KR20200032154A - Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 Download PDF

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윌리암 알. 로시
샨카르 벤카트라만
동-밍 션
소미르 고쉬
제이슨 카츠
한스 마틴 세이델
루이기 프란치
데이비드 구엔터 빈클러
안토니 윌리암 오피파리 주니어
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Abstract

일 양태에서의 특징은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 화학식 AA에 나타낸 변수는 청구범위에 정의된 바와 같다. 화학식 AA의 화합물은 NLRP3 활성 조절제이며, 이러한 화합물은 대사 장애(예를 들어, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 통풍), 중추 신경계 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭경화증, 또는 파킨슨병), 폐 질환(예를 들어, 천식, COPD, 또는 특발성 폐섬유증), 간 질환(예를 들어, NASH 증후군, 바이러스성 간염, 또는 간경변), 췌장 질환(예를 들어, 급성 췌장염 또는 만성 췌장염), 신장 질환(예를 들어, 급성 신부전 또는 만성 신부전), 장 질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염), 피부 질환(예를 들어, 건선), 근골격계 질환(예를 들어, 경피증), 혈관 장애(예를 들어, 거대세포 동맥염), 뼈의 장애(예를 들어, 골관절염, 골다공증, 또는 골화석증 장애), 안 질환(예를 들어, 녹내장 또는 황반변성), 바이러스 감염으로 인한 질환(예를 들어, HIV 또는 AIDS), 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 또는 자가면역성 갑상선염), 암, 또는 노화의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 AA]

Description

NLRP 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
우선권 주장
본 출원은 2017년 7월 24일 출원된 미국 가출원 62/536,271호, 및 2017년 10월 18일 출원된 미국 가출원 62/573,894호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 모두 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은, 예를 들어 NLRP3 활성(예를 들어 NLRP3 신호전달과 관련된 병태, 질환, 또는 장애)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 대상(예를 들어, 인간)에서의 병태, 질환, 또는 장애의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 데 유용한 화학물질(예를 들어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)을 특징으로 한다. 본 발명은 또한, 조성물뿐만 아니라, 조성물을 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다.
NLRP3 인플라마좀은 염증 과정의 구성요소이며, 이의 비정상적 활성화는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)과 같은 유전적 장애를 발병시킨다. 유전적 CAPS 머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)은 NLRP3에서의 기능 돌연변이 획득과 관련이 있는 것으로 보고된 징후의 예이다.
NLRP3은 복합체를 형성할 수 있으며, 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 및 통풍뿐만 아니라, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증 및 근위축성 축삭경화증 및 파킨슨병, 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD 및 특발성 폐섬유증, 간 질환, 예컨대 NASH 증후군, 바이러스성 간염 및 간경변, 췌장 질환, 예컨대 급성 및 만성 췌장염, 신장 질환, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선과 같은 피부 질환, 경피증과 같은 근골격계 질환, 거대세포 동맥염과 같은 혈관 장애, 뼈의 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애, 안질환, 예컨대 녹내장 및 황반변성, HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염으로 인한 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성빈혈, 암, 및 노화를 제한 없이 포함하는 수많은 복합성 질환의 발병과 연관되어 있다.
상기에 비추어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은, 예를 들어 NLRP3 활성(예를 들어 NLRP3 신호전달과 관련된 병태, 질환, 또는 장애)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 데 유용한 화학물질(예를 들어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00001
화학식 AA의 변수는 본원의 어디에든 정의된 바와 같을 수 있다.
본 발명은 또한, 조성물뿐만 아니라, 조성물을 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다.
NLRP3의 "길항제"는 NLRP3에 직접 결합함으로써, 또는 NLRP3의 불활성화, 불안정화, 분포 변경 또는 다른 방식에 의해 IL-1β 및/또는 IL-18의 생성을 유도하는 NLRP3의 능력을 억제하는 화합물을 포함한다.
일 양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이를 함유하는 조성물) 및 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 양태에서, NLRP3 활성을 조절하는(예를 들어, 작용시키는, 부분적으로 작용시키는, 길항시키는) 방법은 NLRP3을 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이를 함유하는 조성물)과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 시험관내 방법, 예를 들어 NLRP3을 포함하는 하나 이상의 세포를 포함하는 샘플을 접촉시키는 방법뿐만 아니라, 생체내 방법을 포함한다.
다른 양태에서, NLRP3 신호전달이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이를 함유하는 조성물)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 치료 방법은 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이를 함유하는 조성물)을, NLRP3 신호전달이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 치료하는 데 유효한 양으로 대상에게 투여함으로써 질환을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구현예들은 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
화학물질은 병태, 질환, 또는 장애의 치료에 적합한 하나 이상의 제제와 함께 하나 이상의 요법과 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 징후의 예는 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 및 통풍뿐만 아니라, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증 및 근위축성 축삭경화증 및 파킨슨병, 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD 및 특발성 폐섬유증, 간 질환, 예컨대 NASH 증후군, 바이러스성 간염 및 간경변, 췌장 질환, 예컨대 급성 및 만성 췌장염, 신장 질환, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선과 같은 피부 질환, 경피증과 같은 근골격계 질환, 거대세포 동맥염과 같은 혈관 장애, 뼈의 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애, 안질환, 예컨대 녹내장 및 황반변성, HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염으로 인한 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성빈혈, 암, 및 노화를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법들은 대상을 식별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 구현예는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들을 포함한다.
추가 정의
본원에 개시된 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 여러 추가 용어를 이하 정의한다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학, 및 약리학에서의 실험 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 부록 전반에 걸쳐 언급된 특허, 출원, 공개 출원, 및 기타 공보 각각은 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "NLRP3"은 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종상동성 NLRP3 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립형질, 다른 종, 및 이들의 활성 단편을 제한 없이 포함하는 의미이다.
제형, 조성물, 또는 성분에 대해 본원에 사용된 "허용되는"이란 용어는 치료받는 대상의 전반적인 건강에 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
"API"는 활성 제약 성분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화하는, 투여 화학물질(예를 들어, NLRP3의 조절제로서 활성을 나타내는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정)의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상을 임상적으로 유의하게 감소시키는 데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 임의의 적합한 기술을 이용하여 결정된다.
용어 "부형제" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일 구현예에서, 제약 제형의 다른 성분과 상용성이 있고, 타당한 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서, 각각의 성분은 "제약상 허용된다". 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009] 참조.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기산 및 유기산을 포함하는 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 부가염을 지칭할 수 있다. 특정 예에서, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산과 반응시켜 수득된다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 산성기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 염(예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염 등)을 형성함으로써 제조되거나 이전에 정해진 다른 방법에 의해 제조된 제약상 허용되는 부가염을 지칭할 수도 있다. 약리학적으로 허용되는 염은 의약에 사용될 수 있는 한 특별히 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 형성하는 염의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민, 및 에타놀아민과 같은 유기 염기와의 염; 리신 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 염; 및 암모늄염을 포함한다. 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 메탄설폰산, 및 에탄설폰산과 같은 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 산 부가염으로 구체적으로 예시되는 산 부가염일 수 있다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(본원에서는 총칭하여 "부형제"라 함)과의 혼합물을 의미한다. 제약 조성물은 유기체에 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 직장내, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안구내, 폐내, 및 국소 투여를 제한 없이 포함하여, 화합물을 투여하는 다양한 기술이 당업계에 존재한다.
용어 "대상"은 영장류(예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스를 제한 없이 포함하는 동물을 의미한다. 용어 "대상" 및 "환자"는, 예를 들어 인간과 같은 포유류 대상과 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
질환 또는 장애의 치료와 관련하여 "치료"라는 용어는 장애, 질환, 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상을 완화하거나 제거하는 것; 또는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 진행, 확산, 또는 악화를 늦추는 것을 포함하는 의미이다.
용어 "수소" 및 "H"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-10은 기가 1개 이상 10개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있음 나타낸다. 비제한적 예로는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실이 포함된다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼(예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "탄소환 고리"는 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 10개의 탄소, 예컨대 3 내지 8개의 탄소, 예컨대 3 내지 7개의 탄소를 갖는 방향족 또는 비방향족 환형 탄화수소기를 포함한다. 탄소환 고리의 예는 5원, 6원, 및 7원의 탄소환 고리를 포함한다.
용어 "헤테로환 고리"는, 단환의 경우 1~3개의 헤테로원자(O, N, 또는 S로부터 선택), 이환의 경우 1~6개의 헤테로원자, 또는 삼환의 경우 1~9개의 헤테로원자(예를 들어, 탄소 원자 및, 단환, 이환, 또는 삼환의 경우, 각각 1~3개, 1~6개, 또는 1~9개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자)를 갖는 방향족 또는 비방향족 5~8원의 단환, 8~12원의 이환, 또는 11~14원의 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 각각의 고리의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로환 고리의 예는 5원, 6원, 및 7원의 헤테로환 고리를 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소, 예컨대 3 내지 8개의 탄소, 예컨대 3 내지 7개의 탄소를 갖는 비방향족 환형, 이환, 융합, 또는 스피로 탄화수소 라디칼을 포함하며, 시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬의 예는 5원, 6원, 및 7원의 고리를 포함한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은, 단환의 경우 1~3개의 헤테로원자(O, N, 또는 S로부터 선택), 이환의 경우 1~6개의 헤테로원자, 또는 삼환의 경우 1~9개의 헤테로원자(예를 들어, 탄소 원자 및, 단환, 이환, 또는 삼환의 경우, 각각 1~3개, 1~6개, 또는 1~9개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자)를 갖는 비방향족 5~8원의 단환, 8~12원의 이환, 또는 11~14원의 삼환 고리, 또는 융합, 또는 스피로 시스템 라디칼을 지칭하며, 각각의 고리의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 5원, 6원, 및 7원의 헤테로환 고리를 포함한다. 예로는 피레라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 방향족 고리 라디칼을 의미하고자 하는 것이다. 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리, 2개의 융합 고리, 또는 3개의 융합 고리일 수 있는 5 내지 14개의 방향족 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 의미하고자 하는 것이며, 적어도 하나의 방향족 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 제한 없이 선택되는 헤테로원자이다. 예로는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다. 예로는 카바졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐. 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨란이 또한 포함된다.
용어 "하이드록시"는 OH기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 NH2기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 O를 지칭한다. 예를 들어, CH2기를 옥소로 치환하면 C=O기가 된다.
본원에 사용된 용어 "고리 A" 또는 "A"는 화학식 AA의
Figure pct00002
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00003
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에 사용된 용어 "고리 B" 또는 "B"는 화학식 AA의
Figure pct00004
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00005
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 고리 A"는 화학식 AA의
Figure pct00006
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00007
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 고리 B"는 화학식 AA의
Figure pct00008
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00009
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결한다.
본원에 사용된 문구 "S(O2)"는, 단독으로 또는 더 큰 문구의 일부로서,
Figure pct00010
기를 지칭한다.
또한, 본 구현예의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하고자 하는 것이다. 본원에 사용된 동위원소는, 원자 번호는 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 제한 없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 범위는 그 화합물의 호변이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예로서, 모이어티
Figure pct00011
를 함유하는 것으로 표시된 화합물은 또한, 모이어티
Figure pct00012
를 함유하는 호변이성체 형태를 포함하고자 하는 것이다. 또한, 예로서, 모이어티
Figure pct00013
를 함유하는 것으로 표시된 화합물은 또한, 모이어티
Figure pct00014
를 함유하는 호변이성체 형태를 포함하고자 하는 것이다.
본원에 기재된 화학식의 비제한적 예시 화합물은 입체중심 황 원자 및 선택적으로 하나 이상의 입체중심 탄소 원자를 포함한다. 본 명세서는 입체이성체 혼합물(예를 들어, 거울상 이성체의 라세미 혼합물; 부분입체 이성체의 혼합물)의 예를 제공한다. 본 명세서는 또한, 상기 입체이성체 혼합물의 개별 성분을 분리하는(예를 들어 라세미 혼합물의 거울상 이성체를 분해하는) 방법을 설명하고 예시한다. 입체중심 황 원자만을 함유하는 화합물의 경우, 분해된 거울상 이성체는 다음 두 가지 형식 중 하나를 사용하여 도식적으로 표시된다. 화학식 A/B(파선 및 실선 쐐기 3차원 표시); 및 화학식 C(*로 표시된 입체중심 황을 갖는 평면 구조).
[화학식 A] [화학식 B]
Figure pct00015
Figure pct00016
[화학식 C]
Figure pct00017
라세미 혼합물의 분해를 보여주는 반응식에서, 화학식 A/B 및 C는 구성 거울상 이성체들이 순수거울상의 순수한 형태(약 95% ee 이상)로 분해되었음을 단지 나타내고자 하는 것이다. 화학식 A/B 형식을 사용하여 분해 생성물을 나타내는 반응식이 절대 배열과 용출 순서 사이의 상관 관계를 나타내거나 암시하고자 하는 것은 아니다. 이하 표에 나타낸 화합물의 일부는 화학식 A/B 형식을 사용하여 도식적으로 표시된다. 그러나, 화합물 181a 및 181b를 제외하고, 화학식 A/B 형식으로 그려진 표의 화합물 각각에 대해 표시된 입체화학은 임시로 지정된 것이고, 화합물 181b에 지정된 절대 입체화학과 유사하게 이를 기초한 것이다(예를 들어, 도 1 및 2 참조).
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 첨부 도면 및 하기 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 설명, 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 비대칭 단위의 화합물 181a의 결정학적으로 독립적인 2개의 분자의 볼-스틱 표현을 도시한다.
도 2는 비대칭 단위의 화합물 181b의 결정학적으로 독립적인 2개의 분자의 볼-스틱 표현을 도시한다.
도 3은 hTHP-1 검정에 사용된 마이크로플레이트의 레이아웃을 도시한다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00018
식 중,
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, NR8R9, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C1-C6 알킬, R1 또는 R2 C1-C6 할로알킬, R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 옥소, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 4 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, NR20, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C2-C6 알키닐, CO2R13, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, 및
Figure pct00019
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00020
식 중,
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, NR8R9, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C1-C6 알킬, R1 또는 R2 C1-C6 할로알킬, R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 옥소, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C2-C6 알키닐, CO2R13, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, 및
Figure pct00021
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00022
식 중,
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고, 할로로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, 및
Figure pct00023
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00024
식 중,
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
B는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬,
Figure pct00025
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00026
식 중,
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고,
A는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
B는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬,
Figure pct00027
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
단, 화학식 AA의 화합물은
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 및
Figure pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00031
식 중,
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고,
A는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
B는 5원의 헤테로아릴, 7~10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬,
Figure pct00032
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본원의 화학식에 나타낸 변수는 다음과 같다.
변수 m 및 n
일부 구현예에서, m=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, m=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, m=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, m=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, m=0이다.
일부 구현예에서, m=1이다.
일부 구현예에서, m=2이다.
일부 구현예에서, n=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, n=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, n=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, n=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, n=0이다.
일부 구현예에서, n=1이다.
일부 구현예에서, n=2이다.
일부 구현예에서, m=0이고 n=0이다.
일부 구현예에서, m=1이고 n=0이다.
일부 구현예에서, m=1이고 n=1이다.
고리 A 및 고리 A 상의 치환
일부 구현예에서, A는 5 내지 10원(예를 들어, 5 내지 6원)의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10(예를 들어, C6) 단환 또는 이환 아릴, 예컨대 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 5 내지 10원(예를 들어, 5 내지 6원)의 단환 또는 이환 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A는 황 및 임의로 하나 이상의 질소를 함유하는 5원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 티오페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 2개의 R1로 임의로 치환되고 2개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 2개의 R1로 임의로 치환되고 2개의 R2로 임의로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 인다졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 티오페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 인다졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 티오페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, A는 페닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 퓨라닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 티오페닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 옥사졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피리딜이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 인다졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 페닐이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 퓨라닐이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 티오페닐이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 옥사졸릴이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 피리딜이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 하기에 개시된 바와 같이 임의로 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00033
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NR3R3)=N 모이어티에 연결한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A(
Figure pct00034
)는
Figure pct00035
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00036
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00037
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00038
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00039
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00040
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00041
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00042
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00043
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00044
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00045
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00046
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00047
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00048
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00049
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00050
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00051
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00052
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00053
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00054
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00055
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00056
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00057
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00058
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00059
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00060
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00061
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00062
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00063
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00064
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00065
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00066
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00067
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00068
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00069
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00070
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00071
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00072
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00073
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00074
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00075
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00076
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00077
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00078
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00079
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00080
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00081
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00082
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00083
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00084
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00085
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00086
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00087
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00088
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00089
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00090
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00091
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00092
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00093
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00094
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00095
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00096
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00097
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00098
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00099
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00100
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00101
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00102
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00103
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00104
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00105
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00106
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00107
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00108
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00109
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00110
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00111
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00112
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00113
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00114
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00115
이다.
