서던 분석은 또한 클론들 중 3개가 단일 인테그런트임을 입증하였다 (도 26B 및 26C). 다른 두개의 클론들은 게놈의 어느 부분에서인가 부가적인 카피들을 지니는 것으로 나타남에 따라 폐기하였다. pyr4 블래스터 카세트를 제거하는데 (및 후술되는 사중 프로테아제 결실 균주 M307을 생성하는데) 사용된 클론들을 균주 번호 M277 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1)로서 나타내었다.
Figure pct00015
MAB01 생산 삼중 프로테아제 결실 균주 M304 의 생성
[00384] 제3의 프로테아제 결실용 MAB01 항체 생산 균주를 만들기 위해, pep1/tsp1 이중 프로테아제 결실 균주 M194 (실시예 3)를 선발에 하이그로마이신 및 아세트아미드를 이용하여 MAB01 경쇄 및 중쇄 컨스트럭트들 (pTTv99+pTTv67)에 의해 형질전환시켰다. pep1/tsp1 이중 결실된 이 MAB01 균주를 번호 M252로 나타내었다. pep1 위치로부터의 pyr4 블래스터 카세트의 제거는 기본적으로 M195에 대해 실시예 3에서 설명된 바에 따라 (이중 프로테아제 결실 균주 M219의 생성과 관련) 수행하였다. 이 pyr4 - 균주를 번호 M284라 명명하고 후속적인 프로테아제 결실에서 모균주로서 사용하였다.
[00385] M284에 대한 제3의 프로테아제 결실은 slp1 결실 컨스트럭트 pTTv128에 의해 수득되었다. 이 컨스트럭트는 slp1 위치에 표적화된 천연 KEX2 과발현 카세트를 함유한다. 형질전환은 기본적으로 균주들 M181 및 M195에 대한 실시예 1에 설명된 프로토콜에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행되었다. 결과적인 균주는 MAB01 생산 삼중 프로테아제 결실 균주 M304이다.
MAB01 생산 삼중 프로테아제 결실 균주 M304 의 분석
[00386] 삼중 프로테아제 결실 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1) MAB01 항체 생산 균주 M304는 MAB01 항체를 배양액 중 최대 3.5 g/L의 수율 (pH 5,5; 28→22℃; 60 g/L 주정박, 30 g/L 글루코스, 60 g/L 락토스 + 락토스 피드)로 생성하고, 전장 IgG의 최대 84%의 프로덕트 퀄러티를 생성하는 것으로 나타났다 (하기 실시예 6 참조). 이 균주의 프로테아제 활성을 pH 5.5에서 60 g/l 고체 주정박, 30 g/l 글루코스, 및 60 g/l 락토스가 보강된 트리코더마 최소 배지에서 균주를 배양시킴에 의해서도 시험하였다. 배양액을 30℃에서 성장시킨 다음 생산상을 위해 22℃로 이동시켰다. 락토스을 공급하여 유가식 배양을 수행하였다. 이 균주에서 카제인에 대한 총 프로테아제 활성은 야생형 균주 M124에 비해 약 3.2배 적은 것으로 결정되었다 (도 20).
단일, 이중 및 삼중 결실 균주들의 비교
[00387] 단일 프로테아제 결실 (Δpep1) 균주 M181 (실시예 1 참조), 이중 프로테아제 결실 (Δpep1 Δ tsp1 ) 균주 M219 (see 실시예 3), 및 삼중 프로테아제 결실 (Δpep1 Δ tsp1 Δslp1) 균주 M277로부터의 배양 상등액들의 상대적인 프로테아제 활성을 비교하였다. 이들 결실 균주들을 야생형 균주 M124와 비교하였다. pH 5.5에서 40g/l 락토스, 20 g/l 주정박 추출물, 및 100 mM PIPPS를 함유하는 300 mM TrMM의 2 리터들이 진탕 플라스크들에서 삼중 프로테아제 결실 균주들을 배양하였다. 제7일에 M124, M181, M219, 및 M277로부터의 배양 상등액 샘플들을 구연산나트륨 완충액(50 mM, pH 5.5) 에 각각 1:2로 희석하고 MAB02를 함유하는 12% 자이모그램 SDS PAGE 겔에 30 μl를 로딩하였다. SDS PAGE 겔을 100V에서 45분간 실시하였다. 이어서 겔을 2.5% Triton X-100에서 1 시간 동안 인큐베이션한 다음, 반응 완충액 (50 mM 구연산나트륨, pH 5.5)으로 수차례 세척하였다. 이어서 반응 완충액 중에 자이모그램 겔을 밤새 진탕시키면서 방치하였다. 다음날 아침 겔을 GelCode Blue 염색 시약으로 염색시켰다. MAB02 항체가 분해된 영역은 파랗게 염색된 겔에서 백색 반점으로서 나타났다.
[00388] 대조군 M124 및 M181 Δpep1 샘플들에서는 2종의 프로테아제 활성들이 관찰되었다 (도 27). 가장 강한 활성은 65-90 kD에서 관찰되었는데, 이것은 slp1에 대응한다. 이보다 약한 활성이 28 kD에 나타났고 이는 tsp1에 상응한다. 예상된 바와 같이, M219 Δpep1 Δ tsp1 균주는 28 kD에서는 자이모그램 밴드를 나타내지 않았다. 마찬가지로, M277 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 균주는 어떠한 자이모그램 활성도 나타내지 않았다. slp1의 활성 크기는 가변적인 것으로 나타났는데, 이는 이것의 크기가 90 kD인 경우에도 65 kD로 절단되어 여전히 활성적이었기 때문이다. 크기 변화는 도 27에서 찾아볼 수 있다.
[00389] M181, M219, 및 M277 결실 균주들의 상등액 배양액로부터의 숙시닐화된 카제인에 대한 총 프로테아제 활성 역시도 제3일, 제5일 및 제7일 샘플들로부터 측정하였다. 분석에 앞서 상등액들을 먼저 50 mM 구연산나트륨, pH 5.5 중 2 mg/ml 총 단백질로 먼저 희석하였다. 50 μl의 희석된 상등액을 96 웰 플레이트에 로딩하고 50 μl의 숙시닐화 카제인을 첨가하여 반응을 개시하였다. 각 샘플에서 카제인 대신 완충액을 이용하여 백그라운드 대조군으로 삼았다. 카제인 첨가 후 프로테아제 반응을 37℃에서 1 시간 진행시켰다. 반응을 전개하기 위해 50 μl의 TNBSA 시약을 모든 웰에 첨가하고 37℃에서 플레이트들을 16 시간 동안 인큐베이션시켰다. 전에 플레이트에 대해 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 비특이적인 배경 시그널을 특이적 프로테아제 활성 측정값으로부터 뺐다. 도 28에 도시된 바와 같이, 삼중 프로테아제 결실 균주들로부터의 상등액 샘플들은 M124 야생형 균주에 비해 프로테아제 활성이 더 낮다.
[00390] M277 및 M124 배양액 (제5일 및 제7일)로부터의 상등액을 50 mM 구연산나트륨 완충액에서 6 mg/ml로 희석하였다. 이들 희석된 상등액들에 MAB01 항체를 0.05 μg/μl의 최종 농도로 스파이크시켰다. 이들 반응물들을 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 반응물을 0시, 1시, 및 밤새 인큐베이션한 후 채취하였다. 20 μl 샘플들을 4-15% SDS PAGE 겔에 로딩시키겨 200 볼트를 가하여 40분간 구동시켰다. 100 볼트에서 1 시간 동안 면역블롯팅을 위해 니트로셀룰로스로 겔을 옮겼다. 이 막을 1 시간 동안 TBST 중 5% 밀크로 블로킹시켰다. MAB01의 중쇄를, TBST에 1:30,000 희석된 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188) 를 이용하여 검출하였다. 막을 TBST로 세척한 후, AP 기질(Promega)을 이용하여 블롯을 전개시켰다. 밤새 인큐베이션된 샘플들과 비교하자 M124 균주 상등액에서 중쇄가 더 많이 분해되었음이 명확히 드러났다. M124는 프로테아제 결실을 함유하지 않았다. 3종의 프로테아제 결실에 의해, M277 균주는 유의적으로 안정한 MAB01 중쇄를 생산하였다. 제5일에 밤새 인큐베이션한 후 M277 상등액에는 2.5배 더 많은 중쇄가 존재하였다. 제7일 상등액의 경우 4배 더 많은 중쇄가 관찰되었다 (도 41).
사중 결실 균주 M307
[00391] 사중 결실 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1을 갖는 M307 균주를 생성하여 프로테아제 결실의 추가 라운드에 사용하였다.
사중 프로테아제 결실 균주 M307 의 생성
[00392] 마커가 없는 사중 프로테아제 결실 균주 생성을 위해, 단일 프로테아제 결실 균주 M195 (Δpep1)로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 대해 실시예 3에서 기본적으로 설명된 바에 따라 균주 M277에 pyr4 블래스터 카세트의 제거를 적용하였다. 연속적인 3개의 5-FOA 선발 단계들을 수행하여 선발된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다. 최종 클론들을 표준 실험실 방법에 의해 표 4.2에 수록된 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 블래스터 카세트의 제거에 대해 검정하였다. pyr4의 제거된 일부와의 프라이머 어닐링에서 어떠한 특정 시그날도 관찰되지 않았다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 제거 여부를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 사중 프로테아제 결실 균주를 생성하기 위해 사용된 클론을 균주 번호 M306으로 표시하였다 (Δpep1 Δ tsp1 Δslp1, pyr4 - ).
[00393] 제4의 프로테아제 유전자인 글루타믹 프로테아제 gap1 (TreID69555) 에 대한 결실 플라스미드 pTTv117는 실시예 2 (표 2.1)에 설명되어 있다. 이 결실 플라스미드는 gap1 위치에 1037 bp의 결실을 초래하고 GAP1의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
[00394] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv117 (Δgap1-pyr4)을 PmeI로 절단하고 정확한 단편을QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 gap1 결실 카세트를 이용하여 상기 M306 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 , pyr4 - )을 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 균주들 M181 및 M195에 대한 실시예 1의 설명에 따라 pyr4 선발을 이용하여 실시하였다.
[00395] 150개의 클론들을 제1 스트릭들로서 뽑았다. 이 스트릭들 중 48개를 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 4.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 8개의 추정 사중 프로테아제 결손주들 (Δpep1 Δtsp1Δ slp1 Δ gap1)을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻었다. gap1의 결실을 상기 8개의 클론들을 서던 분석함으로써 검정하였다 (도 29A). 서던 분석은 실시예 1에 설명된 바와 같이 수행하였다. 서던 분석은 또한 클론들 중 3개가 단일 인테그런트였음도 입증하였다 (도 29B 및 29C). 5개의 다른 클론들은 게놈 어딘가에 다른 부가적인 카피들을 지니는 것으로 나타나 폐기하였다. pyr4 블래스터 카세트를 제거하는데 (및 하기 오중 프로테아제 결실 균주 M369를 생성하는데) 사용된 클론들을 균주 번호 M307 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1)로 나타내었다.
Figure pct00016
MAB01 생산 사중 프로테아제 결실 균주 M371 의 생성
[00396] MAB01 항체를 생산하는 사중 프로테아제 결실 균주를 생성하기 위해, 균주 304로부터 slp1 위치로부터의 pyr4 블래스터 카세트의 제거를 기본적으로 M195에 대한 실시예 3의 설명 (이중 프로테아제 결실 균주 M219의 생성에 있어서)에 따라 수행하였다. 이 pyr4 - 균주를 번호 M317로 나타내고 후속되는 프로ㅓ테아제 결실에서 모 균주로서 사용하였다.
[00397] M317에 대한 제4의 프로테아제 결실은 상기한 gap1 결실 컨스트럭트 pTTv117를 이용하여 수득하였다. 기본적으로 M181 및 M195 균주들에 대해 실시예 1에서 설명된 프로토콜에 따라 pyr4 선발을 이용하여 형질전환을 수행하였다. 결과적인 균주는MAB01 생산 사중 프로테아제 결실 균주 M371였다.
사중 프로테아제 결실 균주의 분석
[00398] 이어서 사중 결실 균주 M307로부터의 배양 상등액의 총 프로테아제 활성을 측정하고 이를 삼중 결실 균주 M277 및 야생형 균주 M124로부터의 배양 상등액들과 비교하였다. 각 균주들을 pH 5.5에서 40 g/l 락토스, 20 g/l 주정박 추출물, 및 100 mM PIPPS를 함유하는 300 ml TrMM이 들어있는 2 리터 들이 진탕 플라스크에서 배양하였다. 제7일에 상등액 샘플들을 취하여 총 프로테아제 분석을 실시하였다. 상등액 샘플들의 총 단백질 농도를 표품으로서 소의 면역글로불린을 이용하여 BCA 분석에 의해 측정하였다. 상등액들을 pH 5.5의 구연산나트륨 완충액 중 1:2로 연속 희석하였다. 희석된 상등액을 형광 표지된 카제인 기질에 첨가하여 37℃에서 인큐베이션하였다. 485 nm 여기 및 530 nm 방출에서 1시간 후 형광을 측정하였다. 얻어진 결과는 삼중 결실 균주 M277의 프로테아제 활성이 야생형 균주 M124보다 3배 낮고 사중 결실 균주 M307은 야생형 균주 M124보다 8배 낮음을 보여주었다 (도 30).
[00399] 이에 더해, 도 20은 M188 단일 결실 균주, M219 이중 결실 균주, M277 삼중 결실 균주, 및 M307 사중 결실 균주로부터의 카제인에 대한 총 프로테아제 활성을 야생형 M124 균주와 비교 요약한 도면이다. 야생형 M124 균주에 비해, pep1 단일 결실은 프로테아제 활성 1.7배, pep1 / tsp1 이중 결실은 프로테아제 활성을 2배, pep1 / tsp1 / slp1 삼중 결실은 프로테아제 활성을 3.2배, 그리고 pep1/tsp1/slp1/gap1 사중 결실은 프로테아제 활성을 7.8배 감소시켰다. (도 20).
[00400] MAB01 항체 생산 균주 M371은 사중 결실 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap을 함유한다. 이 균주를 발효조에서 배양하고 동일 조건 하에서 생산된 삼중 결실 MAB01 생산 균주와 비교하였다. MAB01을 생산하고 pep1, tsp1, slp1, 및 gap1 프로테아제 결실되며 kex2 을 과발현하는 M371 균주에 대해 회분식 배양을 수행하였다. 이 균주를 pH 5.5에서 40 g/l 고체 주정박, 40 g/l 글루코스, 및 40 g/l 락토스가 보강된 트리코더마 최소 배지에서 성장시켰다. 배양액을 30℃에서 성장시킨 다음 생산상을 위해 22℃로 쉬프트시켰다. MAB01를 생산하고 pep1, tsp1, 및 slp1 프로테아제 결실되며 kex2를 과발현하는 M304 균주를 이용하여 회분식 배양을 수행하였다. 균주를 pH 5.5에서 40 g/l 고체 주정박, 40 g/l 글루코스, 및 40 g/l 락토스가 보강된 리코더마 최소 배지에서 성장시켰다. 배양액을 30℃에서 성장시킨 다음 생산상을 위해 22℃로 쉬프트시켰다.
[00401] 전장 항체 수율은 제6일 샘플로부터 gap1 결실 균주에서 20% 더 높은 것으로 산출되었다. 동일 조건 하에서 사중 결실 균주는 1.9 g/L (897 mg/L 전장 항체), 및 삼중 결실 균주는 1.3 g/L (731 mg/L 전장 항체)를 생산하였다. 발효조 상등액들로부터, 카제인에 대한 총 프로테아제 활성을 측정하였다. 상등액 샘플들을 구연산나트륨 완충액 pH 5.5로 희석하여 모든 샘플들에 있어서 총 단백질 농도를 0.15 mg/ml로 하였다. 이 희석된 상등액에 10 μg/ml BODIPY 카제인을 첨가하여 프로테아제 분석을 개시하였다. 매 배양일로부터 얻은 샘플들을 2종의 서로 다른 균주들에서 비교하였다. 그 결과 제5일에 gap1 결실 균주에서 총 프로테아제 활성이 최대 30% 적은 것으로 나타났다 (도 31). 제6일에, 프로테아제 활성은 20% 더 낮았으며, 이는 그 날에 항체 수율의 20% 증가와 관련이 있는 것이다.
오중 결실 균주( Quintuple Delition Strain )
[00402] 오중 결실 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2을 갖는 M369 균주를 생산하여 프로테아제 결실의 추가 라운드에 사용하였다.
오중 프로테아제 결실 균주 M369 의 생성
[00403] 마커가 없는 오중 프로테아제 결실 균주를 생산하기 위해, 기본적으로 단일 프로테아제 결실 균주 M195 (Δpep1)로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 대해 실시예 3에서 설명된 바와 같이 M307 균주에 대해 pyr4 블래스터 카세트의 제거를 적용하였다. 연속적인 3개의 5-FOA 선발 단계들을 수행하여 선발된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다. 최종 클론들을 표준 실험실 방법에 의해 표 4.3에 수록된 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 블래스터 카세트의 제거에 대해 검정하였다. pyr4 블래스터 카세트의 제거된 일부와의 프라이머 어닐링에서 어떠한 특정 시그날도 관찰되지 않았다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 제거 여부를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 오중 프로테아제 결실 균주를 생성하기 위해 사용된 클론을 균주 번호 M321으로 표시하였다 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 , pyr4 - ).
[00404] 제5의 프로테아제, 글루타믹 프로테아제 gap2 (TreID106661)의 결실에 대한 결실 플라스미드 pTTv145를 실시예 2에 설명하였다 (표 2.3). 이 결실 플라스미드는 gap2 위치에서 944 bp의 결실을 초래하고 GAP2의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
[00405] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv145 (Δgap2-pyr4 루프아웃)를 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 gap2 결실 카세트를 이용하여 상기 M321 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 , pyr4 - )을 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 M181 및 M195 균주들에 대한 실시예 1의 설명에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00406] 100개의 클론들을 최초 스트릭들로서 선발하였다. 20개의 성장하는 모든 스트릭들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정확한 통합 여부에 대해 표 4.3에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 스크리닝하였다. 10개의 추정 오중 프로테아제 결손주들 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2)을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 오직 하나의 정제된 클론만이 gap2 ORF에 대해 음성이었다. gap2 결실을 클론을 서던 분석함으로써 검정하였다 (도 32A). 서던 분석은 실시예 1에 설명된 바와 같이 수행하였다. 서던 분석 결과 또는 클론이 게놈의 어딘가에 부가적인 결실 카세트 카피를 지니거나 또는 그 위치에서 어떤 내부적인 재배치가 일어난 것으로 나타났다 (도 32B 및 32C). 이것이 얻어진 유일한 오중 프로테아제 결실 클론이었으므로 이것을 추가 사용을 위해 선택하였다 (도 32D 및 32E). 클론 14는
Clone 14 was the clone used for removal of the pyr4 블래스터 카세트의 제거 및 하기 6중 프로테아제 결실 균주들 M396 및 M400의 생산을 위해 사용된 클론이었다 (도 32E). 이 클론을 균주 번호 M369 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2)로 명명하였다.
Figure pct00017
오중 프로테아제 결실 균주의 분석
[00407] M369 균주로부터의 프로테아제 활성을 그의 모균주 M307에 대해 측정하였다. gap2 프로테아제 결실은 카제인에 대해 23% 적은 프로테아제 활성을 결과시켰다 (도 33).
6중 결실 균주(6- Fold Deletion Strain )
[00408] Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 결실을 갖는 6중 프로테아제 결실 균주를 생성하여 프로테아제 결실의 추가 라운드에 사용하였다.
pep4 결실 플라스미드들의 생성
[00409] 제6의 프로테아제 유전자, 아스파틱 프로테아제 pep4 (TreID77579)에 대한 결실 플라스미드 pTTv181를 기본적으로 실시예 1에서 Δpep1 플라스미드 pTTv71에 대해 설명된 바에 따라 구축하였다. 959 bp의 5' 플랭킹 영역 및 992 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep4 결실 플라스미드에 대한 기본으로서 선발하였다. pep1의 경우, pep4에 대한 결실 플라스미드 (pTTv43, 표 4.4)는 또 다른 선발 마커, bar를 갖는데 이것은 pyr4 블래스터 카세트에 의해 대체되었다. 이 블래스터 카세트는 표준 방법에 따라 pTTv71를 NotI 절단하고, NotI 절단 pTTv43에 라이게이션한 다음 대장균(E. coli)으로 형질전환함으로써 수득하였다. 수개의 형질전환주들을 배양하였다. 플라스미드 DNA를 분리 및 절단하여 정확한 라이게이션 여부 및 pyr4 블래스터 카세트의 배향에 대해 표준 실험실 법에 의해 스크리닝하였다. 정확한 삽입 크기 및 배향을 갖는 하나의 클론을 서열분석하여 보관하였다 (pTTv73, 표 4.4). 블래스터 카세트를 한번 더 약간 변화시켰다; pyr4의 제거에 사용된 직접 반복 단편을 308 bp의 pyr4 5'UTR로부터 300 bp의 pep4 5' 플랭킹 영역 (pTTv145, gap2 - pyr4에서와 같이)의 말단으로부터의 직접 단편으로 대체시켰다. 이것은 기존의 pyr4 블래스터 카세트를 pTTv73으로부터 NotI 절단에 의해 제거함으로써 이루어졌다. pyr4 유전자를 표 4.4의 프라이머들을 이용하여 주형으로서 pTTv73을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 클로닝에 사용된 효모 동종 재조합 시스템의 경우 벡터용 중첩 서열들을 적절한 PCR-프라이머에 위치시켰다. 구축물 내에서 마커 스위치를 가능케 하기 위해, NotI 제한효소 자리들을 pyr4 선발 마커의 양쪽 모두에 도입하고 부가적인 클로닝 단계로서 pep4 5' 방향 반복 및 3' 측부 사이에 AscI 제한효소 자리를 도입하였다. 이 유형의 블래스터 카세트는 개열(excision) 후 결실된 유전자의 위치에 부가적인 서열을 남기지 않는다. 주형으로서 T. reesei 야생형 균주 QM6a를 이용하여 PCR에 의해 300 bp pep4 5' 방향 반복을 증폭시켰다. 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 표준 실험실법에 의해 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 재조합에 의해 수득된 수개의 클론들을 배양하고, 플라스미드 DNA를 분리 및 절단하여 표준 방법에 따라 정확하나 재조합 여부를 스크리닝하였다. pep4 에 대한 이들 결실 플라스미드들 (pTTv43, pTTv73 및 pTTv181, 표 4.4)은 pep4 위치에서 1413 bp 결실을 초래하고 PEP4의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00018
6중 프로테아제 결실 균주들 M396 및 M400 의 생성
[00410] 마커가 없는 6중 프로테아제 결실 균주를 생성하기 위해, 기본적으로 균주 M195 (Δpep1)로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 대한 실시예 3의 설명에 따라 균주 M369에 pyr4 마커의 제거를 적용하였다. 연속적인 3개의 5-FOA 선발 단계들을 수행하여 선발된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다. 최종 클론들을 표준 실험실 방법에 의해 표 4.5에 수록된 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 검정하였다. 블래스터 카세트의 성공적인 제거에 상응하는 시그널이 모든 클론에 대해 얻어졌다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 제거 여부를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 6개의 추정 pyr4 - 클론들에 대해 서던 분석하자 3개의 클론들에 대해 블래스터 카세트가 제거된 것으로 검정되었다. 또한, 서던 분석 결과 이들 3개의 클론들은 모 M369에서 gap2 측부들에 대해 관찰되는 엑스트라 시그널들이 사라진 것으로 나타났다. 따라서, 이 클론들은 gap2 위치에서 예상된 게놈 조직을 가질 것이다. 이 6중 프로테아제 결실 균주를 생성하는데 사용된 클론들을균주 번호 M381 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 , pyr4 - )로 명명하였다.
