KR20160051682A - 텔로머라제 활성화 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20160051682A
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아비브 가지트
쉬몬 슬라빈
에스더 프리엘
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벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티
아비브 가지트
쉬몬 슬라빈
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Abstract

본 발명은 텔로머라제를 활성화하고 이와 관련된 질환, 장애 및/또는 증상을 치료하기 위한 일련의 화합물 및 이를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

텔로머라제 활성화 화합물 및 이의 사용 방법{TELOMERASE ACTIVATING COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 텔로머라제 발현을 증대 및/또는 활성화시키고 이와 관련된 질환, 장애 및/또는 증상을 치료하기 위한 일련의 화합물 및 이를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
텔로머라제는 텔로미어의 말단에 텔로미어 반복 첨가를 촉진하는 리보핵산 단백질이다. 텔로미어는 염색체의 말단을 캐핑하는 반복된 서열의 긴 신장체이다. 인간에서 텔로미어는 전형적으로 7 내지 10 kb 길이를 가지며 다중 반복을 포함한다. 텔로미어는 대부분의 성인 세포에서는 발현되지 않고 텔로미어 길이는 연속적인 복제 원형에 따라 감소한다.
텔로머라제는 텔로미어 신장에서 역 전사효소로 작용하며, 말단 복제 문제로 인한 텔로미어의 손실을 방지한다. 텔로머라제가 없으면, 텔로미어는 각 세포 분열로 짧아져 염색체가 불안정하게 되므로, 노화, 아폽토시스(apoptosis) 및 세포사를 초래한다. 텔로머라제는 체세포에서 불활성이지만, 암 세포의 90%에서는 활성이며, 여기서 텔로머라제가 재활성화된다. 텔로머라제는 암 발병 과정을 모방할 수 있기 때문에, 텔로머라제 활성화는 위험할 수 있지만, 텔로머라제 증진제는 이론적으로 노화방지제로 적용할 수 있고 특정 의학 증상에 임상적으로 유용할 수 있다. 대조적으로, 텔로머라제 억제제는 암과 싸우는 데 유용할 수 있다. 암과 노화는 서로 밀접하게 관련되어 있다. 암에 대한 보호적 개입은 조기 노화를 초래하지만, 악성 암 세포의 형성에는 세포의 불멸화가 필요하다. 이론적인 발암 활성화 위험에도 불구하도, 텔로머라제의 활성화는 노화 속도를 감소시킬 수 있다.
텔로미어 길이의 산정은 텔로미어의 생물학적 및 임상학적 중요도를 이해하는 데 중요하다. 텔로미어 길이는 세포의 염색체 안정성, 텔로머라제 활성 및/또는 발현, 증식 능력 및 노화 과정 연구에 유용한 지표로 작용한다. 텔로미어의 임상적 가치는 암, 조로 증후군 또는 부분적 조로증; 유전적 이상, 염색체 불안정으로 인한 질환 예컨대 블룸(Bloom) 증후군(감염자 염색체의 단절 및 재배열 빈도가 높은 희귀한 유전적 장애) 및 노화-관련 질환 예컨대 워너 증후근(Warner's Syndrome)(비교적 젊은 사람에서 급 노화를 나타내는 희귀 질환)에서 그 중요성이 입증될 수 있다. 텔로미어 길이의 동태는 특정 질환 진행에서 독특한 발현 패턴을 갖는다. 따라서, 이는 질환의 예측에 매우 유용하다.
텔로미어 길이는 서던 블롯(southern blot), HPA(hybridization protection assay), FISH(fluorescence in situ hybridization), 유세포 분석(flow cytometry), PINS(primed in situ), 정량적-PCR(polymerase chain reaction) 및 STELA(single telomere length analysis)에 의해 측정될 수 있다.
텔로머라제 활성 및/또는 발현 부족 및 짧은 텔로미어는 선천성 각화이상, 재생 불량성 빈혈, 심혈관 질환으로 인한 사망 증가, 발작 또는 감염, 고혈압 또는 만성 스트레스를 야기할 수 있다.
텔로머라제 녹아웃 마우스에 텔로머라제의 도입이 간 손상을 예방하는 것으로 나타났다.
텔로머라제는 텔로미어 길이를 유지하는 역할 외에, 축적된 데이터에 따르면, 텔로머라제 역전사효소(TERT) 단백질이 추가의 생리적 기능, 즉 텔로미어 신장에 관여하지 않는 기전(아직 불분명함)에서의 여러 가지 손상으로부터 세포 및 마우스를 보호하는 것으로 나타났다.
따라서, 텔로머라제 활성화 화합물을 여러 가지 임상 관련 시나리오에 적용할 수 있을 것이다.
발명의 개요
한 실시양태에서, 본 발명은 세포 또는 조직에서 텔로머라제 활성 및/또는 발현을 자극하거나 증가시키는 방법으로서, 상기 세포 또는 조직을 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합과 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1 내지 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은, 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 개체의 텔로머라제 활성 및/또는 발현에 의해 영향받을 수 있는 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 개체에 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 이에 의해 상기 화합물은 텔로머라제 활성 및/또는 발현을 자극하거나 증대시킨다:
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1 내지 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 HIV 감염 또는 퇴행성 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 퇴행성 질환은 신경병성 질환, 뼈 또는 관절의 퇴행성 질환, 황반 변성, 죽상동맥경화증, 또는 빈혈이다. 한 실시양태에서, 상기 증상은 염증성 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 선천성 각화이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 재생 불량성 빈혈이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 피부의 급성 또는 만성 증상을 치료하는 방법으로서, 피부를 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00003
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1 내지 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 급성 또는 만성 증상은 상처, 화상, 찰과상, 절개, 이식 부위, 혈관계 병변, 감염원에 의한 병변, 만성 정맥 궤양, 당뇨병성 궤양, 압박 궤양, 욕창, 점막 동통 또는 궤양, 및 반흔 형성이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 개체의 세포 노화를 억제, 치료 또는 지연시키는 방법으로서, 상기 개체에 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00004
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1 내지 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 개체의 세포 노화를 억제, 치료 또는 지연시키는 방법은 상기 개체의 수명을 연장한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 개체의 노화 효과를 완화하거나 치료하는 방법으로서, 상기 개체에 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00005
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1 내지 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 노화의 영향은 개체의 피부, 눈, 근육 또는 뼈에 대한 영향을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 IV의 구조로 표시된다:
[화학식 IV]
Figure pat00006
상기 식에서, R1, R3, R4, R6, R7, R9 및 R10은 위에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 VI의 구조로 표시된다:
[화학식 VI]
Figure pat00007
상기 식에서,
R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'은 동일하거나 상이하고, 할로겐, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노를 포함하고;
R10은 위에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 VII의 구조로 표시된다:
[화학식 VII]
Figure pat00008
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 VIII의 구조로 표시된다:
[화학식 VIII]
Figure pat00009
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 IX의 구조로 표시된다:
[화학식 IX]
Figure pat00010
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 X의 구조로 표시된다:
[화학식 X]
Figure pat00011
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 XI의 구조로 표시된다:
[화학식 XI]
Figure pat00012
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 XII의 구조로 표시된다:
[화학식 XII]
Figure pat00013
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 XIII의 구조로 표시된다:
[화학식 XIII]
Figure pat00014
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 XIV의 구조로 표시된다:
[화학식 XIV]
Figure pat00015
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 XV의 구조로 표시된다:
[화학식 XV]
Figure pat00016
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 하기 화학식 XVI의 구조로 표시된다:
[화학식 XVI]
Figure pat00017
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법을 위한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 구성한다.
본 발명의 발명 주제는 본원 명세서의 마지막 부분에 구체적으로 기재되어 있고 명백히 청구되어 있다. 그러나, 본 발명의 목적, 특징 및 이점과 함께 작동의 구성 및 방법에 관한 본 발명은 첨부 도면을 참조하여 하기의 상세한 설명에 의해 가장 잘 이해될 수 있으며, 여기서
도 1은 본 발명의 화합물을 갖는 U-251 세포 치료 및 TRAP 분석법에 의한 텔로머라제 활성을 측정한 것이다. A: 화합물 68로 치료된 세포의 텔로머라제 활성. B: 결과의 정량화 및 % 텔로머라제 활성화
도 2는 본 발명의 화합물에 의한 텔로머라제 수준의 시간에 따른 증가를 나타낸 것이다. A: 항-인간 텔로머라제 항체에 의한 웨스턴 블롯(western blot) 분석. B: 텔로머라제 단백질 수준의 정량화.
도 3은 화합물 68이 텔로머라제 RNA의 발현을 증가시키는 것을 나타낸 것이다. A: hTERT-특이적 cDNA 프로브를 사용한 노던 블롯(nothern blot) 분석. B: RNA 수준의 정량화.
도 4는 hMSC의 생존 및 증식에 대한 본 발명의 화합물에 의한 치료 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 화합물에 의한 hMSC에서의 텔로머라제 발현 활성을 나타낸 것이다. A: hMSC를 6시간 동안 250 nM의 화합물 79, 77 및 68로 치료하였다. 면역형광은 항-hTERT 항체(적색)에 의해 수행되었고, 핵은 DAPI(청색)로 염색되었다. B: 6시간 및 24시간 동안 화합물 79에 의해 치료된 hMSC. 텔로머라제 활성은 정량적 텔로머라제 검출 키트(미국 얼라이드 바이오테크 인코포레이티드(Allied Biotech Inc.))를 사용하여 실시간 PCR에 의해 측정되었다.
도 6은 노화 인간 시험관내(in vitro) 케라티노사이트에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 나타낸 것이다.
도 7a는 산화적 스트레스의 인간 망막색소 상피세포에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 나타낸 것이고; 도 7b는 (정량적 텔로머라제 검출 키트-실시간 PCR에 의해 측정된) RPE 세포에서의 텔로머라제 활성에 대한 화합물의 영향을 나타낸 것이다.
도 8은 텔로머라제-활성화 화합물 68 및 77에 의한 C. 엘레강스(C. elegans)의 수명 연장을 나타낸 것이다.
도 9는 랫트(rat) 자궁내막 세포에서 본 발명의 화합물에 의한 텔로머라제 발현 활성을 나타낸 것이다. A 및 B: 조직학적 검사. C 내지 F: 특정 항-hTERT 항체에 의한 면역조직화학적 검사. G: 본 발명의 화합물이 주입된 랫트의 자궁내막으로부터 유도된 핵 추출물에서의 텔로머라제 활성. G(B): 정량적 텔로머라제 검출 키트(미국 얼라이드 바이오테크 인코포레이티드)를 사용하여 실시간 PCR에 의해 측정된 본 발명의 화합물이 주입된 랫트의 자궁내막으로부터 유도된 핵 추출물에서의 텔로머라제 활성.
도 10은 본 발명의 화합물에 의한 대뇌 피질 세포의 텔로머라제 활성을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 화합물에 의한 마우스 CNS의 텔로머라제 활성을 나타낸 것이다.
도 12는 텔로머라제 단백질이 본 발명의 화합물에 의해 치료된 랫트에서 증가되었음을 나타낸 것이다.
도 13은 화합물 79에 의한 마우스 소뇌에서의 글루탐산-유도된 아폽토시스 억제를 나타낸 것이다.
도 14는 텔로머라제 발현이 화합물 79에 의해 마우스 심장에서 활성화되었음을 나타낸 것이다.
도 15는 화합물 68이 랫트의 태아 발달에 미치는 해로운 약물의 영향을 억제시킴을 나타낸 것이다.
하기의 상세한 설명에서는 여러 구체적인 세부사항들이 본 발명의 완전한 이해를 위해 기재된다. 그러나, 당해 분야 숙련자라면 누구나 기재된 구체적인 세부사항 없이 본 발명이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에서, 익히 공지되어 있는 방법, 과정 및 성분들은 본 발명을 불분명하게 하지 않기 위해 상세하게 기재되지 않았다.
본 발명은, 몇몇 실시양태에서, 특히 증대된 텔로머라제 발현 및/또는 텔로머라제 활성에 의해 영향받기 쉬운 질환 또는 증상의 치료를 위한 새로운 부류의 트라이페닐 화합물 및 이를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 개체의 세포 및 조직에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 자극 및/또는 증가시키는 상기 화합물을 이용하며, 여기서 상기 활성은 감소, 손실 또는 변경되거나 또는 정상적이다. 상기 장애로는 특히 a) 알쯔하이머 질환; b) 파킨슨 질환; c) 헌팅톤 질환; d) 신경 손상, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증(MS), 말초 및 중추 신경계 손상(척추 손상 및 뇌졸중을 포함함); e) 발작; f) 노화-관련 질환 또는 증상, 예를 들어 피부 노화 예컨대 피부 위축 및 박화, 색소 이상, 백발 및 모발 손실 또는 박화(대머리, 탈모증), 또는 만성 피부 궤양; g) 퇴행성 관절 질환; h) 골다공증, 관절염 및 기타 골격계의 퇴행성 증상; i) 사르코페니아(sarcopenia) 및 기타 근육계의 퇴행성 증상; j) 죽상경화증, 석회화, 혈전증 및 동맥류를 비롯한 혈관계의 노화- 및 스트레스-관련 질환; k) 황반 변성; l) AIDS; m) 자연적인 노화, 암, 암 치료, 급성 또는 만성 감염, 퇴행성 염증성 질환 또는 가속화된 세포 회전율을 야기하는 유전적 질환 및 관련된 빈혈 및 기타 퇴행성 증상과 함께 발생하는, 조직 회전율 손상을 비롯한 노화- 및 스트레스-관련 면역계 손상; n) 표피의 상처, 화상, 찰과상 또는 기타 급성 또는 만성 증상; o) 선천성 각화이상; p) 황체기 결함; q) 조기 난소 부전증(원발성 난소 부전 또는 성선 저하증); 및/또는 r) 기억 T 세포에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성 증가, 및 이로 인한 면역 기억 반응 및 백신에 대한 반응 강화; s) 건강한 조직에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성 증가, 및 이에 따른 개체의 수명 연장과 함께 개체의 건강 유지가 포함된다.
본 발명의 화합물
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00018
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1 내지 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 II의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pat00019
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, Z는 탄소이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-아미노알킬 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-다이알킬아미노 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-N(CH3)2 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-N(Et)2 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-아릴 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-헤테로아릴 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-할로알킬 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-알콕시 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-에톡시 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 -(CH2)n-사이클로알킬 기이며, 이때 n은 1 내지 6이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 III의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 III]
Figure pat00020
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R', R" 및 R"'은 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 페닐, 벤질, 알카닐로일, 아세틸 또는 벤조일이고;
R1, R3, R4, R6, R7 및 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 IV의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pat00021
상기 식에서,
R1, R3, R4, R6, R7, R9 및 R10은 위에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 V의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 V]
Figure pat00022
상기 식에서,
R', R" 및 R"'은 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 할로알킬, 페닐, 벤질, 알카닐로일, 아세틸 또는 벤조일이고;