R 1 및 R 2 기
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 각각 비치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, S(O)C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=0이고;
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=0이고;
R1은 C1-C6 알킬, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, S(O)C1-C6 알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=1이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=1이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, S(O)C1-C6 알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=1이고;
R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=1이고;
R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 탄소환 고리 또는 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=1이고;
R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 탄소환 고리 또는 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, m=1이고; n=1이고;
R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 비치환된다.
m=1이고 n=0인 특정 구현예:
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 고리 A에 직접 연결된 탄소에서 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 하이드록시메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 2개 이상의 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 2개 이상의 하이드록시기로 치환된 C1-C6 알킬이고, 2개 이상의 하이드록시 중 하나는 고리 A에 직접 연결된 탄소에 결합된다.
일부 구현예에서, R1은 1,2-디하이드록시-프로프-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 고리 A에 직접 연결된 탄소에서 하이드록시로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 모르폴리닐(예를 들어, 1-모르폴리닐)이다.
일부 구현예에서, R1은 1,3-디옥솔란-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 1-메틸피롤리딘-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 고리 A에 직접 연결된 탄소에서 하이드록시로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 COCH3이다.
일부 구현예에서, R1은 COCH2CH3이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 2-메톡시-2-프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 메톡시메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 고리 A에 직접 연결된 탄소에서 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 (메틸아미노)메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (디메틸아미노)메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 아미노메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 N-메틸아세트아미도메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-(디메틸아미노)에트-1-일이다.
일부 구현예에서, R1은 2-(디메틸아미노)프로프-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 (2-메톡시-에트-1-일)(메틸)아미노메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (메틸)(아세틸)아미노메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (메틸)(시클로프로필메틸)아미노메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (메틸)(2,2-디플루오로에트-1-일)아미노메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 구현예에서, R1은 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 또한, 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 피롤리디닐메틸(예를 들어, 피롤리딘-1-일메틸)이다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 피롤리디닐메틸(예를 들어, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일메틸)이다.
일부 구현예에서, R1은 아제티디닐메틸(예를 들어, 아제티딘-1-일메틸)이다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아제티디닐메틸(예를 들어, 3-메톡시아제티딘-1-일메틸)이다.
일부 구현예에서, R1은 모르폴리닐메틸(예를 들어, 모르폴린-4-일메틸)이다.
일부 구현예에서, R1은 할로이다.
일부 구현예에서, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 클로로이다.
일부 구현예에서, R1은 CN이다.
일부 구현예에서, R1은 NO2이다.
일부 구현예에서, R1은 COC1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 CO-C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 CO(5 내지 10원의 헤테로아릴)이다.
일부 구현예에서, R1은 CO2C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 CO2C3-C8 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 OCOC1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 OCOC6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴)이다.
일부 구현예에서, R1은 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)이다.
일부 구현예에서, R1은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 페닐이다.
일부 구현예에서, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 피리딜(예를 들어, 4-피리딜)이다.
일부 구현예에서, R1은 피라졸릴(예를 들어, 1-피라졸릴)이다.
일부 구현예에서, R1은 NH2이다.
일부 구현예에서, R1은 NHC1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 구현예에서, R1은 CONR8R9이다.
일부 구현예에서, R1은 SF5이다.
일부 구현예에서, R1은 SC1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 S(O2)C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 S(O2)CH3이다.
일부 구현예에서, R1은 S(O2)NR11R12이다.
일부 구현예에서, R1은 S(O2)N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, R1은 S(O)C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 S(O)CH3이다.
일부 구현예에서, R1은 아릴 고리 A의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R1은 헤테로아릴 고리 A의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R1은 헤테로아릴 고리 A의 질소에 부착된다.
m=1이고 n=1인 특정 구현예:
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SC1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)CH3이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로이다.
일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로이다.
일부 구현예에서, R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 COCH3이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로이다.
일부 구현예에서, R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 (메틸아미노)메틸이고, R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 아미노메틸이고, R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸이다.
일부 구현예에서, R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SC1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로이다.
일부 구현예에서, R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로이다.
일부 구현예에서, R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 COCH3이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로이다.
일부 구현예에서, R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2는 (메틸아미노)메틸이고, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2는 아미노메틸이고, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알콕시이고, R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 메톡시이고, R1은 (디메틸아미노)메틸이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 아릴 고리 A의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 헤테로아릴 고리 A의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R1은 헤테로아릴 고리 A의 탄소에 부착되고 R2는 질소에 부착된다.
일부 구현예에서, R2는 헤테로아릴 고리 A의 탄소에 부착되고 R1은 질소에 부착된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C6 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 방향족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로방향족 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로방향족 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 상이하다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 상이하고, R2는 카보닐기를 포함한다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 상이하고, R2는 1 또는 2개(예를 들어 1개)의 질소 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 상이하고, R2는 1 또는 2개(예를 들어 1개)의 산소 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 상이하고, R2는 황 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, R2와 R1은 상이하고, R2는 카보닐기를 포함한다.
일부 구현예에서, R2와 R1은 상이하고, R2는 1 또는 2개(예를 들어 1개)의 질소 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, R2와 R1은 상이하고, R2는 1 또는 2개(예를 들어 1개)의 산소 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, R2와 R1은 상이하고, R2는 황 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 동일하다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 파라 또는 메타 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 파라 또는 오쏘 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 오쏘 또는 메타 위치이다. 일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 메타 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 오쏘 위치이다.
변수 o 및 p
일부 구현예에서, o=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, o=1이다.
일부 구현예에서, o=2이다.
일부 구현예에서, p=0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, p=0이다.
일부 구현예에서, p=1이다.
일부 구현예에서, p=2이다.
일부 구현예에서, o=1이고 p=0이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=0이다.
일부 구현예에서, o=1이고 p=1이다.
일부 구현예에서, o=1이고 p=2이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=1이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=2이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=3이다.
고리 B 및 고리 B 상의 치환
일부 구현예에서, B는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴, 예컨대 페닐이다.
일부 구현예에서, B는 5 내지 6원의 단환 헤테로아릴, 또는 C6 단환 아릴이다.
일부 구현예에서, B는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, B는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이다.
일부 구현예에서, B는 5원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, B는 7~10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 인다졸릴이다.
일부 구현예에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1 또는 2개의 R7로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, B는 페닐이고, o는 1 또는 2이고, p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, B는 페닐이고, o은 1이고, p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, B는 페닐이고, o는 2이고, p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, B는 하기에 개시된 바와 같이 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00116
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B(
Figure pct00117
)는
Figure pct00118
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B(
Figure pct00119
)는
Figure pct00120
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00121
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00122
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00123
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00124
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00125
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00126
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00127
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00128
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00129
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00130
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00131
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00132
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00133
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00134
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00135
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00136
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00137
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00138
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00139
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00140
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00141
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00142
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00143
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00144
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00145
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00146
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00147
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00148
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00149
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00150
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00151
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00152
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00153
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00154
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00155
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00156
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00157
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00158
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00159
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00160
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00161
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00162
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00163
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00164
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00165
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00166
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00167
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00168
이다.
R 6 및 R 7 기
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C6 지방족 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 비치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 각각 비치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1이고; p=0이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1이고; p=1이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1 또는 2이고; p=1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=1이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7(예를 들어, C4-C6) 탄소환 고리(예를 들어, 지방족 탄소환 고리) 또는 적어도 하나의 5 내지 7원(예를 들어, 5 내지 6원)의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1 또는 2이고; p=1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1 또는 2이고; p=1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1 또는 2이고; p=1, 2, 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1 또는 2이고; p=1, 2, 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 탄소환 고리 또는 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=1 또는 2이고; p=1, 2, 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 비치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 각각의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C6 탄소환 고리 또는 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C5 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C5 탄소환 고리를 형성하고, C4 및 C5 탄소환 고리 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C5 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)(예를 들어, 5원의 헤테로환 고리, 예를 들어 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로환 고리)를 형성하고, 탄소환 및 헤테로환 고리 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 비치환된다.
o=1이고; p=0인 특정 구현예:
일부 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R6은 메틸이다.
일부 구현예에서, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, R6은 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, R6은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, R6은 할로이다.
일부 구현예에서, R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R6은 시아노이다.
일부 구현예에서, R6은 아릴 고리 B의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R6은 헤테로아릴 고리 B의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R6은 헤테로아릴 고리 B의 질소에 부착된다.
o=1 또는 2이고; p=1, 2, 또는 3인 특정 구현예:
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 메틸이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 이소프로필이고, R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=2이고, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=2이고, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 하나의 R7은 플루오로이고, 다른 하나의 R7은 시아노이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=3이고, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 2개의 R7은 플루오로이고, 하나의 R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, 적어도 하나의 R6은 에틸이고, R7은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 시아노이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 시아노이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 이소프로필이고, R7은 시아노이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, R7은 시아노이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 적어도 하나의 R7은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R7은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 적어도 하나의 R7은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R7은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R7은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 메톡시이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R7은 디플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 할로이고, 적어도 하나의 R7은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 할로이고, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 클로로이고, 적어도 하나의 R7은 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알콕시이고, 적어도 하나의 R7은 할로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=2이고, R6은 C1-C6 알콕시이고, 적어도 하나의 R7은 클로로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 메틸이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R6은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=2이고, R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=2이고, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 하나의 R6은 플루오로이고, 다른 하나의 R6은 시아노이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, R7은 에틸이고, 적어도 하나의 R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=2이고, 하나의 R7은 이소프로필이고, 다른 하나의 R7은 트리플루오로메틸이고, R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R6은 시아노이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 시아노이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, R6은 시아노이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 시아노이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 적어도 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R6은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 적어도 하나의 R6은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R6은 할로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 시클로프로필이고, 적어도 하나의 R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 메톡시이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시이다.
일부 구현예에서, o=2이고, p=1이고, R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 메톡시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이고, 적어도 하나의 R6은 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 할로이고, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 할로이고, 적어도 하나의 R6은 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 클로로이고, 적어도 하나의 R6은 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=1이고, R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알콕시이고, 적어도 하나의 R6은 할로이다.
일부 구현예에서, o=1이고, p=2이고, 적어도 하나의 R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로이다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 아릴 고리 B의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 헤테로아릴 고리 B의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R6은 헤테로아릴 고리 B의 탄소에 부착되고 R7은 질소에 부착된다.
일부 구현예에서, R7은 헤테로아릴 고리 B의 탄소에 부착되고 R6은 질소에 부착된다.
일부 구현예에서, 하나의 R6 및 하나의 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C6 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 방향족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로방향족 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로방향족 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, 하나의 R6 및 하나의 R7은 인접한 원자 상에 있고, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고,
상기 고리는 B 고리를 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 2- 및 3-위치에서 B 고리에 융합된다.
일부 구현예에서, o=1이고; p=2이고;
하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 상기 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고,
상기 고리는 B 고리를 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 2- 및 3-위치에서 B 고리에 융합된다.
일부 구현예에서, o=1이고; p=2이고;
하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 상기 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C4-C8 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=1이고; p=2이고;
하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 상기 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=1이고; p=2이고;
하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 상기 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2이고;
하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 상기 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C4-C8 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2이고;
하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 상기 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=1이고; p=2이고;
하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 상기 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C4 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C6 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 방향족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로방향족 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로방향족 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C4-8 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 지방족 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고,
두 고리 중 하나는 B 고리를 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 2-및 3-위치에서 B 고리에 융합되고, 두 고리 중 다른 하나는 B 고리를 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 5- 및 6-위치에서 B 고리에 융합된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2 또는 3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C8 탄소환 고리 또는 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
두 고리 중 하나는 B 고리를 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 2-및 3-위치에서 B 고리에 융합되고, 두 고리 중 다른 하나는 B 고리를 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 4- 및 5-위치에서 B 고리에 융합된다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=2이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성한다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고; 하나의 R7은 할로(예를 들어, Cl 또는 F)이다.
일부 구현예에서, o=2이고; p=3이고;
하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고; 하나의 R7은 CN이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 피라졸릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 3-피라졸릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 4-피라졸릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 5-피라졸릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 티아졸릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 4-티아졸릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 5-티아졸릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 퓨릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 2-퓨릴이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 티오페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 2-티오페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 시클로알케닐(예를 들어, 시클로펜테닐, 예를 들어 1-시클로펜테닐)이고, B 고리를 화학식 AA의 NR3(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 하이드록실, NR8R9(예를 들어, 디메틸아미노), 또는 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 또는 메틸렌디옥시페닐)로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 프로필, 예를 들어 2-프로필)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 하이드록실, NR8R9(예를 들어, 디메틸아미노), 또는 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 또는 메틸렌디옥시페닐)로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 CN으로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 COOC1-C6 알킬(예를 들어, CO2 t-Bu)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 S(O2)C1-C6 알킬(예를 들어, S(O2)메틸)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 모르폴리닐)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 CONR8R9(예를 들어, 비치환 아미도)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, 하나의 R7은 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 프로필, 예를 들어 2-프로필) 및 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl)로 임의로 치환된 페닐이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이고, B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 아릴 고리 B의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 헤테로아릴 고리 B의 탄소에 부착된다.
일부 구현예에서, R6은 헤테로아릴 고리 B의 탄소에 부착되고 R7은 질소에 부착된다.
일부 구현예에서, R7은 헤테로아릴 고리 B의 탄소에 부착되고 R6은 질소에 부착된다.
본원의 임의의 화학식의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원의 임의의 화학식의 일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00169
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00170
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00171
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00172
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00173
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00174
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00175
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00176
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00177
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00178
이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
R 3 기
일부 구현예에서, R3은 수소, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00179
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 시아노이다.
일부 구현예에서, R3은 하이드록시이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 메틸이다.
일부 구현예에서, R3은
Figure pct00180
이고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 -CH2R14이다.
일부 구현예에서, R3은 -C(O)R14이다.
일부 구현예에서, R3은 -CH2CH2R14이다.
일부 구현예에서, R3은 -CHR14CH3이다.
일부 구현예에서, R3은 -CH2C(O)R14이다.
일부 구현예에서, R3은 -C(O)CH2R14이다.
일부 구현예에서, R3은 CO2C1-C6 알킬이다.
R 14 기
일부 구현예에서, R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R14는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R14는 수소, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R14는 수소이다.
일부 구현예에서, R14는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R14는 메틸이다.
일부 구현예에서, R14는 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R14는 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이다.
S(=O)(NHR 3 )=N- 모이어티
일부 구현예에서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (S) 입체화학을 갖는다.
일부 구현예에서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (R) 입체화학을 갖는다.
R 10 기
일부 구현예에서, R10은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R10은 메틸이다.
일부 구현예에서, R10은 에틸이다.
R 8 및 R 9 기
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R8은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R9는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R8은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R9는 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R8은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R9는 에틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 에틸이다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 3원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 4원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 5원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 산소 원자를 임의로 함유하는 6원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 질소 원자를 임의로 함유하는 6원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 7원의 고리를 형성한다.
R 13 기
일부 구현예에서, R13은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R13은 메틸이다.
일부 구현예에서, R13은 에틸이다.
일부 구현예에서, R13은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R13은 페닐이다.
일부 구현예에서, R13은 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
R 11 및 R 12 기
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R11은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R12는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R11은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R12는 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R11은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R12는 에틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 에틸이다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00181
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00182
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00183
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00184
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00185
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00186
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00187
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00188
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00189
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00190
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00191
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00192
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00193
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00194
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00195
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00196
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00197
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00198
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00199
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00200
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00201
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00202
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00203
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00204
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00205
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00206
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00207
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00208
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
, 또는
Figure pct00212
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
, 또는
Figure pct00216
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
치환된 고리 A는
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
, 또는
Figure pct00220
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
, 또는
Figure pct00224
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00225
또는
Figure pct00226
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO-5 내지 10원의 헤테로아릴; CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00227
또는
Figure pct00228
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00233
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
치환된 고리 A는
Figure pct00234
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; (디메틸아미노)메틸; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
치환된 고리 A는
Figure pct00235
이고;
R1은
하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 옥소로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 C3-C7 시클로알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; NO2; COC1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; 하나 이상의 NR8R9로 치환된 C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택된다.