[00411] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv181 (Δpep4-pyr4 루프아웃)을 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 pep4 결실 카세트를 이용하여 M381 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 , pyr4 - )을 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 균주들 M181 및 M195에 대해 실시예 1에 설명된 바에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00412] 200여개의 형질전환주들을 첫번째 스트릭들로서 선발하였다. 32개의 성장 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR (표 4.5에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 7개의 클론들이 예상 시그널을 나타냈고 이를 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 4.5에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR로 재스크리닝하였다. pep4의 결실을 M181 및 M195에 대해 실시예 3에서 설명된 표준 실험실 방법을 이용하여 5개의 클론들(도 34A 및 34B)로부터 서던 분석에 의해 검증하였다. 서던 분석 결과 모든 형질전환주들 (도 34C 및 34D)이 단일 인테그런트였음도 밝혀졌다. 형질전환주들에서 pep4 ORF에 대한 PCR 스크리닝에서 관찰된 희미한 시그널이 pep4 유전자로부터 유래하지 않도록 하기 위해, 단일 세포 단계를 통해 3개의 클론들을 더 정제하고 서던 혼성화 및 PCR에 의해 재분석하였다. 이들 중 어느 분석으로부터도 pep4 ORF에 대한 시그널이 수득되지 않았는데 이는 균주의 순수성을 가리키는 것이다. pyr4 블래스터 카세트의 제거 (그리고 7중 프로테아제 결실 균주의 생산)에 사용된 클론 25-120A를 균주 번호 M396로 명명하고 재정제된 클론 25-120A-a를 균주 번호 M400로 명명하였다.
Figure pct00019
4-, 5-, 및 6중 프로테아제 결실 균주들에서의 프로테아제 활성의 분석
[00413] 사중 프로테아제 결실 균주 M307, 오중 프로테아제 결실 균주 M369, 및 6중 프로테아제 결실 균주 형질전환주들을 진탕 플라스크 배양에 의해 배양하였다. 100 mM PIPPS에 의해 pH 4.8로 완충되고 20 g/L 주정박 및 40 g/L 락토스를 함유하는 TrMM에서 성장된 대형 진탕 플라스크 배양물로부터 상등액 샘플들을 채취하였다. 제5일에 pH는 ~4.25였다. 시험된 6 프로테아제 결실 형질전환주들은 최종 균주가 아니었으며, 따라서 포자의 순도에 따라 약간의 다양성이 존재하였다. 이들은 최상의 형질전환주들이었지만, 이어서 추가의 포자 정제를 실시하였다. 제6일에 상등액들을 50 mM 구연산나트륨 완충액 pH 4.5에서 1:3으로 희석하였다. 희석된 이 상등액에 BODIPY 카제인 FL (10 μg/ml)을 첨가하고 37℃에서 함께 4 시간 인큐베이션시켰다. 프로테아제에 대해 제조자의 프로토콜에 설명된대로 활성 분석을 실시하였다. (enzCheck 프로테아제 분석 키트 #E6638, Molecular Probes). 프로테아제 활성 결과는 도 33에 나타나 있다.
[00414] 오중 프로테아제 결실 균주 M369이 산성 조건 하에서 배양된 경우 프로테아제 활성이 약간 감소하였다. 이 균주에서의 gap2의 결실은 카제인에 대해 23%의 프로테아제 활성 감소를 일으켰다. 6중 프로테아제 결실 균주들에서, 연구된 5 형질전환주들로부터 아스파틱 프로테아제 pep4를 결실시켰다. 최고의 형질전환주는 그의 모 균주 M369에 비해 35% 감소를 나타내었다.
7중 결실 균주(7- Fold Deletion Strain )의 생성
[00415] 결실 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3을 갖는 7중 프로테아제 결실 균주를 생성하여 프로테아제 결실의 추가 라운드에 이용하였다.
pep3 결실 플라스미드들의 생성
[00416] 제7의 프로테아제 유전자인 아스파틱 프로테아제 pep3 (TreID121133)에 대한 첫번째 결실 플라스미드 pTTv188를 기본적으로 실시예 1에서 Δpep1 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 제조하였다. 1215 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1082 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep3 결실 플라스미드의 기초로서 선발하였다. 상기 gap2 (pTTv145) 및 pep4 (pTTv181) 결실 플라스미드들의 경우, 이 플라스미드에서 직접 반복 단편은 pep3 5' 플랭킹 영역의 말단으로부터 300 bp 스트렛치이다. 표 4.6에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 단편들을 생산하였다. 상기 pTTv181 (Δpep4 - pyr4)의 경우, 컨스트럭트에서 마커 스위치를 가능케 하기 위해, pyr4 선발 마커의 양쪽 모두에 NotI 제한효소 자리들을 도입하고 부가적인 클로닝 단계를 위해, pep3 5'방향 반복 및 3' 측부 사이에 AscI 자리를 도입하였다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물들을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용된 주형은 T. reesei 야생형 균주 QM6a였다. pyr4 마커 유전자를 pTTv181로부터 NotI 절단에 의해 수득하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이었다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축하였다.
[00417] 아스파틱 프로테아제 pep3 (TreID121133)에 대한 두번째 결실 플라스미드인, pTTv192를 백본으로서 상기 플라스미드 pTTv188를 이용하여 구축하였다. 이 두번째 플라스미드는 천연 KEX2 (TreID123156) 과발현 카세트를 지니며 선발 마커로서 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans)로부터의 아세트아미다제 (AmdS) 유전자를 이용한다. pyr4 블래스터 카세트를 pTTv188로부터 NotI-AscI 이중 절단에 의해 제거하였다. cDNA1 프로모터 (주형: pTHN3 플라스미드 DNA), 천연 kex2 (주형: T. reesei QM6a genomic DNA), trpC 터미네이터 (주형: pHHO2 플라스미드 DNA) 및 AmdS 마커 (주형: pHHO1 플라스미드 DNA)에 대한 단편들을 표 4.6에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 생산하였다. 상기 pTTv188의 경우, 컨스트럭트에서 마커 스위치를 가능케 하기 위해, NotI 제한효소 자리들을 AmdS 선발 마커의 양쪽 모두에 도입하였다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법에 따라 플라스미드를 구축하였다.
[00418] 아스파틱 프로테아제 pep3 (TreID121133)에 대한 세번째 결실 플라스미드인 pTTv205를 백본으로서 상기 플라스미드 pTTv192를 이용하여 제조하였다. AmdS 마커를 pTTv192로부터 NotI 절단에 의해 제거하였다. 새로운 pyr4 블래스터 카세트 (KEX2 과발현 카세트 뒤에 위치함)에 대한 단편들을 표 4.6에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 생산하였다. 이 블래스터 카세트에서, 직접 반복은 pep3 3' 플랭킹 영역의 개시부로부터 300 bp 스트렛치이고 pyr4 유전자 앞에 위치하였다. 상기한 pTTv192에 있어서, 컨스트럭트에서 마커 스위치를 가능케 하기 위해, NotI 제한효소 자리들을 pyr4 블래스터 카세트의 양쪽 모두에 도입하였다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법에 따라 플라스미드를 구축하였다.
[00419] pep3에 대한 이들 결실 플라스미드들(pTTv188, pTTv192 및 pTTv205, 표 4.6)은 pep3 위치에서 2590 bp 결실을 초래하고 PEP3의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00020
7중 프로테아제 결실 균주들의 생성
[00420] 마커가 없는 7중 프로테아제 결실 균주를 생산하기 위해, 기본적으로, 균주 M195 (Δpep1)으로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 대해 실시예 3에서 설명된 바와 같이 6중 결실 균주 M396에 대해 pyr4 마커의 제거를 적용하였다. 연속적인 4개의 5-FOA 선발 단계들을 수행하여 선발된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다.
[00421] 최종 클론들을 표준 실험실 방법에 의해 표 4.7에 수록된 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 검정하였다. 블래스터 카세트의 성공적인 제거에 상응하는 시그널이 모든 클론에 대해 얻어졌다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 블래스터 카세트의 제거를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 4개의 추정 pyr4 - 클론들에 대해 서던 분석하자 모든 클론들에 대해 블래스터 카세트가 제거된 것으로 검정되었다 (도 34E). 7중 프로테아제 결실 균주 생산에 사용된 클론 (25-120A-62)을 균주 번호 M402 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 , pyr4 - )로 명명하였다.
[00422] 두 가지 패럴렌 형질전환을 수행하였다; 하나는 pTTv188 (표준 pep3 결실)로부터의 결실 컨스트럭트에 의한 것이고 다른 하나는 pTTv205 (KEX2 과발현 포함됨)에 의한 것이다. 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드들 pTTv188 및 pTTv205을 PmeI으로 절단하고 정확한 단편들을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)를 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 어느 하나의 결실 카세트를 이용하여 M402 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 , pyr4 - )를 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 M181 및 M195 균주들에 대해 실시예 1에서 설명된 바에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00423] 형질전환주들을 일차 스트릭들로서 선발하였다. 정확한 통합 여부를 확인하기 위해 성장 중인 스트릭들을 PCR (표 4.7에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상된 시그널을 나타내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 4.7에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다.
[00424] 실시예 1에 설명된 방법을 이용하여 선발된 클론들로부터 서던 분석에 의해 pep3의 결실을 검정하였다. 선택된 클론들을 pyr4 블래스터 카세트의 제거, 및8중 프로테아제 결실 균주들의 생성에 이용하였다 (도 34E).
8중 결실 균주(8- Fold Strain )의 생성
[00425] 결실 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5을 갖는 8중 프로테아제 결실 균주를 만든다.
pep5 결실 플라스미드의 생성
[00426] 제8의 프로테아제 유전자인 아스파틱 프로테아제 pep5 (TreID81004) 에 대한 첫번째 결실 플라스미드를, 기본적으로 실시예 1에서 Δpep1 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하되, 단, pyr4 유전자 다음에 부가적인 제2의 선발 마커 카세트 (bar, 실시예 1)를 위치시켜 이중 선발 마커 블래스터 카세트를 갖는 결실 플라스미드를 만들었다. 이 이중 마커 시스템은 a) 초기의 내성 마커로서 예컨대 bar (또는 hph, 하이그로마이신 내성에 대한 카세트)의 이용을 가능케 하고 보다 신속한 선발을 가능케 하며; b) pyr4 + 균주들의 형질전환을 가능케 하고 (형질전환에 앞서 pyr4 - 를 생산할 필요 없이); 및 c) 5-플루오로오로트산을 이용하여 형질전환주들로부터 두 개의 마커들을 모두 제거하여 (표준 pyr4 블래스터 카세트의 제거에서와 유사하게) 내인성 pyr4의 동시적인 돌연변이 유발을 가능케 하여 마커가 없는 pyr4 - 균주를 결과시키는 것을 가능케 한다.
[00427] 아스파틱 프로테아제 pep5 (TreID81004)에 대한 두 번째 결실 플라스미드, pTTv229를 백본으로서 상기 플라스미드 pTTv202를 이용하여 구축하였다. pyr4-bar 이중 마커를 pTTv202로부터 NotI 절단에 의해 제거하였다. pyr4 마커 유전자를 pTTv181로부터 NotI 절단에 의해 수득하였다. 실온에서 T4 DNA 리가제를 이용하여 표준 라이게이션에 의해 플라스미드 pTTv229의 클로닝을 수행하였다. 라이게이션 혼합물의 일부를 전기영동에 의해 대장균(E. coli)으로 형질전환시켰다. 수개의 클론들을 배양하였다. 표준 실험실 방법에 따라 플라스미드 DNA를 분리하고 정확한 라이게이션 여부에 대해 스크리닝하였다. 마커의 정확한 라이게이션 및 배향 여부를 서열결정에 의해 더욱 검정하였다. pep5 (pTTv202 및 pTTv229, 표 4.8)에 대한 이들 결실 플라스미드들은 pep5 위치에서 1687 bp 결실을 초래하고 PEP5의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
[00428] 1348 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1164 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep5 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. 직접 반복 단편으로서 pep5 5' 측부의 말단으로부터 300 bp 스트렛치를 이용하였다. 이들 단편들과 두 번째 선발 마커 카세트, bar (실시예 1)를 표 4.8에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 이중 마커 카세트가 완전히 제거될 수 있도록, NotI 제한효소 자리들을 이중 마커 카세트의 양쪽 모두와 2개의 선발 마커들 간의 AsiSI 자리에 도입하였다. AscI 자리는 pep5 5'방향 반복과 3' 측부 사이에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된pRS426이었다. pyr4 선발 마커를 pTTv181 (Δpep4 - pyr above)으로부터 NotI 절단에 의해 수득하였다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축하였다. pep5 (pTTv202, 표 4.8)에 대한 이 결실 플라스미드는 pep5 위치에서 1687 bp 결실을 초래하고 PEP5의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00022
8중 프로테아제 결실 균주의 생산
[00429] 마커가 없는 8중 프로테아제 결실 균주를 생산하기 위해, 균주 M195 (Δpep1)로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거를 위해 실시예 3에 설명된 바와 같이 7중 결실 균주 M486 (M402에서 34-14A-a, pTTv205)에 pyr4 마커의 제거를 적용하였다. 연속적인 4개의 5-FOA 선발 단계들을 수행하여 선발된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다.
[00430] 최종 클론들을 표준 실험실 방법에 의해 표 4.9에 수록된 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 검정하였다. 블래스터 카세트의 성공적인 제거에 상응하는 시그널이 대다수의 클론에 대해 얻어졌다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 블래스터 카세트의 제거를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 추정 pyr4 - 클론들에 대해 서던 분석하자 블래스터 카세트가 제거된 것으로 검정되었다
[00431] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv229를 PmeI + XbaI으로 제한효소 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 8중 프로테아제 결실 균주 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 , pyr4 - )의 클론을 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 M181 및 M195 균주들에 대해 실시예 1에 설명된 바와 같이 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00432] 형질전환주들들을 첫번째 스트릭들로서 선발하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부를 알아보기 위해 PCR (표 4.9에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상되는 시그널을 내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 4.9에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 실시예 1에 설명된 방법을 이용하여 선발된 클론들로부터 서던 분석에 의해 pep5의 결실을 검정한다.
Figure pct00023
실시예 5 - 프로테아제 저해제들에 의한 개선된 항체 생산
[00433] 이 실시예는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei) 생산 균주들에 있어서 전장 항체 생산을 증가시키는 프로테아제 저해제들의 능력을 입증한다.
[00434] 중쇄가 트립틱 및 키모트립틱 프로테아제들에 의해 절단된다는 지식에 기초하여, 이들 2가지 효소 클래스들의 저해제들을, 시험관내 및 항체를 생산하는 T. reesei 균주를 이용한 배양 실험의 두 가지 모두에서 항체 분해에 대해 시험하였다. 대두 트립신 저해제 (SBTI) 및 키모스타틴 저해제들을 시험하였는데, 이는 앞서 이들이 시험관내 실험에서 항체 중쇄들을 안정화시키는 것으로 나타났기 때문이다.
시험관내 ( In Vitro ) 저해제 처리
[00435] 키모스타틴 및 SBTI를 배양 상등액을 이용하여 시험관내 분석하였다. 유가식 발효 배양조로부터의 상등액을 구연산나트륨 완충액 pH 5.5 (pH 5,5; 28℃; 20 g/L 주정박 추출물, 60 g/L 락토스)을 이용하여 6 mg/ml으로 희석하였다. 이종 단백질 발현을 함유하지 않는 트리코더마 리세이 야생형 균주 M44에 대해 유가식 배양을 수행하였다. pH 5.5 및 28℃에서 20 g/l 주정박 추출물 및 60 g/l 락토스가 보강된 트리코더마 최소 배지에서 균주를 성장시켰다.
[00436] 이 희석된 상등액에 0.05 μg/μl의 리툭시맙, 100 μM 키모스타틴, 1 mg/ml SBTI, 또는 두 가지 저해제들 모두의 조합을 총 부피 50 μl로 첨가하고 제0, 1 및 19시에 샘플을 채취하여 리툭시맙 항체 중쇄의 초기 및 말기 분해를 평가하였다. 얻어진 중쇄 생성물들을 TBST에 1:30,000 희석된 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188)를 이용하여 면역블롯에 의해 분석하였다 (도 35). 중쇄로부터 생성된 초기 분해 산물들은 약 42 kDa 및 38 kDa였으며 이들은 1시간 후 미처리 대조군 레인에 나타났다 (도 35). 19시간 후에 부가적인 단편들이 생성되었는데, 2가지 주요 생성물들이 잔류하였다. 키모스타틴 처리는 42 kDa 단편의 초기 생성을 저해한 반면, SBTI 처리는 38 kD 단편이 생성되는 것을 저해하였다 (도 35). 2 화합물들을 조합하자 초기 중쇄 분해의 약 96%가 저해되었고 19시간 후의 분해의 75%가 저해되었다 (도 35). 이러한 결과들은 2 저해제들이 리툭시맙 항체 중쇄를 효과적으로 안정화시킬 수 있었음을 입증한다.
T. reesei 배양액의 저해제들에 의한 처리
[00437] 저해제들의 효능을, VALEKR 링커 서열 및 pep1 결실을 함유하는 리툭시맙 항체 생산 균주를 이용하여서도 시험하였다. 이 균주를 키모스타틴, SBTI, 또는 펩스타틴 A의 존재하 그리고 부재하에 소형 플라스크에서 3중으로 배양하였다. 이 소형 진탕 플라스크들은 pH 5.5에서 100 mM PIPPS에 의해 완충되고, 50 ml의 TrMM 플러스 락토스 (40 g/l), 주정박 추출물 (20 g/l)를 함유하였다. SBTI 저해제를 100 μg/ml 또는 500 μg/ml의 최종 농도가 되도록 배양액에 첨가하였다. 키모스타틴은 100 μM로, 펩스타틴 A는 10 μM로 사용하였다. 이들 3종의 저해제들을 각각 제2, 3, 4, 및 5일에 배양액에 첨가하였다.
[00438] 제2일부터 제7일까지 매일 pH에 의한 배양액 성장이 이어졌다. SBTI와 함께 성장한 배양액의 경우 미처리 대조군에 비해 배양액의 pH에 있어서 유의적인 차이가 없었다. PIPPS 완충된 배양액에서, 6일 후 pH는 초기 pH 5.5로부터 pH 4.8로 저하하였다. 키모스타틴 및 펩스타틴 A의 경우 제7일까지 배양액들을 모니터링하였다. 제7일에 대조군 보틀의 평균 pH는 4.6인 반면, 키모스타틴 처리된 배양액의 평균 pH는 4.9였고, 펩스타틴 A 처리된 배양액의 평균 pH는 5.0이었다. 따라서, 키모스타틴과 펩스타틴 A로 처리된 배양액들의 경우 성장이 약간 감소되었다.
[00439] 항체 생산 분석을 위해, 배양 상등액 샘플들 (30 μl)을 또한 제3, 4, 및 5일에 수집하였다. 항-IgG 중쇄 항체 AP 컨쥬게이트 (Sigma #A3188) 및 항-경쇄 항체 AP 컨쥬게이트 (Sigma #A3812)를 이용하는 면역블롯에 의해 분석을 수행하였다. 각 항체를 TBST에 1:30,000 희석하였다. 전장 리툭시맙 중쇄는 약 51 kD이고 리툭시맙 경쇄 CHBI 융합체는 약 100 kD이며, 및 자유 리툭시맙 경쇄는 약 28 kD이다.
[00440] SBTI로 처리된 배양 상등액 샘플들의 면역블롯 분석 결과를 도 36에 나타내었다. 채취된 모든 날에서 미처리 대조군보다 SBTI 처리된 배야체에서 더 많은 전장 리툭시맙 중쇄 및 더 많은 38 kD 분해 생성물이 존재하였다. 제5일에 리툭시맙 중쇄 생산은 미처리 대조군에 비해 SBTI 처리된 배양액에서 몇 배 더 높았다 (도 36A). 따라서, SBTI의 사용은 리툭시맙 중쇄 생산을 개선하는데 긍정적인 영향을 미쳤다. 특히 캐리어 결합된 경쇄의 경우 전체적인 리툭시맙 경쇄 생산에 있어 약간의 개선이 있었다 (도 36B).