R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 동일하거나 상이하고, 수소, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 알킬아미노 기이고; R7은 위에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 다이알킬아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 다이메틸아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 다이에틸아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 N-피페리딘 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 N-피롤리딘 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 N-피페라진 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 N-피페라진-4-메틸 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 N-모폴린 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 에톡시 기이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 VI의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 VI]
Figure pat00023
상기 식에서,
R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'는 동일하거나 상이하고, 할로겐, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 알킬아미노 기이고; R10은 위에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 VII의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 VII]
Figure pat00024
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 VIII의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 VIII]
Figure pat00025
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 IX의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 IX]
Figure pat00026
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 X의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 X]
Figure pat00027
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 XI의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 XI]
Figure pat00028
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 XII의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 XII]
Figure pat00029
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 XIII의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 XIII]
Figure pat00030
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 XIV의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 XIV]
Figure pat00031
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 XV의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 XV]
Figure pat00032
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 XVI의 구조로 표시되는 트라이-페닐 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이들의 임의의 조합, 및 이를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:
[화학식 XVI]
Figure pat00033
"알킬"이란 용어는, 한 실시양태에서, 직쇄, 분지쇄 및 환형 알킬 기를 비롯한 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 8개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 3 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 3 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분지형 알킬은 1 내지 5개의 탄소의 알킬 측쇄에 의해 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 분지형 알킬은 1 내지 5개의 탄소의 할로알킬 측쇄에 의해 치환된 알킬이다. 알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, "알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 및 환형 기를 비롯한 불포화 탄화수소를 지칭한다. 상기 알케닐 기는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 에테닐(CH=CH2)이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐, 사이클로헥세닐 등이다. 알케닐 기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, "알키닐" 기는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 및 환형 기를 비롯한 불포화 탄화수소를 지칭한다. 상기 알키닐 기는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 삼중 결합을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 에티닐(-CH≡CH2)이다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐, 사이클로헥시닐 등이다. 알키닐 기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, "알콕시" 기는 산소에 결합된 위에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 에톡시, 프로폭시, 3급-뷰톡시 등이다.
한 실시양태에서, "할로알킬" 기는 하나 이상의 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 위에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, "아릴" 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 기 또는 헤테로사이클릭 방향족 기를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 4 내지 12원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 18원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 4 내지 8원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 6원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 2 내지 3원 고리를 포함하는 융합된 고리 시스템이다. 아릴 고리의 비-제한적 예로는 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤일, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸일, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸일, 이미다졸일, 아이소옥사졸일 등이 있다.
또 다른 실시양태에서, "헤테로아릴" 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 하나 이상의 헤테로사이클릭 방향족 기를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 4 내지 12원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6 내지 18원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 4 내지 8원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 2 내지 3원 고리를 포함하는 융합된 고리 시스템이다. 헤테로아릴 고리의 비-제한적 예로는 피롤일, 티에닐, 티아졸일, 벤조티에닐, 나프토티에닐, 퓨리닐, 아이소티아졸일, 퓨릴, 퓨라자닐, 아이소벤조퓨라닐, 피라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹시잔티이닐, 인돌일, 아이소인돌일, 인돌리지닐, 아이소인돌리지닐, 벤조티에닐, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 등이 있다.
한 실시양태에서, "하이드록실" 기는 OH 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 R1, R2 또는 R3은 OR이며, 이때 R은 OH가 아니다.
한 실시양태에서, "할로"란 용어는 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, "페놀"이란 문구는 벤젠의 알코올(OH) 유도체를 지칭한다.
한 실시양태에서, "아미노" 기는 위에 기재된 바와 같은 수소 원자, 알킬 기, 알케닐 기 또는 아릴 기, 또는 이들의 조합에 단일 결합에 의해 부착된 질소 원자를 지칭한다. 아미노 기의 비-제한적 예로는 NH2, N(Me)2, N(Et)2, N(Ph)2 등이 있다.
한 실시양태에서, "사이클로알킬" 기는 탄소 및 수소 원자를 포함하는 비-방향족, 단환식 또는 다환식 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 고리에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있으며, 그 존재에 의해 방향족은 되지 않는 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예로는 (C3-C7)사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 및 포화된 사이클릭 및 바이사이클릭 터펜 및 (C3-C7)사이클로알케닐 기, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로뷰테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐, 및 불포화된 사이클릭 및 바이사이클릭 터펜이 포함되나, 이들로 국한되지 않는다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 고리의 일부로서 탄소 원자 외에도 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 고리 구조에 대한 단환식 또는 이환식 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 12원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 6원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 7원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 4 내지 8원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 시아노, 나이트로, CO2H, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클로알킬" 기는 고리의 일부로서 탄소 및 탄소 외에도 황, 인, 산소 또는 질소를 포함하는 비-방향족, 단환식 또는 다환식 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리에 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며, 그 존재에 의해 방향족은 되지 않는 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 피페리딘, 피페라진, 피란, 모폴린이 포함되나, 이들로 국한되지 않는다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 기는 고리의 일부로서 탄소 원자 외에도 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 고리 구조에 대한 단환식 또는 이환식 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 12원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 6원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 7원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 4 내지 8원 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 시아노, 나이트로, CO2H, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 환형 유레아, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 아이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리도닐, 아이소옥사졸리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라진, 모폴리닐이다.
한 실시양태에서, "알킬알콕시", "알킬할로알킬", "알킬아릴", "알킬사이클로알킬", "알킬헤테로사이클로알킬", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬아미노"란 용어들은 각각 알콕시, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아미노 기에 결합된, 위에 정의된 바와 같은, 알킬 기를 지칭한다. 알콕시, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아미노 기는 본원에서 위에 정의된 바와 같다. 그 예로는 CH2-OEt, CH2-N-피페리딘, CH2-N-피페라진, CH2-N(Me)2 등을 들 수 있으나, 이들로 국한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 주 방향족 고리를 갖는 화학식 I 내지 IV의 융합된 헤테로사이클로알킬은 페닐피롤리돈 기를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 주 방향족 고리를 갖는 화학식 I 내지 IV의 융합된 아릴은 나프탈렌 기를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 주 방향족 고리를 갖는 화학식 I 내지 IV의 융합된 헤테로아릴은 퀴놀린 또는 아이소퀴놀린 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 위에 기재된 화합물 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 불순물 또는 결정 또는 이들의 조합의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, "이성질체"란 용어는 광학 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체, 형태 이성질체 및 유사체 등을 포함하나, 이들로 국한되지 않는다.
한 실시양태에서, "이성질체"란 용어는 트라이-페닐 화합물의 광학 이성질체를 포함하는 의미이다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학-활성, 다형, 입체이성질체 형태이거나 이들의 혼합물을 포함하며, 이 형태는 본원에 기재된 텔로머라제 발현 및/또는 활성 증상의 치료에 유용한 특성을 지닌다. 한 실시양태에서, 트라이-페닐 화합물은 순수한 (R)-이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 트라이-페닐 화합물은 순수한 (S)-이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 트라이-페닐 화합물은 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 트라이-페닐 화합물은 같은 양의 (R) 및 (S) 이성질체를 포함하는 라세믹 혼합물이다. (예를 들어, 재결정화 기법에 의한 라세믹 형태의 분할에 의해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해) 광학-활성 형태를 제조하는 것은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"을 포함하고, 한 실시양태에서, 이를 제조하여 알칼리 금속 염, 및 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 적합하게는 무기 산으로부터 형성되거나 또는 유기 산으로부터 형성될 수 있다. 한 실시양태에서, 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 한 실시양태에서, 유기 산은 지방족, 환형지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실릭 및 설포닉 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 메실산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메테인설폰산, 에틸설폰산, 벤젠설폰산, 설파닐산, 스테아르산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알젠산, 갈락투론산이 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 적합하게는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조되는 금속염, 또는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 콜린, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조되는 유기염을 포함한다. 이러한 모든 염은 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기, 예컨대 수산화 나트륨 처리에 의해 페놀계 화합물로부터 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 페놀계 화합물의 에스터는 지방족 및 방향족 카복실산, 예컨대 아세트산 및 벤조산 에스터에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 아미노 치환체의 N-옥사이드의 용도를 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 유도체의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, "유도체"는 에터 유도체, 산 유도체, 아마이드 유도체, 에스터 유도체 등을 포함하나, 이들로 국한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 수화물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, "수화물"은 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 등을 포함하나, 이들로 국한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 대사산물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, "대사산물"은 대사 또는 대사성 과정에 의해 또 다른 물질로부터 제조되는 임의의 물질을 의미한다.