치환된 고리 A는
Figure pct00236
이고;
R1은
1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; (디메틸아미노)메틸; 및 S(O2)CH3으로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00237
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00238
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00239
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
또는
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00240
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00241
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00242
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00243
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00244
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00245
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00246
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00247
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00248
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00249
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00250
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00251
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00252
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00253
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메탈임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00254
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00255
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00256
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00257
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00258
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00259
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00260
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00261
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00262
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00263
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00264
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C6-C10 아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 SF5임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 S(O2)C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R2는 할로임;
R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸임;
R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬임;
R1은 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C6-C10 아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 SF5임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 하나 이상의 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 할로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 A는
Figure pct00265
이고;
R1 및 R2는 다음 조합 중 하나이다.
R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 이소프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 2-하이드록시-2-프로필임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 1-하이드록시에틸임;
R1은 하이드록시메틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시에틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 페닐임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피리딜임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 피라졸릴임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 S(O2)CH3임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 클로로임;
R1은 2-하이드록시-2-프로필이고, R2는 플루오로임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R2는 메틸임;
R1은 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R2는 메틸임;
R1은 모르폴리닐이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 메틸임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 플루오로임;
R1은 1,3-디옥솔란-2-일이고, R2는 클로로임;
R1은 COCH3이고, R2는 메틸임;
R1은 2-메톡시-2-프로필이고, R2는 메틸임;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고, R2는 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 이소프로필임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 1-하이드록시에틸임;
R2는 하이드록시메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시에틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-2-프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 페닐임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 5 내지 10원의 헤테로아릴임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피리딜임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 피라졸릴임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 S(O2)CH3임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 클로로임;
R2는 2-하이드록시-2-프로필이고, R1은 플루오로임;
R2는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로프로필이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로부틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로펜틸이고, R1은 메틸임;
R2는 1-하이드록시-1-시클로헥실이고, R1은 메틸임;
R2는 모르폴리닐이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 메틸임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 플루오로임;
R2는 1,3-디옥솔란-2-일이고, R1은 클로로임;
R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸임;
R2는 (디메틸아미노)메틸이고, R1은 메틸임;
R2는 COCH3이고, R1은 메틸임; 또는
R2는 2-메톡시-2-프로필이고, R1은 메틸임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00266
이고;
R6은
C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 시아노로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00267
이고;
R6은
이소프로필, 에틸, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 할로, 클로로, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00268
이고;
R6은
C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 시아노로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00269
이고;
R6은
이소프로필, 에틸, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 할로, 클로로, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00270
이고;
R6은
C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 시아노로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00271
이고;
R6은
이소프로필, 에틸, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 할로, 클로로, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00272
이고;
R6은
C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 시아노로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00273
이고;
R6은
이소프로필, 에틸, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 할로, 클로로, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00274
이고;
R6은
C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 시아노로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00275
이고;
R6은
이소프로필, 에틸, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 할로, 클로로, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00276
이고;
2개의 R6은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 C1-C6 알킬임;
(iii) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 할로임;
(vi) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 시아노임;
(vii) 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 다른 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 하나의 R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 다른 하나의 R6은 할로임;
(ix) 하나의 R6은 시클로프로필이고, 다른 하나의 R6은 할로임;
(x) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 C1-C6 알콕시임;
(xii) 하나의 R6은 C1-C6 알킬이고, 다른 하나의 R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 하나의 R6은 할로이고, 다른 하나의 R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 하나의 R6은 할로이고, 다른 하나의 R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 하나의 R6은 C1-C6 알콕시이고, 다른 하나의 R6은 할로임;
(xvi) 하나의 R6은 C1-C6 알콕시이고, 다른 하나의 R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00277
이고;
2개의 R6은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 메틸임;
(ii) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 n-프로필임;
(iii) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 이소프로필임;
(iv) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸임;
(v) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 시클로프로필임;
(vi) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 클로로임;
(vii) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 플루오로임;
(viii) 하나의 R6은 에틸이고, 다른 하나의 R6은 플루오로임;
(ix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 시아노임;
(x) 하나의 R6은 시클로프로필이고, 다른 하나의 R6은 시클로프로필임;
(xi) 하나의 R6은 시클로프로필이고, 다른 하나의 R6은 클로로임;
(xii) 하나의 R6은 시클로프로필이고, 다른 하나의 R6은 플루오로임;
(xiii) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 메톡시임;
(xiv) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 메톡시임; 또는
(xv) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메톡시임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00278
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임; 또는
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00279
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임; R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiii) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xiv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xv) R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xix) R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xx) R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxi) R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxiv) R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvi) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임; 또는
(xxvii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00280
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임; 또는
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00281
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임;
(xii) R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xix) R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xx) R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xxi) R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiv) R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxvi) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임; 또는
(xxviii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00282
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임; 또는
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성함; 또는
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00283
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임;
(xii) R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xix) R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xx) R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xxi) R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiv) R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxvi) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxx) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxi) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성함;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성함; 또는
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00284
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임; 또는
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00285
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임;
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성함; 또는
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00286
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임;
(xii) R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xix) R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xx) R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xxi) R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiv) R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxvi) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxx) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxi) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성함;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성함; 또는
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00287
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임;
(xii) R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xix) R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xx) R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xxi) R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiv) R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxvi) R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임; 또는
(xxviii) R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00288
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 할로 또는 시아노임; 또는
(xxxv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고, 하나의 R6은 할로 또는 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00289
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, R7은 클로로임;
(xxx) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxxi) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxxii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R6은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임; 또는
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R6은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00290
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임; 또는
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00291
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임; 또는
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, R7은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00292
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임;
(xxxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성함; 또는
(xxxv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00293
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxx) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxxi) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxxii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임; 또는
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00294
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임;
(xxxii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성함; 또는
(xxxiv) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00295
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxx) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxxi) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임;
(xxxii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임; 또는
(xxxiii) 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로, 클로로, 또는 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00296
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임; 또는
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00297
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임; 또는
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, R7은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00298
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) R6은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) R6은 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) R6은 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) R6은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) R6은 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R6은 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, R6은 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, R6은 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 할로임; 또는
(xxxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00299
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메틸임; 또는
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, R6은 트리플루오로메톡시임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00300
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 C4-C8 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨; 또는
(xxxvi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00301
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xxx) 각각의 R6은 이소프로필이고, 하나의 R7은 플루오로이고, 다른 하나의 R7은 시아노임;
(xxxi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C4 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C6 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환됨;
(xxxvi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환됨; 또는
(xxxvii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환되고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C5 지방족 탄소환 고리를 형성함.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00302
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 C4-C8 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 인접한 원자 상의 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성함; 또는
(xxxv) 인접한 원자 상의 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00303
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xxx) 각각의 R6은 이소프로필이고, 하나의 R7은 플루오로이고, 다른 하나의 R7은 시아노임;
(xxxi) 인접한 원자 상의 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C4 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxii) 인접한 원자 상의 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiii) 인접한 원자 상의 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C6 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 인접한 원자 상의 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 내지 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환됨;
(xxxv) 인접한 원자 상의 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환됨; 또는
(xxxvi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00304
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임; 또는
(xxxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00305
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, R7은 클로로임; 또는
(xxx) R6은 이소프로필이고, 하나의 R7은 플루오로이고, 다른 하나의 R7은 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00306
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 시아노임;
각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R7은 클로로임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 시아노임;
각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 클로로임;
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 할로 또는 시아노임; 또는
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고, 하나의 R6은 할로 또는 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00307
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
각각의 R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
각각의 R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, 각각의 R7은 클로로임;
각각의 R6은 이소프로필이고, 하나의 R7은 플루오로이고, 다른 하나의 R7은 시아노임;
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 클로로, 플루오로, 또는 시아노임;
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 클로로, 플루오로, 또는 시아노임;
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 클로로, 플루오로, 또는 시아노임;
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R6은 클로로, 플루오로, 또는 시아노임;
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 하나의 R6은 클로로, 플루오로, 또는 시아노임; 또는
인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6은 클로로, 플루오로, 또는 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00308
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임; 또는
(xxxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00309
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, 각각의 R7은 클로로임; 또는
(xxx) 각각의 R6은 이소프로필이고, 하나의 R7은 플루오로이고, 다른 하나의 R7은 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00310
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) 각각의 R7은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) 각각의 R7은 독립적으로 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxxvi) 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxvii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨; 또는
(xxxiii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00311
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 하나의 R6은 이소프로필이고, 다른 하나의 R6은 트리플루오로메틸이고, R7은 클로로임;
(xxx) R6은 이소프로필이고, 하나의 R7은 플루오로이고, 다른 하나의 R7은 시아노이고, 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C4 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C5 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C6 지방족 탄소환 고리를 형성함;
(xxxiv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환됨
(xxxv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환됨; 또는
(xxxvi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환되고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C5 지방족 탄소환 고리를 형성함.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00312
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(ii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알킬임;
(iii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(iv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(v) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 할로임;
(vi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 시아노임;
(vii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 C3-C7 시클로알킬임;
(viii) 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬이고, R7은 할로임;
(ix) 각각의 R6은 독립적으로 시클로프로필이고, R7은 할로임;
(x) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 C1-C6 알콕시임;
(xii) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, R7은 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xiii) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알킬임;
(xiv) 각각의 R6은 독립적으로 할로이고, R7은 C1-C6 할로알콕시임;
(xv) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 할로임;
(xvi) 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시이고, R7은 클로로임;
(xvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알킬임;
(xix) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xx) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxii) R7은 C1-C6 알킬이고, R6은 시아노임;
(xxiii) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C3-C7 시클로알킬임;
(xxiv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxv) R7은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxvi) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxvii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시임;
(xxviii) R7은 C1-C6 알킬이고, 각각의 R6은 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시임;
(xxix) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알킬임;
(xxx) R7은 할로이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 할로알콕시임;
(xxxi) R7은 C1-C6 알콕시이고, 각각의 R6은 독립적으로 할로임;
(xxxii) R7은 C1-C6 알콕시이고, R6은 클로로임;
(xxxiii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 C4-C8 지방족 탄소환 고리를 형성하고; 하나의 R7은 할로임;
(xxxiv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 C4-C8 지방족 탄소환 고리를 형성하고; 하나의 R7은 시아노임;
(xxxv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 할로 또는 시아노임;
(xxxvi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고, 하나의 R7은 할로 또는 시아노임; 또는
(xxxvii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C4-C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5 내지 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고, 하나의 R7은 할로 또는 시아노임.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서,
치환된 고리 B는
Figure pct00313
이고;
R6 및 R7은 다음 조합 중 하나이다.
(i) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메틸임;
(ii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 이소프로필임;
(iii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(iv) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(v) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(vi) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(vii) 각각의 R6은 에틸이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(viii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 시아노임;
(ix) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 시클로프로필임;
(x) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 클로로임;
(xi) 각각의 R6은 시클로프로필이고, 각각의 R7은 플루오로임;
(xii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 메톡시임;
(xiii) 각각의 R6은 이소프로필이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xiv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메틸임;
(xv) 각각의 R6은 클로로이고, 각각의 R7은 트리플루오로메톡시임;
(xvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸임;
(xvii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xviii) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xix) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xx) 각각의 R7은 에틸이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 시아노임;
(xxii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 시클로프로필임;
(xxiii) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 클로로임;
(xxiv) 각각의 R7은 시클로프로필이고, 각각의 R6은 플루오로임;
(xxv) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 메톡시임;
(xxvi) 각각의 R7은 이소프로필이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxvii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메틸임;
(xxviii) 각각의 R7은 클로로이고, 각각의 R6은 트리플루오로메톡시임;
(xxix) 각각의 R6은 이소프로필이고, 2개의 R7은 플루오로이고, 1개의 R7은 클로로임;
(xxx) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고; 하나의 R7은 클로로임;
(xxxi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고; 하나의 R7은 플루오로임;
(xxxii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C4 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로 또는 클로로임;
(xxxiii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로 또는 클로로임;
(xxxiv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C6 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로 또는 클로로임;
(xxxv) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환되고, 하나의 R7은 플루오로 또는 클로로임;
(xxxvi) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 각각의 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 6원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환되고, 하나의 R7은 플루오로 또는 클로로임; 또는
(xxxvii) 하나의 R6 및 하나의 R7 각각의 두 쌍은 인접한 원자 상에 있고, 하나의 R6과 하나의 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 5원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 헤테로환 고리는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환되고, 하나의 R6과 하나의 R7의 다른 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 또는 메틸로 임의로 치환된 C5 지방족 탄소환 고리를 형성하고, 하나의 R7은 플루오로 또는 클로로임.
본원의 구현예의 추가적 특징
화학식 AA(예를 들어, 화학식 AA-1, 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 화학식 AA-4, 또는 화학식 AA-5)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 CN이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
, 및
Figure pct00317
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은
Figure pct00318
,
Figure pct00319
, 및
Figure pct00320
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화학식의 화합물은,
본원에 전체 내용이 참조로 포함되는 EP 0173498에 개시된 화합물이 아니다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화학식의 화합물은,
본원에 전체 내용이 참조로 포함되는 US 4666506에 개시된 화합물이 아니다.
본원의 화학식에서의 변수는 안정한 화합물이 되도록 조합되는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 표 1의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다.
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
일부 구현예에서, 하기 표의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다.
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
일부 구현예에서, 하기 표의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다.
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
제약 조성물 및 투여
일반 사항
일부 구현예에서, 화학물질(예를 들어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)은, 화학물질 및 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제, 및 선택적으로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 화학물질은 하나 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 제약 투여 형태로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사한 고분자 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모지를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해, 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-하이드록시프로필-β-시클로데스트린을 포함한 하이드록시알킬시클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체가 사용될 수도 있다. 본원에 기재된 화학물질을 0.005% 내지 100%의 범위로 함유하고 나머지는 무독성 부형제으로 이루어진 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학물질을 0.001% 내지 100%, 일 구현예에서는 0.1~95%, 다른 구현예에서는 75~85%, 추가 구현예에서는 20~80%로 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)] 참조.
투여 경로 및 조성 성분
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질 또는 이의 제약 조성물은 허용되는 임의의 투여 경로로 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비강내, 기관내, 장내, 경막외, 간질, 복부내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 연수조내, 관상동맥내, 피내, 담관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프관내, 골수내, 뇌막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비동내, 척수내, 활액내, 고환내, 척수강내, 관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강내, 비위관내, 경구, 비경구, 경피적, 경막주위, 직장내, 호흡(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질내를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 바람직한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 종양내) 경로이다.
조성물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 통상적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로 제조될 수 있고, 주사 전 액체 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태가 제조될 수도 있고, 제제는 유화될 수도 있다. 이러한 제형의 제조는 본 발명의 관점에서 당업자에게 공지될 것이다.
주사제 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 호마유, 낙화생유, 또는 수성 프로필렌글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며, 용이하게 주입될 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 또한, 제조 및 보관의 조건하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다.
담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성유를 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 예방될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 지속될 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라, 위에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을, 기본 분산매 및 위에 열거된 것들로부터의 다른 필요 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 추가적으로 원하는 임의의 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
종양내 주사는, 예를 들어 문헌[Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795]에 설명되어 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질 또는 이의 제약 조성물은 소화관 또는 위장관에의 국부적 국소 투여, 예를 들어 직장내 투여에 적합하다. 직장용 조성물은 관장제, 직장용 젤, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 및 관장제(예를 들어, 정체 관장제)를 제한 없이 포함한다.