[00441] 키모스타틴 및 펩스타틴 A으로 처리된 배양 상등액 샘플들의 면역블롯 분석 결과를 도 37에 나타내었다. 키모스타틴 처리된 배양액은 SBTI의 경우와 유사한 결과를 나타내었다 (도 37). 리툭시맙 중쇄는 제5일에 안정화되었다 (도 37B). 미처리 대조군 배양액와 비교시, 38 kD에서의 주요 분해가 여전히 관찰되기는 하였으나 키모스타틴은 전장 리툭시맙 중쇄의 생산량을 증가시켰다.
[00442] 전반적으로, SBTI 처리는 키모스타틴 처리에 비해 단백질 생산을 더 많이 촉진하는데 보다 효과적이었다. 그러나, 키모스타틴 처리는 전장 리툭시맙 중쇄 대 단편 비율을 더 높였다. 도 37B에 도시된 바와 같이, 세번째 키모스타틴 배양 샘플은 10% 중쇄 단편과 대조되게 약 90% 전장 리툭시맙 중쇄를 나타내었다. 따라서, SBTI 처리와 키모스타틴 처리를 조합하면 항체 생산 수율을 더욱 높이는데 매우 유리할 것이다.
실시예 6 - 트리코더마 리세이 (T. reesei ) 항체 생산
[00443] 이 실시예는 상기 실시예 1-4에 설명된 트리코더마 리세이 프로테아제 결실 균주들에서 생산된 항체의 양을 정량하는 것이다.
항체 정제
[00444] 표 6.1에 수록된 T. reesei 프로테아제 결실 균주들 각각으로부터의 배양 상등액들을 0.45 mm 시린지 필터를 통해 여과하고 정제에 앞서, pH 7의 1M 인산나트륨 1/50 부피를 첨가함으로써 결합 완충액의 조성을 조정하였다. 친화 컬럼을 AKTA Purifier에 연결하고, 제조자 지침에 따라 정제를 수행하였다. 다음의 크로마토그래피 조건을 이용하였다: 유속, 1 ml/min; 검출 280 nm; 주사 루프, 5 ml; 완충액 A, 20 mM 인산나트륨, pH 7; 완충액 B, 0.1 M 글리신-HCl, pH 2.7. 5 ml의 완충액 B를 이용하여 수행되는 용출이 개시될 때까지, 완충액 A를 이용하여 등용매 용리시켰다. 각 분석에 앞서서 적어도 5 ml의 완충액 A를 이용하여 컬럼을 평형시켰다. 1 ml의 배양 상등액을 정량적 수행을 위해 주사하였다. 용출 단계 동안, 0.5 ml 분획들을, 40 μl의 0.5 M Tris, pH 9를 함유하는 튜브에 수집하였다. 항체는 2개 분획들로 예리하게 용출되었으며, 이들을 1 ml의 하나의 샘플로 모았다. 각 샘플 시리즈 중 가장 높은 피크 면적을 갖는 샘플들로부터 (발효), 5-10 ml 주사 용량을 갖는 1회 수행을 수행하여 겔 여과 분석을 위해 보다 농축된 샘플을 수득하였다.
[0445] 정량을 위해, 항체 표품의 일련의 희석물을 제조하고, 분석된 샘플들과 유사하게 HiTrap 단백질 G 컬럼에서 1 ml 부피로 구동시켰다. 280 nm에서 측정된 피크 면적에 대해 표준 곡선 (10-500 μg)을 확립하고, 배양 상등액들로부터 분리된 MAB01 또는 리툭시맙 항체들을 정량하는데 이용하였다. 정제된 샘플들의 품질을SDS-PAGE로 검토하였다.
Prot G 정제된 샘플들의 겔 여과 프로파일
[00446] 정제된 MAB01 및 리툭시맙 항체 각각의 250 μl 샘플을, AKTA Purifier HPLC 시스템에 연결된 Superdex 200 10/300 GL 겔 여과 컬럼 (Amersham Biosciences)을 이용하여 Tris-완충염수 (25 mM Tris, 140 mM NaCl, 및 3 mM KCl, pH7.4)에서 실시하였다. 유속은 0.75 ml/min이었고 흡수도를 280 nm에서 측정하였다. 분획들 (0.75 ml)을 전체 구동 기간 동안 수집하였다. 오직 하나의 피크만을 나타내는 분획들을 농축하고 표준 SDS-PAGE 겔 상에서 특징화시켰다 (도 38). 피크 면적을 280 nm에서 측정된 샘플의 총 면적으로 나눔으로써 용출된 각 피크의 백분율을 구하였다.
[00447] 항체 정제 공정을 도 38에 나타내었다.
항체 정량
[00448] T. reesei 프로테아제 결실 균주들에 의해 생산된 항체들의 양을 표 6.1에 요약하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
[00449] 표 6.1에서, 항체 (mAb)의 총량은 배양 상등액으로부터 정제된 단맥질의 양이다. 단백질 정제 후, 항체를 크기 배제 크로마토그래피 처리하여 전장 어셈블된 항체의 양을 측정하였다. 이 양을 "완전한 mAb(Full mAb)"라 칭하였다.
[00450] 표 6.1에 나타난 바와 같이, M304 삼중 결실 균주 (Δpep1 Δ tsp1 Δslp1)는 3500 mg/L 총 IgG의 항체 수율을 얻었으며, 이 중 2500 mg/L는 전장 MAB01 항체 내로 정확히 어셈블된 것이다. 이것은 전장 항체의 71%에 대응한다. 전장 항체의 백분율의 증가는 slp1 결실의 결과이다. M304 균주와 대조적으로, M247 이중 결실 균주 (Δpep1 Δ tsp1)는 43%의 전장 항체 생산 수율을 얻었다(pH 5,5; 22℃; 9 g/l 카사미노산; 20 g/L 주정박 추출물, 60 g/L 락토스). 따라서, Δslp1 결실의 첨가에 의해 생성물 품질이 유의적으로 증가(25% 증가)함을 알 수 있다.
M507 MAB01 생산 균주에서의 항체 품질 개선
[00451] 2 가지 MAB01 생산 균주들, 즉 3 프로테아제 결실 백그라운드의 및 7 프로테아제 결실 백그라운드의 M507을 생산하였다. M304 균주는 중쇄 및 경쇄에 대한 별도 카세트를 이용하여 제조하였다 (도 49). 중쇄를 cbh1 위치에 통합시키고 경쇄를 egl1 위치에 통합시켰다. 중쇄와 경쇄 두가지를 모두 함유하는 직렬(tandem) 카세트를 CBHI 위치에 통합시킴으로써 M507 균주를 만들었다 (도 49). MAB01 직렬 벡터는 중쇄 및 경쇄를 반대 방향으로 배향시킨다. 경쇄는 NVISKR 절단 자리를 이용하고 중쇄는 DGETVVKR 절단 자리를 이용한다. M304 균주에서는 3 종의 프로테아제들 pep1, tsp1, 및 slp1이 결실된다. M507 균주는 7종 프로테아제들 pep1, tsp1, slp1 , gap1, gap2 , pep4 , pep3이 결실된다. 이 두 가지 균주들 모두 kex2 프로테아제를 과발현한다.
[00452] 표준 원형질 형질전환법을 이용하여, MAB01 양방향 직렬 벡터 pTTv223를 kex2 과발현과 함께 7중 프로테아제 결실 균주 M486에 형질전환시켰다. 형질전환주들을 아세트아미드-트리톤 플레이트 상에서 선발하고 첫번째 스트릭들을, AmdS 마커의 cbh1 위치로의 5' 및 3' 통합에 대해 PCR 스크리닝하였다. 이중 양성 형질전환주들을 단일 포자 배양법에 의해 정제하고 포자 원액들을 암피실린이 보강된 PD 플레이트 상에서 생성시켰다.
[00453] M304 및 M507 균주들을 30 g/l 글루코스, 60 g/l 주정박, 60 g/l 락토스와 함께 발효조에서 배양시키되 락토스를 28℃에서 주입하고 나중에 22℃로 변화시켰다. M507 균주를 pH 5.2 (배양 bio00541b) 및 pH 5.5 (배양 bio00543b)에서 배양하였다. M304 균주는 pH 5.5 (배양 bio00503b)에서 배양하였다. M304 발효 bio00477b 샘플을 bio00503b 면역블롯에 대조군으로서 포함시켰다. bio00477b 배양은 bio00503b에 대해 설명된 것과 동일한 배지 및 조건 하에 실시하였다.
[00454] M507 균주를 pH 5.2 및 pH 5.5에서 배양하여 항체 생산에 미치는 pH의 효과를 연구하였다. pH 5.2 발효로부터의 상등액 샘플들을 웨스턴 블롯으로 분석하여 도 50A에 나타내고 pH 5.5 발효로부터 얻은 샘플들의 경우를 도 50B에 나타내었다. M507 배양액 두 가지 모두에서 생산된 항체는 유사하게 보였다. pH 5.2 조건에서는 다소 더 많은 경쇄가 있었다. 두 가지 모두의 배양시 중쇄 단편들이 있었다. M304 균주를 pH 5.5에서 배양하고 그 결과를 도 51에 나타내었다. 생산된 전장 중쇄의 양은 M304 균주에서 7일 후 급락하였다. M507 균주에서 중쇄의 양은 9일 후 저하하였다. 이들 균주들 간의 또 다른 차이점은 생산된 경쇄의 양이었다. M304가 유의적으로 더 많이 생산하였다.
[00455] 3회의 발효 구동으로부터의 단백질 G 정제된 면역글로불린 농도를 표 6.2에 나타내었다. M304 균주에 있어서 가장 높은 총 항체 농도는 제9일에 3.1 g/l이었다. M507 균주에서 가장 높은 농도는 제10일에, pH 5.2에서 3.0 g/l, 그리고 pH 5.5에서 2.8 g/l이었다. 크기 배제 크로마토그래피 처리 후, 전장 항체의 양을 각 샘플에 대해 산출하였다 (표 6.3). 완전한 크기의 항체의 최고의 양은 제8일(pH 5.2)과 제9일(pH 5.5) 의 두 가지 모두의 경우의 M507 발효에 있어서 2.0 g/l이었다. M304는 제8일에 전장 항체의 경우 유사하게 2.0 g/l 수준이었다.
Figure pct00027
[00456] M304 균주와 M507 균주의 차이는 배양에 의해 경시적으로 생산되는 전장 항체의 백분율을 고려하면 더욱 명료해진다. 전장 항체의 백분율은 균주 M304에 비해 균주 M507에서 더 높았다. pH 5.5에서 성장한 M507 균주는 최고 품질의 항체를 생산하였는데, 제7일에 최대 78%가 전장 항체였다. M304는 제6일에 68%에 도달하였지만, 이 때에도 M507에 비해 품질은 낮았다. M507 생성물은 제9일까지 73% 전장이었다.
Figure pct00028
Figure pct00029
프로테아제 활성 측정
[00457] 상등액 중의 프로테아제 활성을 동일 조건에서 성장한 M304 및 M507 균주들 간에 비교하였다. Triab62 및 Triab67 배양액들을 pH 5.5, 30 g/l 글루코스, 60 g/l 락토스, 20 g/l 전체 주정박, 20 g/l 주정박 추출물에서, 락토스를 28℃에서 주입하면서 성장시키되 배양 후반에 온도를 22℃로 하였다.
[00458] 제2-7의 모든 상등액 샘플들로부터 단백질 농도를 구하였다. 모든 상등액들들을 구연산나트륨 완충액 pH 5.5에 희석하여, 모든 샘플들의 총 단백질 농도가 0.625 mg/ml가 되도록 하였다. 100 μl의 희석된 모든 상등액들을 블랙 96 웰 플레이트에 첨가하되 샘플 당 3개의 복제 웰을 이용하였다. 구연산나트륨 완충액 pH 5.5 중, 100 μl의 카제인 FL 희석된 스톡 (10 μg/ml)을 상등액을 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 플레이트들을 밀봉된 비닐 봉지에서 인큐베이션시켰다. 웰로부터의 형광을 2, 3, 및 4 시간 후에 측정하였다. 485 nm 여기 및 530 nm 방출을 이용하여 Varioskan 형광 플레이트 판독기로 판독하였다.
[00459] The 프로테아제 활성 in 상등액 from the 7중 프로테아제 결실 균주 M507로부터의 상등액 중의 프로테아제 활성은 M304 (3 프로테아제 결실) 보다 2배 내지 2.5배 낮았다. 표 6.5 참조. 결실된 산성 프로테아제들 (gap1, gap2, pep4, pep3)은 이 개선에 기여하였다. 7중 결실 균주에서의 일반적인 프로테아제 활성은 카제인 기질에서 확연히 더 낮다. 이 데이터는 일반적으로 전장 항체 백분율의 경우 나타난 결과와 연관성이 있다. 프로테아제 활성이 낮으면 항체 품질이 높아진다.
Figure pct00030
실시예 7 - 비-항체 단백질들의 생산
[00460] 모델 단백질들인 IGF1, hGH, 및 IFNα2b의 프로테아제 안정성을, 이들을 6중 프로테아제 결실 균주 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4) M400으로부터의 상등액 내로 스파이크시킴으로써 분석하였다. 상등액을 대형 진탕 플라스크 배양액 CAH15로부터 수집하였다. 진탕 플라스크 배양 CAH15로부터의 미희석 상등액을, 펩스타틴 A (50 μM) 및 SBTI (0.2 mg/ml) 저해제들의 존재 및 부재 하에, 37℃에서 20 시간 동안 상기 정제된 모델 단백질들과 함께 인큐베이션시켰다. 제5일 배양 상등액 pH는 약 4.2였다. 0.05 μg/μl의 모델 단백질을 함유하는 반응물을 20 시간 후에 채취하였다. 모델 단백질들 (0.05 μg/μl)로 스파이크된 50 mM 구연산나트륨 pH 4.0을 완충액 대조군으로서 사용하였다.
[00461] 각 반응물로부터 10 μl를 18% SDS PAGE 겔에 로딩하고 200 V에서 30분간 구동시켰다. 이어서 겔 내의 단백질들을 면역블롯팅을 위해 니트로셀룰로스로 옮겼다. 니트로셀룰로스 막을 실온에서 1 시간 동안 TBST 완충액 중 5% 밀크로 블로킹시켰다. 개별적인 블롯들을 그들의 특이적인 일차 항체를 이용하여 탐침함으로써 실온, 셰이커 상에서 1 시간 동안 적절한 모델 단백질을 찾았다. 마우스 항-IGF1 항체 (R&D systems #mab291)를 TB7ST에 희석하여 2 μg/ml로 사용하였다. 마우스 항-rhGH 항체 (Abcam #ab51232)를 TB7ST에 희석하여 2 μg/ml로 사용하였다. 마우스 항-IFNα2b 항체 (Abcam #ab9386)를 TB7ST에 희석하여 1 μg/ml로 사용하였다. 블롯 막을 TBST로 가볍게 세척한 후, 이차 항체를 실온에서 진탕하에 1시간 동안 첨가하였다. 이 이차 염소 항-마우스 AP 컨쥬게이트된 항체 (Biorad #170-6520)를 TB7ST에 1:10,000으로 희석하였다.
[00462] 상등액에서 밤새 인큐베이션시키자, 비록 대다수는 분해된 것으로 나타나긴 했으나, hGH, IFNα2b, 및 IGF1에 대한 전장 단백질들이 관찰되었다 (도 42). 15 kD 근방에서 인간 성장 호르몬 및 IFNα2b에 대한 주요 분해 산물이 나타났다. 그러나, 이들 3종의 모델 단백질들은 아스파틱 프로테아제 저해제 펩스타틴 A으로 상등액을 처리한 후 현저하게 안정화되었다. 이 저해제는 대부분의 프로테아제 활성에 책임이 있는 핵심 프로테아제들을 차단하였다. SBTI는 생산물 안정성에 있어서 조금만 유리하였다. SBTI에 대한 최적 pH가 실험에 사용된 것보다 높았으므로 (pH 4.2 대 최적 pH 8.0) 그에 따라 이들의 표적 프로테아제들에 대한 이들 저해제들의 결합은 가장 효과적인 것은 아니었다.
[00463] 펩스타틴 A는 아스파틱 프로테아제들을 효과적으로 저해한다. 펩스타틴 A를 이용한 친화 정제 연구로부터, 상등액 중의 나머지 아스파틱 프로테아제들이 pep2, pep3, 및 pep5임을 알 수 있다. 따라서, 만일 나머지 2 또는 3종의 아스파틱 프로테아제들이 결실되면 상등액은 아스파틱 프로테아제 활성이 거의 모두 사라질 것이다. 이들 모델 단백질들의 생산에 있어, 아스파틱 프로테아제들 pep2, pep3, 및 pep5는 주요 프로테아제들인 것으로 고려된다.
[00464] MAB01에 대해 수행한 것과 동일한 스파이킹 실험을 수행하여 저해제들의 존재 및 부재 하에서 6중 프로테아제 결실 상등액에서의 그의 안정성을 조사하였다 (도 43). 전술한 바와 같이 샘플들을 채취하고 항-중쇄 AP 컨쥬게이트된 항체 (Sigma #A3188)을 이용하여 면역블롯팅시켰다. 20 시간 인큐베이션한 후, 유의적인 중쇄 분해는 없었다. 저해제들 사용에 의한 명백한 장점은 없었다. 항체는 이 pH 4.2 상등액에서 안정하였다. pH 4.5와 같은 보다 산성 조건 하에서 MAB01의 생산은 생산 수율을 증가시키거나 또는 적어도, 일어날 중쇄 절단량을 감소시킬 것으로 여겨진다.
[00465] 어떤 저해제들이 hGH의 생산을 가장 잘 안정화시킬지 평가하기 위해, 이들 균주들의 24 웰 배양을 실시하였다. M369 인간 성장 호르몬 균주 (Δpep1 Δt s p1Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2)를 다음에 나열된 단일 성분 또는 조합 성분들과 함께 성장시켰다: 트립신 및 서브티리신 저해제 SBTI, 산성 프로테아제 저해제 펩타이드 SIP, 산성 프로테아제 저해제 펩타이드 LIP, 아스파틱 프로테아제 저해제 펩스타틴, 자유 펩타이드, 아가로스 비드에 고정된 펩스타틴 A, 리마콩으로부터의 트립신 및 서브티리신 저해제 BBI, 서브티리신 저해제 키모스타틴, 및 BSA. 저해제들 또는 보충물들이 첨가되지 않은 대조군 웰로서 3개의 독립적인 웰들을 선택하였다. 이들 2가지 균주들을, 암모늄 설페이트 없는 디암모늄 시트레이트, 100 mM PIPPS, 20 g/L 주정박 추출물, 40 g/L 락토스를 함유하고 pH가 4.5로 조정된 3 ml의 TrMM에서 성장시켰다. 24 웰 플레이트를 800 rpm, 85% 습도 및 28℃에서 진탕시켰다. 배양액를 6일간 배양하고 공기 투과성 막으로 덮었다.
[00466] 저해제들을 먼저 제1일에 첨가한 다음 제3일에 매일 개시하였다. 제3일부터 100 μl 샘플들을 배양액로부터 채취하기 시작하였다. 13k에서 5분간 균사체를 스핀 다운(spun down)시키고 상등액을 수집하였다. 배양 상등액으로부터 12 μl를 4-20% SDS PAGE 겔에 로딩하고, TBST에 1:10,000으로 희석된 마우스 항-hGH 항체 (2 μg/ml) 및 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 이차 항체를 이용하여 니트로셀룰로스 상에서 면역블롯팅시켰다.
[00467] 제4일에, 3개의 대조군 레인 모두에서 인간 성장 호르몬이 여전히 관찰되었다(도 44). 대조군 레인 중 2개는 희미한 밴드를 나타내고 하나의 대조군 레인은 밝은(light) 밴드를 나타낸다. 저해제들과 보충물들의 효과가 즉시 관찰되었다. 효과가 큰 저해제/보충물은 붉은색으로 강조되었으며 가장 효과가 좋은 것들에 별표로 표시하였다. 펩스타틴 A는 성장 호르몬 생산에 네거티브 효과를 나타냈다. 5 또는 20 μM의 양으로 사용될 경우, hGH의 생산은 부재하는 것으로 보인다. 이것은 생산에 어떤 독성 효과를 미치는 것으로 보인다. 펩스타틴은 아가로스 비드에 고정된 경우에만 이 효과가 무색해졌다. 가장 우수한 처치 중 하나는 펩스타틴 A 비드 플러스 0.2 mg/ml SBTI였다 (도 44의 블롯 상의 세번째 별표). SBTI (0.2 mg/ml) 단독의 경우, 생산은 향상되었으나, 커다란 분해 밴드가 18 kD에 나타났는데 이것은 아스파틱 프로테아제들의 작용에 의한 것으로 보인다. 예상된 바와 같이, 이 분해 산물은 펩스타틴 A 비드 또는 SIP 펩타이드 저해제의 첨가에 의해 감소되었다. SIP 펩타이드는 20 또는 50 μM로 단독 사용되는 경우에조차 유리하였다. SIP 펩타이드 사용시 hGH의 양은 눈에 띄게 증가하였지만, 최대의 개선은 SBTI 또는 BSA와 함께 조합 사용될 때 일어났다. 키모스타틴 5 μM 및 25 μM가 사용된 경우 이것 역시도 관찰된 전장 생성물의 양을 향상시켰다. 배양액에 BSA (0.25%)를 단독으로 보강하면 생산에 도움을 주지만, 생숭물의 대량 분해를 방지하지는 않았다.
[00468] 200 ng 대조군 샘플에 상대적인 발현 수준의 평가, 대조군 웰은 3-6 mg/L의 hGH, BSA (0.25%)/SIP (50 μM)/SBTI (0.2 mg/ml) 처리는 24.5 mg/L, SIP (50 μM)/SBTI (0.2 mg/ml) 처리는 26.6 mg/L을 생산하였고, 펩스타틴 A 비드/SBTI (0.2 mg/ml) 첨가는 24.5 mg/L의 hGH를 생산하였다. 따라서, 저해제들과 첨가제들의 조합을 이용하면 생산 수준을 적어도 4배 증가시켜 가장 우수하게 작용하였다. 임계변수는 아스파틱 프로테아제 저해제를 혼합물 내로 포함시키는 것이었다.