본 발명은, 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 약학적 생성물의 용도를 제공한다. "약학적 생성물"이란 용어는, 다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 약학적 용도(약학 조성물)에 적합한 조성물을 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 세포 또는 조직에서 테로머라제 활성 및/또는 발현을 증가시키고; 및/또는 개체의 세포 또는 조직에서 텔로머라제 활성 및/또는 발현을 증가시킴에 의해 증상을 치료하고; 및/또는 표피의 급성 또는 만성 증상을 치료하고; 및/또는 수명을 연장하고; 및/또는 죽상경화증, 석회화, 혈전, 고혈압 또는 동맥류를 비롯한 혈관계의 노화- 및 스트레스-관련 질환을 치료하고; 및/또는 노화-관련 황반 변성 및/또는 노화-관련 피부 질환을 치료하고; 및/또는 노화- 및 스트레스-관련 면역계 손상을 치료하고; 및/또는 항-감염성 유기체에 대한 면역 반응을 강화하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 황체기 결함 또는 조기 난소 부전증(원발성 난소 부전 또는 성선 저하증)을 비롯한 여성 불임-관련 증상; 및/또는 감소된 과립 세포 텔로머라제 활성; 및/또는 손상된 정자 생산 또는 손상된 정자 전달을 비롯한 남성 불임-관련 증상을 치료하고/하거나; 시험관내 수정(IVF) 기법에 대한 보조약으로서; 및/또는 정자 품질 및/또는 난 품질을 향상시키기 위한 보조약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 체외 배양에서의 포배 활성을 연장하며, 이는 이어서 이식 효율을 증대시킨다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 의한 군집의 치료가 다른 IVF 치료법보다 더 잘 듣거나, 또는 몇몇 실시양태에서는, 병합 요법 또는 새로운 화합물의 평가를 가능하게 한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 사용한 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 명시된 질환, 장애 또는 증상의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공하고, 이를 포함하는 조성물의 용도를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 특히 (a) 알쯔하이머 질환; (b) 파킨슨 질환; (c) 헌팅톤 질환; (d) 발작; (e) 신경 손상, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증(MS), 말초 및 중추 신경계 손상(척추 손상 및 뇌졸중을 포함함); (f) 피부의 노화-관련 질환 예컨대 피부 위축 및 박화, 탄력섬유융해증 및 피부 주름, 피지선 과다형성증 또는 형성저하증, 노인 흑색점, 색소 이상, 백발 및 모발 손실 또는 박화(대머리, 탈모), 또는 만성 피부 궤양; (g) 퇴행성 관절 질환; (h) 골다공증, 관절염 및 기타 골격계의 퇴행성 증상; (i) 죽상경화증, 석회화, 혈전증, 고혈압 및 동맥류를 비롯한 혈관계의 노화- 및 스트레스-관련 질환; (j) 노화-관련 황반 변성; (k) AIDS; (l) 자연적인 노화, 암, 암 치료, 급성 또는 만성 감염, 퇴행성 염증성 질환 또는 가속화된 세포 회전율을 야기하는 유전적 질환 및 관련된 빈혈 및 기타 퇴행성 증상과 함께 발생하는, 조직 회전율 손상을 비롯한 노화- 및 스트레스-관련 면역계 손상; (m) 표피의 상처, 화상, 찰과상 또는 기타 급성 또는 만성 증상의 치료; (n) 선천성 각화이상; (o) 황체기 결함; (p) 조기 난소 부전증(원발성 난소 부전 또는 성선 저하증); (q) 손상된 정자 생산 또는 손상된 정자 전달; (r) 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 및 경우에 따라 기타 치료제, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여를 통한 항-감염성 유기체에 의한 감염의 치료, 억제, 저지, 심각도 감소, 발병기전 감소 또는 개시 지연의 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, "치료"란 용어는 예방성뿐만 아니라 장애 경감 치료를 포함한다. 다른 실시양태에서, "감소", "억제" 및 "저지"란 용어는 질환, 장애 또는 증상의 발생, 심각도 또는 병인을 또 다른 실시양태에서는 축소 또는 감소, 또는 또 다른 실시양태에서는 지연, 또는 또 다른 실시양태에서는 경감시키는 통상적으로 이해되는 의미를 지닌다. 한 실시양태에서, "치료"란 용어는 질환, 장애 또는 증상과 관련된 증후군의 진행 지연, 장기간 완화, 발병률 감소 또는 개선을 지칭한다. 한 실시양태에서, "치료", "감소", "억제" 및 "저지"란 용어는 명시된 질환, 장애 또는 증상과 관련된 이환율, 사망률 또는 이들의 조합의 감소를 지칭한다. 한 실시양태에서, "진행"이란 용어는 범위 또는 심각도의 증가, 전진, 성장 또는 악화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "재발"이란 용어는 완화 후에 질환의 복귀를 의미한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법은 질환의 심각도를 감소시키거나, 또는 또 다른 실시양태에서는, 질환과 관련된 증후군을 감소시키거나, 또는 또 다른 실시양태에서는, 질환 동안 발현된 생체표지자(biomarker)의 개수를 감소시킨다.
한 실시양태에서, "치료"란 용어 및 이를 포함하는 양태는 명시된 질환, 장애 또는 증상을 갖는 개체에 또는 또 다른 실시양태에서는 명시된 질환, 장애 또는 증상에 소인을 갖는 개체에 투여하는 것을 지칭한다. "소인을 갖는"이란 용어는 특히 명시된 질환의 발생률, 심각도 등에서의 추세적 또는 통계적 증가와 관련된 유전적 프로파일 또는 가족 관계를 지칭하는 것으로 간주된다. 몇몇 실시양태에서, "소인를 갖는"이란 용어는 특히 명시된 질환과 관련된 생체표지자의 존재를 지칭하는 것으로 간주되며, 예를 들어 암에서 "소인을 갖는"이란 용어는 암이 명시된 암에 대한 전암성 전구체(precancerous precursor)의 존재를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, "병인을 감소시키는"이란 용어는 특정 질환, 장애 또는 증상과 관련된 조직 손상 또는 기관 손상 감소를 포함하는 것으로 이해된다. 또 다른 실시양태에서, "병인을 감소시키는"이란 용어는 문제의 질환, 장애 또는 증상과 관련된 발생률 또는 심각도 감소를 포함하는 것으로 이해된다. 또 다른 실시양태에서, "병인을 감소시키는"이란 용어는 명시된 질환, 장애 또는 증상 또는 이들과 관련된 증후군의 개수 감소를 포함하는 것으로 이해된다.
또 다른 실시양태에서, "투여"란 용어는 개체를 본 발명의 화합물에 접촉시키는 것을 지칭한다. 투여는 체외, 즉 시험관 내에서, 또는 체내, 즉 생물 예컨대 인간의 세포 또는 조직 내에서 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 개체에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 효과량의 텔로머라제 효소와 접촉하거나 결합하여 텔로머라제 활성 및/또는 발현을 증가시킴으로써 기재된 효과를 매개하는 본 발명의 화합물을 이용한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법은 세포 또는 조직을 확인하는 예비 단계를 포함하며, 이때 텔로머라제 활성 및/또는 발현의 증가가 요망된다. 세포는 배양액, 즉 시험관 또는 체외, 또는 개체 또는 환자의 체내에 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 세포 또는 조직에서 텔로머라제 활성 및/또는 발현의 증가는 예를 들어 접촉된 세포의 복제 능력 및/또는 수명의 연장을 포함한다.
약학 조성물
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 사용 방법을 제공한다. 본원에 사용된 "약학 조성물"이란 상기 활성 성분, 즉 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 의미한다. 본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 주어진 조건 및 투여 요법에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 실시양태로 포함할 수 있는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 단수 형태는 명시된 재료의 복수 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 몇몇 실시양태에서, "하나"란 용어는 하나 이상을 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 실시양태의 본 발명의 화합물로 구성될 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 실시양태의 본 발명의 화합물로 본질적으로 구성될 것이다.
몇몇 실시양태에서, "포함하는"이란 용어는 조성물이 본 발명의 화합물과 같은 명시된 활성제를 포함할 뿐만 아니라 다른 활성제, 및 약학 산업에 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완화제, 안정제 등을 포함함을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 실시양태로 포함할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 실시양태의 화학식 I 내지 XVI의 화합물로 구성될 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 실시양태의 본 발명의 화합물로 본질적으로 구성될 것이다. 몇몇 실시양태에서, "포함하는"이란 용어는 조성물이 본 발명의 화합물과 같은 명시된 활성제를 포함할 뿐만 아니라 다른 활성제, 및 약학 산업에 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완화제, 안정제 등을 포함함을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, "본질적으로 구성되는"이란 용어는 조성물이 표시된 활성 성분만을 활성 성분으로서 포함하지만, 표시된 활성 성분의 치료 효과와 직접적으로 관련되지 않은 다른 화합물을 안정화, 보존, 제형화 등을 위해 포함할 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, "본질적으로 구성되는"이란 용어는 조성물이 표시된 활성 성분만을 유사한 활성 모드 또는 유사한 분자 표적을 갖는 활성 성분으로서 포함하지만, 상이한 표적에 작용하거나 또는 완화 용량의 이러한 2차적 활성 성분으로 다른 활성 성분들을 포함할 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, "본질적으로 구성되는"이란 용어는 조성물이 활성 성분의 방출을 촉진하는 성분을 포함함을 의미할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, "구성되는"이란 용어는 조성물이 유일한 활성 성분으로서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유함을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 위에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 에스터, 수화물 또는 이들의 임의의 조합 및 적절한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분은 중화된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 상기 조성물 내로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 예컨대 염산 또는 인산, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등을 사용하여 형성된 산 부가염을 포함한다. 유리 카복실 기로부터 형성된 염은 또한 무기 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철, 및 유기 염기 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 당해 분야 숙련자에게 공지된 임의의 방법 예컨대 경구, 비경구, 혈관내, 파라캔서럴리(paracancerally), 경점막, 경피, 근육내, 비강내, 정맥내, 진피내, 피하, 혀밑, 복강내, 뇌실내, 두개내, 질내, 흡입, 직장, 종양내, 또는 재조합 바이러스/조성물을 조직에 전달할 수 있는 임의의 수단(예컨대, 봉침 또는 도관)에 의해 개체에 투여될 수 있다. 다르게는, 국소 투여가 피부 또는 안구 적용을 위한 점막 세포에 적용하는 데 바람직할 수 있다. 또 다른 투여 방법은 흡인 또는 에어로졸 제형을 통한 방법이다.
본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 경구 투여용으로 제형화되고, 이때 활성 화합물은 부형제와 함께 도입될 수 있고 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 정제, 트로치, 환제, 캡슐 등은 하기 성분들도 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 인산이칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린, 또는 방향제 예컨대 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리 방향제. 투약 단위체 형태가 캡슐인 경우, 캡슐은 상기 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질들이 코팅제로서 존재할 수 있거나 투약 단위체의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다. 엘릭시르 형태의 시럽은 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스, 방부제로서의 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 안료 및 방향제 예컨대 체리 또는 오랜지 방향제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출, 펄스-방출, 조절-방출 또는 지연-방출 제제 및 제형 내로 도입될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 담체는 생체적합성을 나타내고, 또 다른 실시양태에서는 생체분해성을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 제형은 활성 성분의 비교적 일정한 수준의 방출을 제공할 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 투여 직후보다 빠른 방출 속도가 바람직할 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성 화합물의 방출은 유발되는 과정일 수 있다. 활성 화합물의 방출을 유발하는 과정들은 한 실시양태에서는 동일할 수 있지만 다른 실시양태에서는 상이할 수 있다. 활성 화합물의 방출을 유발하는 과정은 한 실시양태에서는 수분에의 노출일 수 있고, 또 다른 실시양태에서는 낮은 pH에의 노출일 수 있고, 또 다른 실시양태에서는 역치 온도에의 노출일 수 있다. 본 발명의 조성물의 제형화는 공지된 기법을 이용하는 당업자의 통상의 기술 수준 내에 있다. 이러한 면에서 유용한 예시적 담체는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로스, 덱스트란 등의 미세입자를 포함한다. 다른 예시적 지연-방출 담체는 비-액상 친수성 코어(예컨대, 가교결합된 폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드), 및 임의로 양친매성 화합물 예컨대 인지질을 포함하는 외층을 포함하는 초분자 생체벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 지속-방출 제형 내에 함유되는 활성 화합물의 양은 투여 부위, 방출 속도, 예상되는 방출 지속 시간, 및 치료되거나 억제 또는 저지될 질환의 증상에 달려 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 비경구, 정맥내, 근육내 또는 심지어 복강내로 투여되는 것이 바람직할 것이다. 이러한 투여 기법은 당해 분야 숙련자에게 잘 공지되어 있고, 이 기법들 중 일부는, 예를 들어 미국 특허 제5,543,158호, 제5,641,515호 및 제5,399,363호에 더 기재되어 있으며, 이를 모두 본원에 참고로 인용한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 본 발명의 활성 화합물을 함유하는 용액은 계면활성제 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액도 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고 미생물 예컨대 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 등장제 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 다른 실시양태에서, 섭취가능한 조성물의 지연된 흡수가 바람직할 것이다. 섭취가능한 조성물의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거 오일 및 고정된 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양분 보충제, 전해질 보충제 예컨대 링거 덱스트로스를 기재로 한 전해질 보충제 등을 포함한다. 방부제 및 다른 첨가제 예컨대 항균제, 항산화제, 콜레이팅(collating)제, 불활성 기체 등이 존재할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 개체에 다양한 투여량으로 투여될 수 있고, 한 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하루 0.1 내지 200 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.3 내지 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.3 내지 30 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.5 내지 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.5 내지 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.75 내지 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.75 내지 60 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 5 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 20 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 3 내지 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 30 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 30 내지 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 30 내지 75 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 100 내지 2000 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 당해 분야 숙련자라면 누구나 본 발명의 화합물이 시간, 질환/증상/상태 심각도 또는 연령, 또는 다른 인자에 따라 다양한 투여량으로 투여될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 5 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 3 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 10 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 20 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 30 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 35 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 40 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 45 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 55 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 60 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 65 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 70 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 75 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 80 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 85 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 90 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 95 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 100 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 약학적 활성 성분으로서 투여될 수 있지만, 당해 분야 숙련자라면 누구나 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 화합물과의 조합물, 및/또는 질환, 장애 및/또는 증상의 치료 및/또는 예방에서 사용되는 다른 활성 성분과의 조합물 형태로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지속적 치료 및 예방 효과를 제공하기 위해 1종 이상의 상기 제제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다양한 경로, 다양한 시간 또는 이들의 조합을 통해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 증상, 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 다른 요법과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 다른 치료 요법은 치료될 증상에 적합한 수술, 방사선요법, 호르몬 대체요법, 식이 조절, 상처 절제 등을 포함할 수 있으나, 이들로 국한되지 않는다. 이러한 요법들은 순차적으로 수행될 수 있거나(예컨대, 본 발명의 화합물을 사용한 치료 후 수술 또는 방사선요법), 또는 병행될 수 있다(예컨대, 식이요법과 함께).