젤, 크림, 관장제, 또는 직장용 좌제로서의 직장용 조성물에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용되는 부형제는 코코아 버터 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체, PEG(예컨대 PEG 연고), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜과 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물인 바셀린, 무수 라놀린, 상어 간유, 나트륨 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드유, 소르비톨, 벤조산나트륨, 아녹시드(anoxid) SBN, 바닐라 정유, 에어로졸, 페녹시에탄올 중의 파라벤, 나트륨 메틸 p-옥시벤조에이트, 나트륨 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카보머, 카보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌글리콜, 액체 파라핀, 잔탄검, 카복시-메타바이설파이트, 에데트산나트륨, 벤조산나트륨, 칼륨 메타바이설파이트, 자몽씨 추출물, 메틸 설포닐 메탄(MSM), 락트산, 글리신, 비타민 A 및 E와 같은 비타민, 및 아세트산칼륨 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함한다.
특정 구현예에서, 좌제는 본원에 기재된 화학물질을, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체라서 직장에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜, 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 다른 구현예에서, 직장내 투여를 위한 조성물은 관장제의 형태이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 제약 조성물은 경구 투여(예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의해 소화관 또는 위장관에 국부적으로 전달하기에 적합하다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학물질은 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 함습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물 또한, 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌글리콜 등의 부형제를 사용한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 가지므로 조성물은 본원에 제공된 화학물질과 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), (예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성유, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중의) 용액 또는 현탁액이 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로스 기재 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에 제공된 하나 이상의 화학물질 또는 추가 활성제가 물리적으로 분리된 단위 투여 형태, 예를 들어 각각의 약물의 과립을 갖는 캡슐(또는 캡슐 내 정제); 2층 정제; 2분획 겔 캡슐 등이 또한 고려된다. 장용 코팅 또는 지연 방출형 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
생리학적으로 허용되는 다른 화합물은 습윤제, 유화제, 분산제, 또는 미생물의 성장 또는 작용을 예방하는 데 특히 유용한 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 잘 알려져 있고, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
특정 구현예에서, 부형제는 멸균된 것이며, 바람직하지 않은 물질을 일반적으로 함유하지 않는다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투여 형태의 부형제에 있어서, 멸균은 필요하지 않다. USP/NF 표준이면 일반적으로 충분하다.
특정 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 화학적 및/또는 구조적으로 조성물을 화학물질이 위 또는 하부 위장, 예를 들어 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달되도록 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제형 기술은, 예를 들어 문헌[Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802]에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
예로는 상부 위장 표적화 기술, 예를 들어 Accordion Pill(Intec Pharma), 플로팅 캡슐, 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질이 포함된다.
다른 예로는 하부-위장 표적화 기술이 포함된다. 장관의 다양한 영역을 표적화하기 위해, 여러 장용/pH-반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 통상적으로 이들 물질은 원하는 약물 방출의 위장 영역에 기초하여 선택된, 특정 pH 범위에서 용해되거나 분해되도록 설계된 중합체이다. 이들 물질은 또한, 산 불안정성 약물을 위액으로부터 보호하거나, 활성 성분이 상부 위장에 자극적일 수 있는 경우에는 노출을 제한하는 기능을 한다(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 계열, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, Eudragit 계열(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 및 Marcoat). 다른 기술은 위장관의 국부 세균총에 반응하는 투여 형태, 압력-제어 결장 전달 캡슐, 및 Pulsincap을 포함한다.
안구 조성물은 비스코겐(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(삼중블록 공중합체), 시클로덱스트린); 보존제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(보론산, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 및 염화아연; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 착물; Allergan, Inc.)) 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함할 수 있다.
국소 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 연고는, 통상적으로 페트롤라툼 또는 기타 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 통상적으로 점성 액체이거나, 대개 수중유 또는 유중수인 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 통상적으로 물로 세척할 수 있으며, 유상, 유화제, 및 수상을 함유한다. 때로는 "내부"상이라고도 하는 유상은 일반적으로 페트롤라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 이루어져 있고; 수상은 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 부피가 유상보다 크고, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클에서와 같이, 연고 베이스는 불활성이고, 안정적이고, 비자극성이고, 비감작성이어야 한다.
임의의 상기 구현예에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 지질, 이중층간 가교된 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA]계 또는 폴리 무수물계 나노입자 또는 마이크로입자, 및 나노다공성 입자-지지 지질 이중층 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
관장 제형
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 "즉시 사용 가능한" 형태로 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 하나 이상의 키트 또는 팩으로 제공된다. 특정 구현예에서, 키트 또는 팩은 함께 혼합될 때 원하는 제형을 (예를 들어, 현탁액으로서) 제공하는, 개별적으로 포함/패키징된 2개 이상의 성분, 예를 들어 2개의 성분을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 2성분 시스템은 제1 성분 및 제2 성분을 포함하며, (i) (예를 들어, 사셰에 담긴) 제1 성분은 (본원에 기재된) 화학물질 및 선택적으로 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제(예를 들어, 함께 고체 제제로서 제형화, 예를 들어, 습식 과립형 고체 제제로서 제형화됨)를 포함하고; (ii) (예를 들어 바이알 또는 병에 담긴) 제2 성분은 함께 액체 담체를 형성하는 하나 이상의 액체 및 선택적으로 제약상 허용되는 하나 이상의 다른 부형제를 포함한다. 사용 전(예를 들어, 사용 직전)에, (i)과 (ii)의 내용물을 조합하여 원하는 관장 제형을, 예를 들어 현탁액으로서 형성한다. 다른 구현예에서, 성분 (i) 및 (ii) 각각은 자체의 개별 키트 또는 팩으로 제공된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 액체 각각은 물, 또는 생리학적으로 허용되는 용매, 또는 물과 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 용매의 혼합물이다. 통상적인 이러한 용매는 글리세롤, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 액체 각각은 물이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 액체 각각은 오일, 예를 들어 제약 제제에 일반적으로 사용되는 천연 오일 및/또는 합성 오일이다.
본원에 기재된 제약 제품에 사용될 수 있는 추가 제약 부형제 및 담체는 여러 핸드북(예를 들어, D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) and H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe
Figure pct00436
Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989))에 열거되어 있다.
일부 구현예에서, 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 증량제, 점막접착제, 투과 촉진제, 완충제, 보존제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 충전제, 가용화제, pH 조절제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 습윤 또는 유화제, 현탁제, 안료, 착색제, 등장화제, 킬레이트제, 유화제, 및 진단제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 점막접착제, 완충제, 보존제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 및 충전제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 증량제, 점막접착제, 완충제, 보존제, 및 충전제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제 각각은 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 및 붕해제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
증점제, 점도 향상제, 및 점막접착제의 예는 검, 예를 들어, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 트래거캔스검, 카라야검, 가티검, 촐라검, 실리엄시드검, 및 아라비아검; 폴리(카복실산-함유)계 중합체, 예컨대 강한 수소-결합기를 갖는 폴리(아크릴, 말레, 이타콘, 시트라콘, 하이드록시에틸 메타크릴 또는 메타크릴) 산, 또는 이들의 유도체, 예컨대 염 및 에스테르; 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸 에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 이들의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염; 몬모릴로나이트 점토, 예를 들어, Veegun, 아타풀자이트 점토와 같은 점토; 다당류, 예컨대 덱스트란, 펙틴, 아밀로펙틴, 한천, 만난 또는 폴리갈락투론산 또는 전분, 예컨대 하이드록시프로필 전분 또는 카복시메틸 전분; 폴리펩티드, 예컨대 카세인, 글루텐, 젤라틴, 피브린 글루; 키토산, 예를 들어 락테이트 또는 글루타메이트 또는 카복시메틸 키틴; 글리코사미노글리칸, 예컨대 히알루론산; 알긴산의 금속 또는 수용성 염, 예컨대 알긴산나트륨 또는 알긴산마그네슘; 스클로글루칸; 산화비스무트 또는 산화알루미늄 함유 접착제; 아테로콜라겐; 폴리비닐 중합체, 예컨대 카복시비닐 중합체; 폴리비닐피롤리돈(포비돈); 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐메틸 에테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 등; 폴리카복실화 비닐 중합체, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 폴리아크릴산; 폴리실록산; 폴리에테르; 폴리에틸렌 옥사이드 및 글리콜; 폴리알콕시 및 폴리아크릴아미드, 이들의 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다. 바람직한 예는 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸 에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 이들의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 포함할 수 있다.
보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈옥소늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 세파조늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드(Bradosol®), 티오메르살, 페닐질산수은, 페닐아세트산수은, 페닐보론산수은, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐 에틸 알코올, 클로로헥시딘, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 과붕산나트륨, 이미다졸리디닐 우레아, 소르브산, Purite®, Polyquart®, 및 과붕산나트륨 사수화물 등을 제한 없이 포함한다.
특정 구현예에서, 보존제는 파라벤, 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, 파라벤은 알킬 치환된 4-하이드록시벤조에이트, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다. 특정 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 특정 구현예에서, 보존제는 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합이다.
완충제의 예는 인산염 완충 시스템(인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물, 이염기성 인산나트륨, 무수 일염기성 인산나트륨), 중탄산염 완충 시스템, 및 중황산염 완충 시스템을 제한 없이 포함한다.
붕해제의 예는 카멜로스 칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 카멜로스, 크로스카멜로스 나트륨, 부분 전젤라틴화 전분, 건조 전분, 카복시메틸 전분 나트륨, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌소르비탄 올레에이트), 전분, 전분글리콜산나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스 전젤라틴화 전분, 점토, 셀룰로스, 알기닌, 검 또는 가교된 중합체, 예컨대, 가교된 PVP(GAF Chemical Corp의 Polyplasdone XL)를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
활택제 및 윤활제(응집 억제제)의 예는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이드 실리카, 스테아르산, 수성 이산화규소, 합성 규산마그네슘, 미세 과립형 산화규소, 전분, 라우릴황산나트륨, 보론산, 산화마그네슘, 왁스, 경화유, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 스테아르산 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌글리콜, 및 광유를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 활택제/윤활제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 및/또는 콜로이드 실리카, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크이다.
"충전제" 또는 "증량제"라고도 하는 희석제의 예는 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물), 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 가수분해된 전분, 전젤라틴화 전분, 이산화규소, 이산화티타늄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 분당을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 희석제는 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물)이다.
결합제의 예는 전분, 전젤라틴화 전분, 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스, 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 천연검 및 합성검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨 셀룰로스(하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 veegum 포함), 및 합성 중합체, 예컨대 아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산, 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다.
ㆍ 하나 이상(예를 들어, 1종, 2종, 또는 3종)의 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
ㆍ 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합;
ㆍ 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물);
ㆍ 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 활택제 및/또는 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크;
ㆍ 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 붕해제, 예컨대 크로스포비돈; 및
ㆍ 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 희석제, 예컨대 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물).
이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 물, 메틸셀룰로스, 포비돈, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물, 크로스포비돈, 락토스 일수화물, 스테아르산마그네슘, 및 탈크를 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 하나 이상의 키트 또는 팩으로 제공된다. 특정 구현예에서, 키트 또는 팩은 함께 혼합될 때 원하는 제형을 (예를 들어, 현탁액으로서) 제공하는, 개별적으로 포함/패키징된 2개의 성분을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 2성분 시스템은 제1 성분 및 제2 성분을 포함하며, (i) (예를 들어, 사셰에 담긴) 제1 성분은 (본원에 기재된) 화학물질 및 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제(예를 들어, 함께 고체 제제로서 제형화, 예를 들어, 습식 과립형 고체 제제로서 제형화됨)를 포함하고; (ii) (예를 들어 바이알 또는 병에 담긴) 제2 성분은 함께 액체 담체를 형성하는 하나 이상의 액체 및 제약상 허용되는 하나 이상의 다른 부형제를 포함한다. 다른 구현예에서, 성분 (i) 및 (ii) 각각은 자체의 개별 키트 또는 팩으로 제공된다.
이들 중 특정 구현예에서, 성분 (i)은 화학물질(예를 들어, 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어 화학식 AA의 화합물) 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다.
(a) 하나 이상(예를 들어, 1종)의 결합제(예를 들어, 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 활택제 및/또는 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크;
(c) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 붕해제, 예컨대 크로스포비돈; 및
(d) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 희석제, 예컨대 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물).
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 40 중량% 내지 약 80 중량%(예를 들어, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 약 55 중량% 내지 약 70 중량%, 약 60 중량% 내지 약 65 중량%; 예를 들어, 약 62.1 중량%)의 화학물질(예를 들어, 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정)을 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량%; 예를 들어, 약 2.76 중량%)의 결합제(예를 들어, 포비돈)를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%; 약 2 중량%; 예를 들어, 약 1.9 중량%)의 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈)를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 10 중량% 내지 약 50 중량%(예를 들어, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%; 예를 들어, 약 31.03 중량%)의 희석제(예를 들어, 락토스, 예를 들어 락토스 일수화물)를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%)의 활택제 및/또는 윤활제를 포함한다.
특정 구현예에서(예를 들어, 성분 (i)이 하나 이상의 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함하는 경우), 성분 (i)은 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%; 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.27 중량%)의 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)를 포함한다.
특정 구현예에서(성분 (i)이 하나 이상의 윤활제, 예컨대 탈크를 포함하는 경우), 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 1.8 중량% 내지 약 2.2 중량%; 약 1.93 중량%)의 윤활제(예를 들어, 탈크)를 포함한다.
이들 중 특정 구현예에서, 상기 (a), (b), (c), 및 (d) 각각이 존재한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 표 A에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 A]
Figure pct00437
특정 구현예에서, 성분 (i)은 표 B에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 B]
Figure pct00438
특정 구현예에서, 성분 (i)은 습식 과립형 고체 제제로서 제형화된다. 이들 중 특정 구현예에서, 성분의 내부상(화학물질, 붕해제, 및 희석제)은 고전단 과립기에서 합쳐지고 혼합된다. 결합제(예를 들어, 포비돈)는 물에 용해되어 과립화 용액을 형성한다. 이 용액은 내부상 혼합물에 첨가되어 과립을 생성시킨다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 과립 형성은 고분자 결합제와 내부상 물질의 상호작용에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다. 과립이 형성되고 건조되면, 외부상(예를 들어, 건조 과립의 고유 성분이 아닌 하나 이상의 윤활제)이 건조 과립에 첨가된다. 과립의 윤활은, 특히 패키징을 위한 과립의 유동성에 중요하다고 여겨진다.
상기 특정 구현예에서, 성분 (ii)는 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다.
(a') 하나 이상(예를 들어, 1종, 2종, 예를 들어 2종)의 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b') 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합; 및
(c') 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물).
상기 특정 구현예에서, 성분 (ii)는 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다.
(a'') 제1 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스));
(a''') 제2 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b'') 제1 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르;
(b'') 제2 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르;
(c'') 제1 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이나트륨 12수화물);
(c''') 제2 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물).
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%; 예를 들어, 약 1.4 중량%)의 (a'')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%; 예를 들어, 약 1.0 중량%)의 (a''')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.005 중량% 내지 약 0.1 중량%(예를 들어, 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%; 예를 들어, 약 0.02 중량%)의 (b'')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.20 중량%)의 (b''')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.15 중량%)의 (c'')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.005 중량% 내지 약 0.5 중량%(예를 들어, 약 0.005 중량% 내지 약 0.3 중량%; 예를 들어, 약 0.15 중량%)의 (c''')를 포함한다.
이들 중 특정 구현예에서, (a'') 내지 (c''') 각각이 존재한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 물(최대 100%) 및 표 C에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 C]
Figure pct00439
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 물(최대 100%) 및 표 D에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 D]
Figure pct00440
즉시 사용 가능한 관장제는 일반적으로, 사용 후 버리는 "1회용" 밀봉 플라스틱 또는 유리 용기에 제공된다. 고분자 재료로 형성된 것들은 바람직하게, 도움을 받지 않는 환자의 사용 용이성을 위해 충분한 가요성을 갖는다. 일반적인 플라스틱 용기는 폴리에틸렌으로 제조될 수 있다. 이들 용기는 직장에 직접 도입하기 위한 팁을 포함할 수 있다. 이러한 용기는 또한, 용기와 팁 사이에 튜브를 포함할 수 있다. 바람직하게, 팁은 사용 전에 제거되는 보호막을 구비한다. 선택적으로, 팁은 환자 순응도를 개선하기 위해 윤활제를 갖는다.