실시예 8 - pep7 결핍 트리코더마 리세이(T. reesei)의 생성
[00469] 아스파틱 프로테아제 pep7 (TreID58669)에 대한 결실 플라스미드를 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다. 1062 bp의 5' 플랭킹 영역들 및 1121 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep7 결실 플라스미드의 기본으로 선발하였다. 표 8.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 단편들을 생산한다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용될 주형은 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래한다. pyr4 블래스터 카세트는 pTTv71 (실시예 1)을 NotI 절단하여 수득한다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이다. 실시예 1에 설명된 바와 같이 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축한다. pep7에 대한 이 결실 플라스미드는 pep7 위치의 결실을 야기하고 PEP7의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00031
실시예 9 - slp5 결핍 트리코더마 리세이(T. reesei)의 생성
[00470] 아스파틱 프로테아제 slp5 (TreID64719)에 대한 결실 플라스미드를 기본적으로 실시에 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축한다. 1044 bp의 5' 플랭킹 영역들 및 1003 bp의 3' 플랭킹 영역을 slp5 결실 플라스미드의 기초로서 선발한다. 표 9.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 단편들을 생산한다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리한다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용될 주형은 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래한다. pyr4 블래스터 카세트를 pTTv71 (실시예 1)을 NotI 절단하여 얻는다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이다. 실시예 1에 설명된 바와 같이 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축한다. slp5 에 대한 이 결실 플라스미드는 pep7 위치의 결실을 야기하고 SLP5의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00032
실시예 10 - slp6 결핍 트리코더마 리세이(T. reesei)의 생성
[00471] 아스파틱 프로테아제 slp6 (TreID121495)에 대한 결실 플라스미드를 기본적으로 실시에 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축한다. 1192 bp의 5' 플랭킹 영역들 및 1114 bp의 3' 플랭킹 영역을 slp5 결실 플라스미드의 기초로서 선발한다. 표 10.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 단편들을 생산한다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리한다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용될 주형은 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래한다. pyr4 블래스터 카세트를 pTTv71 (실시예 1)을 NotI 절단하여 얻는다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이다. 실시예 1에 설명된 바와 같이 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축한다. slp5 에 대한 이 결실 플라스미드는 slp6 위치의 결실을 야기하고 SLP6의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00033
실시예 11 - slp7 결핍 트리코더마 리세이(T. reesei)의 생성
slp7 결실 플라스미드의 생성
[00472] 세린 프로테아제 slp7 (tre123865)에 대한 결실 플라스미드 pTTv269를, 선발에 사용된 마커가 pTTv194로부터의 pyr4 - hgh인 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바에 따라 구축하였다.
[00473] 949 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1025 bp의 3' 플랭킹 영역을 slp7 결실 플라스미드 pTTv269의 기초로서 선발하였다. 이 단편들을 표 11.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭하였다. 플랭킹 영역들의 PCR에 사용될 주형은 T. reesei 야생형 균주 QM6a로부터 유래하였다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. pyr4 - hgh 카세트를 pTTv194 (Δpep4 - pyr4 - hgh)를 NotI 절단하여 수득하였다. 마커 카세트가 제거될 수 있도록, NotI 제한효소 자리들을 카세트의 양쪽에 모두 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426였다. 플라스미드 pTTv269를 실시예 1에 설명된 바와 같이 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 5' 측부, 3' 측부, pyr4 - hgh 마커, 및 벡터 백본을 이용하여 구축하였다. slp7 (pTTv269, 표 11.1)에 대한 이 결실 플라스미드는 slp7 위치에서 2019 bp 결실을 야기하고 SLP7의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00034
실시예 12 - slp8 결핍 트리코더마 리세이(T. reesei)의 생산
slp8 결실 플라스미드의 생산
[00474] 서브티리신-유사 프로테아제 slp8 (tre58698)에 대한 결실 플라스미드 pTTv330를, 선발에 사용한 마커가 이중 마커 pyr4 - hph인 것을 제외하고, 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다.
[00475] 975 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1038 bp의 3' 플랭킹 영역을 slp8 결실 플라스미드의 기초로서 선발하였다. slp8 5' 측부 말단으로부터의 298 bp 스트렛치를 직접 반복 단편으로서 이용하였다. 이들 단편들을 표 12.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. pyr4 - hph 카세트를 pTTv210 (Δsep1 - pyr4 - hph)로부터 NotI 절단에 의해 수득하였다. 완전한 이중 마커 카세트가 제거될 수 있도록, NotI 제한효소 자리들을 이중 마커 카세트의 양쪽 모두에 도입하고. AscI 자리를 slp8 5'방향 반복 및 3' 측부 사이에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426였다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드를 구축하였다. slp8 (pTTv330, 표 12.1)에 대한 이 결실 플라스미드는slp8 위치에 1433 bp 결실을 초래하고 SLP8에 대한 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00035
실시예 13 - 프로테아제 상동체( Homologs )
[00476] 트리코더마 리세이(T. reesei ) pep1 , pep2 , pep3 , pep4 , pep5, 및 pep7; tsp1; slp1 , slp2 , slp3 , slp5 , slp6 , slp7, 및 slp8; gap1 및 gap2; 및 tpp1 상동체들이 다른 생물들로부터 동정되었다.
[00477] 리코더마 리세이(Trichoderma reesei) 프로테아제 아미노산 서열들을 질문으로서 사용하여, National Center for Biotechnology Information (NCBI) 비-풍부 아미노산 데이터베이스를 이용하여 BLAST 조사를 수행하였다. 별법으로, UniProt Knowledgebase of European Bioinformatics Institute (EBI)를 이용하여 FASTA 조사를 수행하였다. DOE Joint Genome Institute's 웹사이트 (각각 Trichoderma virens Gv29-8 v2.0 및 Trichoderma atroviride v2.0)를 이용하여 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens) 및 트리코더마 아트로비리데(Trichoderma atroviride ) BLAST 조사를 수행하였다. BLAST 조사로부터의 서열 히트(hit)를 EBI에 의해 제공된 ClustalW2 정렬 도구를 이용하여 정렬하였다. 계통발생학에 따른 계통수 역시도 서열 정렬을 이용하여 생성하였다.
[00478] 도 45는 선택된 사상형 진균의 아스파틱 프로테아제들의 계통발생학에 따른 계통수를 나타낸 도면이다.
[00479] 도 46은 선택된 사상형 진균의 서브티리신 프로테아제들의 계통발생학에 따른 계통수를 나타낸 도면이다.
[00480] 도 47는 선택된 사상형 진균의 글루타믹 프로테아제들의 계통발생학에 따른 계통수를 나타낸 도면이다.
[00481] 도 48은 선택된 사상형 진균의 세도리신 프로테아제들의 계통발생학에 따른 계통수를 나타낸 도면이다.
실시예 14 - of 9중 프로테아제 결실 균주들의 생성
Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 Δ pep2 결실을 갖는 9중 프로테아제 결실 균주의 생성
새로운 pep2 결실 플라스미드들의 생성
[00482] 아스파틱 프로테아제 pep2 (tre0053961)에 대한 첫번째 결실 플라스미드, pTTv213를, 하이그로마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자 (hph)를 지니는 부가적인 제2의 선발 마커 카세트를 pyr4 유전자 다음에 위치시켜 이중 선발 마커 블래스터 카세트가 있는 결실 플라스미드를 생성한 것을 제외하고 기본적으로 실시예 1에서 Δpep1 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다. 이 이중 마커 시스템에 의해 a) 예컨대 hph의 내성 마커로서의 사용 및 보다 신속한 선발; b) pyr4+ 균주들의 형질전환 (형질전환에 앞서 pyr4- 를 생산할 필요 없이); 및 c) 5-플루오로오로트산을 이용하여 형질전환주들로부터 두 개의 마커들을 모두 제거하여 (표준 pyr4 블래스터 카세트의 제거에서와 유사하게) 내인성 pyr4의 동시적인 돌연변이 유발을 가능케 하여 마커가 없는 pyr4 - 균주를 결과시키는 것이 가능하다. 이중 마커에 더해, 첫번째 결실 플라스미드는 천연 KEX2 (tre123561; 프로모터 cDNA1, 터미네이터 cbh2)에 대한 과발현 카세트 역시도 함유한다.
[00483] 아스파틱 프로테아제 pep2 (tre0053961)에 대한 두 번째 결실 플라스미드, pTTv232를 백본으로서 상기 플라스미드 pTTv213를 이용하여 구축하였다. kex2 과발현 카세트 (pcDNA1 - kex2 -tcbh2)를 pTTv213로부터 AscI 절단하여 제거하였다. 실온에서 T4 DNA 리가제를 이용하여 표준 라이게이션 (자가-라이게이션)에 의해 플라스미드 pTTv232의 클로닝을 수행하였다. 라이게이션 혼합물의 일부를 전기영동에 의해 대장균에 형질전환시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 수개의 클론들을 배양하여, 플라스미드 DNA를 분리하고 정확한 라이게이션 여부에 대해 스크리닝하였다. 정확한 라이게이션을 서열결정에 의해 더욱 검정하였다.
[00484] 아스파틱 프로테아제 pep2 (tre0053961)에 대한 세 번째 결실 플라스미드, pTTv246은 백본으로서 상기 플라스미드 pTTv232를 이용하여 제조하였다. pyr4-hph 이중 마커를 pTTv232로부터 NotI 절단에 의해 제거하였다. pyr4 마커 유전자는 pTTv181 (상기 Δpep4 - py4r)를 NotI 절단하여 얻었다. 실온에서 T4 DNA 리가제를 이용하여 표준 라이게이션에 의해 플라스미드 pTTv246를 클로닝하였다. 라이게이션 혼합물의 일부를 전기영동에 의해 대장균에 형질전환시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 수개의 클론들을 배양하여, 플라스미드 DNA를 분리하고 정확한 라이게이션 여부에 대해 스크리닝하였다. 마커의 정확한 라이게이션 및 배향을 서열결정에 의해 추가로 검정하였다.
[00485] 1000 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1020 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep2 결실 플라스미드들의 기본으로서 선발하였다. 직접 반복 단편으로서 pep2 5' 측부 말단으로부터의 300 bp 스트렛치를 이용하였다. 이들 단편들과 두 번째 선발 마커 카세트 (hph), cDNA1 프로모터, 천연 kex2 유전자 및 cbh2 터미네이터를 표 14.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법을 이용하여 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)을 이용하여 겔로부터 분리하였다. pyr4 선발 마커를 pTTv181 (Δpep4 - pyr4 above)를 NotI 절단하여 수득하였다. digestion. To enable removal of the complete 이중 마커 카세트 in pTTv213에서 완전한 이중 마커 카세트를 제거할 수 있도록, NotI 제한효소 자리들을 이중 마커 카세트의 양쪽 모두에 도입하고 SwaI 자리를 2개의 선발 마커들 사이에 도입하였다. AscI 자리를 kex2 과발현 카세트의 양 말단에 도입하였다 (pep2 5'직접 반복 및 3' 측부 사이). 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426였다. 플라스미드 pTTv213을 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 구축하였다. pep2에 대한 이들 결실 플라스미드들 (pTTv213, pTTv232 및 pTTv246, 표 14.1)은 pep2 위치에서 1580 bp 결실을 일으키고 PEP2의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00036
pep2 ( tre53961 )를 갖는 9중 프로테아제 결실 균주의 생성; M574
[00486] 마커가 없는 9중 프로테아제 결실 균주를 생성하기 위해, 기본적으로 균주 M195 (Δpep1)로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 관한 실시예 3의 설명에 따라 8중 결실 균주 M504 (M496 중 38-48A, pTTv229)로부터 pyr4 마커의 제거를 적용하였다. 연속적인 5-FOA 선발 단계를 수행하여 선택된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다.
[00487] 표준 실험실 방법에 따라 표 14.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 최종 클론들을 검정하였다. 블래스터 카세트의 성공적인 제거에 상응하는 시그널이 대다수의 클론에 대해 얻어졌다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 블래스터 카세트의 제거를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 9중 프로테아제 결실 균주를 균주 번호 M521이라 칭하였다.
[00488] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv246 (Δpep2 - pyr4)를 MssI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 8중 프로테아제 결실 균주 M521 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 , pyr4 -)의 클론을 형질전환하였다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 M181 및 M195에 대해 실시예 1에서 설명된 바와 같이 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00489] 형질전환주들을 첫번째 스트릭들로서 선발하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR(표 14.2에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상되는 시그널을 내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 14.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 실시예 1에 설명된 방법을 이용하여 선발된 클론들(나타내지 않음)로부터 서던 분석에 의해 pep2의 결실을 검정하였다. 클론 41-45G을 균주 번호 M574로 나타내었다.
Figure pct00037
Δ pep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 Δ pep12 을 갖는 9중 프로테아제 결실 균주 결실의 생성
pep12 결실 플라스미드들의 생성
[00490] 아스파틱 프로테아제 pep12 (tre119876)에 대한 첫 번째 결실 플라스미드, pTTv209를, 스트렙토마이세스(Streptomyces) ssp.의 포스피노트리신 N-아세틸트랜스퍼라제 유전자 (bar)를 지니는 합성 구조물인 부가적인 제2의 선발 마커 카세트를 pyr4 유전자 다음에 위치시켜 이중 선발 마커 블래스터 카세트가 있는 결실 플라스미드를 생성한 것을 제외하고 기본적으로 실시예 1에서 Δpep1 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다. 이 이중 마커 시스템에 의해 a) 초기 내성 마커로서의 예컨대 bar의 사용 및 보다 신속한 선발; b) pyr4+ 균주들의 형질전환 (형질전환에 앞서 pyr4- 를 생산할 필요 없이); 및 c) 5-플루오로오로트산을 이용하여 형질전환주들로부터 두 개의 마커들을 모두 제거하여 (표준 pyr4 블래스터 카세트의 제거에서와 유사하게) 내인성 pyr4의 동시적인 돌연변이 유발을 가능케 하여 마커가 없는 pyr4 - 균주를 결과시키는 것이 가능하다.
[00491] 아스파틱 프로테아제 pep12 (tre119876)에 대한 두 번째 결실 플라스미드, pTTv245를 백본으로서 상기 플라스미드 pTTv209를 이용하여 구축하였다. pyr4-bar 이중 마커를 pTTv209로부터 NotI 절단에 의해 제거하였다. 새로운 pyr4 마커 유전자를 pTTv181 (상기 Δpep4 - pyr4)로부터 NotI 절단하여 수득하였다. 실온에서 T4 DNA 리가제를 이용하여 표준 라이게이션에 의해 플라스미드 pTTv245의 클로닝을 수행하였다. 라이게이션 혼합물의 일부를 전기영동에 의해 대장균(E. coli)에 형질전환시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 수개의 클론들을 배양하여, 플라스미드 DNA를 분리하고 정확한 라이게이션 여부에 대해 스크리닝하였다. 마커의 정확한 라이게이션 및 배향을 서열결정에 의해 더욱 검정하였다.
[00492] 1019 bp의 5' 플랭킹 영역 및 895 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep12 결실 플라스미드들의 리본으로서 선발하였다. 직접 반복 단편으로서 pep12 5' 측부 말단으로부터의 300 bp 스트렛치를 이용하였다. 이들 단편들을 표 14.3에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법을 이용하여 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)을 이용하여 겔로부터 분리하였다. 이중 마커(pyr4-bar)를 pTTv202 (Δpep5-pyr4-bar)로부터 NotI에 의해 절단하였다. 완전한 이중 마커 카세트가 제거될 수 있도록 NotI 제한효소 자리들을 이중 마커 카세트의 양쪽 모두에 도입하였다. AscI 자리를 pep12 5'방향 단편 및 3' 측부 사이에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이었다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드 pTTv209를 구축하였다. pep12에 대한 이들 결실 플라스미드들 (pTTv209 및 pTTv245, 표 14.3)은 pep12위치에서 2198 bp 결실을 PEP12의 완전한 서열을 커버한다.
Figure pct00038
pep12 ( tre119876 )를 갖는 9중 프로테아제 결실 균주의 생성; M575
[00493] 마커가 없는 9중 프로테아제 결실 균주를 생성하기 위해, 기본적으로 균주 M195 (Δpep1)로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 관한 실시예 3의 설명에 따라 8중 결실 균주 M504 (M496 중 38-48A, pTTv229)로부터 pyr4 마커의 제거를 적용하였다. 연속적인 5-FOA 선발 단계를 수행하여 선택된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다.
[00494] 표준 실험실 방법에 따라 표 14.4에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 최종 클론들을 검정하였다. 블래스터 카세트의 성공적인 제거에 상응하는 시그널이 대다수의 클론에 대해 얻어졌다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 블래스터 카세트의 제거를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 9중 프로테아제 결실 균주를 균주 번호 M521이라 칭하였다.
[00495] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv245 (Δpep12 - pyr4)를 MssI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 8중 프로테아제 결실 균주 M521 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δp e p4Δ pep3 Δ pep5 , pyr4 -)의 클론을 형질전환하였다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 M181 및 M195에 대해 실시예 1에서 설명된 바와 같이 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00496] 형질전환주들을 첫번째 스트릭들로서 선발하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR(표 14.4에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상되는 시그널을 내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 14.4에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 실시예 1에 설명된 방법을 이용하여 선발된 클론들(나타내지 않음)로부터 서던 분석에 의해 pep12의 결실을 검정하였다. 클론 42-45B을 균주 번호 M575로 나타내었다.
Figure pct00039
실시예 15 - 10중 프로테아제 결실 균주의 생성
Δ pep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 Δ pep2 Δ pep11 결실을 갖는 10중 프로테아제 결실 균주의 생성
pep11 결실 플라스미드의 생성
[00497] 아스파틱 프로테아제 pep11 (tre121306)에 대한 결실 플라스미드 pTTv312를 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다.
[00498] 956 bp의 5' 플랭킹 영역 및 943 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep11 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. 직접 반복 단편으로서 pep11 5' 측부의 말단으로부터 307 bp 스트렛치를 이용하였다. 이들 단편들을 표 15.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. pyr4 카세트를 pTTv181 (상기 Δpep4 - pyr4)를 NotI 절단하여 수득하였다. 마커 카세트를 제거할 수 있도록, NotI 제한효소 자리들을 카세트의 양쪽 모두에 도입하였다. AscI 자리를 site was introduced between the pep11 5'방향 단편 및 3' 측부 사이에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이EcoRI/XhoI 절단된 pRS426였다. 플라스미드를 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 구축하였다. pep11에 대한 이 결실 플라스미드 (pTTv312, 표 15.1)는 pep11 위치에서의 2624 bp 결실을 결과시키고 PEP11의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00040
pep11 ( tre121306 )을 이용한 10중 프로테아제 결실 균주의 생성; M658
[00499] 마커가 없는 10중 프로테아제 결실 균주를 생성하기 위해, 기본적으로, 균주 M195 (Δpep1)로부터 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 대해 실시예 3에서 설명된 바와 같이 9중 결실균주 M574 (41-45G, M521 중 pTTv246)에 pyr4 마커의 제거를 적용하였다. 연속적인 5-FOA 선발 단계를 수행하여 선택된 클론들이 단일 세포들로부터 유래하도록 하였다.
[00500] 표준 실험실 방법에 따라 표 15.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 최종 클론들을 검정하였다. 블래스터 카세트의 성공적인 제거에 상응하는 시그널이 대다수의 클론에 대해 얻어졌다. 5 mM 우리딘이 있거나 없는 최소 배지 플레이트에 클론들을 도말함으로써 블래스터 카세트의 제거를 더욱 검정하였다. 우리딘이 보강되지 않은 플레이트에서는 성장이 관찰되지 않았다. 10중 프로테아제 결실 균주를 균주 번호 M597이라 칭하였다.
[00501] 벡터 서열을 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv312 (Δpep11 - pyr4)를 MssI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 9중 프로테아제 결실 균주 M597의 클론 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 Δp e p2, pyr4 -)을 형질전환하였다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 M181 및 M195 균주들에 대해 실시예 1에서 설명된 바에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00502] 형질전환주들을 첫번째 스트릭들로서 선발하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR(표 15.2에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상되는 시그널을 내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 15.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 실시예 1에 설명된 방법을 이용하여 선발된 클론들(나타내지 않음)로부터 서던 분석에 의해 pep12의 결실을 검정하였다. 클론 47-62B를 균주 번호 M632로 나타내었다. 균주 M632에 부가적인 단일 세포 정제 단계를 적용하여 10중 프로테아제 결실 균주 M658을 얻었다.
Figure pct00041
실시예 16 - tpp1 결실 플라스미드의 생성
[00503] 트리펩티딜 펩티다제 tpp1 (tre82623)에 대한 결실 플라스미드 pTTv331을, 선발을 위한 마커로서 이중 마커 pyr4 - hph를 사용한 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다.
[00504] 1245 bp의 5' 플랭킹 영역 및 1025 bp의 3' 플랭킹 영역을 tpp1 결실 플라스미드의 기본으로서 선발하였다. 직접 반복 단편으로서 tpp1 5' 측부의 말단으로부터의 311 bp 스트렛치를 사용하였다. 이들 단편들을 표 16.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법을 이용하여 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. pyr4 - hph 카세트를 pTTv210 (Δsep1 - pyr4 - hph)를 NotI 절단하여 수득하였다. 완전한 이중 마커 카세트의 제거가 가능하도록, NotI 제한효소 자리들을 이중 마커 카세트의 양쪽 모두에 도입하였다. AscI 자리를 tpp1 5'방향 단편 및 3' 측부 사이에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이었다. 플라스미드를 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법에 따라 구축하였다. tpp1에 대한 이 결실 플라스미드 (pTTv331, 표 16.1)는 tpp1 위치에서 2152 bp 결실을 결과시키고 TPP1의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00042
실시예 17 - pep8 결실 플라스미드들의 생성
[00505] 아스파틱 프로테아제 pep8 (tre122076)에 대한 또 다른 결실 플라스미드 pTTv319를 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 제조하였다.