일반적으로, 추가 활성 성분은 문헌[PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999)]에 기재된 치료 양 또는 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있는 치료학적 유효량으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료학적 활성 제제는 권장된 최대 임상 투여량 또는 이보다 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 활성 화합물의 투여량은 투여 경로, 질환의 심각도 및 환자의 반응에 따라 원하는 치료 반응을 수득하기 위해 달라질 수 있다. 조합물은 별도의 조성물로서 투여될 수 있거나, 또는 2종의 활성 성분을 함유하는 단일 투약 제형으로서 투여될 수 있다. 조합물로 투여되는 경우, 치료제는 동일한 시점 또는 상이한 시점에서 제공되는 별도의 조성물로 제형화될 수 있거나, 또는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
약학 조성물은 본 발명의 화합물을 단독으로 포함할 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있고, 고체 또는 액체 형태 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 펠렛, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에멀젼, 겔, 크림 또는 좌약제(직장 좌약제 및 요도 좌약제를 포함함)일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 검, 전분, 당, 셀룰로스 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 제형은, 예를 들어 펠렛의 피하 이식으로 개체에 투여될 수 있고, 또 한 실시양태에서, 상기 펠렛은 일정한 시간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 조절-방출을 제공한다. 상기 제형은 액체 제형의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사; 액체 또는 고체 제형의 경구 투여; 또는 국소 도포에 의해 투여될 수도 있다. 투여는 직장 좌약제 또는 요도 좌약제의 사용에 의해 달성될 수도 있다. 약학 조성물은 비경구 제형일 수도 있고, 한 실시양태에서, 상기 제형은 본 발명의 화합물의 착물을 포함하는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 공지된 용해, 혼합, 과립화 또는 타정 공정에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체 예컨대 염, 에스터, N-옥사이드 등은 경구 투여에서 통상적으로 사용되는 첨가제 예컨대 비히클, 안정제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태 예컨대 정제, 피복정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알코올성 또는 유성 용액으로 전환된다. 적절한 불활성 비히클의 예는 결합제 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; 또는 윤활제, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 조합된 보편적인 정제 기재 예컨대 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분이다. 적절한 유성 비히클 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일 예컨대 해바라기 오일 또는 어류-간 오일이다. 제형은 건조 과립 및 습윤 과립 둘 다로서 제조될 수 있다. 비경구 투여(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사)의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체 예컨대 염, 에스터, N-옥사이드 등은 필요에 따라 비경구 투여에서 통상적으로 사용되는 적절한 물질 예를 들어 가용화제 또는 다른 보조제와 함께 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다. 이의 예는 계면활성제 및 다른 약학적으로 허용가능한 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 멸균 액체 예컨대 물 및 오일이다. 예시적인 오일은 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 유래의 오일 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 생리식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 및 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 섭취가능한 용액에 바람직한 액체 담체이다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물의 제조는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 전형적으로, 상기 약학 조성물은 비인두로 전달되는 폴리펩티드의 에어로졸로서 제조되거나, 또는 섭취가능한 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있으나, 섭취 전에 용액, 현탁액 또는 액체에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 제형은 에멀젼화될 수도 있다. 활성 치료 성분은 종종 약학적으로 허용가능하며 상기 활성 성분과 상용가능한 부형제와 혼합된다. 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 생리식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합이다. 또한, 필요에 따라, 상기 조성물은 소량의 보조제 예컨대 습윤화제 및 에멀젼화제, 또는 활성 성분의 효능을 상승시키는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
예를 들어, 크림, 겔, 적하제(drop) 등을 사용하여 신체 표면에 국소 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체 예컨대 염, 에스터, N-옥사이드 등은 약학적 담체를 함유하거나 함유하지 않는 생리학적으로 허용가능한 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제조되어 도포된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 소포체, 특히 리포좀(문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327] 참조) 형태로 전달될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조합된 제형을 제공한다. 한 실시양태에서, "조합된 제형"이란 용어는 앞서 정의된 조합 파트너가 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 양의 조합 파트너를 갖는 다양한 고정된 조합의 사용에 의해, 즉 동시에, 수반하여, 별도로 또는 순차로 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부품들로 구성된 키트"를 의미한다. 일부 실시양태에서, 부품들로 구성된 키트의 부품은, 예를 들어 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시점에서 상기 키트의 임의의 부품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격을 두고 시계열적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 파트너의 총량의 비가 조합된 제형 중에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 조합된 제형은, 예를 들어 치료될 환자 하위집단의 요건 또는 단일 환자의 요건을 충족시키기 위해 변경될 수 있고, 상이한 요건은 구체적인 질환, 질환의 심각도, 연령, 성별 또는 체중으로 인한 것이므로 당해 분야 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명은 필요에 따라 당해 분야 숙련자에 의해 인식될 임의의 질환, 장애 또는 상태를 위한, 본원에 기재된 조성물 및 조합 요법에 관한 것임을 이해해야 한다. 상기 조성물 및 조합 요법의 일부 적용은 특정 질환, 장애 및 증상에 대해 전술되어 있고, 본 발명의 실시양태를 대표하며, 본원에 기재된 화합물을 단독으로 투여하거나 조합 요법의 일부로서 투여함으로써 또는 본 발명의 조성물을 사용함으로써 개체에서 상기 질환, 장애 및 증상을 치료하는 방법은 본 발명의 추가 실시양태를 나타낸다.
텔로머라제 활성 및/또는 발현에 의해 영향을 받을 수 있는 증상 또는 질환의 치료
일부 실시양태에서, 본 발명은 텔로머라제 발현 및/또는 활성 증대에 의해 영향을 받을 수 있는 증상 및/또는 질환의 치료를 위한 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 화합물은 텔로머라제 효소와 상호작용하고, 개체의 조직 또는 세포에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 자극 및/또는 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이러한 활성은 감소되거나 없을 수 있으며, 이로 인해 개체의 질환, 장애 또는 증상과 관련된 병인 또는 증후군의 증대 또는 발달을 초래한다. 이러한 질환, 장애 또는 증상은 특히 (a) 알쯔하이머 질환; (b) 파킨슨 질환; (c) 헌팅톤 질환; (d) 발작; (e) 신경 손상, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증(MS), 말초 및 중추 신경계 손상(척추 손상 및 뇌졸중을 포함함); (f) 피부의 노화-관련 질환 예컨대 피부 위축 및 박화, 탄력섬유융해증 및 피부 주름, 피지선 과다형성증 또는 형성저하증, 노인 흑색점, 색소 이상, 백발 및 모발 손실 또는 박화(대머리, 탈모), 또는 만성 피부 궤양; (g) 퇴행성 관절 질환; (h) 골다공증, 관절염 및 기타 골격계의 퇴행성 증상; (i) 죽상경화증, 석회화, 혈전증, 고혈압 및 동맥류를 비롯한 혈관계의 노화- 및 스트레스-관련 질환; (j) 노화-관련 황반 변성; (k) AIDS; (l) 자연적인 노화, 암, 암 치료, 급성 또는 만성 감염, 퇴행성 염증성 질환 또는 가속화된 세포 회전율을 야기하는 유전적 질환 및 관련된 빈혈 및 기타 퇴행성 증상과 함께 발생하는, 조직 회전율 손상을 비롯한 노화- 및 스트레스-관련 면역계 손상; (m) 표피의 상처, 화상, 찰과상 또는 기타 급성 또는 만성 증상의 치료; (n) 선천성 각화이상; (o) 사르코페니아 및/또는 기타 근육계 질환 또는 증상; p) 황체기 결함; (q) 조기 난소 부전증(원발성 난소 부전 또는 성선 저하증); (r) 손상된 정자 생산; (s) 손상된 정자 전달; 및/또는 (t) 메모리 T 세포에서의 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시킴으로써 면역 메모리 반응 및 백신에 대한 반응을 강화시키고; 및/또는 (u) 건강한 조직에서의 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시킴으로써, 개체의 수명을 연장하면서 개체의 건강을 유지하고/하거나 본원에 기재된 바와 같은 "치료"란 용어에 포함되는 임의의 실시양태를 비롯한 임상 치료 및/또는 진단 분야를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 세포 또는 조직을 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써 세포 또는 조직에서의 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 텔로머라제 발현 및/또는 활성이 필요한 세포 또는 조직을 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
텔로머라제는 전형적으로 정상 체세포에서 낮은 수준으로 검출된다. 피부, 림프 조직, 자궁내막 조직, 모발 난포 및 창자움, 활성 분열기 세포 및 줄기 세포에서, 텔로머라제 발현 및/또는 활성은 낮은 수준으로 발현된다. 텔로머라제 발현 및/또는 활성은 텔로머라제 역 전사효소(TERT) 및 텔로미어 RNA 성분(TERC)의 성숙 및 변경을 통해, 전사, mRNA 스플라이싱을 비롯한 상이한 분자 수준으로 조절된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 텔로머라제를 활성화시키고, 이에 의해 본원에 기재된 방법이 유용하다.
세포에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시키는 화합물의 능력은 당해 분야에 공지된 TRAP(Telomeric Repeat Amplification Protocol) 분석(예컨대, 문헌[Kim et al., U.S. Patent No. 5,629,154; Harley et al., U.S. Patent No. 5,891,639] 참조)을 이용하여 결정될 수 있다. 상기 활성은 전형적으로 이러한 세포들의 대조군 분석에서 유사하게 측정된 활성과 비교된다(예컨대, 텔로머라제 활성은 용매 대조군에서 관찰된 것보다 50% 더 크다). 상기 분석의 사용에 적합한 세포주는 정상 인간 섬유모세포(현재) 또는 정상 인간 각질형성세포(NHK)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 텔로미어 길이는 텔로머라제 발현 및/또는 활성에 유용한 표지자로 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 텔로머라제 발현 및/또는 활성은 암, 조로증 또는 부분적 조로증, 유전적 이상 및 노화-관련 질환을 치료하는 데 중요하다. 텔로미어 길이는 특정 질환 진행에서 독특한 발현 패턴을 지니고, 그 활성의 함수로서, 상기 길이를 치료의 함수로서 측정하는 것은 일부 실시양태에서 상이한 질환의 예측 관점에서 유용하다.
한 실시양태에서, 텔로미어 길이는 서던 블롯, HPA, FISH, 유세포 분석, PINS, 정량적-PCR 및 STELA에 의해 측정될 수 있으며, 이러한 기법 모두는 당해 분야에 공지되어 있다(예컨대, 문헌[Kah-Wai Lin and Ju Yan, J. Cell . Mol . Med ., 2005, Vol 9, No.4, 977-989] 참조).
일부 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 개체의 세포 또는 조직에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 자극 또는 증대시킨다.
한 실시양태에서, 이러한 증상은 예를 들어 텔로머라제 부재 하에서 세포 노화 또는 증가된 세포 증식 속도와 관련된 증상을 포함할 수 있으며, 이는 가속화된 텔로미어 반복 손실을 초래한다. "증가된 증식 속도"란 용어는 상기 세포 유형의 정상 세포 또는 상기 세포 유형의 다른 개체 내의 정상 세포보다 세포 분열 속도가 더 큼을 나타낸다. 이상적으로 조기 연령에서의 이러한 세포군의 노화는 결국 질환을 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시킴으로써 치료될 수 있는 증상은, 이하에서 추가로 설명하는 바와 같이, 적절히 관련된 세포 유형을 이용한 체외 세포 요법으로 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 사용을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 증상은 알쯔하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 발작, 신경 손상, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증(MS) 또는 말초 및 중추 신경계 손상(척추 손상 및 뇌졸중을 포함함)이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 뉴런 및/또는 아교 세포 예컨대 별아교세포, 내피세포 및/또는 섬유모세포를 비롯한 중추 신경계 세포들이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 소뇌에서의 글루탐산-유도된 아폽토시스이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 피부의 노화-관련 질환 예컨대 피부 위축 및 박화, 탄력섬유융해증 및 피부 주름, 피지선 과다형성증 또는 형성저하증, 노인 흑색점 및/또는 기타 색소 이상, 백발 및 모발 손실 또는 박화(대머리, 탈모), 또는 만성 피부 궤양이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 섬유모세포, 피지선 세포, 멜라닌 세포, 각막세포, 랑게르한스 세포, 모세혈관 내피세포 및/또는 모발 난포세포이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 퇴행성 관절 질환이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 관절 연골 세포 예컨대 연골세포 및 선와성 및/또는 윤활성 섬유모세포이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 골다공증, 관절염 및/또는 기타 골격계의 퇴행성 증상이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 골격계 세포 예컨대 골모세포, 골수 기질세포 또는 간엽세포 및/또는 골전구세포이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 사르코페니아 및/또는 기타 근육계 퇴행성 증상이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 근육 세포 또는 이의 전구 세포, 또는 간엽 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 죽상경화증, 석회화, 혈전증, 고혈압 및 동맥류를 비롯한 혈관계의 노화- 및/또는 스트레스-관련 질환이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 내피 세포, 평활근 세포 및/또는 외막 세포를 비롯한 심장 및 혈관계 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 노화-관련 황반 변성이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 눈 세포 예컨대 착색 상피 및/또는 혈관 내피 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 후천성 면역 결핍증 또는AIDS이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 T 림프구 예컨대 CD4+ 또는 CD8+ T 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 선천성 면역 결핍증이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 이식편-대-숙주병(GVHD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 이식편-대-백혈병이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 자연적인 노화, 암, 암 치료, 급성 또는 만성 감염, 퇴행성 염증성 질환 또는 가속화된 세포 회전율을 야기하는 유전적 질환 및 관련된 빈혈 및 기타 퇴행성 증상과 함께 발생하는, 조직 회전율 손상을 비롯한 노화- 및/또는 스트레스-관련 면역계 손상이며, 이때 사용될 수 있는 세포는 림프계, 골수계 및 적혈구계 예컨대 B 및 T 림프구, 단핵세포, 순환 및 특정 조직 대식세포, 호중구, 호산구, 호염구, NK 세포 및 이들 각각의 전구 세포를 비롯한 기타의 면역계 세포이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 질환 또는 건강상의 면역 기능을 개선하는 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 T 세포 활성 예컨대 세포독성 T 림프구 활성 또는 반응성, 또는 아네르기(anergy) 탈피 증대에 사용될 수 있으며, 예를 들어 감염 또는 신형성에서의 복합 질환을 치료하는 용도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법 및/또는 조성물은 특히 통상의 요법에 강한 내성을 갖는 병원체, 특히 악성 유기체 또는 다른 요법이 소용없는 유기체 예컨대 다중-약제-내성 유기체를 치료하는 데 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 황체기 결함을 비롯한 여성 임신-관련 증상이며, 이때 정상 여성의 월경 주기 파괴로 몸이 프로게스테론을 충분히 생산해내지 못함으로써, 자궁(자궁내막)계 발달 지연 또는 조기 난소 부전증(원발성 난소 부전 또는 성선 저하증)을 초래하게 되며, 이때 40세보다 젊은 여성에서 난소의 정상 기능의 손실이 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 증상은 손상된 정자 생산 또는 손상된 정자 전달을 비롯한 남성 생식-관련 증상이다.