일부 구현예에서, 관장 제형(예를 들어, 현탁액)은 별도의 용기에서 제조된 후 전달을 위한 병에 부어진다. 특정 구현예에서, 병은 (예를 들어, 병을 압착하여 전달을 가능하게 하는 가요성이 있는) 플라스틱 병이며, 이는 폴리에틸렌 병(예를 들어, 백색)일 수 있다. 일부 구현예에서, 병은 현탁액 또는 용액이 담긴 단일챔버 병이다. 다른 구현예에서, 병은 각각의 챔버에 개별 혼합물 또는 용액이 담긴 멀티챔버 병이다. 또 다른 구현예에서, 병은 직장에 직접 도입하기 위한 팁 또는 직장 캐뉼라를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 관장 제형은 플라스틱 병, 깨지기 쉬운 캡슐, 및 직장 캐뉼라와 단일 흐름 팩을 포함하는, 도 3a 내지 3c에 도시된 장치에 전달될 수 있다.
투여량
투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도, 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대해 적절한 투여량의 결정은 의료 분야의 당업자에 의해 정해질 수 있다. 총 일일 투여량은 하루 종일 조금씩 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 나누어 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.001 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg(예를 들어, 약 0.001 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg)의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 관장 제형은 약 1 mL 내지 약 3000 mL(예를 들어, 약 1 mL 내지 약 2000 mL, 약 1 mL 내지 약 1000 mL, 약 1 mL 내지 약 500 mL, 약 1 mL 내지 약 250 mL, 약 1 mL 내지 약 100 mL, 약 10 mL 내지 약 1000 mL, 약 10 mL 내지 약 500 mL, 약 10 mL 내지 약 250 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL; 예를 들어, 약 1 mL, 약 5 mL, 약 10 mL, 약 15 mL, 약 20 mL, 약 25 mL, 약 30 mL, 약 35 mL, 약 40 mL, 약 45 mL,약 50 mL, 약 55 mL, 약 60 mL, 약 65 mL, 약 70 mL, 약 75 mL, 약 100 mL, 약 250 mL, 또는 약 500 mL, 또는 약 1000 mL, 또는 약 2000 mL, 또는 약 3000 mL; 예를 들어, 60 mL)의 액체 담체 중에 약 0.5 mg 내지 약 2500 mg(예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 750 mg, 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 0.5 mg 내지 약 400 mg, 약 0.5 mg 내지 약 300 mg, 약 0.5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 2500 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 750 mg, 약 5 mg 내지 약 600 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2500 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 2500 mg, 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 2500 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 2500 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 약 400 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 150 mg 또는 450 mg)의 화학물질을 포함한다.
특정 구현예에서, 관장 제형은 약 10 mL 내지 약 100 mL(예를 들어, 약 20 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL)의 액체 담체 중에 약 50 mg 내지 약 250 mg(예를 들어, 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg)의 화학물질을 포함한다. 특정 구현예에서, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 150 mg의 화학물질을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 150 mg의 화학식 AA의 화합물을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 관장 제형은 약 10 mL 내지 약 100 mL(예를 들어, 약 20 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL)의 액체 담체 중에 약 350 mg 내지 약 550 mg(예를 들어, 약 400 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 450 mg)의 화학물질을 포함한다. 특정 구현예에서, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 450 mg의 화학물질을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 450 mg의 화학식 AA의 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 관장 제형은 액체 담체 중에 약 0.01 mg/mL 내지 약 50 mg/mL(예를 들어, 약 0.01 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 예를 들어, 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL)의 화학물질을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 액체 담체 중에 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL의 화학식 AA의 화합물을 포함할 수 있다.
요법
상기 투여량은 매일(예를 들어, 단회 투여로 또는 2회 이상 분할 투여로) 또는 비일상적으로(예를 들어, 격일로, 2일마다, 3일마다, 매주 1회, 2주마다, 2주에 1회, 한 달에 1회) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다. 다른 구현예에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다. 일 구현예에서, 치료 화합물은 개인에게 일정 기간 동안 투여된 후 별도의 기간 동안 투여된다. 다른 구현예에서, 치료 화합물은 제1 기간 동안 투여된 후, 제2 기간 동안 투여가 중단되고, 이어서 제3 기간에 치료 화합물의 투여가 시작되고 나서, 제3 기간 후 제4 기간 동안 투여가 중단된다. 이 구현예의 일 양태에서, 치료 화합물의 투여 기간과 이어 투여가 중단되는 기간은 정해지거나 정해지지 않은 기간 동안 반복된다. 다른 구현예에서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다. 다른 구현예에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다.
치료 방법
일부 구현예에서, NLRP3 활성(예를 들어 NLRP3 신호전달)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 병태, 질환, 또는 장애의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환, 또는 장애가 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이를 함유하는 조성물)의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
징후
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 활성 감염이 모든 신체 부위에 존재하는 전염병에 대한 부적절한 숙주 반응, 예컨대 패혈성 쇼크, 파종성 혈관 내 응고, 및/또는 성인 호흡 곤란 증후군; 항원, 항체, 및/또는 보체 침착으로 인한 급성 또는 만성 염증; 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심낭염, 재관류 손상, 및 혈관염을 포함한 염증성 병태; 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부반응, 및 이식편대숙주 질환과 같은 면역계 질환; 제1형 당뇨병 및 다발성 경화증을 포함한 자가면역 질환으로부터 선택된다. 예를 들어, 병태, 질환, 또는 장애는 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈성 쇼크, CDPD, 및 치주질환과 같은 염증성 장애일 수 있다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 자가면역 질환이다. 비제한적 예로는 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 병태인 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장질환(IBD)이 포함된다. 특정 구현예에서, 병태는 염증성 장질환이다. 특정 구현예에서, 병태는 크론병, 자가면역성 대장염, 의인성 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학치료제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 이용한 치료로 유발되는 대장염, 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 대장염(예컨대, 이식편대숙주 질환, 예를 들어 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환), 방사선 장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 미세 장염, 및 방사선 장염이다. 이들 중 특정 구현예에서, 병태는 동종면역 질환(예컨대, 이식편대숙주 질환, 예를 들어, 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환), 셀리악병, 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 경피증, 건선, 피부 T세포 림프종, 포도막염, 및 점막염(예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염, 또는 장 점막염)이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심장마비 및 염증성 죽상동맥경화증이 있던 환자에서의 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중과 같은 주요 심혈관 이상 반응으로부터 선택된다(예를 들어, NCT01327846 참조).
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 및 통풍뿐만 아니라, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증 및 근위축성 축삭경화증 및 파킨슨병, 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD 및 특발성 폐섬유증, 간 질환, 예컨대 NASH 증후군, 바이러스성 간염 및 간경변, 췌장 질환, 예컨대 급성 및 만성 췌장염, 신장 질환, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선과 같은 피부 질환, 경피증과 같은 근골격계 질환, 거대세포 동맥염과 같은 혈관 장애, 뼈의 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애, 안질환, 예컨대 녹내장 및 황반변성, HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염으로 인한 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성빈혈, 암, 및 노화로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심혈관 징후이다. 일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심근경색이다. 일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 뇌졸중이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 비만이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 제2형 당뇨병이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 NASH이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 알츠하이머병이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 통풍이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 SLE이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 류마티스 관절염이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 IBD이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 다발성 경화증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 COPD이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 천식이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 경피증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 폐섬유증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 황반변성(AMD)이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 낭포성 섬유증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 머클-웰 증후군이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS)이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 만성 신경 피부 및 관절 증후군이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML); 위암; 및 폐암 전이로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 위암; 및 폐암 전이로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 징후는 MDS이다.
일부 구현예에서, 징후는 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암이다.
일부 구현예에서, 징후는 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL이다.
일부 구현예에서, 징후는 LCH이다.
일부 구현예에서, 징후는 다발성 골수종이다.
일부 구현예에서, 징후는 전골수성 백혈병이다.
일부 구현예에서, 징후는 위암이다.
일부 구현예에서, 징후는 폐암 전이이다.
병용 요법
본 발명은 단일 치료 요법뿐만 아니라 병용 치료 요법 모두를 고려한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물의 투여와 조합하여, 하나 이상의 추가 요법(예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 하나 이상의 치료 요법)을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학물질과 접촉시키거나 화학물질을 투여하기 전(예를 들어, 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주 전, 또는 약 1개월 전)에 대상에게 투여된다.
다른 구현예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학물질과 접촉시키거나 화학물질을 투여하는 것과 거의 동시에 대상에게 투여된다. 예를 들어, 제2 치료제 또는 요법과 화학물질은 동일한 투여 형태로 일제히 대상에게 제공된다. 다른 예로서, 제2 치료제 또는 요법과 화학물질은 개별 투여 형태로 동시에 대상에게 제공된다.
또 다른 구현예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학물질과 접촉시키거나 화학물질을 투여한 후(예를 들어, 약 1시간 후, 또는 약 6시간 후, 또는 약 12시간 후, 또는 약 24시간 후, 또는 약 48시간 후, 또는 약 1주 후, 또는 약 1개월 후)에 대상에게 투여된다.
환자 선택
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상(예를 들어, 환자)을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 기능의 증진인 NLRP3과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상(예를 들어, 환자)을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 CAPS 증후군에서 발견되는 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상(예를 들어, 환자)을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 VAR_014104(R262W)인 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상(예를 들어, 환자)을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20에 보고된 천연 변이인 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상(예를 들어, 환자)을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 NLRP3 신호전달의 점 돌연변이와 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상(예를 들어, 환자)을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
항-TNFα 제제
용어 "항-TNFα 제제"는 TNFα 활성 및/또는 발현을 직접 또는 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시키는 제제를 의미한다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 가용성 TNFα 수용체(가용성 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 1A(TNFR1) 또는 가용성 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 1B(TNFR2)), 억제 핵산, 또는 소분자 TNFα 길항제이다. 일부 구현예에서, 억제 핵산은 리보자임, 작은 헤어핀 RNA, 소간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 앱타머이다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 직접 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시키는 예시적인 항-TNFα 제제는 예를 들어, 세포(예를 들어, 대상으로부터 얻은 세포, 포유류 세포)에서 TNFα 또는 TNFα 수용체(TNFR1 또는 TNFR2)의 발현 수준을 억제 또는 감소시키거나, TNFα의 그 수용체(TNFR1 및/또는 TNFR2)에 대한 결합을 억제 또는 감소시킬 수 있다. TNFα 활성 및/또는 발현을 직접 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시키는 항-TNFα 제제의 비제한적 예는 항체 또는 이의 단편, 융합 단백질, 가용성 TNFα 수용체(예를 들어, 가용성 TNFR1 또는 가용성 TNFR2), 억제 핵산(예를 들어, 본원에 기재된 억제 핵산의 임의의 예), 및 소분자 TNFα 길항제를 포함한다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 감소시킬 수 있는 예시적인 항-TNFα 제제는, 예를 들어 포유류 세포에서 TNFα 수용체(예를 들어, TNFR1 또는 TNFR2)의 하류 신호전달의 수준을 억제 또는 감소(예를 들어, 세포에서 신호 전달 단백질인 AP-1, 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 5(ASK1), 핵인자 카파 B의 억제제(IKK), 미토겐-활성화 단백질 키나제 8(JNK), 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, 핵인자 카파 B(NF-κB), 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 14(NIK), 수용체 상호작용 세린/트레오닌 키나제 1(RIP), TNFRSF1A 관련 사멸 도메인(TRADD), 및 TNF 수용체 관련 인자 2(TRAF2) 중 하나 이상의 수준 및/또는 활성을 감소)시키고/시키거나, 포유류 세포에서 TNFα-유도 유전자 발현의 수준을 감소(예를 들어, 활성화 전사 인자 2(ATF2), c-Jun, 및 NF-κB의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전사 인자에 의해 조절되는 유전자의 전사를 감소)시킬 수 있다. TNFα 수용체의 하류 신호전달에 대한 설명은 문헌[Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003](본원에 참조로 포함)에 제공된다. 예를 들어, 이러한 간접적인 항-TNFα 제제는 TNFα-유도 유전자(예를 들어, 당업계에 알려진 임의의 TNFα-유도 유전자)의 하류 신호전달 성분, TNFα 수용체(예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분 중 임의의 하나 이상), 또는 NF-κB, c-Jun, 및 ATF2의 군으로부터 선택되는 전사 인자를 표적으로 하는(발현을 감소시키는) 억제 핵산일 수 있다.
다른 예에서, 이러한 간접적인 항-TNFα 제제는 TNFα-유도 유전자에 의해 암호화된 단백질(예를 들어, 당업계에 알려진 TNFα-유도 유전자에 의해 암호화된 임의의 단백질)의 소분자 억제제, TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분(예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 TNFα 수용체의 하류 임의의 신호전달 성분)의 소분자 억제제, 및 ATF2, c-Jun, 및 NF-κB의 군으로부터 선택되는 전사 인자의 소분자 억제제일 수 있다.
다른 구현예에서, 항-TNFα 제제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 세포(예를 들어, 대상으로부터 얻은 세포, 포유류 세포)의 하나 이상의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, 인터류킨 1 수용체 관련 키나제 1(IRAK), JNK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, AKT 세린/트레오닌 키나제 1(rac), raf 키나제(raf), ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분)을 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 간접적인 항-TNFα 제제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 포유류 세포의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 성분)을 표적으로 하는(발현을 감소시키는) 억제 핵산일 수 있다. 다른 예에서, 간접적인 항-TNFα 제제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 포유류 세포의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 성분)의 소분자 억제제이다.
항체
일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 TNFα, TNFR1, 또는 TNFR2 중 어느 하나에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα 수용체(TNFR1 또는 TNFR2)에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 다가 항체, 또는 이의 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 scFv-Fc, VHH 도메인, VNAR 도메인, (scFv)2, 미니바디, 또는 BiTE일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 크로스맙(crossmab), 디아바디(diabody), sc디아바디, sc디아바디-CH3, 디아바디-CH3, 두타맙(DutaMab), DT-IgG, 디아바디-Fc, sc디아바디-HAS, 전하쌍 항체, Fab-암 교환 항체, SEED바디, 트리오맙(Triomab), LUZ-Y, Fcab, kλ-바디, 직교 Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG(L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디(Zybody), DVI-IgG, 나노바디, 나노바디-HSA, DVD-Ig, 이중-친화성 재표적화 항체(DART), 트리오맙, 공통 LC를 갖는 kih IgG, 오쏘-Fab IgG, 투인원-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, 바이-나노바디, 탠덤 항체, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF(투인원 또는 포인원), DNL-Fab3, 놉-인-홀(knobs-in-holes) 공통 LC, 놉-인-홀 어셈블리, TandAb, 트리플 바디, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, sc디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 인트라바디, 독앤록(dock and lock) 이중특이적 항체, ImmTAC, HSAbody, 탠덤 scFv, IgG-IgG, Cov-X-바디, 및 scFv1-PEG-scFv2일 수 있다.
항체의 항원-결합 단편의 비제한적 예는 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, 및 Fab' 단편을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편의 추가 예는 IgA의 항원-결합 단편(예를 들어, IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgA, 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편); IgD의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgD의 항원-결합 단편); IgE의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgE의 항원-결합 단편); IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG, 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원-결합 단편); 또는 IgM의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgM의 항원-결합 단편)의 항원-결합 단편이다.