[00506] 아스파틱 프로테아제 pep8 (tre122076)에 대한 두 번째 결실 플라스미드, pTTv328을 상기 플라스미드 pTTv319를 백본으로 사용하여 구축하였다. pyr4 마커를 pTTv319로부터 NotI 절단에 의해 제거하였다. pyr4 - hph 카세트를 pTTv210 (Δsep1 - pyr4 - hph)를 NotI 절단하여 수득하였다. 실온에서 T4 DNA 리가제를 이용하여 표준 라이게이션시킴으로써 플라스미드 pTTv328를 클로닝하였다. 라이게이션 혼합물의 일부를 전기영동에 의해 대장균(E. coli)에 형질전환시켰다. 표준 실험실 방법을 이용하여 수 개의 클론들을 배양하고, 플라스미드 DNA를 분리 및 절단하여 정확한 라이게이션 여부에 대해 스크리닝하였다. 마커의 정확한 라이게이션 및 배향을 서열결정에 의해 더욱 검정하였다.
[00507] 1095 bp의 5' 플랭킹 영역 및 988 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep8 결실 플라스미드들의 기본으로서 선발하였다. 직접 반복 단편으로서 pep8 5' 측부의 말단으로부터의 324 bp 스트렛치를 이용하였다. 이들 단편들을 표 17.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)을 이용하여 겔로부터 분리하였다. pTTv319에 사용된 pyr4 선발 마커를 pTTv181 (상기Δpep4 -pyr4)로부터 NotI 절단에 의해 수득하였다. pyr4 마커 카세트를 제거할 수 있도록, NotI 제한효소 자리들을 이 카세트의 양쪽 모두에 도입하였다. AscI 자리를 pep8 5'방향 단편과 3' 측부 사이에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 I/XhoI 절단된 pRS426이었다. 플라스미드 pTTv319를 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법에 따라 구축하였다. pep8에 대한 이들 결실 플라스미드들 (pTTv319 및 pTTv328, 표 17.1)은 pep8 위치에서 1543 bp 결실을 결과시키고 PEP8의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00043
[00508] 아스파틱 프로테아제 pep8 (tre122076)에 대한 세 번째 결실 플라스미드 pTTv266을 선발용 마커로서 pTTv194로부터의 pyr4 - hgh을 사용한 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바에 따라 구축하였다.
[00509] 1095 bp의 5' 플랭킹 영역 및 988 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep8 결실 플라스미드 pTTv266의 기본으로서 사용하였다. 이들 단편들을 표 17.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)을 이용하여 겔로부터 분리하였다. pTTv266에 사용된 pyr4 - hgh 선발 마커를 pTTv194 (상기 Δpep4 - pyr - hgh)로부터 NotI 절단하여 수득하였다. pyr4 - hgh 마커 카세트의 제거가 가능하도록 NotI 제한효소 자리들을 카세트의 양쪽 모두에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이었다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법에 따라 플라스미드 pTTv266을 5' 측부, 3' 측부, pyr4 - hgh 마커, 및 벡터 백본을 이용하여 구축하였다. pep8에 대한 이 결실 플라스미드들 (pTTv266, 표 17.2)은 pep8 위치에서 1543 bp 결실을 야기하고 PEP8의 완전한 코딩 서열을 커버한다.
Figure pct00044
실시예 18 - 인터페론 생성 균주들에 있어서의 프로테아제 결실
IFN -α2b 생산 5중 프로테아제 결실 균주의 생성
[00510] 5중 프로테아제 결실 균주에 대한 IFN-α2b 생산 균주를 생성하기 위해, 선발에 하이그로마이신을 이용하여 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 5중 프로테아제 결실 균주 M369를 IFN-α2b 발현 카세트 (pTTv173)로 형질전환시켰다. Δpep1 Δt s p1Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 5중 프로테아제 결실을 갖는 이 IFN-α2b 균주를 균주 번호 M401로 명명하였다.
IFN -α2b 생산 5중 프로테아제 결실 균주 M401 의 분석
[00511] IFN-α2b의 발현 수준을 조사하기 위해, 5중 프로테아제 결실 (Δpep1Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2) IFN-α2b 생산 균주 M401을 배양 조건 pH 4,5; 28→22℃; 30 g/l 글루코스, 60 g/l 락토스, 20 g/l 전체 주정박, 및 20 g/l 주정박 추출물에서 배양하였다. IFN-α2b의 발현 수준을 알아보기 위해, 제3일 배양액 샘플을 정량 면역블롯팅 시험하였다 (도 54A). 샘플들을 IFN-α2b 표준 곡선과 비교하고 Totallab Quant TL100 소프트웨어를 이용하여 농도계에 따른 정량을 실시하였다. TBST에 1 μg/ml로 희석된 Abcam (#ab9386) 항-IFN-α2b 항체를 이용하여 면역블롯팅을 수행하였다. Bio-rad (#170-6520) 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 2차 항체를 TBST에 1:5000로 희석하였다. IFN-α2b의 50 ng, 100 ng, 200 ng 및 400 ng에 대응하는 겔에 단백질 표품을 로딩하였다. 분석 결과 M401는 IFN-α2b를 최대 51.9 mg/l의 수율로 생산하고 생성물의 52%는 캐리어 분자로부터 절단된 것으로 나타났다.
IFN -α2b 생산 8중 프로테아제 결실 균주 M577 의 생성
[00512] 8중 프로테아제 결실 균주에 대한 IFN-α2b 생산 균주를 생성하기 위해, 선발에 아세트아미드를 이용하여 Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δpep3Δ pep5 8중 프로테아제 결실 균주 M504를 IFN-α2b 발현 카세트로 형질전환시켰다. Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 8중 프로테아제 결실을 갖는 이 IFN-α2b 균주를 균주 번호 M577이라 명명하였다.
IFN -α2b 생산 8중 프로테아제 결실 균주 M577 의 분석
[00513] IFN-α2b의 발현 수준을 조사하기 위해, 8중 프로테아제 결실 (Δpep1Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5) IFN-α2b 생산 균주 M577을 배양 조건 pH 4,5; 28→22℃; 2% 효모 추출물, 4% 셀룰로스, 8% 셀로바이오스 및 4% 소르보스에서 배양하였다. IFN-α2b의 발현을 알아보기 위해, M577 발효 샘플들을 면역블롯팅 처리하였다 (도 54B). IFN-α2b의 발현 수준을 분석하기 위해, 제4일 배양 샘플을 정량 면역블롯팅하였다 (도 55). 샘플들을 IFN-α2b 표준 곡선과 비교하고 Totallab Quant TL100 소프트웨어를 이용하여 농도계에 따른 정량을 실시하였다. TBST에 1 μg/ml로 희석된 Abcam (#ab9386) 항-IFN-α2b 항체를 이용하여 면역블롯팅을 수행하였다. Bio-rad (#170-6520) 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 2차 항체를 TBST에 1:5000로 희석하였다. IFN-α2b의 50 ng, 100 ng, 및 200 ng에 대응하는 겔에 단백질 표품을 로딩하였다. 분석 결과 M577은 IFN-α2b를 최대 1780 mg/l의 수율로 생산하고 생성물의 66.5%는 캐리어 분자로부터 절단된 것으로 나타났다. 8중 프로테아제 결실 균주 M577은 5중 프로테아제 결실 균주 M401에 비해 IFN-α2b를 34배 더 많이 생산하였다.
FN -α2b 생산 9중 프로테아제 결실 균주 M652 의 생성
[00514] 9중 프로테아제 결실 균주에 대한 IFN-α2b 생산 균주를 생성하기 위해, Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 Δ pep2 9중 프로테아제 결실 균주 M574를, 선발에 하이그로마이신을 이용하여 IFN-α2b 발현 카세트 (pTTv173)로 형질전환시켰다. Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 Δpep2 프로테아제 결실을 갖는 이 IFN-α2b 균주를 균주 번호 M652라 명명하였다.
IFN -α2b 생산 9중 프로테아제 결실 균주 M652 의 분석
[00515] IFN-α2b의 발현 수준을 조사하기 위해, the 8중 프로테아제 결실 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5 Δ pep2) IFN-α2b 생산 균주 M652를 pH 4,5; 28→22℃; 2% 효모 추출물, 4% 셀룰로스, 8% 셀로바이오스 및 4% 소르보스의 배양 조건 하에 배양하였다. IFN-α2b의 발현을 알아보기 위해, M652 발효 샘플들을 면역블롯팅 처리하였다 (도 54B). IFN-α2b의 발현 수준을 분석하기 위해, 제3일 배양 샘플을 정량 면역블롯팅 처리하였다 (도 55). 샘플들을 IFN-α2b 표준 곡선과 비교하고 Totallab Quant TL100 소프트웨어를 이용하여 농도계에 따른 정량을 실시하였다. TBST에 1 μg/ml로 희석된 Abcam (#ab9386) 항-IFN-α2b 항체를 이용하여 면역블롯팅을 수행하였다. Bio-rad (#170-6520) 염소 항-마우스 IgG AP 컨쥬게이트된 2차 항체를 TBST에 1:5000로 희석하였다. IFN-α2b의 50 ng, 100 ng, 및 200 ng에 대응하는 겔에 단백질 표품을 로딩하였다. 분석 결과 M652는 IFN-α2b를 최대 1928 mg/l의 수율로 생산하고 생성물의 85%는 캐리어 분자로부터 절단된 것으로 나타났다. 이 9중 프로테아제 결실 균주 M652은 IFN-α2b를 8중 프로테아제 결실 M577보다는 약간 더 많이, 그리고 5중 프로테아제 결실 균주 M401에 비해서는 IFN-α2b를 37배 더 많이 생산하였다.
인터페론 생산 균주 M577 로부터 pep8 ( tre122076 )이 제거된 9중 프로테아제 결실 균주 M670 의 생성
[00516] 결실 카세트를 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv266 (Δpep8 - pyr4 -hgh)를 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)를 이용하여 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 8중 프로테아제 결실 균주 M577 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5)를 형질전환시켰다. M577 균주는 인터페론 알파 2b를 생산하였다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 실시예 1에 설명된 바와 같이 하이그로마이신 선발을 이용하여 수행하였다.
[00517] 형질전환주들을 선발하여 선발 플레이트 상에 스트리킹하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR(표 18.1에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상된 시그널을 나타내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 18.1에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 클론 82-9를 균주 번호 M670으로 명명하였다.
Figure pct00045
pep11 결실 플라스미드의 생성
[00518] 아스파틱 프로테아제 pep11 (tre121306)에 대한 결실 플라스미드 pTTv268를, 선발 마커로서 pTTv194로부터의 pyr4 - hgh를 사용한 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에서 pep1 결실 플라스미드 pTTv41에 대해 설명된 바와 같이 구축하였다.
[00519] 956 bp의 5' 플랭킹 영역 및 957 bp의 3' 플랭킹 영역을 pep11 결실 플라스미드 pTTv268의 기본으로서 선발하였다. 이들 단편들을 표 18.2에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 생성물들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)를 이용하여 겔로부터 분리하였다. pyr4 - hgh 카세트를 pTTv194 (Δpep4 - pyr - hgh)로부터 NotI 절단하여 수득하였다. 마커 카세트의 절단이 가능하도록, NotI 제한효소 자리들을 카세트의 양쪽 모두에 도입하였다. 벡터 백본은 실시예 1에서와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이다. 플라스미드를 구축하였다. 실시예 1에 설명된 효모 동종 재조합 방법을 이용하여 플라스미드 pTTv268을 5' 측부, 3' 측부, pyr4 - hgh 마커, 및 벡터 백본을 이용하여 구축하였다. pep11 (pTTv268, 표 18.2)에 대한 이 결실 플라스미드는 pep11 위치에서의 결실을 결과시키고 PEP11의 완전한 코딩 서열을 커버한다
Figure pct00046
Figure pct00047
인터페론 생산 균주 M577 으로부터 pep11 ( tre121306 )이 결실된 9중 프로테아제 결실 균주 M672 의 생성
[00520] 결실 카세트를 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv268 (Δpep11 - pyr4 -hgh)을 PmeI으로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 8중 프로테아제 결실 균주 M577 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5)를 형질전환시켰다. M577 균주는 인터페론 알파 2b를 생산한다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 하이그로마이신 선발을 이용하여 기본적으로 실시예 1에 설명된 바와 같이 수행하였다.
[00521] 형질전환주들을 선발하여 선발 플레이트 상에 스트리킹하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR(표 18.3에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상된 시그널을 나타내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 18.3에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 클론 33-9를 균주 번호 M672로 명명하였다.
Figure pct00048
인터페론 생산 균주 M577 로부터 slp7 ( tre123865 )이 결실된 9중 프로테아제 결실 균주 M673 의 생성
[00522] 결실 카세트를 제거하기 위해, 플라스미드 pTTv269 (Δslp7 - pyr4 -hgh)를 PmeI로 절단하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 8중 프로테아제 결실 균주 M577 (Δpep1 Δ tsp1 Δ slp1 Δ gap1 Δ gap2 Δ pep4 Δ pep3 Δ pep5)를 형질전환시켰다. M577 균주는 인터페론 알파 2b를 생산한다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 하이그로마이신 선발을 이용하여 기본적으로 실시예 1에 설명된 바와 같이 수행하였다.
[00523] 형질전환주들을 선발하여 선발 플레이트 상에 스트리킹하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR(표 18.4에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상된 시그널을 나타내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 18.4에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 클론 5-64를 균주 번호 M673으로 명명하였다.
Figure pct00049
실시예 19 - G0 생산 균주들 M627 및 M629 의 생성
[00524] 중간체 벡터들 pTTg145 및 pTTg146에 이중 선발 마커 카세트 (pyr4 발현 카세트에 더해, pki1 프로모터와 cbh2 터미네이터 사이에 하이그로마이신 내성 마커 유전자 (hph))를 첨가함으로써 pTTg156 및 pTTg173 벡터들을 구축하였다. 중간체들은 효모 재조합 클로닝에 의해 구축하였고, 마커 카세트들은 NotI 절단 및 라이게이션에 의한 통상적인 클로닝에 의해 부가하였다.
[00525] 중간체 벡터들을 위한 단편들의 생산 전략을 하기 표 19.1에 나타내었다. 단편 생성에 사용된 프라이머들은 하기 표 19.2에 나타나있다. 표 19.1에 계획된 대로 pTTg145 및 pTTg146에 대한 단편들을 만들고, 이들을 상동 재조합에 의한 플라스미드 어셈블리를 위해 효모 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae) FY834에 전기영동시켰다. 효모 세포를 SC-ura에 도말하여 +30℃에서 2-3일간 배양하였다. 이어서 콜로니들을 플레이트로부터 모으고 플라스미드 풀을 페놀/클로로포름 추출법으로 정제하였다. 전기영동에 의해 플라스미드 풀을 컴피턴트 E. coli 세포에 형질전환시켰다. 전기영동 처리된 세포들을 LB+amp 선발 플레이트에 도말하고, +37℃에서 밤새 배양한 다음 콜로니들을 PCR에 의해 스크리닝하였다. 이어서 포지티브 콜로니들을 신선한 배지에 순수한 배양체로서 스트리킹하여, 단일 콜로니들을 LB+amp 액상 배지에서 배양하고 잠재적인 중간체 벡터들인 pTTg145 및 pTTg146을 표준 프로토콜에 따라 정제하였다. 플라스미드들을 제한효소 분석법으로 분석하고 서열들을 서열결정에 의해 검정하였다.
[00526] 이어서 pTTg163으로부터의 통상적인 NotI 절단 및 NotI 선형화된 중간체 pTTg145 및 pTTg146 내로의 라이게이션에 의해 마커 카세트를 벡터에 첨가하였다.
Figure pct00050
Figure pct00051
[00527] 7중 프로테아제 결실을 갖는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei) MAB01 발현 균주 M507을 alg3 위치에 표적화된 pTTg156 및 pTTg173의 PmeI 단편들로 형질전환시켰다. 다양한 양의 형질전환주들 (컨스트럭트에 따라 100-170)을 선발 플레이트 상에서 선발하였다. Phire Plant Direct PCR 키트 (Finnzymes F-130)를 이용한 PCR 스크리닝에 기초하여, 5'- 및 3'-통합과 관련하여 포지티브 결과를 갖는 클론들을 단일 포자 플레이팅을 위해 선발하고 통합 및 alg3 결실에 대해 재스크리닝하였다 (pTTg156 형질전환으로부터 5개 클론, pTTg173 형질전환으로부터 3개 클론). 스크리닝에 사용된 프라이머들을 하기 표 19.3에 나타내었다.
[00528] PCR-스크리닝된 균주들을 마지막으로 진탕 플라스크 배양하고 글리칸 분석을 실시하였다. 최종 균주들을 M629 (pTTg173 형질전환주) 및 및 M627 (pTTg156 형질전환주)라 명명하였다.
Figure pct00052
M627 및 M629 균주들의 WSG 발효 및 글리칸 분석
[00529] 트리코더마 리세이(T. reesei) 균주들 M627 및 M629을 4% WSG, 2% 글루코스, 4% 셀로바이오스, 6% 락토스, pH 5.5에서 발효시키고 3-6일에 샘플 채취하였다. 항체 역가를 표 19.4에 나타내었다.
[00530] N-글리칸 분석을 위해 제조자 지침에 따라 단백질 G HP MultiTrap 96-웰 필터 플레이트 (GE Healthcare) 를 이용하여 배양 상등액으로부터 MAB01를 정제하였다. MAB01 표준 곡선에 대해 UV 흡수도를 측정함으로서 항체 농도를 결정하였다.
[00531] 20 mM 인산나트륨 완충액 중, pH 7.3에서 PNGase F (ProZyme Inc.)를 이용하여 +37℃에서 밤새 반응시켜 EtOH 침전되고 SDS 변성된 항체로부터 N-글리칸을 방출시켰다. 방출된 N-글리칸을 Hypersep C-18 및 Hypersep Hypercarb (Thermo Scientific)으로 정제하고 MALDI-TOF MS을 이용하여 분석하였다. 그 결과를 표 19.6에 나타내었다. M627 및 M629 균주들에 있어서 G0 수준은 24.3% 내지 41.7%였으며, 균주 507에서는 G0이 관찰되지 않았다.
M627 및 M62 균주들의 진탕 플라스크에서의 WSG 배양 및 글리칸 분석
[00532] TrMM, 4% 락토스, 2% SGE, 100 mM PIPPS, pH 5.5, +28℃에서 진탕 플라스크 중에서 T. reesei 균주들 M627 및 M629를 배양하였다. 제5일에 샘플 채취하였다.
[00533] N-글리칸 분석을 위해 제조자 지침에 따라 단백질 G HP MultiTrap 96-웰 필터 플레이트 (GE Healthcare)를 이용하여 배양 상등액으로부터 MAB01를 정제하였다. MAB01 표준 곡선(표 19.5)에 대해 UV 흡수도를 통해 단백질 G 용출물 중의 항체 농도를 결정하였다.
[00534] N-글리칸 방출은 상기와 같이 수행하고, 그 결과를 표 19.7에 나타내었다. G0 수준은 M627 및 M629에 대해 각각 21.1 및 56.9%였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055

실시예 20 - 상이한 프로모터들을 이용한 GlcNAcMan5 생산 균주들의 생성
[00535] 상이한 프로모터들을 갖는 GnTI에 대한 벡터들을 표 20.1에 나타내었다. 이 벡터들을 T. reesei의 egl2 위치 내로 표적화시켰다.
Figure pct00056
재료 및 방법
[00536] 표 20.1의 벡터들에 대한 단편의 생성 전략을 표 20.2에 나타내고 단편 생성에 사용되는 프라이머들을 표 20.3에 나타내었다. 단편들을 PCR로 증폭시키고 생성물들을 아가로스 겔로부터 정제하였다. 절단된 pTTg152 벡터를 겔로부터 정제하였다. 모든 PCR 증폭은 고신뢰도(high-fidelity) Phusion 폴리머라제를 이용하여 수행하였다. 상동 재조합에 의한 플라스미드 어셈블리를 위해 pTTg153-pTTg171에 대한 단편들을 효모 사카로마이세스 세레비지에 FY834에 전기영동시켰다. 효모 세포를 SC-ura에 도말하여 +30℃에서 2-일간 배양시켰다. 이어서 콜로니들을 플레이트로부터 모으고 플라스미드 풀을 페놀/클로로포름 추출법으로 일상적으로 정제하였다. 전기영동에 의해 플라스미드 풀을 컴피턴트 E. coli 세포에 형질전환시켰다. 전기영동 처리된 세포들을 LB+amp 선발 플레이트에 도말하고, +37℃에서 밤새 배양한 다음 콜로니들을 PCR에 의해 스크리닝하였다. 이어서 포지티브 콜로니들을 신선한 배지에 순수한 배양체로서 스트리킹하여, 단일 콜로니들을 LB+amp 액상 배지에서 배양하고 잠재적인 벡터들인 pTTg153-pTTg171을 표준 프로토콜에 따라 정제하였다. 플라스미드들을 제한효소 분석법으로 분석하고 서열들을 서열결정에 의해 검정하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
[00537] 7중 프로테아제 결실을 갖는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei) MAB01 발현 균주 M507를 egl2 위치에 표적화된 pTTg153-pTTg171 단편들의 PmeI 단편들로 형질전환시켰다. 다양한 양의 형질전환주들을 선발 플레이트 상에서 선발하였다. Phire Plant Direct PCR 키트 (Finnzymes F-130)를 이용한 PCR 스크리닝에 기초하여, 5'- 및 3'-통합과 관련하여 포지티브 결과를 갖는 클론들을 단일 포자 플레이팅을 위해 선발하고 통합 및 egl2 결실에 대해 재스크리닝하였다. PCR-스크리닝된 균주들을 마지막으로 진탕 플라스크 배양하여 글리칸 분석하였다.
GnTI 및 프로모터 컨스트럭트들로 형질전환된 균주 M507 의 진탕 플라스크 배양액
[00538] 표 20.1 및 20.2의 벡터들로 형질전환된 균주 M507을 진탕 플라스크 중 TrMM, 4% 락토스, 2% SGE, 100 mM PIPPS, pH5.5, +28℃에서 배양하고 제5일에 샘플 채취하였다. 불활성 GnTI 컨스트럭트를 시험하여 T. reesei의 성장에 대한 GlcNAcMan5 글리칸의 가능한 효과를 탐지하였다.