또 다른 실시양태에서, 텔로머라제 발현 및/또는 활성 증가가 치료학적으로 유리한 세포 유형은 간, 내분비 및 외분비샘, 평활근 또는 골격근 세포를 포함하나, 이들로 국한되지 않는다.
한 실시양태에서, AIDS 질환은 CD8+ 세포의 조기 노화가 원인인 것으로 생각된다. 이러한 세포의 노화는 단순히 세포 분열당 텔로미어 서열의 손실량 이상 때문일 뿐만 아니라 세포의 증가된 복제 속도 때문이며, 이로 인해 텔로미어 마모는 상기 정상 세포군의 것보다 더 크다. 따라서, 본 발명은 HIV 감염 개체의 치료 방법, 더욱 구체적으로 HIV 감염 개체에서 HIV-제한된 CD8+ 세포의 조기 노화의 감소 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 텔로미어 발현 및/또는 활성 증가는 예를 들어 심부전 또는 발작과 같은 스트레스로 인한 세포 죽음에 대해 증가된 민감성과 관련된 증상에서 비-분열 세포뿐만 아니라 증식 세포에 유리할 수 있다(문헌[Schneider, J. Mol . Cell. Cardiol 34(7):717-24; Mattson, Exp Gerontol. 35(4):489-502] 참조). 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 개체에 투여함을 포함하는, 개체의 세포에서 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시킴으로써, 개체 예컨대 심부전 또는 발작으로 인한 조직 내 국소빈혈을 경험하는 개체에서의 스트레스- 또는 DNA 손상-유발된 세포 죽음을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 개체의 수명을 연장하는 방법을 제공하며, 그 수명은 상기 세포들이 복제를 계속하거나 또는 스트레스-유발된 세포 죽음에 저항성을 갖는 능력을 확장시킴으로써 연장될 수 있다. 이러한 세포군의 한 예는 다운 증후군 환자에 존재하는 림프구이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 개체에 투염함을 포함하는, 환자의 세포에서의 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시킴으로써, 다운 증후군 환자에 존재하는 림프구의 복제 능력 및/또는 수명을 증대시키는 방법을 제공한다. 또한, 상기 조성물을 사용하여 정상적인 노화 중에 일어나는 스트레스-유발된 세포 죽음에 대한 저항성을 개선할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 증가시킴으로써 피부, 일부 실시양태에서는 특히 표피의 상처, 화상, 찰과상 또는 기타 급성 또는 만성 증상의 치료를 향상시키는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물을 개체에 투여함으로써 피부의 급성 또는 만성 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 상기 감염 부위에 국소 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료된 급성 또는 만성 피부 증상은 외상, 화상, 찰과상, 외과적 절개, 기증자 이식 부위로 고통스런 병소 및/또는 감염원에 의한 병소를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 피부의 급성 또는 만성 증상은 만성 정맥 궤양, 당뇨병성 궤양, 압박 궤양, 욕창, 및 점막 궤양 또는 동통을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 피부의 급성 또는 만성 증상은 지속적인 염증성 증상 또는 감염에 의하거나 또는 유전적 결함(예컨대, 할로이드(Haloid) 형성 및 응고 이상)으로 인한 표면 병소를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 피부의 상처, 화상, 찰과상 또는 기타 급성 또는 만성 증상의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 처리 부위에서의 세포 증식 또는 이동을 자극하거나 증대시키고 상기 도포 요법의 결과로 상기 부위에서 표피 세포의 밀도를 증가시킴으로써, 존재하는 상처의 봉합 또는 정상적인 생리적 기능을 회복시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 미용 증대와 같은 다른 목적을 위한 피부의 조작 및 피부 표면의 임의의 결함의 회복을 고려한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 UV 광선으로부터 피부를 보호하기 위해 또는 그에 의한 손상의 일시적 치료를 위해 이용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 모발 상태 치료 또는 모발 색깔, 모발 윤기 또는 품질 보존에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 모발 손실 치료, 또는 모발 대체 및 모발 손실 치료 프로토콜에 의한 부가 요법에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 농업 용도로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 농작물 수확을 증가시키는 데 사용될 수 있으며, 이때 한 실시양태에서는 과실 수확이 증가하고, 또 다른 실시양태에서는 과실 크기가 증가한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 젖소의 우유 생산을 증가시키는 데 사용될 수 있는 반면, 또 다른 실시양태에서는 알 크기가 증가할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고기용으로 기른 가축 예컨대 닭, 소 및 돼지의 육류 생산이 증가할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 말 경주 산업에 이용되어 종마 및 암말의 재생산 능력을 증가시키고 더 빠른 경주 속도를 위한 근육 강도 및 스태미나를 증가시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 배양중 세포 예컨대 체외 세포 요법에서 또는 단일 클론 항체 생산에서의 복제 능력을 증대시키고 및/또는 그 수명을 연장하는 데 사용될 수 있다. 텔로머라제 발현 및/또는 활성 증가는 텔로미어 반복 손실을 늦추고 및/또는 세포 증식 동안 스트레스-유발된 세포 죽음에 대한 저항성을 개선함으로써 이러한 세포의 복제 능력을 증가시킨다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 동종 세포 요법에 유용할 수 있으며, 이는 한 실시양태에서 줄기 세포 이식, 기증자 세포 이식 또는 암 면역요법을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 줄기 세포의 활성화 및/또는 유동화에 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 체외 배양시 줄기 세포의 생존을 증대시키는 데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 배양 시간을 연장함으로써, 세포 집단의 확장을 지지하고, 이는 차례로 이식 효율을 증대시키는 반면, 다른 실시양태에서 본 발명의 방법 및 조성물은 세포 활성을 증가시키고 및/또는 세포 분열 전 줄기 세포 단계에서 세포의 수명을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 갖는 집단의 치료는 다른 줄기 세포 조작 예컨대 변형 또는 변환에 더 민감하게 된다.
한 실시양태에서, 줄기 세포는 태아 줄기 세포일 수 있지만, 또 다른 실시양태에서 상기 줄기 세포는 성인 줄기 세포일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 줄기 세포를 시험관내 배양하는 데 유용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 비-줄기 세포를 시험관내 배양하는 데 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 특히 췌장 베타 세포를 시험관내 배양하는 데 유용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 조직 공학에 유용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포는 암 줄기 세포일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 재생불량성 빈혈에 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 암 치료를 외과, 방사선, 화학요법 및 면역요법/화합물과 병행 치료하고 다른 암 요법에 대한 반응성을 증대시키는 데에 부가 요법으로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암 잠복을 억제, 즉 종양 세포의 활성 상태를 유지함으로써 암 세포에 독성인 추가의 화합물이 더 효과적이게 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 암에 대한 부가 요법을 포함하는 경우 암을 가진 개체의 생존 가능성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 약물 치료에 의한 태아 발달 손상을 예방할 수 있는데, 이것이 한 실시양태에서 항암 약물 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 암 진단법의 개발에 유용하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 암 세포 검출이 어려운 집단을 증량하여 그 검출을 보조함으로써 암 진단의 수단/방법을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암의 병기(staging)는 본원에 기재된 화합물에 대한 반응성을 반영한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 새로운 치료 요법의 개발에 유용하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암 세포 집단을 검출하거나 치료하기 어려운 집단을 증량하여 차례로 특정 암 세포 집단의 치료에 더 적합한 항암 화합물의 설계를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 의한 상기 집단의 치료는 다른 항암 요업에 더 민감성이게 하거나, 또는 일부 실시양태에서는 병행 요법 또는 새로운 화합물의 산출을 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 암 줄기 세포 증량에 유용하며, 이는 차례로 이러한 세포들을 포함하는 암에 대한 요법 및 치료법 개발에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 암 줄기 세포 증량, 질환 병기 및 암 진단에 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 세포의 분화전환을 촉진하는 데 유용하지만, 또 다른 실시양태에서는 세포 클로닝 및/또는 전환 또는 변형에 유용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 세포 내 플라즈미드 또는 원래의 DNA 도입, 리포좀 도입 등에 유용할 수 있어, 일부 실시양태에서는 증대된 핵산 변형 효율을 초래할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 체외 적용에 의해 세포의 복제 능력 및/또는 수명을 증가시키는 방법을 제공하며, 이때 본 발명의 화합물은 개체로부터 수득된 체외 세포에 첨가됨으로써, 세포의 복제 능력 및/또는 수명을 증가시킨다.
상기 체외 세포는 줄기 세포 예를 들어 골수 줄기 세포(미국 특허 제 6,007,989 호), 골수 기질 세포(Simonsen et al., Nat Biotechnol 20(6):592-6, 2002) 또는 부신피질 세포(Thomas et al., Nat Biotechnol 18(1):39-42, 2000)을 포함할 수 있다. 본 발명의 질환 증상은 또한 체외 세포-기반 요법으로 처리될 수 있다. 그 예로는 근육 퇴행위축 치료용 근육 위성 세포, 골다공증 치료에 대한 골모세포, 노화-관련 황반 변성에 대한 망막 색소 침착된 상피 세포, 골관절염에 대한 연골세포 등의 용도를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 선천성 각화이상을 치료하는 방법을 제공한다.
진서-콜-엔그만(Zinsser-Engman-Cole) 증후군이라고도 하는 선천성 각화이상은 망상 피부 과다색소침착, 손톱 영양장애 및 구강 백반증의 삼각관계를 특징으로 하는 희귀한 진행성 골수 부전증이다. X-연접된 DKC(DKC1)로 변이된 유전자는 디스케린(dyskerin)이라 불리는 고도로 보존된 핵소체 단백질을 암호화한다. 그 예로는 상기 장애에서의 텔로머라제 장애, 리보좀 결핍 및 단백질 합성 장애가 있다. 조기 사망률은 흔히 골수 부전, 감염, 치명적인 폐 합병증 또는 악성도와 관계되어 있다.
DKC를 갖는 환자는 감소된 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 가지고, 정상 대조군보다 테로미어 DNA의 보통과 달리 짧은 경로를 갖는다. 염색체 안정성을 유지하는 텔로미어 기능 때문에, 텔로머라제는 세포 노화 및 암 진행을 예방하는 데 중요한 역할을 가진다. DKC 및 재생불량성 빈혈의 부분집합 둘 다는 텔로머라제의 결함 때문이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 줄기 세포 증식 방법을 제공하며, 이때 줄기 세포 집단은 본 발명의 화합물로 처리됨으로써, 세포 집단의 복제 능력 및/또는 수명을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 세포 노화와 관련된 증상을 포함하나, 이로 국한되지 않는, 세포 노화를 예방하고 역전시키기 위한 치료제로서의 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 세포 또는 조직 배양 배지에 사용되어, 특히 진단, 분석 또는 백신을 생산하기 위한 1차적 세포 배양을 증량하거나 또는 (혈액 공급의 중단과 복구 간의 허혈기 동안) 이식 전 기관/세포의 활성을 유지한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 이식용 세포 또는 조직의 생존을 연장하고 및/또는 일부 실시양태에서는 이러한 이식의 도입을 더 크게 향상시키는 데 유용한 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 특성들은 특히 도 세포 또는 골수 세포 이식, 줄기 세포 이식 또는 조직 공학에 이용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 다음과 같은 세포들의 자극제로서의 용도를 제공한다: (a) 다음과 같은 노화-관련 질환 예컨대 알쯔하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환 및 발작, 또는 신경 손상, 운동 뉴런 질환, 말초 및 중추 신경계 손상(척추 손상 및 뇌졸중(CVI)을 포함함) 예컨대 발작을 치료하거나, 또는 다발성 경화증(MS)과 같은 질환에서 중요한 역할을 담당하는 별아교세포, 내피 세포 및 섬유모세포를 비롯한 중축 신경계에서 복제 능력을 갖는 세포; (b) 피부 위축, 탄력섬유융해증 및 피부 주름, 피지선 과다형성증, 노인 주근깨, 백발 및 모발 손실(대머리, 탈모), 만성 피부 궤양, 각화증 및 상처 치료의 노화-관련 손상과 같은 외피의 노화-관련 질환에서 중요한 역할을 담당할 수 있는 섬유모세포, 피지선 세포, 멜라닌 세포, 케라틴 세포, 랑게르한스 세포 및 모발 난포 세포를 비롯한 외피에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; (c) 퇴행성 관절 질환에서 중요한 역할을 담당하는 연골세포 및 선와성 및 활액성 섬유모세포와 같은 관절 연골에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; (d) 골다공증에서 중요한 역할을 담당하는 골아세포 및 골전구세포와 같은 뼈에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; (e) 노화-관련 면역계 손상에서 중요한 역할을 담당할 수 있는 B 및 T 림프구, 단핵구, 호증구, 호산구, 호염구, NK 세포 및 이들 각각의 전구 세포와 같은 면역계에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; (f) 동맥경화증, 석회화, 혈전증, 고혈압 및 동맥류를 비롯한 혈관계의 노화-관련 질환에서 중요한 역할을 담당할 수 있는 내피 세포, 평활근 세포 및 외막 섬유모세포를 포함하는 혈관계에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; (g) 간 질환(간경변), 폐 질환 또는 당뇨에서 중요한 역할을 담당할 수 있는 간, 폐 및 췌장(도 세포)을 포함하나, 이들로 국한되지 않는 신체 기관에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; (h) 난포 세포 및 황체 세포를 비롯한 재생산 시스템에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; (i) 나선 기관의 내부 및 외부 섬모가 있는 청각 세포를 비롯한 귀에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포; 및 (j) 노화-관련 황반 변성에서 중요한 역할을 담당할 수 있는 색소 상피 및 혈관 내피 세포와 같은 눈에서 유한한 복제 능력을 갖는 세포.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 하기 실시에는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로 해석되지 않아야 한다.
[실시예]
실시예 1
화합물 77 합성
1,1,1-트리스(4-하이드록시페닐)에테인(4 g, 13 mM), 포름알데하이드(3.6 g, 120 mM) 및 물 중의 다이메틸아민 용액(15 ㎖) 40%를 물(50 ㎖) 및 EtOH(60 ㎖)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 환류하였다. 용매를 일부 증발시켜 백색 고체를 침전시키고, 상기 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 화합물 77(7.85 g)을 백색 고체로서 수득하였다(수율 93%, 융점 = 169℃).
Figure pat00034
실시예 2
화합물 84 합성
화합물 84를 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pat00035
실시예 3
화합물 78 합성
물 20 ㎖ 및 EtOH 25 ㎖ 중의 1,1,1-트리스(4-하이드록시페닐)에테인(1.53 g, 5 mM), 포름알데하이드(1.35 g, 45 mM) 및 1-메틸 피페라진(2.5 ㎖, 50 mM)을 3시간 동안 환류하였다. 증발을 통해 출발 물질인 아닌 고체를 수득하였고, 수득된 고체를 TLC 및 NMR로 분석한 결과 2종의 생성물이 함유되어 있었다. 포름알데하이드(0.75 g, 25 mM) 및 1-메틸 피페라진(1.5 ㎖, 30 mM)을 물(5 ㎖) 및 EtOH(10 ㎖)에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 환류하였다. 증발 및 마무리처리를 통해, 에탄올에서 용해가능하고 물에서 매우 잘 용해되는 밝은 황색-백색 고체(3.3 g)를 수득하였다(67% 수율, 융점 = 63℃).
Figure pat00036
실시예 4
화합물 83 합성
화합물 83을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다(융점 = 178℃).
Figure pat00037
실시예 5
화합물 81 합성
화합물 81을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다(융점 = 135℃).
Figure pat00038
실시예 6
화합물 82 합성
화합물 82를 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다(융점 = 212℃).
Figure pat00039
실시예 7
화합물 79 합성
단계 1:
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된 화합물 77(2.98 g, 4.6 mM)을 아세트산 무수물(20 ㎖)에 첨가하고 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 증발시켜 노나-아세테이트 유도체를 황색 오일로서 수득하고 크로마토그래피(실리카 겔: 1% MeOH/CH2Cl2)로 더 정제하여 점성의 황색 오일(3.2 g)을 수득하였다(수율 80%).