TNFα에 특이적으로 결합하는 항체인 항-TNFα 제제의 비제한적 예는 문헌[Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol. 19(1):163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1):195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; 및 미국 특허 6,090,382호; 6,258,562호; 및 6,509,015호)]에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 항-TNFα 제제는 골리무맙(golimumab™), 아달리무맙(Humira™), 인플릭시맙(Remicade™), CDP571, CDP 870, 또는 세톨리주맙 페골(Cimzia™)이거나, 이들을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 항-TNFα 제제는 TNFα 억제제 바이오시밀러(biosimilar)일 수 있다. 승인된 후기 TNFα 억제제 바이오시밀러의 예는 인플릭시맙 바이오시밀러, 예컨대 삼성 바이오에피스의Flixabi™(SB2), Celltrion/Pfizer의 Inflectra®(CT-P13), Aprogen의 GS071, Remsima™, Pfizer/Sandoz의 PF-06438179, Nichi-Iko Pharmaceutical Co.의 NI-071, 및 Amgen의 ABP 710; 아달리무맙 바이오시밀러, 예컨대 Amgen의 Amgevita®(ABP 501) 및 Zydus Cadila의 Exemptia™, Biocon/Mylan의 BMO-2 또는 MYL-1401-A, Coherus의 CHS-1420, Kyowa Kirin의 FKB327, 및 Boehringer Ingelheim의 BI 695501; Solymbic®, 삼성 바이오에피스의 SB5, Sandoz의 GP-2017, Oncobiologics의 ONS-3010, Momenta의 M923, Pfizer의 PF-06410293, 및 에타너셉트 바이오시밀러, 예컨대 Sandoz/Novartis의 Erelzi™, 삼성 바이오에피스의 Brenzys™(SB4), Sandoz의 GP2015, Mycenax의 TuNEX®, LG화학의 LBEC0101, 및 Coherus의 CHS-0214를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 아달리무맙, 세톨리주맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 및 CDP 870으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용해 인산염 완충 식염수에서 측정시, 1 x 10-5 M(예를 들어, 0.5 x 10-5 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 0.5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 0.5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 0.5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 0.5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 0.5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-11 M 미만, 0.5 x 10-11 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만)의 해리 상수(KD)를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용해 인산염 완충 식염수에서 측정시, 약 1 x 10-12 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 약 0.5 x 10-10 M, 약 1 x 10-11 M, 또는 약 0.5 x 10-11 M 이하; 약 0.5 x 10-11 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 약 0.5 x 10-10 M, 또는 약 1 x 10-11 M 이하; 약 1 x 10-11 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 또는 약 0.5 x 10-10 M 이하; 약 0.5 x 10-10 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 또는 약 1 x 10-10 M 이하; 약 1 x 10-10 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 또는 약 0.5 x 10-9 M 이하; 약 0.5 x 10-9 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 또는 약 1 x 10-9 M 이하; 약 1 x 10-9 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 또는 약 0.5 x 10-8 M 이하; 약 0.5 x 10-8 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 또는 약 1 x 10-8 M 이하; 약 1 x 10-8 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 또는 약 0.5 x 10-7 M 이하; 약 0.5 x 10-7 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 또는 약 1 x 10-7 M 이하; 약 1 x 10-7 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 또는 약 0.5 x 10-6 M 이하; 약 0.5 x 10-6 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 또는 약 1 x 10-6 M 이하; 약 1 x 10-6 M 이상 약 1 x 10-5 M 또는 약 0.5 x 10-5 M 이하; 또는 약 0.5 x 10-5 M 이상 약 1 x 10-5 M 이하의 KD를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용해 인산염 완충 식염수에서 측정시, 약 1 x 10-6 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 약 0.5 x 10-4 s-1, 약 1 x 10-5 s-1, 또는 약 0.5 x 10-5 s-1 이하; 약 0.5 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 약 0.5 x 10-4 s-1, 또는 약 1 x 10-5 s-1 이하; 약 1 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 또는 약 0.5 x 10-4 s-1 이하; 약 0.5 x 10-4 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 또는 약 1 x 10-4 s-1 이하; 약 1 x 10-4 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 또는 약 0.5 x 10-3 s-1 이하; 또는 약 0.5 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1 이하의 Koff를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용해 인산염 완충 식염수에서 측정시, 약 1 x 102 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 약 0.5 x 104 M-1s-1, 약 1 x 103 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 103 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 103 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 약 0.5 x 104 M-1s-1, 또는 약 1 x 103 M-1s-1 이하; 약 1 x 103 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 104 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 104 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 또는 약 1 x 104 M-1s-1 이하; 약 1 x 104 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 105 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 105 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 또는 약 1 x 105 M-1s-1 이하; 약 1 x 105 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 106 M-1s-1 이하; 또는 약 0.5 x 106 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1 이하의 Kon을 갖는다.
융합 단백질
일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 융합 단백질(예를 들어, 파트너 펩티드에 융합된 TNFR의 세포외 도메인, 예를 들어 면역글로불린의 Fc 영역, 예를 들어 인간 IgG)(예를 들어 문헌[Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991] 참조), 또는 TNFα에 특이적으로 결합하는 가용성 TNFR(예를 들어, TNFR1 또는 TNFR2)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 가용성 TNFα 수용체이거나 이를 포함한다(예를 들어, Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):1005-1013, 1999; Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J. 9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994; 및 Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19):7380-7384, 1990). 일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 에타너셉트(EnbrelTM)이거나 이를 포함한다(예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 WO 91/03553 및 WO 09/406,476 참조). 일부 구현예에서, 항-TNFα 제제 억제제는 r-TBP-I이거나 이를 포함한다(예를 들어, Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).
억제 핵산
포유류 세포에서 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6의 발현, 또는 TTP mRNA 발현을 감소시킬 수 있는 억제 핵산은 안티센스 핵산 분자, 즉 뉴클레오티드 서열이 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA의 전부 또는 일부에 상보적인(예를 들어, SEQ ID NOs: 1~37 중 어느 하나의 전부 또는 일부에 상보적인) 핵산 분자를 포함한다.
인간 TNFα CDS (SEQ ID NO: 1)
ATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGA
인간 TNFR1 CDS (SEQ ID NO: 2)
ATGGGCCTCTCCACCGTGCCTGACCTGCTGCTGCCACTGGTGCTCCTGGAGCTGTTGGTGGGAATATACCCCTCAGGGGTTATTGGACTGGTCCCTCACCTAGGGGACAGGGAGAAGAGAGATAGTGTGTGTCCCCAAGGAAAATATATCCACCCTCAAAATAATTCGATTTGCTGTACCAAGTGCCACAAAGGAACCTACTTGTACAATGACTGTCCAGGCCCGGGGCAGGATACGGACTGCAGGGAGTGTGAGAGCGGCTCCTTCACCGCTTCAGAAAACCACCTCAGACACTGCCTCAGCTGCTCCAAATGCCGAAAGGAAATGGGTCAGGTGGAGATCTCTTCTTGCACAGTGGACCGGGACACCGTGTGTGGCTGCAGGAAGAACCAGTACCGGCATTATTGGAGTGAAAACCTTTTCCAGTGCTTCAATTGCAGCCTCTGCCTCAATGGGACCGTGCACCTCTCCTGCCAGGAGAAACAGAACACCGTGTGCACCTGCCATGCAGGTTTCTTTCTAAGAGAAAACGAGTGTGTCTCCTGTAGTAACTGTAAGAAAAGCCTGGAGTGCACGAAGTTGTGCCTACCCCAGATTGAGAATGTTAAGGGCACTGAGGACTCAGGCACCACAGTGCTGTTGCCCCTGGTCATTTTCTTTGGTCTTTGCCTTTTATCCCTCCTCTTCATTGGTTTAATGTATCGCTACCAACGGTGGAAGTCCAAGCTCTACTCCATTGTTTGTGGGAAATCGACACCTGAAAAAGAGGGGGAGCTTGAAGGAACTACTACTAAGCCCCTGGCCCCAAACCCAAGCTTCAGTCCCACTCCAGGCTTCACCCCCACCCTGGGCTTCAGTCCCGTGCCCAGTTCCACCTTCACCTCCAGCTCCACCTATACCCCCGGTGACTGTCCCAACTTTGCGGCTCCCCGCAGAGAGGTGGCACCACCCTATCAGGGGGCTGACCCCATCCTTGCGACAGCCCTCGCCTCCGACCCCATCCCCAACCCCCTTCAGAAGTGGGAGGACAGCGCCCACAAGCCACAGAGCCTAGACACTGATGACCCCGCGACGCTGTACGCCGTGGTGGAGAACGTGCCCCCGTTGCGCTGGAAGGAATTCGTGCGGCGCCTAGGGCTGAGCGACCACGAGATCGATCGGCTGGAGCTGCAGAACGGGCGCTGCCTGCGCGAGGCGCAATACAGCATGCTGGCGACCTGGAGGCGGCGCACGCCGCGGCGCGAGGCCACGCTGGAGCTGCTGGGACGCGTGCTCCGCGACATGGACCTGCTGGGCTGCCTGGAGGACATCGAGGAGGCGCTTTGCGGCCCCGCCGCCCTCCCGCCCGCGCCCAGTCTTCTCAGATGA
인간 TNFR2 CDS (SEQ ID NO: 3)
ATTCTTCCCCTGGTGGCCATGGGACCCAGGTCAATGTCACCTGCATCGTGAACGTCTGTAGCAGCTCTGACCACAGCTCACAGTGCTCCTCCCAAGCCAGCTCCACAATGGGAGACACAGATTCCAGCCCCTCGGAGTCCCCGAAGGACGAGCAGGTCCCCTTCTCCAAGGAGGAATGTGCCTTTCGGTCACAGCTGGAGACGCCAGAGACCCTGCTGGGGAGCACCGAAGAGAAGCCCCTGCCCCTTGGAGTGCCTGATGCTGGGATGAAGCCCAGTTAA
인간 TRADD CDS (SEQ ID NO: 4)
ATGGCAGCTGGGCAAAATGGGCACGAAGAGTGGGTGGGCAGCGCATACCTGTTTGTGGAGTCCTCGCTGGACAAGGTGGTCCTGTCGGATGCCTACGCGCACCCCCAGCAGAAGGTGGCAGTGTACAGGGCTCTGCAGGCTGCCTTGGCAGAGAGCGGCGGGAGCCCGGACGTGCTGCAGATGCTGAAGATCCACCGCAGCGACCCGCAGCTGATCGTGCAGCTGCGATTCTGCGGGCGGCAGCCCTGTGGCCGCTTCCTCCGCGCCTACCGCGAGGGGGCGCTGCGCGCCGCGCTGCAGAGGAGCCTGGCGGCCGCGCTCGCCCAGCACTCGGTGCCGCTGCAACTGGAGCTGCGCGCCGGCGCCGAGCGGCTGGACGCTTTGCTGGCGGACGAGGAGCGCTGTTTGAGTTGCATCCTAGCCCAGCAGCCCGACCGGCTCCGGGATGAAGAACTGGCTGAGCTGGAGGATGCGCTGCGAAATCTGAAGTGCGGCTCGGGGGCCCGGGGTGGCGACGGGGAGGTCGCTTCGGCCCCCTTGCAGCCCCCGGTGCCCTCTCTGTCGGAGGTGAAGCCGCCGCCGCCGCCGCCACCTGCCCAGACTTTTCTGTTCCAGGGTCAGCCTGTAGTGAATCGGCCGCTGAGCCTGAAGGACCAACAGACGTTCGCGCGCTCTGTGGGTCTCAAATGGCGCAAGGTGGGGCGCTCACTGCAGCGAGGCTGCCGGGCGCTGCGGGACCCGGCGCTGGACTCGCTGGCCTACGAGTACGAGCGCGAGGGACTGTACGAGCAGGCCTTCCAGCTGCTGCGGCGCTTCGTGCAGGCCGAGGGCCGCCGCGCCACGCTGCAGCGCCTGGTGGAGGCACTCGAGGAGAACGAGCTCACCAGCCTGGCAGAGGACTTGCTGGGCCTGACCGATCCCAATGGCGGCCTGGCCTAG
인간 TRAF2 CDS (SEQ ID NO: 5)