[00539] N-글리칸 분석을 위해 전술한 바와 같이 MAB01을 정량하고 농도를 결정하고 MALDI-TOF MS를 이용하여 N-글리칸 분석을 실시하였다. MAB01의 N-글리칸 분석은 GnMan5 수준이 총 글리칸의 8 내지 79.2% 범위임을 나타낸다 (표 20.4 및 20.5A 및 B). 불활성 GnTI은 예상된 바와 같이 야생형 글리코실화를 일으켰다.
Figure pct00059
Figure pct00060
GnTI 컨스트럭트들로 형질전환된 M507 균주의 발효조 배양
[00540] T. reesei 균주들 M702, M704, M706, M710, M712, M716 및 M507을 4% WSG, 2% Glc, 4% 셀로바이오스, 6% 락토스, pH 5.5에서 배양시키고 제3-6일에 샘플 채취하였다. 표 20.6에 항체 역가를 나타내었다. 전술한 바와 같이 N-글리칸을 탈착시키고 PNGase F를 이용하여 분석하였다.
[00541] MAB01의 N-글리칸 분석 결과 GnMan5 수준은 총 글리칸의 1.8 내지 68.5%인 것으로 나타났다 (표 20.7 A, B 및 C). 대조군 균주 M507이 그랬던 것처럼 예상된 바와 같이 불활성 GnTI는 야생형 글리코실화를 일으켰다.
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 21 - 상이한 표적 펩타이드들에 의한 GlcNAcMan5 생산 균주들의 생성
플라스미드들의 생성
[00542] 상이한 골지(Golgi) 표적 펩타이드들 (pTTv274, pTTv275, pTTv276, pTTv278, pTTv279, pTTv280)을 이용하여 GNT1 균주들을 생성하는데 사용되는 플라스미드들은 모두 공통의 모 플라스미드 pTTv265에 기초하였는데 이 모 플라스미드는 38 아미노산 N-말단 트렁케이션된 인간 human GNT1 (P26572)을 함유한다. pTTv265의 족보를 표 21.1에 요약하였다.
Figure pct00063
플라스미드들의 생성에 대한 단계적 설명
[00543] 플라스미드 pTTv77은 T. reesei 게놈에 대한 표적화 통합을 위해 egl2 (tre120312) 5' 및 3'플랭킹 영역들 및 유전자 발현을 위한 cbh1 프로모터를 함유한다. 플라스미드 pTTv77의 게놈으로의 통합은 egl2 위치에서 2456 bp 결실을 결과시킨다. egl2 위치로부터의 1020 bp 및 1024 bp 영역들을 5' 및 3'측부들에 대해 증폭시켰다. cbh1 위치로부터의 2176 bp를 프로모터 단편에 대해 증폭시켰다. PCR 반응에 사용된 주형은 트리코더마 리세이(T. reesei)의 게놈 DNA였다. PCR 반응에 사용된 프라이머는 표 21.2에 나타나 있다. 선발 마커 pyr4 블래스터 카세트는 전술한 pTTv71로부터의 NotI 단편이었고 벡터 백본은 전술한 바와 같이 EcoRI/XhoI 절단된 pRS426이었다. 모든 단편들을 표준 실험실 방법에 따라 정제하고 실시예들에서 설명된 바와 같이 효모 재조합 방법에 의해 클로닝하였다. E. coli로의 플라스미드 레스큐 후, 수 개의 클론들을 정확한 재조합 여부에 대해 검정하였다. 보관된 클론을 서열결정에 의해 검정하였다.
Figure pct00064
[00544] 플라스미드 pTTv256는 플라스미드 pTTv77에 기초한다. 플라스미드 pTTv256에서 프로모터 cbh1는 gpdA로 바뀌었다. pTTv256을 클로닝하기 위해, 플라스미드 pTTv77을 FseI/PacI로 절단하여 cbh1 프로모터를 방출시켰다. 새로운 프로모터, A. nidulans gpdA를 FseI/PacI 절단에 의해 플라스미드로부터 방출시켰다. 단편 정제 및 클로닝을 표준 실험실 방법에 따라 수행하였다. 수 개의 클론들을 정확한 재조합 여부에 대해 검정하였다. 보관된 클론을 서열결정에 의해 검정하였다.
[00545] 플라스미드 pTTv264는플라스미드 pTTv256에 기초한다. pTTv264에서 선발 마커는 pyr4 블래스터 카세트로부터 hygR 선발 마커로 바뀌었다. pTTv264를 클로닝하기 위해 플라스미드 pTTv256를 NotI로 절단하여 pyr4 블래스터 카세트를 방출하였다. 표 21.3에 도시된 프라이머들을 이용하고 주형으로서 변형된 pRLMex30을 이용하여 PCR에 의해 마커 hygR를 증폭시켰다. 모든 단편들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정제하고 실시예들에서 설명된 바와 같이 효모 재조합 방법에 의해 클로닝하였다. E. coli로의 플라스미드 레스큐 후, 수 개의 클론들을 정확한 재조합 여부에 대해 검정하고 보관된 클론을 서열결정에 의해 검정하였다.
Figure pct00065
[00546] 플라스미드 pTTv265는 전술한 플라스미드 pTTv264에 기초한다. pTTv265에 N-말단이 114 핵산(38 아미노산) 트렁케이션된 인간 GNT1을 gpdA 프로모터 하에 부가하였다. pTTv265을 클로닝하기 위해, 플라스미드 pTTv264를 PacI으로 선형화하였다. 전장 인간 GNT1 유전자를 지니는 합성 플라스미드 pTTv11으로부터 인간 GNT1을 PCR에 의해 증폭시켰다 (P26572, pTTv11은 국제특허출원 No. PCT/EP2011/070956에도 설명되어 있다). 증폭에 사용된 프라이머들을 표 21.4에 나타내었다. 모든 단편들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정제하였다. 전술한 바와 같이 플라스미드를 효모 재조합 방법에 의해 클로닝하였다. E. coli로의 플라스미드 레스큐 후, 수 개의 클론들을 정확한 재조합 여부에 대해 검정하고 보관된 클론을 서열결정에 의해 검정하였다.
Figure pct00066
[00547] pTTv265을 구축하기 위한 플라스미드 pTTv11 중의 인간 N-말단 38 아미노산이 트렁케이트된 GnTI 아미노산 서열
[00548] SVSALDGDPASLTREVIRLAQDAEVELERQRGLLQQIGDALSSQRGRVPTAAPPAQPRVPVTPAPAVIPILVIACDRSTVRRCLDKLLHYRPSAELFPIIVSQDCGHEETAQAIASYGSAVTHIRQPDLSSIAVPPDHRKFQGYYKIARHYRWALGQVFRQFRFPAAVVVEDDLEVAPDFFEYFRATYPLLKADPSLWCVSAWNDNGKEQMVDASRPELLYRTDFFPGLGWLLLAELWAELEPKWPKAFWDDWMRRPEQRQGRACIRPEISRTMTFGRKGVSHGQFFDQHLKFIKLNQQFVHFTQLDLSYLQREAYDRDFLARVYGAPQLQVEKVRTNDRKELGEVRVQYTGRDSFKAFAKALGVMDDLKSGVPRAGYRGIVTFQFRGRRVHLAPPPTWEGYDPSWN
[00549] 플라스미드들 pTTv274, pTTv275, pTTv276, pTTv278, pTTv279 및 pTTv280은 모두 전술한 플라스미드 pTTv265에 기초한다. 이들 플라스미드들에서 N-말단 트렁케이트된 인간 GNT1 유전자의 앞에 상이한 Golgi 표적 펩타이드들을 첨가하였다. 이 플라스미드들을 클로닝하기 위해, pTTv265를 PacI으로 선형화하였다. 상이한 Golgi 표적 펩타이드들을 표 21.5A에 나타낸 바와 같이 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 증폭하였다. GNT2에 대한 주형 DNA (pTTv274)는 코돈 하모니화된 인간 GNT2 유전자를 지니는 합성 플라스미드로서 국제특허출원 No. PCT/EP2011/070956에 개시되어 있다. 다른 Golgi 표적 펩타이드들 (pTTv276, pTTv278, pTTv279, pTTv280)에 대한 주형은 T. reesei의 게놈 DNA였다. KRE2 (pTTv275)는 표 21.5A에 나타나 있는 프라이머들을 어닐링하는 PCR에 의해 생산되었다. 모든 단편들을 표준 실험실 방법을 이용하여 정제하였다. 전술한 바와 같이 플라스미드를 효모 재조합 방법에 의해 클로닝하였다. E. coli로의 플라스미드 레스큐 후, 수 개의 클론들을 정확한 재조합 여부에 대해 검정하고 보관된 클론을 서열결정에 의해 검정하였다.
Figure pct00067
Figure pct00068
GNT1 에 대해 상이한 골지( Golgi ) 표적 펩타이드들을 갖는 균주들의 생성
[00550] 형질전환을 위한 단편들을 플라스미드들 pTTv274 (GNT2), pTTv275 (KRE2), pTTv276 (KRE2-유사), pTTv278 (OCH1), pTTv279 (ANP1) 및 pTTv280 (VAN1) (표 21.5A 및 21.5B)로부터 PmeI에 의해 방출시켰다. 모든 단편들을 MAB01 발현 균주 M507로 개별적으로 형질전환시키고 기본적으로 하이그로마이신 선발에 의해 전술한 실시예들에 설명된 바와 같이 원형질 형질전환을 수행하였다.
[00551] 선발 스트릭 상에서 잘 성장하는 클론들을, egl2 위치로의 5' 및 3' 통합 여부에 대해 스크리닝하였다. 이중 통합-포지티브 클론들을 egl2 ORF의 상실에 대해 부가적으로 스크리닝하였다. 목적하는 결과들을 나타내는 클론들을 단일 포자 도말법에 의해 정제하고, 단일 포자-유도된 클론들을 PCR에 의해 순수한 통합 균주들인지 검증하였다. 얻어진 균주들을 하기 표 21.6에 나타내었다.
Figure pct00069
[00552] 균주들 M507, M607, M610, M615, M620, M622, 및 M685의 발효 및 글리칸 분석
[00553] 트리코더마 리세이(T. reesei) 균주들 M507, M607, M610, M615, M620, M622, 및 M685을 4% 전체 주정박, 2% 글루코스, 4% 셀로바이오스, 6% 락토스, pH 5.5에서 발효하고 제3-6일에 샘플 채취하였다. 표 21.7에 항체 역가를 나타내었다. N-글리칸을 탈착시키고 PNGase F를 이용하여 전술한 바와 같이 분석하였다.
[00554] MAB01의 N-글리칸 분석 결과 GnMan5 수준은 총 글리칸의 4 내지 66%범위인 것으로 나타났다 (표 21.8 A, B 및 C). 대조군 균주 M507은 예상된 바와 같이 야생형 글리코실화를 나타내었다.
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 22 - RNAi 및 slp2의 결실을 통한 slp 유전자의 사일런싱
[00555] slp2 (tre123244)의 발현을 녹다운 시키기 위해 3종의 사일런싱(silencing) 컨스트럭트들을 구축하였다. 이들 RNAi 컨스트럭트들은 pep2 (tre53961) 프로테아제 위치로 표적 통합되는 gpdA 프로모터, 및 3' pep2 직접 반복을 갖는 pyr4 루프-아웃 마커를 함유한다. 2개의 짧은 19 bp 표적 서열들과 크기가 큰 448 bp 서열을 이 벡터에 삽입하여 pTTv217, pTTv218, 및 pTTv263을 각각 만들었다. 이들 벡터들은 slp2의 발현을 녹다운시켜 그의 프로테아제 활성을 감소시키도록 설계되었다. RNAi 벡터들을 MAB01 생산 균주 M507의 pyr4- 버젼으로 형질전환시켰다. pTTv204 벡터를 도 52에 도시하였다.
[00556] pTTv204 RNAi 발현 벡터를 AsiSI 제한효소로 선형화시켰다. T846 및 T847 프라이머들을 한데 어닐링하여 효모 재조합법에 의해 pTTv204 벡터에 통합시켰다. 프라이머들을 표 22.1에 나타내었다. 얻어진 pTTv217 벡터에는 19 염기쌍 표적 서열이 함유된다. T848 및 T849 프라이머들을 한데 어닐링하여 선형화된 pTTv204 벡터에 통합시킴으로써 pTTv218 RNAi 벡터를 만든다. 이 벡터는 19 염기쌍의 표적 서열을 함유한다. 프라이머들을 표 22.1에 나타내었다. 표적 서열은 표 22.2에 나타내었다.
[00557] pTTv263 벡터를 2 조각으로 만들어 pTTv204 벡터에 통합시켰다. T965 및 T967 프라이머들을 사용하여 slp2 유전자 중에 58 염기쌍 인트론 서열을 포함하는 506 염기쌍 센스 단편을 증폭시켰다. pTTv204 벡터를 AsiSI 제한효소에 의해 개열시키고 506 센스 단편을 효모 재조합에 의해 벡터 내로 통합시켰다. T1006 및 T1007 프라이머들을 이용하여 448 염기쌍의 안티센스 단편을 증폭시켰다. 이 안티센스 단편을 FseI 및 AscI 제한효소들로 절단하였다. 센스 단편을 포함하는 벡터를 FseI 및 AscI으로 절단하였다. 벡터 및 안티센스 단편을 한데 라이게이션시켜 벡터 pTTv263을 만들었다. 프라이머들을 표 22.1에 나타내었다. 표적 서열을 표 22.2에 나타내었다.
[00558] pTTv217, pTTv218, pTTv263 RNAi 벡터들을 PmeI으로 절단하여 발현 카세트를 방출시켰다. 표준 실험실 방법에 따라 이 단편들을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리하고 정확한 단편들을 겔 추출 키트 (Qiagen)에 의해 분리하였다. 약 5 μg의 the 발현 카세트를 이용하여 MAB01 항체 발현 균주 M507 (pyr4- 버젼)를 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 균주들 M181 및 M195에 대해 실시예 1에 설명된 바와 같이 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00559] pTTv217 벡터 중의 짧은 표적 서열은 slp2만을 특이적으로 영향을 미치도록 설계되었다. pTTv218 표적 서열은 slp3, slp5, 및 slp6에 상동적이었다. pTTv263 벡터 내의 크기가 큰 448 bp 표적 서열은 몇가지 서브티리신에 영향을 미치도록 의도된 것이었다. 이들 벡터들의 표적 서열들을 표 22.2에 나타내었다. 얻어진 녹다운 균주들 M665, M666, 및 M667을 소규모 배양하였다.
[00560] 몇몇 pTTv217, pTTv218, 및 pTTv263 형질전환주들을 24 웰 배양시켜 이들의 MAB01 생산을 대조군 균주 M507와 비교하였다. 이 균주들을 암모늄 설페이트 없이 디암모늄 시트레이트, 100 mM PIPPS, 2% 주정박 추출물, 4% 락토스 함유된, pH 5.5의 TrMM에서 배양하였다. 각 형질전환주에 대해 2벌의 웰들을 이용하였다. 24웰 배양된 샘플들을 제 6일에 채취하여 면역블로팅에 이용하였다. 상등액을 구연산나트륨 완충액 pH 5.5로 희석하여, 0.5 μl의 각 상등액이 4-15% Criterion 겔에 로딩될 수 있도록 하였다. LSB+BME와 혼합하고 95℃에서 5분간 가열하였다. 100 볼트에서 30분 동안 Criterion 블로터를 이용하여 단백질들을 니트로셀룰로스로 옮겼다. 니트로셀룰로스 막을 1시간 동안 TBST 중 5% 밀크로 블로킹시켰다. 중쇄를 TBST 중에 1:10,000으로 희석된 항-중쇄 AP 컨쥬게이트 항체 (Sigma #A3188)를 이용하여 탐지하였다. 탐지 항체와 함께 1 시간 인큐베이션한 후, 블롯을 TBST로 세척하고, 막을 AP 기질(Promega)로 전개시켰다.
[00561] 결과를 도 53에 나타내었다. 217.12G 형질전환주는 M507 또는 제2 형질전환주 217.12E에 비해 중쇄를 약간 더 많은 양으로 생산하였다. 가장 뚜렷한 개선은 pTTv218 형질전환주들에서 얻어졌다. 3종의 형질전환주들은 대조군에 비해 훨씬 높았다. 218.25F은 명백한 스탠드아웃이었다. pTTv263 형질전환주들에 대한 결과는 보다 가변적이었다. 2종의 형질전환주들은 항체 중쇄를 매우 소량 생산하였다. 형질전환주 263.110F는 대조군에 비해 중쇄를 2배 더 많이 생산하는 것으로 보인다.
[00562] 복수개의 프로테아제들을 표적화한 컨스트럭트들은 중쇄 발현을 개선시키는데 보다 성공적이었다. 전체적으로, pTTv218 형질전환주들은 M507 대조군에 비해 한결같이 더 우수하였다. pTTv263 형질전환주들 중 2개에서 관찰되는 생산 결여는 RNAi가 매우 잘 작동했음을 가리켰다. slp2 유전자 결실시 균주는 잘 성장하지 않았고 따라서 항체 발현 역시 감소되었다. 263.36A 및 263.124C 형질전환주들은 잘 성장하지 않으며 slp2를 극소량 발현하였다. 이것은 진탕 플라스크 및 qPCR 연구에 의해서도 확인되었다.
[00563] 진탕 플라스크 배양책으로부터의 건조량 측정치를 표 22.5에 나타내었다. 균주들을 암모늄 설페이트 없는 디암모늄 시트레이트, 100 mM PIPPS, 2% 주정박 추출물, 4% 락토스를 함유하는 TrMM에서 pH 5.5에서 성장시켰다. 각각의 형질전환주에 대해 2 벌의 플라스크를 사용하였다. 263.124C 형질전환주는 잘 성장하지 못하였다. 일반적으로, RNAi를 발현한 모든 균주들에서는 약간의 성장 감소가 있었다. 이 효과는 slp2 발현 수준 저하와 관계가 있는 것일 수 있다.
[00564] slp2 발현이 실제로 RNAi의 발현에 의해 감소되었는지를 확인하기 위해, 진탕 플라스크 균사체 연구를 이용하여 qPCR 연구를 수행하였다. RNA를 진탕 플라스크 균사체 배양액으로부터 정제하고, cDNA를 합성하고 qPCR 분석을 수행하였다. slp2, slp3, slp5, slp6, 및 gpd1 발현을 유전자 특이적인 프라이머를 이용하여 모니터링하였다. 대조군 균주에 대한 폴드(fold) 변화를 측정하였다. gpd1을 이용하여 발현을 정규화하였다.
[00565] 263.124C 형질전환주는 slp2의 가장 큰 하향조절을 나타내었다 (표 22.6). 커다란 RNAi는 slp2 유전자를 거의 턴오프 수준까지 36배나 하향조절시켰다. 다른 형질전환주들은 1.2-2.5배 범위의 훨씬 온화한 녹다운 활성을 나타내었다. 온화한 녹다운이 더 바람직한데 이는 이 경우 균주가 더 잘 자라고 항체를 우수한 수준으로 생산하기 때문이다.
[00566] 2종의 형질전환주들에서 RNAi 발현에 의해 다른 서브티리신들이 영향을 받은 것과 보다 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다. 263.124C 형질전환주에서 slp3 및 slp6는 각각 6배 및 2.3배 녹다운 되었음이 분명하였다. 보다 가볍게 녹다운된 균주 218.25F의 경우 slp2 및 slp3 두 가지 모두 1.7배 및 1.8배의 발현 감소를 나타내었다.
Slp2 결실을 포함한느 8중 결실 균주 M646 의 생성
[00567] pTTv115 결실 카세트를 M564 ( M507의 pyr4- 버젼)로 형질전환시킴으로써 M646 slp2 결실 균주를 만들었다. M564 pyr4- 균주는 기본적으로 균주 M195 (Δpep1)로부터의 pyr4 블래스터 카세트의 제거에 관하여 실시예 3에서 설명된 바와 같이 만들었다. 연속적인 5-FOA 선발 단계들을 수행하여 선발된 클론들이 단일 세포로부터 유래하도록 하였다.
[00568] slp2 측부들 및 pyr4 마커를 함유하는 결실 카세트를 PmeI 절단을 통해 벡터로부터 제거하고 정확한 단편을 QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen)을 이용하여 아가로스 겔로부터 정제하였다. 약 5 μg의 결실 카세트를 이용하여 MAB01 생산 균주 M564 (Δpep1Δtsp1Δslp1Δgap1Δgap2Δpep4Δpep3, pyr4-)를 형질전환시켰다. 원형질체의 제조 및 형질전환은 기본적으로 M181 및 M195 균주들에 대해 실시예 1에서 설명된 바에 따라 pyr4 선발을 이용하여 수행하였다.
[00569] 형질전환주들을 선발하여 선발 플레이트 상에 스트리킹하였다. 성장하는 스트릭들을 정확한 통합 여부에 대해 PCR(표 22.3에 수록된 프라이머들을 이용함)에 의해 스크리닝하였다. 예상된 시그널을 나타내는 클론들을 정제하여 단일 세포 클론들을 얻고 표 22.3에 수록된 프라이머들을 이용하여 PCR에 의해 재스크리닝하였다. 정확한 클론을 균주 번호 M646으로서 명명하였다.
M507 , M665 , M666 , M667 , 및 M646 균주들의 발효
[00570] M507 균주를 M665, M666, M667, 및 M646의 경우와 동일한 조건 하에서 발효조 배양 시리즈 FTR104에서 배양하였다. M646은 slp2 결실 균주였다. M665, M666, 및 M667은 RNAi 사일런싱 처리된 균주들이었다. FTR104 배양액들을 pH 5.5에서 트리코더마 최소 배지 (TrMM) 플러스 20 g/L 효모 추출물, 40 g/L 셀룰로스, 80 g/L 셀로바이오스, 및 40 g/L 소르보스)에서 성장시켰다. 48 시간 후 온도를 28℃에서 22℃로 낮추었다. 배양액을 6일 동안 배양하였다. 트리코더마 최소 배지는 1 L 당 5 g/L 암모늄 설페이트, 5 g/L 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 1 ml/L 미량 원소, 4.1 ml의 1M 칼슘 클러라이드, 및 배지 1 L당 2.4 ml의 1M 마그네슘 설페이트를 함유하였다.