단계 2:
물 중의 KOH(4 g) 용액을 EtOH(20 ㎖) 중의 단계 1의 나노-아세테이트(2.5 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일(2.2 g)을 수득하고, 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 2% MeOH/CH2Cl2)로 더 정제하고, 톨루엔-헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 79(1 g)을 백색 고체로서 수득하였다(수율 53%, 융점 = 78℃). TLC - Rf= 5% MeOH/CH2Cl2 중에서 0.55.
Figure pat00040
실시예 8
1,1,1- 트리스 (4- 하이드록시 -3,5- 다이브로모 - 페닐 )- 에테인 (화합물 68) 합성
단계 1:
물(10 ㎖) 중의 NaOH(1 g, 25 mM) 및 다이메틸 설페이트(5.1 g, 40 mM)(1:8 몰비)로 이루어진 용액을, EtOH(20 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 1,1,1-트리스(4-하이드록시페닐)-에테인(1.53 g, 5 mM) 용액에 1시간 동안 나누어 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 1시간 동안 환류하고 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 1,1,1-트리스(4-메톡시페닐)-에테인(1.74 g)을 수득하였다. 에탄올(50 ㎖)로부터의 재결정화를 2회 수행하여 백색 결정(1.15 g)을 수득하였다(수율 66%, 융점 = 160℃). TLC - Rf= CH2Cl2 중에서 0.85.
Figure pat00041
단계 2:
1,2-다이클로로에테인(5 ㎖) 중의 브롬(1.65 g, 10.2 mM)(7.3:1 비) 용액을, 1,2-다이클로로에테인(22 ㎖) 중의 단계 1의 1,1,1-트리스(4-메톡시페닐)-에테인(0.49 g, 1.4 mM) 용액에 나누어 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 70℃까지 3시간 동안 가열하고 마무리 처리하여(나트륨 티오설페이트) 미정제 생성물(1.0 g)을 수득하였다. TLC는 출발 물질을 보이지 않았지만, NMR은 혼합물을 보였는데, 이는 브롬화가 완결되지 않았음을 의미한다(6.90 ppm에서 m, 및 4 메톡시). 브롬(1 g)을 사용하여 고체를 다시 브롬화하고 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 전술한 바와 같이 마무리 처리하고 고온의 EtOH로 분쇄함으로써 백색 고체(0.27 g)를 수득하였다(수율 23%, 융점 = 160℃). TLC - Rf= CH2Cl2 중에서 0.95.
Figure pat00042
실시예 9
1,1,1- 트리스 (4- 하이드록시 -3,5- 다이요오도 - 페닐 )- 에테인 합성
KOH(2.2 g, 39.2 mM)에 이어 KI(5.8 g, 34.8 mM) 및 요오드(8.8 g, 34.7 mM)를, 얼음 중에서 냉각된 EtOH(40 ㎖) 및 물(40 ㎖) 중의 1,1,1-트리스(4-하이드록시페닐)-에테인(1.53 g, 5 mM)에 첨가하였다. 색채가 자색으로부터 갈색으로 변하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 첨가하였다. 농축된 HCl을 첨가하여 pH가 산성 pH가 되게 하고, 티오설페이트 용액으로 처리하고, 마무리 처리하였다. 증발을 통해 헥사 요오도 생성물(5.1 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였고, 상기 생성물을 에탄올 중에서 분쇄하여 백색 고체(3 g)를 수득하였다(수율 61%, 융점 = 230℃). Rf = (5% MeOH-CH2Cl2 중에서) 0.8.
Figure pat00043
실시예 10
텔로머라제를 사용한 DNA 이중 가닥 단편들의 복구
텔로머라제 활성 및/또는 발현을 분석하기 위해, DNA 복구 분석을 수행하였다. DNA 단편들을 이온 방사에 의해 생성하였다. 모든 화합물의 복구를 증가시켰다. 이러한 결과는 텔로머라제 발현 및/또는 활성이 스트레스 상태에서 안정성을 제공함을 의미한다.
실시예 11
트라이 - 페닐 텔로머라제 활성화 화합물이 선충류( nematode ) 수명 연장에 미치는 효과
선충류(C. 엘레강스(C. elegans))를 하기 표에 제공된 트라이-페닐 텔로머라제-활성화 화합물에 투입하고, 텔로머라제 발현 및/또는 활성을 선충류 수명 연장 관점에서 측정하였다. 선충류는 50 마이크로몰 농도에서 활성화제로 성장하였고, 두 개의 대표적인 분자인 화합물 68 및 77에 대한 평균, 최대 및 반감기를 대조군에 대해 측정하였다(도 8). 값들은 평균 수명을 나타낸다.
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
실시예 12
트라이 - 페닐 텔로머라제 활성화 화합물이 인간 교모세포종 세포에 미치는 효과
화합물 1, 62, 68, 77 및 79(상기 표에 언급되어 있음)를 교모세포종 세포에서의 텔로머라제 발현 및/또는 활성에 대해 검사하였다. 화합물 79 및 68은 위에 기재된 바와 같이 합성되었다. 화합물 1 및 62는 상업적으로 입수가능하다. (텔로머라제의 공급원으로서) 1 μM의 핵 세포 단백질을 텔로머라제의 특정 반응 혼합물에 첨가하고, 텔로머라제 반복 증폭(TRAP) 분석을 텔로머라제 활성화제(화합물 79, 68, 1 및 62)의 부재 또는 존재 하에 수행하였다. 반응 생성물을 PAGE 상에서 분석한 다음에 자가방사기록법으로 분석하였다. 텔로머라제 활성/발현 %를 계산하였다.
U-251 교모세포종 세포들을 상이한 농도의 본 발명의 화합물로 1시간 또는 3시간 동안 처리하였다. 배양 배지를 제고하고 상기 세포들을 PBS로 수회 세척하였다. CHAPS 핵 추출을 표준 방법에 의해 수행하고, 테로머라제 활성을 방사능 뉴클레오티드를 사용하여 TRAP에 의해 결정하였다. TRAP 분석으로 관찰된 텔로머라제 활성의 생성물을 보여주는 몇몇 실험의 대표적인 도면을 도 1A에 나타내었다. 세포들을 화합물 68 1 μM(레인 2 및 4) 또는 0.25 μM(레인 3 및 5)로 각각 1시간(레인 2 및 3) 또는 3시간(레인 4 및 5) 동안 처리하였다. 레인 1은 비히클 처리만을 나타낸다. 여러 실험으로부터 텔로머라제 활성의 정량화를 β-조영 계수기를 사용하여 텔로머라제 생성물의 총 방사능 표지를 측정함으로써 수행하고, 각 샘플의 텔로머라제 활성을 내부 표준시료에 대해 계산하였다. (비히클로만 처리된 대조군 세포들로부터의) 퍼센트 텔로머라제 활성화를 본 발명의 화합물에 대해 결정하였다(도 1B). 본 발명의 화합물은 처리된 셀에서의 텔로머라제 활성을 상당히 증가시켰고, 상기 활성화 수준은 화합물의 성질, 본 발명의 화합물에 대한 상기 세포들의 농도 및 노출 시간에 따라 달랐다.
본 발명의 화합물이 텔로머라제 단백질의 수준에 미치는 효과 및 텔로머라제에 대한 화합물 68의 단일 투여의 장기간 처리 효과는 화합물 1 μM에 다양한 간격(3 내지 24시간) 동안 세포를 노출시키고 항-텔로머라제 항체에 의한 웨스턴 블롯에 의해 텔로머라제 단백질 수준을 검출함으로써 시험하였다. 화합물 68은 처리된 세포에서의 텔로머라제 단백질 수준을 증가시켰다(도 2A). 텔로머라제의 시간에 따른 증가를 관찰하였으며, 이때 처리 1 내지 3시간에서 활성 피크를 나타내고, 이어서 점차 감소하였다. 텔로머라제 활성 수준은 24시간 후 비히클-처리된 세포에서 발견되는 것보다 단지 약간 더 높았다(도 2B). β-액틴 단백질(아래 판) 또는 다른 핵 효소 예컨대 국소이성화효소 I의 수준에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았는데, 이는 단일 투여가 텔로머라제의 빠른 특이적 활성을 야기하지만, 이러한 활성화는 일시적이고 텔로머라제의 수준은 처리 후 24시간 내에 그 원래 값으로 복귀되는데, 이는 본 발명의 화합물이 텔로머라제 활성을 제어하는 능력을 가짐을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물이 텔로머라제 mRNA 수준(전체 및 스플라이싱된 변형체 텔로-mRNA를 포함함)에 미치는 효과를 결정하는 실험을 수행하였다. 다양한 간격(1 내지 24시간) 동안 1 mM 화합물 68의 단일 투여량으로 세포를 처리하였다. 전체 RNA 추출물을 제고하고, 동일한 RNA 농도를 특정 hTERT 프로브를 사용하여 노던 블롯팅에 의해 분석하였다. 도 3A는 대조군 미처리된 세포들에서의 텔로머라제 전장 및 스플라이스 변형체 mRNA를 나타낸 것이다(레인 1 및 2). 전장 mRNA 뿐만 아니라 스플라이스 변형체 RNA의 수준은 본 발명의 화합물로 처리된 세포에서 시간에 따라 상당히 증가되었다(대조군의 4.5배까지)(도 3B, 레인 3 내지 7). GAPDH mRNA에 미치는 영향은 전혀 관찰되지 않았기 때문에 텔로머라제의 증가된 발현은 특이적이었다(아래 판). 본 발명의 화합물의 처리(3시간) 동안 악티노마이신 D(RNA 전사 억제제)의 첨가는 텔로머라제 발현의 활성화를 제거하였는데(도 3A 및 3B, 레인 8 내지 4 비교), 이는 본 발명의 화합물이 텔로머라제 유전자의 발현을 활성화시킴을 의미한다.
실시예 13
본 발명의 화합물이 인간 간엽 세포에 미치는 효과
인간 간엽 줄기 세포를 장골릉 흡기에 의해 단리하고 세포 성장에서의 상당한 감소를 관찰하기 전 세포 배양액에서 6개월(통로 19)간 성장시켰다. 본 발명의 화합물을 3일 동안 매일 배양 배지에 직접적으로 첨가하였다. 본 발명의 여러 화합물로 처리시 hMSC의 상당한 생존 및 증식이 관찰되었다(도 4).
본 발명의 화합물이 TERT의 활성화에 의한 hMSC 생존 및 증식 증대 가능성을 60시간 동안 17x103 세포/웰에서 조직 배양 챔버 슬라이드 내에서 hMSC(p 3)를 배양함으로써 관찰하였다. 본 발명의 화합물을 새로운 배지로 6시간 동안 첨가하였다. 항-hTERT 항체(제 1 항체) 및 cy3 형광(제 2 항체)에 의한 면역형광법을 수행하였다. 핵을 DAPI로 착색시켰다. 본 발명의 화합물은 hMSC에서의 텔로머라제 발현을 활성화시켰다(도 5). 텔로머라제 단백질의 발현은 세포질 및 핵 둘 다에서 나타났다. 텔로머라제 발현의 활성 정도는 화합물 68>79>77이었다. hMSC에서의 텔로머라제 활성의 정량화를 6 또는 24시간 동안 화합물 79(250 nM)로 처리된 hMSC로부터 유도된 핵 추출물에서 실시간 PCR(정량화 텔로머라제 검출 키트)에 의해 수행하였다. 화합물 79는 시간-의존적 방식으로 12 또는 6배 정도 hMSC에서의 텔로머라제 활성을 증가시켰다(도 5B).
실시예 14
본 발명의 화합물의 인간 케라틴 세포에 미치는 효과
그의 증식 능력이 손실된(통로 5) 인간 케라틴 세포를 지역 피부 은행에서 수득하고, 이를 화합물 68로 24시간 처리하였다. 세포 활성, 세포 개수 및 형태를 검사하였다. 본 발명의 화합물로 처리된 세포는 상당한(2 내지 4배) 세포 증식을 나타내었고, 활성 세포들이 관찰되었다(도 6). 화합물 79는 화합물 68보다 더 우수한 세포 생존 효과를 나타내었다. 이러한 결과는 피부 이식, 상처 치료, 만성 피부 궤양 및 기타 피부 상태에서 본 발명의 화합물의 역할을 뒷받침한다.
실시예 15
본 발명의 화합물이 인간 망막 색소 상피 세포에 미치는 효과
인간 망막 색소 상피(RPE) 세포의 산화적 스트레스에 대한 만성 노출은 노화-관련 황반 변성(AMD)의 발달을 초래하기 쉽다. 인간 RPE 세포를 24시간 동안 H2O2(1 mM) 및 추가 24시간 동안 H2O2(0.5 mM) 처리에 의해 산화적 스트레스에 노출시킨다. 이어서, 상기 세포들을 H2O2 부재 하에 기재된 화합물로 2일간 처리하였다. 화합물 처리 결과, 증가된 세포 성장이 관찰되었다(도 7a). 텔로머라제 활성은 화합물 68 및 79로 처리된 RPE 세포에서 각각 30배 및 50배 정도 증가되었다(도 7b). 이러한 결과는 황반 변성 및 기타 망막 질환 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 역할을 암시한다.
실시예 16
선충류( C. 엘레강스 ) 수명 연장
보통 12 내지 14일간 생존하는 선충류 수명은 수명 연장을 연구하기 위한 좋은 모델을 제공한다. 선충류를 트라이-페닐 텔로머라제-활성화 화합물에 투여하고, 그의 효과를 선충류 수명 연장에 대해 관찰하였다. 선충류를 50 마이크로몰의 농도에서 활성화제로 성장시키고, 평균, 최대 및 반감기를 미처리된 대조군과 비교하여 측정하였다. 수명은 13 내지 43% 증가하였고, 중간 수명은 약 2배 증가하였다(12일에서 22일, 도 8 참조).
텔로머라제 화합물에 의한 선충류 수명 연장
화합물 번호 수명 연장(%)
61 30
62 29
68 13
77 43
78 36
79 16
실시예 17
랫트 자궁내막 세포에서 본 발명의 화합물에 의한 텔로머라제 발현의 활성화
발정 휴지기(랫트 자궁내막 상피층이 퇴화하는 단계)의 암컷 랫트에 6 mg/kg의 화합물 68로 또는 비히클로 피하 주사하였다. 랫트를 24시간 후 희생시키고 처리 및 미처리된 랫트의 자궁뿔로부터 자궁내막을 마련하고, 조직학적 과정 및 면역조직화학적 염색법으로 분석하였다. 자궁내막 슬라이스를 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 본 발명의 화합물에 의한 처리는 자궁내막 상태 층의 퇴행을 예방하였다. 또한, 형태학적으로, 자궁내막 조직은 증식 단계(발정전기 및 발정기)의 구조와 유사하였다(도 9A 및 9B). 처리된 랫트의 자궁내막 세포에서의 텔로머라제 발현의 활성화를 항-텔로머라제 항체를 이용하여 면역조직화학법으로 검사하였다(도 9C 내지 9F). 본 발명의 화합물이 주입된 랫트의 자궁내막 조직, 특히 자궁내막 강 및 분비선의 상피층에서 텔로머라제의 염색화가 상당히 증가하였다(도 9C 및 9D, 9E 및 9F 비교). 또한, 텔로머라제 활성은 다양한 처리 군의 자궁내막으로부터 유도된 핵 추출물에서 측정되었다. 텔로머라제 활성의 4 내지 8배의 상당한 증가가 본 발명의 화합물이 주입된 랫트에서 관찰되었는데(도 9G), 이는 목에서 피하 주사된 본 발명의 화합물이 자궁내막 조직에 도달하여 텔로머라제를 활성화시켰으며 조직 증식을 유발하였음을 의미한다. 이러한 데이터는 동물에서 텔로머라제를 활성화시키고 체내 조직의 증식에 영향을 미치는 본 발명의 화합물의 역할을 뒷받침한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 데이터는 본 발명의 화합물에 의해 자궁내막종을 치료할 수 있음을 나타낸다.
실시예 18
본 발명의 화합물에 의한 랫트 뇌 외피 세포의 텔로머라제 활성화
암컷 랫트 및 성숙 수컷 마우스에 피하주사된 본 발명의 화합물이 뇌의 여러 영역에서의 텔로머라제 발현 효과를 관찰하였다. 텔로머라제 및 DAPI(DAPI 또는 4',6-다이아미디노-2-페닐인돌)의 동일-위치분석에 의하면, DNA-결합 형광 염색은 그 처리 결과 이러한 세포들에서의 활성화 및/또는 발현을 나타내었다. 텔로머라제의 매우 낮은 발현은 CNS의 여러 영역의 특정 세포들에서 관찰되었다(도 10 및 11). 화합물 79 및 77의 랫트 내 주입은 뇌 외피에서의 텔로머라제의 발현을 상당히 활성화시켰지만, 화합물 68은 그렇지 않았는데, 이는 화합물 68이 아닌 화합물 79 및 77이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로지를 수 있음을 의미한다(도 10).
화합물 79를 3개월 암컷 마우스에 피하 주사하였다. 상기 마우스를 24시간 후 희생시키고, 상기 외피, 소뇌, 해마, 시상하부, 뇌 줄기 및 후각 신경구를 단리하고, 면역형광분석하였다. 소뇌의 퍼킨제(Purkinje) 세포를 제외한 대부분의 뇌 영역에서 텔로머라제의 낮은 발현이 관찰되었다(도 11). 본 발명의 화합물의 주입은 여러 뇌 영역에서의 텔로머라제 발현을 상당히 그리고 급격히 증가시켰다. 이러한 활성화는 특정 뉴런 세포에 특이적인 것일 수 있다. 예를 들어, 화합물 79는 뇌 줄기에 존재하는 운동-뉴런 세포 내 텔로머라제 발현을 증가시켰다.
면역형광법 결과는 본 발명의 화합물로 처리 또는 미처리된 랫트로부터 제거된 뇌로부터 유도된 핵 단백질 추출물 내 TERT 단백질 효소의 수준을 검사함으로써 수득되었다. 특이적 항-hTERT 항체를 이용한 웨스턴 블롯 분석을 수행하고, 텔로머라제 활성(%)을 결정하고, 비히클에 의해 얻어진 결과와 비교하여 계산하였다. 텔로머라제 단백질의 상당한 증가(9 내지 13배)가 본 발명의 화합물로 처리된 랫트 뇌 외피 세포에서 관찰되었는데(도 12), 이는 본 발명의 화합물의 사용이 뇌-관련 질환 치료에 역할을 하였음을 의미한다.
실시예 19
마우스 소뇌에서의 글루탐산-유도된 아폽토시스 예방
본 발명의 화합물이 마우스 소뇌에서의 글루탐산-유도된 아폽토시스 예방 능력을 검사하였다. 6 mg/kg의 화합물 79 또는 비히클만을 마우스에 주사하였다. 마우스를 처리 24시간 후 희생시키고, 그 뇌를 제거하였다. 소뇌 슬라이스를 마련하고, 30분간 다양한 농도의 글루탐산염으로 처리하였다. 절편들을 요오드화 프로피듐으로 염색하고 사멸 세포들의 개수를 계수하고, 특정 소프트웨어(Jimage)를 사용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물로 처리된 마우스의 아폽토시스 예방은 대조군 마우스에 대한 퍼센트로 계산되었다(도 13). 이는 경련, 발작, 알쯔하이머 질환, 간질, 정신분열, 및 알코올 및 아편 중독의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 역할을 뒷받침한다.
실시예 20
본 발명의 화합물에 의한 마우스 심장 세포의 텔로머라제 활성
마우스 한 마리로부터 유도된 심장 단백질 추출물에서의 본 발명의 화합물에 의한 텔로머라제의 활성을 측정하였다(도 14). 화합물 79 주입 후, 심장 텔로머라제 발현이 상당히 증가하였다. 이는 경색증, 허혈, 심근염 등의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 역할을 뒷받침한다.
실시예 21
본 발명의 화합물에 의한 태에 대한 약물 손상 예방
랫트에서 본 발명의 화합물이 태아 발달에 미치는 약물 손상 효과를 예방하는 능력을 검사하였다. 암컷 랫트를 캄토테신(CPT)(5 mg/kg) 및 항암 약물로 처리한 다음, 화합물 68(6 mg/kg) 또는 비히클(0.1%)로 주사하였다. 임신 14 내지 15일에 태아를 제거하고 손상을 검사하였다. CPT 및 화합물 68 둘 다로 처리된 태아는 정상적으로 발달한 반면, CPT만 처리된 태아는 비정상적 발달을 분명히 나타내었다(도 15).
실시예 22
본 발명의 화합물이 BCL1 종양형성능에 미치는 효과
(BALB/c x C57BL/6)F1 마우스를 105 쥐과 B-세포 백혈병 림프종(BCL1) 세포로 접종하였다. 비종대 및 림프구 증다증(백혈병)이 모든 대조군 및 텔로머라제-활성화 화합물(40 또는 80 mg/kg)로 처리된 마우스에서 발달하였다.
실험군 중간 생존군(범위)
BCL1 단독 29(21 내지 35)
BCL1 + 화합물 77 10 mM 26(22 내지 41)
텔로머라제-활성화 화합물은 백혈병의 발달을 증대시키지 않았고, 백혈병 접종된 마우스의 생존을 단축하지 않았다. 본 발명의 텔로머라제-활성화 화합물은 기존의 암의 진행을 촉진하지 않았고, 또한 본 발명의 화합물의 장기간 투여도 암 발달을 초래하지도 않았다.
실시예 23
본 발명의 화합물이 대표적인 T 세포 기능으로서 이식편 -대- 숙주병(GVHD)에 미치는 효과
(BALB/c x C57BL/6)F1 마우스를 30x106 C57BL/6 비장 세포로 접종하여 GVHD를 유도하였다. 화합물 77로 처리된 마우스는 미처리된 대조군과 비교하였을 때 중량 손실로 나타나는 바와 같이 급성 GVHD의 보다 심각한 징후를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 강력한 보조제로 사용될 수 있음을 암시한다.
실시예 24
본 발명의 화합물이 T 세포에 의한 면역요법의 대표적인 예로서 이식편 -대-백혈병(GVL)에 미치는 효과
(BALB/c x C57BL/6)F1 마우스를 105 BCL1로 접종한 후 전신을 400 cGy로 조사하여 동종간 림프구를 이식시킴으로써, 30x106 비장 세포에 의해 매개된 이식편-대-백혈병(GVL) 효과를 유도하였다. 미처리된 대조군의 생존은 21 내지 35일 범위(중간 29)이었다. 동종간 줄기 세포로 처리된 마우스의 생존은 13 내지 22일 범위이었는데, 이는 백혈병이 중증 GVHD를 활성화시켰기 때문이다. 대조적으로, 동종간 줄기 세포 및 본 발명의 화합물로 처리된 마우스의 생존은 37 내지 74일 범위이었으며, 이때 마우스 한 마리는 125일을 생존하였다. 이는 백혈병의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 역할을 뒷받침한다.
본 발명의 일부 특징은 본 명세서에 설명 및 기재되어 있지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 균등물이 당해 분야 숙련자에게 자명할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 진정한 기술적 사상에 속하는 모든 변형 및 변경을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 I
    Figure pat00050