ATGGCTGCAGCTAGCGTGACCCCCCCTGGCTCCCTGGAGTTGCTACAGCCCGGCTTCTCCAAGACCCTCCTGGGGACCAAGCTGGAAGCCAAGTACCTGTGCTCCGCCTGCAGAAACGTCCTCCGCAGGCCCTTCCAGGCGCAGTGTGGCCACCGGTACTGCTCCTTCTGCCTGGCCAGCATCCTCAGCTCTGGGCCTCAGAACTGTGCTGCCTGTGTTCACGAGGGCATATATGAAGAAGGCATTTCTATTTTAGAAAGCAGTTCGGCCTTCCCAGATAATGCTGCCCGCAGGGAGGTGGAGAGCCTGCCGGCCGTCTGTCCCAGTGATGGATGCACCTGGAAGGGGACCCTGAAAGAATACGAGAGCTGCCACGAAGGCCGCTGCCCGCTCATGCTGACCGAATGTCCCGCGTGCAAAGGCCTGGTCCGCCTTGGTGAAAAGGAGCGCCACCTGGAGCACGAGTGCCCGGAGAGAAGCCTGAGCTGCCGGCATTGCCGGGCACCCTGCTGCGGAGCAGACGTGAAGGCGCACCACGAGGTCTGCCCCAAGTTCCCCTTAACTTGTGACGGCTGCGGCAAGAAGAAGATCCCCCGGGAGAAGTTTCAGGACCACGTCAAGACTTGTGGCAAGTGTCGAGTCCCTTGCAGATTCCACGCCATCGGCTGCCTCGAGACGGTAGAGGGTGAGAAACAGCAGGAGCACGAGGTGCAGTGGCTGCGGGAGCACCTGGCCATGCTACTGAGCTCGGTGCTGGAGGCAAAGCCCCTCTTGGGAGACCAGAGCCACGCGGGGTCAGAGCTCCTGCAGAGGTGCGAGAGCCTGGAGAAGAAGACGGCCACTTTTGAGAACATTGTCTGCGTCCTGAACCGGGAGGTGGAGAGGGTGGCCATGACTGCCGAGGCCTGCAGCCGGCAGCACCGGCTGGACCAAGACAAGATTGAAGCCCTGAGTAGCAAGGTGCAGCAGCTGGAGAGGAGCATTGGCCTCAAGGACCTGGCGATGGCTGACTTGGAGCAGAAGGTCTTGGAGATGGAGGCATCCACCTACGATGGGGTCTTCATCTGGAAGATCTCAGACTTCGCCAGGAAGCGCCAGGAAGCTGTGGCTGGCCGCATACCCGCCATCTTCTCCCCAGCCTTCTACACCAGCAGGTACGGCTACAAGATGTGTCTGCGTATCTACCTGAACGGCGACGGCACCGGGCGAGGAACACACCTGTCCCTCTTCTTTGTGGTGATGAAGGGCCCGAATGACGCCCTGCTGCGGTGGCCCTTCAACCAGAAGGTGACCTTAATGCTGCTCGACCAGAATAACCGGGAGCACGTGATTGACGCCTTCAGGCCCGACGTGACTTCATCCTCTTTTCAGAGGCCAGTCAACGACATGAACATCGCAAGCGGCTGCCCCCTCTTCTGCCCCGTCTCCAAGATGGAGGCAAAGAATTCCTACGTGCGGGACGATGCCATCTTCATCAAGGCCATTGTGGACCTGACAGGGCTCTAA
인간 AP-1 CDS (SEQ ID NO: 6)
ATGGAAACACCCTTCTACGGCGATGAGGCGCTGAGCGGCCTGGGCGGCGGCGCCAGTGGCAGCGGCGGCAGCTTCGCGTCCCCGGGCCGCTTGTTCCCCGGGGCGCCCCCGACGGCCGCGGCCGGCAGCATGATGAAGAAGGACGCGCTGACGCTGAGCCTGAGTGAGCAGGTGGCGGCAGCGCTCAAGCCTGCGGCCGCGCCGCCTCCTACCCCCCTGCGCGCCGACGGCGCCCCCAGCGCGGCACCCCCCGACGGCCTGCTCGCCTCTCCCGACCTGGGGCTGCTGAAGCTGGCCTCCCCCGAGCTCGAGCGCCTCATCATCCAGTCCAACGGGCTGGTCACCACCACGCCGACGAGCTCACAGTTCCTCTACCCCAAGGTGGCGGCCAGCGAGGAGCAGGAGTTCGCCGAGGGCTTCGTCAAGGCCCTGGAGGATTTACACAAGCAGAACCAGCTCGGCGCGGGCGCGGCCGCTGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCGGGGGGCCCTCGGGCACGGCCACGGGCTCCGCGCCCCCCGGCGAGCTGGCCCCGGCGGCGGCCGCGCCCGAAGCGCCTGTCTACGCGAACCTGAGCAGCTACGCGGGCGGCGCCGGGGGCGCGGGGGGCGCCGCGACGGTCGCCTTCGCTGCCGAACCTGTGCCCTTCCCGCCGCCGCCACCCCCAGGCGCGTTGGGGCCGCCGCGCCTGGCTGCGCTCAAGGACGAGCCACAGACGGTGCCCGACGTGCCGAGCTTCGGCGAGAGCCCGCCGTTGTCGC CCATCGACATGGACACGCAGGAGCGCATCAAGGCGGAGCGCAAGCGGCTGCGCAACCGCATCGCCGCCTCCAAGTGCCGCAAGCGCAAGCTGGAGCGCATCTCGCGCCTGGAAGAGAAAGTGAAGACCCTCAAGAGTCAGAACACGGAGCTGGCGTCCACGGCGAGCCTGCTGCGCGAGCAGGTGGCGCAGCTCAAGCAGAAAGTCCTCAGCCACGTCAACAGCGGCTGCCAGCTGCTGCCCCAGCACCAGGTGCCCGCGTACTGA
인간 ASK1 CDS (SEQ ID NO: 7)
ATGAGCACGGAGGCGGACGAGGGCATCACTTTCTCTGTGCCACCCTTCGCCCCCTCGGGCTTCTGCACCATCCCCGAGGGCGGCATCTGCAGGAGGGGAGGAGCGGCGGCGGTGGGCGAGGGCGAGGAGCACCAGCTGCCACCGCCGCCGCCGGGCAGTTTCTGGAACGTGGAGAGCGCCGCTGCCCCTGGCATCGGTTGTCCGGCGGCCACCTCCTCGAGCAGTGCCACCCGAGGCCGGGGCAGCTCTGTTGGCGGGGGCAGCCGACGGACCACGGTGGCATATGTGATCAACGAAGCGAGCCAAGGGCAACTGGTGGTGGCCGAGAGCGAGGCCCTGCAGAGCTTGCGGGAGGCGTGCGAGACAGTGGGCGCCACCCTGGAACCCTGCATTTTGGGAAACTCGACTTTGGAGAAACCACCGTGCTGGACCGCTTTTACAATGCAGATATTGCGGTGGTGGAGATGAGCGATGCCTTCCGGCAGCCGTCCTTGTTTTACCACCTTGGGGTGAGAGAAAGTTTCAGCATGGCCAACAACATCATCCTCTACTGCGATACTAACTCGGACTCTCTGCAGTCACTGAAGGAAATCATTTGCCAGAAGAATACTATGTGCACTGGGAACTACACCTTTGTTCCTTACATGATAACTCCACATAACAAAGTCTACTGCTGTGACAGCAGCTTCATGAAGGGGTTGACAGAGCTCATGCAACCGAACTTCGAGCTGCTTCTTGGACCCATCTGCTTACCTCTTGTGGATCGTTTTATTCAACTTTTGAAGGTGGCACAAGCAAGTTCTAGCCAGTACTTCCGGGAATCTATACTCAATGACATCAGGAAAGCTCGTAATTTATACACTGGTAAAGAATTGGCAGCTGAGTTGGCAAGAATTCGGCAGCGAGTAGATAATATCGAAGTCTTGACAGCAGATATTGTCATAAATCTGTTACTTTCCTACAGAGATATCCAGGACTATGATTCTATTGTGAAGCTGGTAGAGACTTTAGAAAAACTGCCAACCTTTGATTTGGCCTCCCATCACCATGTGAAGTTTCATTATGCATTTGCACTGAATAGGAGAAATCTCCCTGGTGACAGAGCAAAAGCTCTTGATATTATGATTCCCATGGTGCAAAGCGAAGGACAAGTTGCTTCAGATATGTATTGCCTAGTTGGTCGAATCTACAAAGATATGTTTTTGGACTCTAATTTCACGGACACTGAAAGCAGAGACCATGGAGCTTCTTGGTTCAAAAAGGCATTTGAATCTGAGCCAACACTACAGTCAGGAATTAATTATGCGGTCCTCCTCCTGGCAGCTGGACACCAGTTTGAATCTTCCTTTGAGCTCCGGAAAGTTGGGGTGAAGCTAAGTAGTCTTCTTGGTAAAAAGGGAAACTTGGAAAAACTCCAGAGCTACTGGGAAGTTGGATTTTTTCTGGGGGCCAGCGTCCTAGCCAATGACCACATGAGAGTCATTCAAGCATCTGAAAAGCTTTTTAAACTGAAGACACCAGCATGGTACCTCAAGTCTATTGTAGAGACAATTTTGATATATAAGCATTTTGTGAAACTGACCACAGAACAGCCTGTGGCCAAGCAAGAACTTGTGGACTTTTGGATGGATTTCCTGGTCGAGGCCACAAAGACAGATGTTACTGTGGTTAGGTTTCCAGTATTAATATTAGAACCAACCAAAATCTATCAACCTTCTTATTTGTCTATCAACAATGAAGTTGAGGAAAAGACAATCTCTATTTGGCACGTGCTTCCTGATGACAAGAAAGGTATACATGAGTGGAATTTTAGTGCCTCTTCTGTCAGGGGAGTGAGTATTTCTAAATTTGAAGAAAGATGCTGCTTTCTTTATGTGCTTCACAATTCTGATGATTTCCAAATCTATTTCTGTACAGAACTTCATTGTAAAAAGTTTTTTGAGATGGTGAACACCATTACCGAAGAGAAGGGGAGAAGCACAGAGGAAGGAGACTGTGAAAGTGACTTGCTGGAGTATGACTATGAATATGATGAAAATGGTGACAGAGTCGTTTTAGGAAAAGGCACTTATGGGATAGTCTACGCAGGTCGGGACTTGAGCAACCAAGTCAGAATTGCTATTAAGGAAATCCCAGAGAGAGACAGCAGATACTCTCAGCCCCTGCATGAAGAAATAGCATTGCATAAACACCTGAAGCACAAAAATATTGTCCAGTATCTGGGCTCTTTCAGTGAGAATGGTTTCATTAAAATCTTCATGGAGCAGGTCCCTGGAGGAAGTCTTTCTGCTCTCCTTCGTTCCAAATGGGGTCCATTAAAAGACAATGAGCAAACAATTGGCTTTTATACAAAGCAAATACTGGAAGGATTAAAATATCTCCATGACAATCAGATAGTTCACCGGGACATAAAGGGTGACAATGTGTTGATTAATACCTACAGTGGTGTTCTCAAGATCTCTGACTTCGGAACATCAAAGAGGCTTGCTGGCATAAACCCCTGTACTGAAACTTTTACTGGTACCCTCCAGTATATGGCACCAGAAATAATAGATAAAGGACCAAGAGGCTACGGAAAAGCAGCAGACATCTGGTCTCTGGGCTGTACAATCATTGAAATGGCCACAGGAAAACCCCCATTTTATGAACTGGGAGAACCACAAGCAGCTATGTTCAAGGTGGGAATGTTTAAAGTCCACCCTGAGATCCCAGAGTCCATGTCTGCAGAGGCCAAGGCATTCATACTGAAATGTTTTGAACCAGATCCTGACAAGAGAGCCTGTGCTAACGACTTGCTTGTTGATGAGTTTTTAAAAGTTTCAAGCAAAAAGAAAAAGACACAACCTAAGCTTTCAGCTCTTTCAGCTGGATCAAATGAATATCTCAGGAGTATATCCTTGCCGGTACCTGTGCTGGTGGAGGACACCAGCAGCAGCAGTGAGTACGGCTCAGTTTCACCCGACACGGAGTTGAAAGTGGACCCCTTCTCTTTCAAAACAAGAGCCAAGTCCTGCGGAGAAAGAGATGTCAAGGGAATTCGGACACTCTTTTTGGGCATTCCAGATGAGAATTTTGAAGATCACAGTGCTCCTCCTTCCCCTGAAGAAAAAGATTCTGGATTCTTCATGCTGAGGAAGGACAGTGAGAGGCGAGCTACCCTTCACAGGATCCTGACGGAAGACCAAGACAAAATTGTGAGAAACCTAATGGAATCTTTAGCTCAGGGGGCTGAAGAACCGAAACTAAAATGGGAACACATCACAACCCTCATTGCAAGCCTCAGAGAATTTGTGAGATCCACTGACCGAAAAATCATAGCCACCACACTGTCAAAGCTGAAACTGGAGCTGGACTTCGACAGCCATGGCATTAGCCAAGTCCAGGTGGTACTCTTTGGTTTTCAAGATGCTGTCAATAAAGTTCTTCGGAATCATAACATCAAGCCGCACTGGATGTTTGCCTTAGACAGTATCATTCGGAAGGCGGTACAGACAGCCATTACCATCCTGGTTCCAGAACTAAGGCCACATTTCAGCCTTGCATCTGAGAGTGATACTGCTGATCAAGAAGACTTGGATGTAGAAGATGACCATGAGGAACAGCCTTCAAATCAAACTGTCCGAAGACCTCAGGCTGTCATTGAAGATGCTGTGGCTACCTCAGGCGTGAGCACGCTCAGTTCTACTGTGTCTCATGATTCCCAGAGTGCTCACCGGTCACTGAATGTACAGCTTGGAAGGATGAAAATAGAAACCAATAGATTACTGGAAGAATTGGTTCGGAAAGAGAAAGAATTACAAGCACTCCTTCATCGAGCTATTGAAGAAAAAGACCAAGAAATTAAACACCTGAAGCTTAAGTCCCAACCCATAGAAATTCCTGAATTGCCTGTATTTCATCTAAATTCTTCTGGCACAAATACTGAAGATTCTGAACTTACCGACTGGCTGAGAGTGAATGGAGCTGATGAAGACACTATAAGCCGGTTTTTGGCTGAAGATTATACACTATTGGATGTTCTCTACTATGTTACACGTGATGACTTAAAATGCTTGAGACTAAGGGGAGGGATGCTGTGCACACTGTGGAAGG CTATCATTGACTTTCGAAACAAACAGACTTGA
인간 CD14 CDS (SEQ ID NO: 8)
ATGGAGCGCGCGTCCTGCTTGTTGCTGCTGCTGCTGCCGCTGGTGCACGTCTCTGCGACCACGCCAGAACCTTGTGAGCTGGACGATGAAGATTTCCGCTGCGTCTGCAACTTCTCCGAACCTCAGCCCGACTGGTCCGAAGCCTTCCAGTGTGTGTCTGCAGTAGAGGTGGAGATCCATGCCGGCGGTCTCAACCTAGAGCCGTTTCTAAAGCGCGTCGATGCGGACGCCGACCCGCGGCAGTATGCTGACACGGTCAAGGCTCTCCGCGTGCGGCGGCTCACAGTGGGAGCCGCACAGGTTCCTGCTCAGCTACTGGTAGGCGCCCTGCGTGTGCTAGCGTACTCCCGCCTCAAGGAACTGACGCTCGAGGACCTAAAGATAACCGGCACCATGCCTCCGCTGCCTCTGGAAGCCACAGGACTTGCACTTTCCAGCTTGCGCCTACGCAACGTGTCGTGGGCGACAGGGCGTTCTTGGCTCGCCGAGCTGCAGCAGTGGCTCAAGCCAGGCCTCAAGGTACTGAGCATTGCCCAAGCACACTCGCCTGCCTTTTCCTGCGAACAGGTTCGCGCCTTCCCGGCCCTTACCAGCCTAGACCTGTCTGACAATCCTGGACTGGGCGAACGCGGACTGATGGCGGCTCTCTGTCCCCACAAGTTCCCGGCCATCCAGAATCTAGCGCTGCGCAACACAGGAATGGAGACGCCCACAGGCGTGTGCGCCGCACTGGCGGCGGCAGGTGTGCAGCCCCACAGCCTAGACCTCAGCCACAACTCGCTGCGCGCCACCGTAAACCCTAGCGCTCCGAGATGCATGTGGTCCAGCGCCCTGAACTCCCTCAATCTGTCGTTCGCTGGGCTGGAACAGGTGCCTAAAGGACTGCCAGCCAAGCTCAGAGTGCTCGATCTCAGCTGCAACAGACTGAACAGGGCGCCGCAGCCTGACGAGCTGCCCGAGGTGGATAACCTGACACTGGACGGGAATCCCTTCCTGGTCCCTGGAACTGCCCTCCCCCACGAGGGCTCAATGAACTCCGGCGTGGTCCCAGCCTGTGCACGTTCGACCCTGTCGGTGGGGGTGTCGGGAACCCTGGTGCTGCTCCAAGGGGCCCGGGGCTTTGCCTAA
인간 ERK1 CDS (SEQ ID NO: 9)
ATGGCGGCGGCGGCGGCTCAGGGGGGCGGGGGCGGGGAGCCCCGTAGAACCGAGGGGGTCGGCCCGGGGGTCCCGGGGGAGGTGGAGATGGTGAAGGGGCAGCCGTTCGACGTGGGCCCGCGCTACACGCAGTTGCAGTACATCGGCGAGGGCGCGTACGGCATGGTCAGCTCGGCCTATGACCACGTGCGCAAGACTCGCGTGGCCATCAAGAAGATCAGCCCCTTCGAACATCAGACCTACTGCCAGCGCACGCTCCGGGAGATCCAGATCCTGCTGCGCTTCCGCCATGAGAATGTCATCGGCATCCGAGACATTCTGCGGGCGTCCACCCTGGAAGCCATGAGAGATGTCTACATTGTGCAGGACCTGATGGAGACTGACCTGTACAAGTTGCTGAAAAGCCAGCAGCTGAGCAATGACCATATCTGCTACTTCCTCTACCAGATCCTGCGGGGCCTCAAGTACATCCACTCCGCCAACGTGCTCCACCGAGATCTAAAGCCCTCCAACCTGCTCATCAACACCACCTGCGACCTTAAGATTTGTGATTTCGGCCTGGCCCGGATTGCCGATCCTGAGCATGACCACACCGGCTTCCTGACGGAGTATGTGGCTACGCGCTGGTACCGGGCCCCAGAGATCATGCTGAACTCCAAGGGCTATACCAAGTCCATCGACATCTGGTCTGTGGGCTGCATTCTGGCTGAGATGCTCTCTAACCGGCCCATCTTCCCTGGCAAGCACTACCTGGATCAGCTCAACCACATTCTGGGCATCCTGGGCTCCCCATCCCAGGAGGACCTGAATTGTATCATCAACATGAAGGCCCGAAACTACCTACAGTCTCTGCCCTCCAAGACCAAGGTGGCTTGGGCCAAGCTTTTCCCCAAGTCAGACTCCAAAGCCCTTGACCTGCTGGACCGGATGTTAACCTTTAACCCCAATAAACGGATCACAGTGGAGGAAGCGCTGGCTCACCCCTACCTGGAGCAGTACTATGACCCGACGGATGAGCCAGTGGCCGAGGAGCCCTTCACCTTCGCCATGGAGCTGGATGACCTACCTAAGGAGCGGCTGAAGGAGCTCATCTTCCAGGAGACAGCACGCTTCCAGCCCGGAGTGCTGGAGGCCCCCTAG