[00571] 총 항체 농도를 제3-6일에 측정하였다. 제6일에, M667 균주는 3.81 g/L에 달하였다. 표 22.8 참조. 5일 후 항체 발현은 M507, M665, 및 M666 배양액에서 저하하였다. 제6일에 M507 균주는 2.2 g/L을 생산하고, M665는 2.7 g/L에 달하였으며, M666는 2.8 g/L를 생산하였다. 따라서, 작은 RNAi 표적 서열들을 갖는 균주들은 M507에 비해 항체를 약간 더 많이 생산하였는데 이는 이들 균주들에서 사일런싱이 작용함을 가리킨다. slp2 결실된 균주 M646는 다른 균주들보다 천천히 성장하였다. slp2 결실 균주는 제6일에 2 g/L 넘게 생산하였다.
M507 , M665 , M666 , 및 M667 균주들의 발효
[00572] 217.12G (M665), 218.25F (M666), 및 263.110F (M667)을 pH 5.5에서 30 g/l 글루코스, 60 g/l 락토스, 20 g/l WSG, 20 g/l SGE 플러스 락토스를 함유하는 1L 발효조에서 배양시키되, 배양 초기 온도는 28℃였으며 배양 후반에 온도를 22℃로 하였다. MAB01 중쇄 및 경쇄 발현은 각 배양일에 수집된 상등액 샘플들로부터 면역블롯팅에 의해 분석하였다. 상등액들을 pH 5.5 구연산 완충액으로 희석하여, 웰 당 0.1 μl 로딩하였다. LSB+BME를 첨가하고 95℃에서 5분간 함께 가열하였다. 샘플들을 4-15% Criterion SDS PAGE 겔에 로딩하였다. 단백질들을 100 볼트에서 30분간 Criterion 블로터를 이용하여 니트로셀룰로스로 옮겼다. 니트로셀룰로스 막을 1시간 동안 TBST 중 5% 밀크로 블로킹시켰다. 중쇄를 TBST 중에 1:10,000으로 희석된 항-중쇄 및 (Sigma #A3188) 및 항-경쇄 (Sigma #A3813) AP 컨쥬게이트된 항체를 이용하여 탐지하였다. 탐지 항체와 함께 1 시간 인큐베이션한 후, 블롯을 TBST로 세척하고, 막을 AP 기질(Promega)로 전개시켰다.
[00573] 총 항체 발현을 단백질 G 정제 후 측정하고, 2종의 대조균 균주들로부터의 결과와 함께 그 값을 표 22.4에 나타내었다. M507 균주를 동일한 조건 하에 SBTI 저해제 존재 및 부재하에 배양하였다. M667 균주에 있어서의 MAB01의 발현 수준은 M507 모 균주에서 측정된 것보다 더 높았다. 예컨대, 제9일에, 발현 수준은 M667의 2배 더 높았다. M667의 경우 관찰된 발현 수준은 SBTI의 첨가와 함께 수행된 배양의 경우와 유사하였다. M665 및 M666 균주들에서의 수준은 대조군과 약간 낮거나 유사하였다. 표준 M507 균주에 비해 항체 발현이 명백히 2배 증가하였다.
[00574] RNAi에 의해 총 프로테아제 활성이 어떻게 영향을 받는지 알아보기 위해 표 22.4에 수록된 배양체로부터의 프로테아제 활성을 측정하였다. 기질로서 카제인을 이용한 프로테아제 활성 측정결과를 표 22.9에서 찾아볼 수 있다. 모든 상등액 샘플들로부터의 총 단백질 농도를 측정하였다. 모든 샘플에 대한 총 단백질 농도를 배양한 모든 날에서 구연산나트륨 완충액 pH 5.5 내지 0.625 mg/ml에서 정규화시켰다.
[00575] 100 μl의 모든 희석 상등액들을 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 샘플 등 3벌의 웰을 만들었다. 구연산나트륨 완충액 pH 5.5에서 제조된 100 μl의 카제인 FL 희석 원액 (10 μg/ml)을 첨가하였다. 바이알로부터의 카제인 원액을 200 μl의 PBS 중에 1000 μg/ml 희석하였다. 각 샘플에 대해 100 μl의 희석된 상등액 및 100 μl의 구연산나트륨 완충액 pH 5.5와 함께 백그라운드 대조군을 포함시켰다. 37℃에서 플라스틱 백 중에서 상등액과 기질을 함유하는 플레이트들을 밀봉 인큐베이션시켰다. 4시간의 인큐베이션 후 플레이트에서 형광을 측정하였다. 485 nm 여기 및 530 nm 방출을 이용하여 형광 플레이트 상에서 판독을 수행하였다.
[00576] M665 균주의 상등액 중의 프로테아제 활성은 전체적으로 가장 낮았다. 배양 전반에 걸쳐 이것은 M507의 거의 절반 수준이었다. 대형 헤어핀 벡터 M667의 활성 역시 낮았지만, 이것은 제5일 후에 감소하기 시작하였고 제10일에 가장 낮았다. 이 시점 즉 제10일에서 M667 균주의 항체 생산은 최고조에 달하였다. 배양 말기에 M665 및 M667 배양 상등액들은 두 가지 모두 M507 대조군에 비해 프로테아제 활성이 절반 수준이었다. M507 배양액에 SBTI 프로테아제 저해제를 보강하자, 프로테아제 활성이 제6일부터 제9일가지 저하하였으며 M507 균주보다 더 낮은 상태로 유지되었다. 배양 말기의 프로테아제 활성이 낮다는 것은 M667 균주가 M507 균주에 비해 어째서 2배 더 많은 항체를 생산하는지를 설명해 준다.
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 23 - 트리코더마 리세이 ( Trichoderma reesei ) 균주들을 발현하는 항체 단편의 생산
[00577] 표 23에 수록된 바와 같이 상이한 프로테아제 결실 백그라운드로부터 항체 단편들 (Fabs, 멀티머 단일 도메인 항체들 (sd-Ab's) 및 scFVs)을 발현하도록 7종의 트리코더마 리세이 균주들을 생성하였다. 이 목적을 위해 적용된 유전자 발현 카세트들의 설계는 셀로바이오하이드롤라제 I (cbh1) 유전자의 조절 요소 (프로모터 및 터미네이터)에 기초하였다. CBHI 단백질의 촉매 도메인을 변형시켜 인트론 서열들을 제거하고 퓨전 파트너로서 사용하여 항체 단편의 발현과 분비를 향상시켰다. Kex2 프로테아제에 대한 인식 모티프를 융합 파트너들 사이에 삽입하여 CBHI 캐리어 단백질로부터의 항체 단편들의 공-분비 방출을 촉진하였다. 발현 카세트들을 상동 영역들에 의해 플랭킹시켜 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei ) cbh1 위치로 통합되도록 표적화시켰다. 컨스트럭트 전체를 클로닝 벡터 내에 보관하였다.
[00578] 형질전환을 위한 플랭킹된 발현 카세트를 제조하기 위해 대응하는 단편들을 PmeI 제한효소 절단에 의해 그들의 대응하는 벡터 백본들로부터 방출시키고 예시적으로 GFX PCR DNA 및 Gel Band Purification Kit (GE Healthcare)를 이용하여 정제하였다.
[00579] 표 23에 수록된 바와 같이, T. reesei 프로테아제 결실 균주들을 PEG-매개된 원형질 형질전환을 이용하는 정제된 발현 카세트를 이용하여 형질전환시켰다. 선발 물질로서 하이그로마이신 B를 또는 유일한 탄소원으로서 아세트아미드를 함유하는 배지에 도말함으로써 각각 하이그로마이신 B 내성 또는 아세트아미다제 기본영양성(prototrophy)에 따라 형질전환주들을 선발하였다. 최대 48 시간 동안 각각의 형질전환주들을 컨스트럭트의 5' 측부 영역 외부의 정방향 프라이머 및 변형된 CBHI 촉매 도메인(5' 통합) 내부의 역방향 프라이머 뿐만 아니라 각각 하이그로마이신 B 또는 아세트아미드 선발 마커 내부의 정방향 프라이머 및 3' 측부 영역 단편 (3' 통합)을 이용하여 여 cbh1 위치에 대한 발현 카세트의 상동적 통합여부에 대해 PCR에 의해 스크리닝하였다. 각각의 형질전환으로부터 5 내지 7개의 독립적인 형질전환주들을 (PCR 스크리닝에 의해 컨스트럭트가 cbh1 위치에 정확히 통합된 것으로 입증된 것들)단일 포자 정제에 선택하여 단핵(uninuclear) 클론들을 수득하였다. 결손 카세트가 적절히 통합되었는지를 전술한 바와 같은 동일한 프라이머 조합을 이용한 PCR에 의해 재확인하고 cbh1 오픈 리딩 프레임에 표적화된 프라이머 조합을 이용함으로써 모(parental) CBHI 위치의 부재를 검정하였다. 모든 클론들에 대해 서던 혼성화를 적용함으로써 결손 카세트의 정확한 통합을 부가적으로 검정하였다. 모균주 뿐 아니라 단핵 클론들의 게놈 DNA를 상이한 제한효소 조합에 의해 독립적으로 절단하고 cbh1 유전자의 5' 및 3' 측부에 대해 탐침하여 예상된 바와 같이 cbh1 위치가 변형되었는지 확인하였다.
항체 단편들 ( Fabs , 단일 도메인 항체 및 scFVs )의 발현 및 역가 분석
[00580] 항체 단편들의 발현을 셀로바이오하이드롤라제 I 프로모터에 의해 용이화하였다. 균주들을 2% 효모 추출물, 4% 셀룰로스, 8% 셀로바이오스, 4% 소르보스, 5g/L KH2PO4 , 및 5g/L (NH4)2SO4를 함유하는 배지에서 7일 동안 회분 발효에 의해 성장시켰다. 배양 pH를 pH 5.5 (NH4OH로 조정)로 조절하고 온도를 지속적으로 28℃로 유지하였다. 1L의 배양 용량으로, 4개의 동등한 2L 유리 용기 반응기 (DASGIP)에서 발효를 수행하였다. 배양 상등액 샘플들을 발효 중에 채취하고 -20 ℃에서 보관하였다. 이들 배양의 전 코스로부터 샘플을 매일 수집하고 모드느 분자들에 대해 친화 액체 크로마토그래피에 의해 생산 수준을 분석하였다. 각각의 항체 단편에 대해, 최대 역가, 균주 번호 및 프로테아제 결실 백그라운드를 표 23에 나타내었다.
Figure pct00077

역가 결정 ( Titer determinations )
Mabs 및 sdAb
[00581] Mab 및 sdAb 농도를 HPLC - 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정량하였는데, 이것은 UV 검출을 이용하는 친화 크로마토그래피에 기반한다.
with UV detection. The Fc-domain of human 면역글로불린es of the G-클래스(서브타입-클래스: IgG1, IgG2, IgG4, except IgG3)의 인간 면역글로불린들의 Fc-도메인은 정지상에 공유결합하는 단백질 A에 특이적으로 결합한다. Fc-도메인에 대한 단백질 A의 결합 친화성은 pH 의존적이다. pH 7.5에서 결합 후 모노클로날 항체를 pH 2.0의 산성 조건 하에 용출시키고 280 nm에서 검사하였다.
Fab 　
[00582] Fab 농도를 HPLC - 항-람다 크로마토그래피에 의해 정량하였는데, 이것은 UV 검출을 이용하는 친화 크로마토그래피에 기반한다. 인간 Fab 단편들의 람다 사슬은 카멜리드(camelid)-유도된, 정지상에 공유결합하는 항-람다 리간드에 특이적으로 결합한다. pH 7.5에서 결합 후 모노클로날 항체를 pH 1.4의 산성 조건 하에 용출시키고 280 nm에서 검사하였다.
scFV2
[00583] scFV2 농도를 cAKTATM avant 시스템을 이용하는 HiTrap 단백질 L 정제 및 후속적으로 UV 검사에 의해 정량하였다. scFV2의 캅파 경쇄는 정지상에 공유 결합하는 단백질 L 리간드에 특이적으로 결합한다. pH 7.2에서 결합 후, scFV2를 0.1 mM HCl을 이용하여 산성 조건 하에서 용출시키고 280 nm에서 검출하였다.
scFV1 - His
[00584] scFV1-His 농도를 AKTATM avant 시스템을 이용하는 HisTrap HP 정제 및 후속적으로 UV 검출에 의해 정량하였다. 단백질의 히스티딘 태그는 Ni 세파로스에 특이적으로 결합한다. 결합 후, 단백질을 500 mM 이미다졸을 이용하여 용출시키고 280 nm에서 검사하였다.
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SEQUENCE LISTING <110> LANDOWSKI, Christopher HUUSKONEN, Anne SAARINEN, Juhani WESTERHOLM-PARVINEN, Ann KANERVA, Anne NATUNEN, Jari HANNINEN, Anna-Liisa SALOVUORI, Noora PENTTILA, Merja SALOHEIMO, Markku <120> PROTEASE DEFICIENT FILAMENTOUS FUNGAL CELLS AND METHODS OF USE THEREOF <130> 61967-3001900 <160> 749 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 407 <212> PRT <213> Trichoderma reesei <400> 1 Met Gln Thr Phe Gly Ala Phe Leu Val Ser Phe Leu Ala Ala Ser Gly 1 5 10 15 Leu Ala Ala Ala Leu Pro Thr Glu Gly Gln Lys Thr Ala Ser Val Glu 20 25 30 Val Gln Tyr Asn Lys Asn Tyr Val Pro His Gly Pro Thr Ala Leu Phe 35 40 45 Lys Ala Lys Arg Lys Tyr Gly Ala Pro Ile Ser Asp Asn Leu Lys Ser 50 55 60 Leu Val Ala Ala Arg Gln Ala Lys Gln Ala Leu Ala Lys Arg Gln Thr 65 70 75 80 Gly Ser Ala Pro Asn His Pro Ser Asp Ser Ala Asp Ser Glu Tyr Ile 85 90 95 Thr Ser Val Ser Ile Gly Thr Pro Ala Gln Val Leu Pro Leu Asp Phe 100 105 110 Asp Thr Gly Ser Ser Asp Leu Trp Val Phe Ser Ser Glu Thr Pro Lys 115 120 125 Ser Ser Ala Thr Gly His Ala Ile Tyr Thr Pro Ser Lys Ser Ser Thr 130 135 140 Ser Lys Lys Val Ser Gly Ala Ser Trp Ser Ile Ser Tyr Gly Asp Gly 145 150 155 160 Ser Ser Ser Ser Gly Asp Val Tyr Thr Asp Lys Val Thr Ile Gly Gly 165 170 175 Phe Ser Val Asn Thr Gln Gly Val Glu Ser Ala Thr Arg Val Ser Thr 180 185 190 Glu Phe Val Gln Asp Thr Val Ile Ser Gly Leu Val Gly Leu Ala Phe 195 200 205 Asp Ser Gly Asn Gln Val Arg Pro His Pro Gln Lys Thr Trp Phe Ser 210 215 220 Asn Ala Ala Ser Ser Leu Ala Glu Pro Leu Phe Thr Ala Asp Leu Arg 225 230 235 240 His Gly Gln Asn Gly Ser Tyr Asn Phe Gly Tyr Ile Asp Thr Ser Val 245 250 255 Ala Lys Gly Pro Val Ala Tyr Thr Pro Val Asp Asn Ser Gln Gly Phe 260 265 270 Trp Glu Phe Thr Ala Ser Gly Tyr Ser Val Gly Gly Gly Lys Leu Asn 275 280 285 Arg Asn Ser Ile Asp Gly Ile Ala Asp Thr Gly Thr Thr Leu Leu Leu 290 295 300 Leu Asp Asp Asn Val Val Asp Ala Tyr Tyr Ala Asn Val Gln Ser Ala 305 310 315 320 Gln Tyr Asp Asn Gln Gln Glu Gly Val Val Phe Asp Cys Asp Glu Asp 325 330 335 Leu Pro Ser Phe Ser Phe Gly Val Gly Ser Ser Thr Ile Thr Ile Pro 340 345 350 Gly Asp Leu Leu Asn Leu Thr Pro Leu Glu Glu Gly Ser Ser Thr Cys 355 360 365 Phe Gly Gly Leu Gln Ser Ser Ser Gly Ile Gly Ile Asn Ile Phe Gly 370 375 380 Asp Val Ala Leu Lys Ala Ala Leu Val Val Phe Asp Leu Gly Asn Glu 385 390 395 400 Arg Leu Gly Trp Ala Gln Lys 405 <210> 2 <211> 404 <212> PRT <213> Hypocrea lixii <400> 2 Met Gln Thr Phe Gly Ala Phe Leu Val Ser Phe Leu Ala Ala Ser Gly 1 5 10 15 Met Ala Ala Ala Leu Pro Thr Glu Gly Gln Lys Thr Ala Ser Ile Glu 20 25 30 Val Ala Tyr Asn Lys Asn Tyr Val Ala His Gly Pro Thr Ala Leu Phe 35 40 45 Lys Ala Lys Arg Lys Tyr Gly Ala Pro Ile Ser Asp Asn Leu Arg Ala 50 55 60 Ala Val Ala Ala Lys His Ser Leu Thr Lys Arg Gln Thr Gly Ser Ala 65 70 75 80 Asn Thr Asn Pro Ser Asp Ser Ala Asp Asp Glu Tyr Ile Thr Ser Val 85 90 95 Ser Ile Gly Thr Pro Ala Gln Val Leu Pro Leu Asp Phe Asp Thr Gly 100 105 110 Ser Ser Asp Leu Trp Val Phe Ser Ser Glu Thr Pro Lys Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Gly His Ala Leu Tyr Ser Pro Ser Lys Ser Ser Thr Ala Lys Lys 130 135 140 Leu Ser Gly Ser Thr Trp Ser Ile Glu Tyr Gly Asp Lys Ser Ser Ser 145 150 155 160 Ser Gly Asp Val Tyr Thr Asp Ile Val Thr Ile Gly Gly Phe Ser Val 165 170 175 Lys Thr Gln Ala Val Glu Ser Ala Thr Lys Val Ser Thr Gln Phe Val 180 185 190 Gln Asp Thr Val Ile Ser Gly Leu Val Gly Leu Gly Phe Asp Ile Gly 195 200 205 Asn Gln Val Ser Pro Arg Pro Gln Lys Thr Trp Phe Ser Asn Ala Ala 210 215 220 Ser Ser Leu Ala Glu Pro Leu Phe Thr Ala Asp Leu Arg His Gln Glu 225 230 235 240 Thr Gly Ser Tyr Asn Phe Gly Phe Ile Asp Thr Ser Leu Ala Lys Gly 245 250 255 Thr Ile Gly Tyr Thr Pro Ala Asp Gly Ser Glu Gly Tyr Trp Gly Phe 260 265 270 Thr Ala Thr Gly Tyr Ser Val Gly Gly Ala Lys Leu Asn Arg Asn Ser 275 280 285 Ile Thr Gly Ile Ala Asp Thr Gly Thr Thr Leu Leu Leu Leu Pro Asp 290 295 300 Asn Ile Val Asp Ala Tyr Tyr Asn Asn Val Glu Ser Ala Gln Tyr Asp 305 310 315 320 Asp Ser Gln Glu Gly Val Val Phe Asp Cys Ser Glu Asp Leu Pro Ser 325 330 335 Phe Ser Phe Gly 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Magnaporthe oryzae <400> 55 Met Lys Gly Ala Met Met Thr Ala Ala Val Leu Leu Gly Thr Ala Glu 1 5 10 15 Ala Gly Val His Lys Leu Lys Met Lys Lys Ile Pro Leu Glu Asp Gln 20 25 30 Leu Lys Thr Phe Asp Leu Asn Ala Gln Met Arg Gly Leu Gly Gln Lys 35 40 45 Tyr Leu Gly Ile Arg Pro Glu Ser His Gln Gln Ala Val Phe Ser Asn 50 55 60 Asp Ala Val Gln Ala Ser Gly Asn His Pro Val Pro Ile Ser Asn Phe 65 70 75 80 Met Asn Ala Gln Tyr Phe Ser Glu Ile Thr Ile Gly Thr Pro Pro Gln 85 90 95 Asn Phe Lys Val Ile Leu Asp Thr Gly Ser Ser Asn Leu Trp Val Pro 100 105 110 Ser Ser Ser Cys Gly Ser Ile Ala Cys Tyr Leu His Asn Lys Tyr Glu 115 120 125 Ser Ser Ser Ser Ser Thr Tyr Lys Lys Asn Gly Thr Glu Phe Lys Ile 130 135 140 Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Met Glu Gly Phe Val Ser Asn Asp Val Met 145 150 155 160 Thr Ile Gly Asp Leu Lys Ile Lys Asn Leu Asp Phe Ala Glu Ala Thr 165 170 175 Lys Glu Pro Gly Leu Ala Phe Ala Phe Gly Arg Phe Asp Gly Ile Leu 180 185 190 Gly Met Gly Phe Asp Arg Leu Ser Val Asn Lys Ile Val Pro Pro Phe 195 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<213> Verticillium dahliae <400> 65 Met His Tyr Leu Thr Tyr Leu Asn Cys Leu Ala Ala Val Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ser Pro Leu Ala Val Ala Glu Pro Ala Asn Ile Asp Gly Ser Thr Phe 20 25 30 Thr Leu Arg Gln Val Glu Asn Lys Asp Phe Ala Gly Gln Thr Gly Leu 35 40 45 Asp Glu Leu Val Trp Ala Tyr Ile Lys Tyr Asn Ala Glu Leu Pro Ala 50 55 60 Lys Val Arg Glu Ala Ile Val Ile Gly Lys His Val Asn Ala Arg Phe 65 70 75 80 Lys Gly Leu Val Gln Arg Gly Thr Thr Asp Asp Lys Ser Ala Ser Phe 85 90 95 Gly Thr Val Gln Ala Phe Pro Pro Arg Asn Val Asp Ile Gln Tyr Val 100 105 110 Val Pro Val Gln Ile Gly Ser Pro Pro Gln Thr Val Phe Leu Asn Leu 115 120 125 Asp Thr Gly Ser Gly Asp Leu Trp Thr Phe Ser Ser Glu Thr Pro Glu 130 135 140 Trp Gln Arg Gly Asp His Arg Ile Tyr Ser Pro Glu Leu Ser Asn Thr 145 150 155 160 Ser Val Leu Gln Asp Gly Leu Thr Trp Arg Ile Thr Tyr Gly Asp Gly 165 170 175 Ser Gly Ala Ser Gly Asn Val Tyr Asn Asp Arg Val Ala Leu Gly Lys 180 185 190 Thr Ser Phe Ala Ala Gln Ala Ile Glu Ser Ala Ser Gln Val Ser 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Gln Gly Cys Ala Glu Ala Gly Tyr Ala Gly Val Tyr Ala Arg Val 245 250 255 Gly Asn Tyr Val Thr Tyr Ile Asn Ser Asn Leu Trp Thr Ser Leu 260 265 270 <210> 73 <211> 263 <212> PRT <213> Phaeosphaeria nodorum <400> 73 Met His Ala Gln Ser Ile Leu Ala Ala Leu Ala Val Pro Ala Leu Val 1 5 10 15 Tyr Gly Ala Ala Ile Pro Gln Glu Phe Pro Glu Asn Trp Asp Glu Thr 20 25 30 Ser Glu Asp Ile Val Gly Gly Val Thr Ala Ala Gln Gly Asp Val Pro 35 40 45 Phe Ile Val Ser Val Ser Leu Ser Gly Val Gly His Tyr Cys Gly Gly 50 55 60 Ser Leu Ile Asn Ala Asn Thr Val Val Ser Ala Ala His Cys Tyr Gln 65 70 75 80 Gly Glu Thr Ala Thr Asp Phe Ser Val Arg Ala Gly Ser Leu Asn Lys 85 90 95 Asn Ser Gly Gly Thr Thr Ser Ala Val Ala Ser Ile Val Ile His Pro 100 105 110 Ser Tyr Asn Ser Arg Thr Ser Asp Asn Asp Ile Ala Ile Ile Lys Leu 115 120 125 Arg Thr Pro Ile Ala Thr Ser Ser Thr Ile Ser Tyr Ala Ser Leu Ala 130 135 140 Ala Ser Gly Gln Asp Pro Ala Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Ala Gly 145 150 155 160 Trp Gly Ala Thr Thr Gln Gly Gly Gly Ser 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Metarhizium flavoviride <400> 113 Pro Phe Val Ala Ala Val Ala Leu Ser Val Val Gly Val Ala Gln Ala 1 5 10 15 Gly Phe Ser Ile Glu Thr Ile His Lys Glu Ser Ala Pro Ile Leu Thr 20 25 30 His Val Asp Ala Glu Val Val Pro Asp Ser Tyr Ile Ile Lys Phe Lys 35 40 45 Asp His Val Asn Glu Ala Ala Val Asn Asp His His Ser Trp Ile Gln 50 55 60 Ser Ile His Lys Asp Gly Glu Glu Glu Arg Leu Glu Leu Arg Lys Arg 65 70 75 80 Ser Leu Gly Ser Ser Pro Val Glu Ala Phe Ala Gly Leu Lys His Thr 85 90 95 Tyr Asn Ile Ala Ser Gly Phe Lys Gly Tyr Ser Gly His Phe His Glu 100 105 110 Ser Ile Ile Glu Lys Val Arg Asn His Gly Asp Val Glu Phe Ile Glu 115 120 125 Lys Asp Thr Ile Ala Arg Ile Leu Arg Pro Val Thr Pro Asp Glu Ser 130 135 140 Val Gln Glu Asp Cys Thr Pro Glu Thr Glu Lys Gln Ala Pro Trp Gly 145 150 155 160 Leu Ala Arg Val Ser His Arg Lys Gly Leu Ser Phe Gly Thr Tyr Asn 165 170 175 Lys Tyr Leu Tyr Ala Ala Asp Gly Gly Glu Gly Val Asp Ala Tyr Val 180 185 190 Ile Asp Thr Gly Thr Asn Thr Asp His Val Asp Phe Glu Gly Arg Ala 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Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 268 gcggataaca atttcacaca ggaaacagcg tttaaactcc tcaccgaaga gcaagtc 57 <210> 269 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 269 gacgtggtac gacaacatcg 20 <210> 270 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 270 tatcaaggta ccggggacag 20 <210> 271 <211> 67 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 271 gattaagttg ggtaacgcca gggttttccc agtcacgacg gtttaaacac ctcatgaggg 60 actatgg 67 <210> 272 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 272 gcgctggcaa cgagagcaga gcagcagtag tcgatgctag gcggccgcca agaagaggca 60 gagggtaat 69 <210> 273 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 273 caaccagccg cagcctcagc ctctctcagc ctcatcagcc gcggccgcct atacatactg 60 atgataca 68 <210> 274 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 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Aspergillus nidulans <400> 544 Met Lys Gly Ile Phe Gly Leu Ser Leu Leu Pro Leu Leu Val Ala Ala 1 5 10 15 Ser Pro Val Val Val Asp Ser Ile His Asn Gly Ala Ala Pro Ile Leu 20 25 30 Ser Ser Thr Asn Ala Lys Glu Val Pro