    상기 식에서,
    Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z가 탄소이고; R7이 메틸 기이고; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 기, -(CH2)n-아미노알킬 기, -(CH2)n-다이알킬아미노 기, -(CH2)n-N(CH3)2 기, -(CH2)n-N(Et)2 기, -(CH2)n-아릴 기, -(CH2)n-헤테로아릴 기, -(CH2)n-할로알킬 기, -(CH2)n-알콕시 기 또는 -(CH2)n-사이클로알킬 기이고, 이때 n은 1 내지 6인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Z가 탄소이고; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 정의된 바와 같고; R7이 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 V로 표시되는 화합물:
    화학식 V
    Figure pat00051

    상기 식에서,
    R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 동일하거나 상이할 수 있고 다이알킬아미노, N-피페리딘, N-피롤리딘, N-피페라진, N-피페라진-4-메틸 또는 N-모르폴린이고;
    R7은 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  5. 하기 화학식 XXII로 표시되는 화합물:
    화학식 XXII
    Figure pat00052
  6. 하기 화학식 XXIV로 표시되는 화합물:
    화학식 XXIV
    Figure pat00053
  7. 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물:
    화학식 XIV
    Figure pat00054
  8. 하기 화학식 XV로 표시되는 화합물:
    화학식 XV
    Figure pat00055
  9. 세포 또는 조직에서 텔로머라제 발현, 활성 또는 이들의 조합을 자극하거나 증가시키는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 다형체, 결정 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 Ia]
    Figure pat00056