Asp Ser Tyr Ile Val Val Phe 35 40 45 Lys Lys His Val Asp Pro Val Ala Ala Ser Val His His Ser Trp Val 50 55 60 Gln Asp Ile His Gly Gln Lys Ser Gly Gly Arg Ala Asp Leu Lys Lys 65 70 75 80 Arg Phe Leu Gly Leu Glu Phe Gly Phe Gly Glu Glu Ile Tyr Asp Gly 85 90 95 Leu Lys Ala Thr Phe Asn Ile Ala Gly Ser Leu Met Gly Tyr Ser Gly 100 105 110 His Phe His Glu Asp Thr Ile Glu Glu Ile Arg Lys His Pro Asp Ile 115 120 125 Glu Tyr Ile Glu Arg Asn Ser Glu Val His Thr Leu Glu Asp Thr Asp 130 135 140 Val Glu Lys Asn Ala Pro Trp Gly Leu Ala Arg Ile Ser His Arg Asp 145 150 155 160 Arg Leu Thr Phe Gly Thr Phe Asn Lys Tyr Leu Tyr Ala Ser Glu Gly 165 170 175 Gly Glu Gly Val Asp Val Tyr Thr Ile Asp Thr Gly Ile Asn Ile Glu 180 185 190 His Glu Asp Phe Glu Gly Arg Ala Phe Trp Gly Lys Thr Ile Pro Asn 195 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Val Lys Ala Arg Ala 20 25 30 Ala Gly Ala Arg Gly Ser Arg Pro Leu Gln Thr Val Gln Lys Pro Ala 35 40 45 Gly Val Thr Asn Lys Thr Asn Val Glu Tyr Ser Ser Asn Trp Ser Gly 50 55 60 Ala Val Leu Glu Asn Pro Pro Ser Ala Ser Ala Thr Tyr Thr Ala Val 65 70 75 80 Thr Gly Thr Phe Thr Val Pro Glu Pro Thr Gly Gly Ser Gly Ser Ser 85 90 95 Ser Ala Ser Ala Trp Val Gly Ile Asp Gly Asp Thr Tyr Ser Glu Ala 100 105 110 Ile Leu Gln Thr Gly Val Asp Phe Thr Val Thr Asn Gly Gln Ala Ser 115 120 125 Phe Asp Ala Trp Tyr Glu Trp Leu Pro Asp Tyr Ala Tyr Asp Phe Thr 130 135 140 Gly Ile Asp Ile Ser Ala Gly Asp Val Ile Val Ala Ile Val Glu Ser 145 150 155 160 Tyr Ser Ser Thr Ser Gly Ile Ala Ile Ile Glu Asn Gln Ser Thr Gly 165 170 175 Gln Lys Val Thr Lys Glu Leu Ser Ser Ser Ser Pro Leu Gly Gly Ile 180 185 190 Asn Ala Glu Trp Ile Val Glu Asp Tyr Glu Glu Asn Gly Ser Leu Val 195 200 205 Asp Leu Val Asp Phe Gly Thr Val Thr Phe Thr Gly Ala Glu Ala Lys 210 215 220 Ala Ala Gly Gly Gln Thr Val Gly Leu Thr Asp Ala Thr Ile Ile Glu 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gattaagttg ggtaacgcca gggttttccc agtcacgacg gtttaaacat cgtgcttggg 60 ctattctg 68 <210> 596 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 596 gcgctggcaa cgagagcaga gcagcagtag tcgatgctag gcggccgcgg aaagacgcca 60 gaaagaaa 68 <210> 597 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 597 gtacacttgt ttagaggtaa tccttctttc tagaaggaga gcggccgccg ctcgatgtgg 60 atgatact 68 <210> 598 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 598 atctatactg tctgcaccaa aagtacaaca acgcaaaccg ggcgcgccgg aaagacgcca 60 gaaagaaa 68 <210> 599 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 599 cggtttgcgt tgttgtactt 20 <210> 600 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 600 tggaattgtg agcggataac aatttcacac aggaaacagc gtttaaacac aacccaacgt 60 tctctcgt 68 <210> 601 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 601 gattaagttg ggtaacgcca gggttttccc agtcacgacg gtttaaaccg gttgtccatt 60 tcatccttc 69 <210> 602 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 602 gcgctggcaa cgagagcaga gcagcagtag tcgatgctag gcggccgcgg ggaagcaagt 60 ttcgaagt 68 <210> 603 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 603 gtacacttgt ttagaggtaa tccttctttc tagaaggaga gcggccgcct ccacgctctt 60 ggccac 66 <210> 604 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 604 gtcattaagt ccatcattcc acgtccttca gaccgaattc ggcgcgccgg ggaagcaagt 60 ttcgaagt 68 <210> 605 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 605 atgatgcctt tgcagaaatg gcttgctcgc tgactgatac ggcgcgccta tcgcgaaagt 60 agccaata 68 <210> 606 <211> 58 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 606 agcggataac aatttcacac aggaaacagc gtttaaacca tccttttcct caccacga 58 <210> 607 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 607 tgattgtacc ccagctgcga ttgatgtgta tctttgcatg atttaaattc tccttagctc 60 tgtacagt 68 <210> 608 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 608 gcggccgctc tccttctaga aagaagga 28 <210> 609 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 609 gaattcggtc tgaaggacgt 20 <210> 610 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 610 tgatggtgat gaggcggaaa agcagaggtt acggcgctga ggctttcgtg accgggcttc 60 <210> 611 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 611 gtatcagtca gcgagcaagc 20 <210> 612 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 612 ggaatcgtca ccaaggag 18 <210> 613 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 613 cttctggtga cattccgac 19 <210> 614 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 614 cctctgcgtt gagcaacata 20 <210> 615 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 615 cgaaagcgtg gagtcttctc 20 <210> 616 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 616 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Primer <400> 639 tcagaacggc ttcaatcatt 20 <210> 640 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 640 ctgtaaaggc agcatcgg 18 <210> 641 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 641 ttacgactcg atccctgtcc 20 <210> 642 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 642 gccgctagga tcgtgataag 20 <210> 643 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 643 gtgtcccagg acgacaactt 20 <210> 644 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 644 tgaaggttgc agtgatctcg 20 <210> 645 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 645 gtaacgccag ggttttccca gtcacgacgg tttaaaccgc attacgaatg cacaaag 57 <210> 646 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 646 gcgctggcaa cgagagcaga gcagcagtag tcgatgctag gcggccgccc atgtcagctc 60 agaccaat 68 <210> 647 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 647 gtacacttgt 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gccgcccttg tatctctaca 60 cacaggctca a 71 <210> 700 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 700 ctgcagtgca ggatctgcat atatg 25 <210> 701 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 701 ttattcacac tctcagaata aattcatcgc caatttgaca ggccggccac tagtggtctg 60 aaggacgtgg 70 <210> 702 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 702 ttagtagata gcgcacatag cgcgcatttg ttgacgccat ctgatgtctg ctcaagcggg 60 gta 63 <210> 703 <211> 71 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 703 aggaccttaa ttaatcatat atgcagatcc tgcactgcag gcggccgcca ctctgagctg 60 aatgcagaag c 71 <210> 704 <211> 71 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 704 cttgacctcg gagaaagtta ccctcctttt gtcagacacg atcgatttcc aacagatgga 60 aagaagaaag g 71 <210> 705 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 705 aataccgccg cactggccgt agtgagactg ggtaggtcga ctaattccag ctgggatcat 60 a 61 <210> 706 <211> 62 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 706 cacactctca gaataaattc atcgccaatt tgacaggccg gccaattctc acggtgaatg 60 ta 62 <210> 707 <211> 58 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 707 ttagtagata gcgcacatag cgcgcatttg ttgacgccat gcggttgact attgggtt 58 <210> 708 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 708 ttcgagggcc gggagcgatg ccga 24 <210> 709 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 709 ggcttcaacg acctcgtcgg catcgctccc ggccctcgaa acgcgcccag cacctggca 59 <210> 710 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 710 ataccgccgc actggccgta gtgagactgg gtaggtcgac taattccagc taggatcata 60 <210> 711 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 711 agaataccgg attactgatc cggagaatac tttgtaaata gcggccgcgg ctgatgaggc 60 tgagagagg 69 <210> 712 <211> 58 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 712 caacgacctc gtcggcatcg ctcccggccc 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DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 719 gaccaacttg tccgttgcga ggccaacttg cattgctgtc aagacgatga gcggccgcat 60 aacggtgaga ctagcggc 78 <210> 720 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 720 atacaaacgt tggcgaggct tctgcattca gctcagagtg gcggccgcgt gctgcggaat 60 cattatcatc tg 72 <210> 721 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 721 gcagcttgac taacagctac cccgcttgag cagacatcat cttaattaat cagtcagcgc 60 tctcgatggc 70 <210> 722 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 722 ccaataccgc cgcactggcc gtagtgagac tgggtaggtc atttaaatct aattccagct 60 gggatcatag 70 <210> 723 <211> 62 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 723 gcagcttgac taacagctac cccgcttgag cagacatcat catgcgcttc cgaatctaca 60 ag 62 <210> 724 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 724 gggtgaggct ggcggggtcg ccatcgagag cgctgactga ggggtgatcc cctcccctg 59 <210> 725 <211> 99 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 725 gcagcttgac taacagctac cccgcttgag cagacatcat catggcgtca acaaatgcgc 60 gctatgtgcg ctatctacta atcgccttct tcacaatcc 99 <210> 726 <211> 85 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 726 tactaatcgc cttcttcaca atcctcgtct tctactttgt ctccaattca aagtatgagg 60 gcgtcgatct caacaagggc acctt 85 <210> 727 <211> 99 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 727 gggtgaggct ggcggggtcg ccatcgagag cgctgactga ctttggtgtc gtcttggtcg 60 aatccggagc tgtgaaggtg cccttgttga gatcgacgc 99 <210> 728 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 728 gcagcttgac taacagctac 20 <210> 729 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 729 gggtgaggct ggcggggtc 19 <210> 730 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 730 gcagcttgac taacagctac cccgcttgag cagacatcat catggccatt gcccggccgg 60 t 61 <210> 731 <211> 64 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 731 gggtgaggct ggcggggtcg ccatcgagag cgctgactga gcccgtggct atcaagaaga 60 agac 64 <210> 732 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 732 gcagcttgac taacagctac cccgcttgag cagacatcat catgttgaat ccacgccgcg 60 <210> 733 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 733 gggtgaggct ggcggggtcg ccatcgagag cgctgactga ggacgtcgag gccgattcg 59 <210> 734 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 734 gcagcttgac taacagctac cccgcttgag cagacatcat catgatgcca cggcatcact 60 c 61 <210> 735 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 735 gggtgaggct ggcggggtcg ccatcgagag cgctgactga ttcgagcttc aggtcatcgt 60 <210> 736 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 736 gcagcttgac taacagctac cccgcttgag cagacatcat catgctgctc cccaagggcg 60 <210> 737 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 737 gggtgaggct ggcggggtcg ccatcgagag cgctgactga ctcagatgcc 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Claims (30)

  1. 활성이 감소된 적어도 3종의 내인성 프로테아제들 및 이종 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 사상형 진균 세포로서, 상기 폴리펩타이드는 상기 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 사상형 진균 세포에서의 폴리펩타이드의 생산 수준에 비해 적어도 2개 더 높은 수준으로 생산되는 것인 사상형 진균 세포.
  2. 제1항에 있어서, 세포가 아스퍼질러스(Aspergillus) 세포임을 전제로, 총 프로테아제 활성이, 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 아스퍼질러스 세포의 총 프로테아제 활성의 50% 이하로 감소된 것인 사상형 진균 세포.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 총 프로테아제 활성이, 프로테아제들의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 사상형 진균 세포의 총 프로테아제 활성의 49% 이하, 좋기로는 39% 이하로 감소된 것인 사상형 진균 세포.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 내인성 프로테아제들을 인코딩하는 적어도 3종의 유전자 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 내인성 프로테아제들을 인코딩하는 적어도 4종의 유전자 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  6. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 진균 세포는 트리코더마(Trichoderma) 진균 세포, 미셀리오프토라(Myceliophthora) 진균 세포, 아스퍼질러스(Aspergillus) 진균 세포, 뉴로스포라(Neurospora) 진균 세포, 페니실리움( Penicillium) 세포, 또는 크리소스포리움 진균 세포인 것인 사상형 진균 세포.
  7. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 진균 세포는 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei)인 것인 사상형 진균 세포
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 세포는 pep4 프로테아제에 대해 야생형인 것인 사상형 진균 세포.
  9. 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 세포는 적어도 pep1, tsp1 및 slp1의 3종; 또는 적어도 gap1, slp1, 및 pep1의 3종의 프로테아제들에 대한 활성이 감소되거나 활성을 갖지 않는 것인 사상형 진균 세포.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 세포는 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, pep8, pep11, pep12, tsp1, slp1, slp2, slp3, slp7, gap1, 및 gap2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종 또는 4종의 프로테아제들에 대해 감소되거나 검출 불가능한 활성을 갖는 것인 사상형 진균 세포.
  11. 제10항에 있어서, 감소되거나 검출 불가능한 프로테아제 활성을 갖는 3종 또는 4종의 프로테아제들을 인코딩하는 유전자들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  12. 제6항 또는 제7항에 있어서, 세포는 적어도 8종의 프로테아제에 있어서 감소된 활성을 갖거나 활성이 없으며, 상기 8종의 프로테아제를 인코딩하는 유전자들 각각은 대응하는 프로테아제 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하고, 상기 8종의 프로테아제는 pep1, tsp1, slp1, gap1, gap2, pep4, pep3, 및 pep5인 것인 사상형 진균 세포.
  13. 제6항 또는 제7항에 있어서, 세포는 그 활성이 감소되거나 검출 불가능한 3종 내지 6종의 프로테아제를 포함하며 상기 3종 내지 6종의 프로테아제들은 pep1, pep2, pep3, pep4, pep5, tsp1, slp1, slp2, slp3, gap1, 및 gap2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 사상형 진균 세포.
  14. 제6항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 세포는 대응하는 프로테아제 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함하는 부가적인 프로테아제를 인코딩하는 유전자를 포함하되, 상기 부가적인 프로테아제는 pep7, pep8, pep11, pep12, tpp1, gap2, slp3, slp5, slp6, slp7, 및 slp8로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 사상형 진균 세포.
  15. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 이종 폴리펩타이드는 포유동물의 폴리펩타이드인 것인 사상형 진균 세포.
  16. 제15항에 있어서, 포유동물의 폴리펩타이드는 글리코실화된 것인 사상형 진균 세포
  17. 제15항에 있어서, 포유동물의 폴리펩타이드는 항체 및 그의 항원-결합 단편, 성장 인자, 인터페론, 시토카인 및 인터류킨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 사상형 진균 세포.
  18. 제15항에 있어서, 포유동물의 폴리펩타이드는 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF1), 인간 성장 호르몬 (hGH), 및 인터페론 알파 2b (IFNα2b)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 사상형 진균 세포.
  19. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 진균 세포는 활성이 감소된 ALG3를 더 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  20. 제19항에 있어서, ALG3을 인코딩하는 유전자는 대응하는 활성을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진균 세포는 α-1,2-만노시다제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  22. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서,
    N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인, 및 임의로,
    N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인
    을 더 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  23. 제22항에 있어서, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 I 촉매 도메인을 인코딩하는 첫번째 뉴클레오타이드 및 임의로 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 II 촉매 도메인을 인코딩하는 두번째 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  24. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 만노시다제 II 및/또는 갈락토실 트랜스퍼라제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는 것인 사상형 진균 세포.
  25. 폴리펩타이드의 안정성을 개선하는 방법으로서,
    a) 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 기재된 사상형 진균 세포를 제공하는 단계, 및
    b) 이종 폴리펩타이드가 발현되도록 상기 세포를 배양하되, 상기 이종 폴리펩타이드는 프로테아제의 활성이 감소되지 않은 대응하는 모 사상형 진균 세포에서 생산된 이종 폴리펩타이드에 비해 증가된 안정성을 나타내는 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  26. 이종 폴리펩타이드를 제조하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 기재된 사상형 진균 세포를 제공하는 단계,
    b) 이종 폴리펩타이드가 발현되도록 상기 세포를 배양하는 단계, 및
    c) 이종 폴리펩타이드를 정제하는 단계
    를 포함하는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 사상형 진균 세포는 캐리어 단백질을 더 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 캐리어 단백질은 CBH1인 것인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 배양은 프로테아제 저해제를 함유하는 배지에서 수행하는 것인 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 배양은 SBT1 및 키모스타틴으로부터 선택된 1종 또는 2종의 프로테아제 저해제들을 포함하는 배지에서 수행하는 것인 방법.
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