    상기 식에서,
    Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
    R1 내지 R9는 동일하거나 상이하고, H, D, OH, 할로겐, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R3, R4 또는 R7은 주 방향족 고리와 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    R10은 존재하지 않거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 나이트로, CN, 나이트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 세포 또는 조직이, 신경변성 질환, 신경계 손상, 혈관계 질환, 노화, 백발 또는 탈모와 관련된 질환 또는 증상, 퇴행성 관절 질환, 골격계의 퇴행성 질환, 근육계의 퇴행성 질환, 황반 변성, 당뇨병, 감염, 면역계 손상, 암, 퇴행성 염증성 질환, 세포 회전율 가속화를 일으키는 유전적 장애, 빈혈, 또는 남성 또는 여성 불임을 갖는 개체로부터 단리되거나 또는 상기 개체 내에 존재하는, 약학 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    개체의 텔로머라제 발현, 활성 또는 이들의 조합에 의해 영향받을 수 있는 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 증상이 신경변성 질환, 신경계 손상, 혈관계 질환, 노화, 백발 또는 탈모와 관련된 질환 또는 증상, 퇴행성 관절 질환, 골격계의 퇴행성 질환, 근육계의 퇴행성 질환, 황반 변성, 당뇨병, 감염, 면역계 손상, 암, 퇴행성 염증성 질환, 세포 회전율 가속화를 일으키는 유전적 장애, 빈혈, 또는 남성 또는 여성 불임인, 약학 조성물.
  13. 제 9 항에 있어서,
    감염된 피부와 제 9 항에 정의된 화합물을 접촉시킴으로써 급성 또는 만성 피부 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 급성 또는 만성 증상이 상처, 화상, 찰과상, 절개, 이식 부위, 감염원에 의한 병변, 만성 정맥 궤양, 당뇨병성 궤양, 압박 궤양, 욕창, 점막 동통 또는 궤양, 흑색종 또는 반흔 형성인, 약학 조성물.
  15. 제 9 항에 있어서,
    개체의 세포 또는 조직에서 세포 노화를 억제, 치료 또는 지연시키는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 세포 또는 조직이, 상기 개체의 이식 세포 또는 조직을 포함하는, 약학 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 세포 또는 조직이, 신경변성 질환, 노화, 백발 또는 탈모와 관련된 질환 또는 증상, 퇴행성 관절 질환, 골격계의 퇴행성 질환, 근육계의 퇴행성 질환, 황반 변성, 퇴행성 염증성 질환 또는 세포 회전율 가속화를 일으키는 유전적 장애를 갖는 개체로부터 단리되거나 또는 상기 개체 내에 존재하는, 약학 조성물.
  18. 제 9 항에 있어서,
    개체의 노화 영향을 완화하거나 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 노화 영향이 상기 개체의 피부, 모발, 눈, 근육 또는 뼈에 대한 영향을 포함하는, 약학 조성물.
  20. 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV로 표시되는, 약학 조성물:
    [화학식 IV]
    Figure pat00057

    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R6, R7, R9 및 R10은 제 9 항에 기재된 바와 같다.
  21. 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VI으로 표시되는, 약학 조성물:
    [화학식 VI]
    Figure pat00058

    상기 식에서,
    R1', R3', R4', R6', R7' 및 R9'은 동일하거나 상이하고, 할로겐, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R10은 제 9 항에 기재된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII으로 표시되는, 약학 조성물.
    [화학식 VII]
    Figure pat00059

    [화학식 VIII]
    Figure pat00060

    [화학식 IX]
    Figure pat00061

    [화학식 X]
    Figure pat00062

    [화학식 XI]
    Figure pat00063

    [화학식 XII]
    Figure pat00064

    [화학식 XIII]
    Figure pat00065
  23. 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 XIV, XV 또는 XVI으로 표시되는, 약학 조성물.
    [화학식 XIV]
    Figure pat00066

    [화학식 XV]
    Figure pat00067

    [화학식 XVI]
    Figure pat00068
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