인간 ERK2 CDS (SEQ ID NO: 10)
ATGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGCGCGGGCCCGGAGATGGTCCGCGGGCAGGTGTTCGACGTGGGGCCGCGCTACACCAACCTCTCGTACATCGGCGAGGGCGCCTACGGCATGGTGTGCTCTGCTTATGATAATGTCAACAAAGTTCGAGTAGCTATCAAGAAAATCAGCCCCTTTGAGCACCAGACCTACTGCCAGAGAACCCTGAGGGAGATAAAAATCTTACTGCGCTTCAGACATGAGAACATCATTGGAATCAATGACATTATTCGAGCACCAACCATCGAGCAAATGAAAGATGTATATATAGTACAGGACCTCATGGAAACAGATCTTTACAAGCTCTTGAAGACACAACACCTCAGCAATGACCATATCTGCTATTTTCTCTACCAGATCCTCAGAGGGTTAAAATATATCCATTCAGCTAACGTTCTGCACCGTGACCTCAAGCCTTCCAACCTGCTGCTCAACACCACCTGTGATCTCAAGATCTGTGACTTTGGCCTGGCCCGTGTTGCAGATCCAGACCATGATCACACAGGGTTCCTGACAGAATATGTGGCCACACGTTGGTACAGGGCTCCAGAAATTATGTTGAATTCCAAGGGCTACACCAAGTCCATTGATATTTGGTCTGTAGGCTGCATTCTGGCAGAAATGCTTTCTAACAGGCCCATCTTTCCAGGGAAGCATTATCTTGACCAGCTGAACCACATTTTGGGTATTCTTGGATCCCCATCACAAGAAGACCTGAATTGTATAATAAATTTAAAAGCTAGGAACTATTTGCTTTCTCTTCCACACAAAAATAAGGTGCCATGGAACAGGCTGTTCCCAAATGCTGACTCCAAAGCTCTGGACTTATTGGACAAAATGTTGACATTCAACCCACACAAGAGGATTGAAGTAGAACAGGCTCTGGCCCACCCATATCTGGAGCAGTATTACGACCCGAGTGACGAGCCCATCGCCGAAGCACCATTCAAGTTCGACATGGAATTGGATGACTTGCCTAAGGAAAAGCTCAAAGAACTAATTTTTGAAGAGACTGCTAGATTCCAGCCAGGATACAGATCTTAA
인간 IKK CDS (SEQ ID NO: 11)
ATGTTTTCAGGGGGGTGTCATAGCCCCGGGTTTGGCCGCCCCAGCCCCGCCTTCCCCGCCCCGGGGAGCCCGCCCCCTGCCCCGCGTCCCTGCCGACAGGAAACAGGTGAGCAGATTGCCATCAAGCAGTGCCGGCAGGAGCTCAGCCCCCGGAACCGAGAGCGGTGGTGCCTGGAGATCCAGATCATGAGAAGGCTGACCCACCCCAATGTGGTGGCTGCCCGAGATGTCCCTGAGGGGATGCAGAACTTGGCGCCCAATGACCTGCCCCTGCTGGCCATGGAGTACTGCCAAGGAGGAGATCTCCGGAAGTACCTGAACCAGTTTGAGAACTGCTGTGGTCTGCGGGAAGGTGCCATCCTCACCTTGCTGAGTGACATTGCCTCTGCGCTTAGATACCTTCATGAAAACAGAATCATCCATCGGGATCTAAAGCCAGAAAACATCGTCCTGCAGCAAGGAGAACAGAGGTTAATACACAAAATTATTGACCTAGGATATGCCAAGGAGCTGGATCAGGGCAGTCTTTGCACATCATTCGTGGGGACCCTGCAGTACCTGGCCCCAGAGCTACTGGAGCAGCAGAAGTACACAGTGACCGTCGACTACTGGAGCTTCGGCACCCTGGCCTTTGAGTGCATCACGGGCTTCCGGCCCTTCCTCCCCAACTGGCAGCCCGTGCAGTGGCATTCAAAAGTGCGGCAGAAGAGTGAGGTGGACATTGTTGTTAGCGAAGACTTGAATGGAACGGTGAAGTTTTCAAGCTCTTTACCCTACCCCAATAATCTTAACAGTGTCCTGGCTGAGCGACTGGAGAAGTGGCTGCAACTGATGCTGATGTGGCACCCCCGACAGAGGGGCACGGATCCCACGTATGGGCCCAATGGCTGCTTCAAGGCCCTGGATGACATCTTAAACTTAAAGCTGGTTCATATCTTGAACATGGTCACGGGCACCATCCACACCTACCCTGTGACAGAGGATGAGAGTCTGCAGAGCTTGAAGGCCAGAATCCAACAGGACACGGGCATCCCAGAGGAGGACCAGGAGCTGCTGCAGGAAGCGGGCCTGGCGTTGATCCCCGATAAGCCTGCCACTCAGTGTATTTCAGACGGCAAGTTAAATGAGGGCCACACATTGGACATGGATCTTGTTTTTCTCTTTGACAACAGTAAAATCACCTATGAGACTCAGATCTCCCCACGGCCCCAACCTGAAAGTGTCAGCTGTATCCTTCAAGAGCCCAAGAGGAATCTCGCCTTCTTCCAGCTGAGGAAGGTGTGGGGCCAGGTCTGGCACAGCATCCAGACCCTGAAGGAAGATTGCAACCGGCTGCAGCAGGGACAGCGAGCCGCCATGATGAATCTCCTCCGAAACAACAGCTGCCTCTCCAAAATGAAGAATTCCATGGCTTCCATGTCTCAGCAGCTCAAGGCCAAGTTGGATTTCTTCAAAACCAGCATCCAGATTGACCTGGAGAAGTACAGCGAGCAAACCGAGTTTGGGATCACATCAGATAAACTGCTGCTGGCCTGGAGGGAAATGGAGCAGGCTGTGGAGCTCTGTGGGCGGGAGAACGAAGTGAAACTCCTGGTAGAACGGATGATGGCTCTGCAGACCGACATTGTGGACTTACAGAGGAGCCCCATGGGCCGGAAGCAGGGGGGAACGCTGGACGACCTAGAGGAGCAAGCAAGGGAGCTGTACAGGAGACTAAGGGAAAAACCTCGAGACCAGCGAACTGAGGGTGACAGTCAGGAAATGGTACGGCTGCTGCTTCAGGCAATTCAGAGCTTCGAGAAGAAAGTGCGAGTGATCTATACGCAGCTCAGTAAAACTGTGGTTTGCAAGCAGAAGGCGCTGGAACTGTTGCCCAAGGTGGAAGAGGTGGTGAGCTTAATGAATGAGGATGAGAAGACTGTTGTCCGGCTGCAGGAGAAGCGGCAGAAGGAGCTCTGGAATCTCCTGAAGATTGCTTGTAGCAAGGTCCGTGGTCCTGTCAGTGGAAGCCCGGATAGCATGAATGCCTCTCGACTTAGCCAGCCTGGGCAGCTGATGTCTCAGCCCTCCACGGCCTCCAACAGCTTACCTGAGCCAGCCAAGAAGAGTGAAGAACTGGTGGCTGAAGCACATAACCTCTGCACCCTGCTAGAAAATGCCATACAGGACACTGTGAGGGAACAAGACCAGAGTTTCACGGCCCTAGACTGGAGCTGGTTACAGACGGAAGAAGAAGAGCACAGCTGCCTGGAGCAGGCCTCATGA
인간 IκB CDS (SEQ ID NO: 12)
ATGTTCCAGGCGGCCGAGCGCCCCCAGGAGTGGGCCATGGAGGGCCCCCGCGACGGGCTGAAGAAGGAGCGGCTACTGGACGACCGCCACGACAGCGGCCTGGACTCCATGAAAGACGAGGAGTACGAGCAGATGGTCAAGGAGCTGCAGGAGATCCGCCTCGAGCCGCAGGAGGTGCCGCGCGGCTCGGAGCCCTGGAAGCAGCAGCTCACCGAGGACGGGGACTCGTTCCTGCACTTGGCCATCATCCATGAAGAAAAGGCACTGACCATGGAAGTGATCCGCCAGGTGAAGGGAGACCTGGCCTTCCTCAACTTCCAGAACAACCTGCAGCAGACTCCACTCCACTTGGCTGTGATCACCAACCAGCCAGAAATTGCTGAGGCACTTCTGGGAGCTGGCTGTGATCCTGAGCTCCGAGACTTTCGAGGAAATACCCCCCTACACCTTGCCTGTGAGCAGGGCTGCCTGGCCAGCGTGGGAGTCCTGACTCAGTCCTGCACCACCCCGCACCTCCACTCCATCCTGAAGGCTACCAACTACAATGGCCACACGTGTCTACACTTAGCCTCTATCCATGGCTACCTGGGCATCGTGGAGCTTTTGGTGTCCTTGGGTGCTGATGTCAATGCTCAGGAGCCCTGTAATGGCCGGACTGCCCTTCACCTCGCAGTGGACCTGCAAAATCCTGACCTGGTGTCACTCCTGTTGAAGTGTGGGGCTGATGTCAACAGAGTTACCTACCAGGGCTATTCTCCCTACCAGCTCACCTGGGGCCGCCCAAGCACCCGGATACAGCAGCAGCTGGGCCAGCTGACACTAGAAAACCTTCAGATGCTGCCAGAGAGTGAGGATGAGGAGAGCTATGACACAGAGTCAGAGTTCACGGAGTTCACAGAGGACGAGCTGCCCTATGATGACTGTGTGTTTGGAGGCCAGCGTCTGACGTT ATGA
인간 IRAK CDS (SEQ ID NO: 13)
ATGGCCGGGGGGCCGGGCCCGGGGGAGCCCGCAGCCCCCGGCGCCCAGCACTTCTTGTACGAGGTGCCGCCCTGGGTCATGTGCCGCTTCTACAAAGTGATGGACGCCCTGGAGCCCGCCGACTGGTGCCAGTTCGCCGCCCTGATCGTGCGCGACCAGACCGAGCTGCGGCTGTGCGAGCGCTCCGGGCAGCGCACGGCCAGCGTCCTGTGGCCCTGGATCAACCGCAACGCCCGTGTGGCCGACCTCGTGCACATCCTCACGCACCTGCAGCTGCTCCGTGCGCGGGACATCATCACAGCCTGGCACCCTCCCGCCCCGCTTCCGTCCCCAGGCACCACTGCCCCGAGGCCCAGCAGCATCCCTGCACCCGCCGAGGCCGAGGCCTGGAGCCCCCGGAAGTTGCCATCCTCAGCCTCCACCTTCCTCTCCCCAGCTTTTCCAGGCTCCCAGACCCATTCAGGGCCTGAGCTCGGCCTGGTCCCAAGCCCTGCTTCCCTGTGGCCTCCACCGCCATCTCCAGCCCCTTCTTCTACCAAGCCAGGCCCAGAGAGCTCAGTGTCCCTCCTGCAGGGAGCCCGCCCCTTTCCGTTTTGCTGGCCCCTCTGTGAGATTTCCCGGGGCACCCACAACTTCTCGGAGGAGCTCAAGATCGGGGAGGGTGGCTTTGGGTGCGTGTACCGGGCGGTGATGAGGAACACGGTGTATGCTGTGAAGAGGCTGAAGGAGAACGCTGACCTGGAGTGGACTGCAGTGAAGCAGAGCTTCCTGACCGAGGTGG AGCAGCTGTCCAGGTTTCGTCACCCAAACATTGTGGACTTTGCTGGCTACTGTGCTCAGAACGGCTTCTACTGCCTGGTGTACGGCTTCCTGCCCAACGGCTCCCTGGAGGACCGTCTCCACTGCCAGACCCAGGCCTGCCCACCTCTCTCCTGGCCTCAGCGACTGGACATCCTTCTGGGTACAGCCCGGGCAATTCAGTTTCTACATCAGGACAGCCCCAGCCTCATCCATGGAGACATCAAGAGTTCCAACGTCCTTCTGGATGAGAGGCTGACACCCAAGCTGGGAGACTTTGGCCTGGCCCGGTTCAGCCGCTTTGCCGGGTCCAGCCCCAGCCAGAGCAGCATGGTGGCCCGGACACAGACAGTGCGGGGCACCCTGGCCTACCTGCCCGAGGAGTACATCAAGACGGGAAGGCTGGCTGTGGACACGGACACCTTCAGCTTTGGGGTGGTAGTGCTAGAGACCTTGGCTGGTCAGAGGGCTGTGAAGACGCACGGTGCCAGGACCAAGTATCTGAAAGACCTGGTGGAAGAGGAGGCTGAGGAGGCTGGAGTGGCTTTGAGAAGCACCCAGAGCACACTGCAAGCAGGTCTGGCTGCAGATGCCTGGGCTGCTCCCATCGCCATGCAGATCTACAAGAAGCACCTGGACCCCAGGCCCGGGCCCTGCCCACCTGAGCTGGGCCTGGGCCTGGGCCAGCTGGCCTGCTGCTGCCTGCACCGCCGGGCCAAAAGGAGGCCTCCTATGACCCAGGTGTACGAGAGGCTAGAGAAGCTGCAGGCAGTGGTGGCGGGGGTGCCCGGGCATTCGGAGGCCGCCAGCTGCATCCCCCCTTCCCCGCAGGAGAACTCCTACGTGTCCAGCACTGGCAGAGCCCACAGTGGGGCTGCTCCATGGCAGCCCCTGGCAGCGCCATCAGGAGCCAGTGCCCAGGCAGCAGAGCAGCTGCAGAGAGGCCCCAACCAGCCCGTGGAGAGTGACGAGAGCCTAGGCGGCCTCTCTGCTGCCCTGCGCTCCTGGCACTTGACTCCAAGC TGCCCTCTGGACCCAGCACCCCTCAGGGAGGCCGGCTGTCCTCAGGGGGACACGGCAGGAGAATCGAGCTGGGGGAGTGGCCCAGGATCCCGGCCCACAGCCGTGGAAGGACTGGCCCTTGGCAGCTCTGCATCATCGTCGTCAGAGCCACCGCAGATTATCATCAACCCTGCCCGACAGAAGATGGTCCAGAAGCTGGCCCTGTACGAGGATGGGGCCCTGGACAGCCTGCAGCTGCTGTCGTCCAGCTCCCTCCCAGGCTTGGGCCTGGAACAGGACAGGCAGGGGCCCGAAGAAAGTGATGAATTTCAGAGCTGA
인간 JNK CDS (SEQ ID NO: 14)
ATGAGCAGAAGCAAGCGTGACAACAATTTTTATAGTGTAGAGATTGGAGATTCTACATTCACAGTCCTGAAACGATATCAGAATTTAAAACCTATAGGCTCAGGAGCTCAAGGAATAGTATGCGCAGCTTATGATGCCATTCTTGAAAGAAATGTTGCAATCAAGAAGCTAAGCCGACCATTTCAGAATCAGACTCATGCCAAGCGGGCCTACAGAGAGCTAGTTCTTATGAAATGTGTTAATCACAAAAATATAATTGGCCTTTTGAATGTTTTCACACCACAGAAATCCCTAGAAGAATTTCAAGATGTTTACATAGTCATGGAGCTCATGGATGCAAATCTTTGCCAAGTGATTCAGATGGAGCTAGATCATGAAAGAATGTCCTACCTTCTCTATCAGATGCTGTGTGGAATCAAGCACCTTCATTCTGCTGGAATTATTCATCGGGACTTAAAGCCCAGTAATATAGTAGTAAAATCTGATTGCACTTTGAAGATTCTTGACTTCGGTCTGGCCAGGACTGCAGGAACGAGTTTTATGATGACGCCTTATGTAGTGACTCGCTACTACAGAGCACCCGAGGTCATCCTTGGCATGGGCTACAAGGAAAACGTTGACATTTGGTCAGTTGGGTGCATCATGGGAGAAATGATCAAAGGTGGTGTTTTGTTCCCAGGTACAGATCATATTGATCAGTGGAATAAAGTTATTGAACAGCTTGGAACACCATGTCCTGAATTCATGAAGAAACTGCAACCAACAGTAAGGACTTACGTTGAAAACAGACCTAAATATGCTGGATATAGCTTTGAGAAACTCTTCCCTGATGTCCTTTTCCCAGCTGACTCAGAACACAACAAACTTAAAGCCAGTCAGGCAAGGGATTTGTTATCCAAAATGCTGGTAATAGATGCATCTAAAAGGATCTCTGTAGATGAAGCTCTCCAACACCCGTACATCAATGTCTGGTATGATCCTTCTGAAGCAGAAGCTCCACCACCAAAGATCCCTGACAAGCAGTTAGATGAAAGGGAACACACAATAGAAGAGTGGAAAGAATTGATATATAAGGAAGTTATGGACTTGGAGGAGAGAACCAAGAATGGAGTTATACGGGGGCAGCCCTCTCCTTTAGGTGCAGCAGTGATCAATGGCTCTCAGCATCCATCATCATCGTCGTCTGTCAATGATGTGTCTTCAATGTCAACAGATCCGACTTTGGCCTCTGATACAGACAGCAGTCTAGAAGCAGCAGCTGGGCCTCTGGGCTGCTGTAGATGA
인간 LBP CDS (SEQ ID NO: 15)
ATGGGGGCCTTGGCCAGAGCCCTGCCGTCCATACTGCTGGCATTGCTGCTTACGTCCACCCCAGAGGCTCTGGGTGCCAACCCCGGCTTGGTCGCCAGGATCACCGACAAGGGACTGCAGTATGCGGCCCAGGAGGGGCTATTAGCTCTGCAGAGTGAGCTGCTCAGGATCACGCTGCCTGACTTCACCGGGGACTTGAGGATCCCCCACGTCGGCCGTGGGCGCTATGAGTTCCACAGCCTGAACATCCACAGCTGTGAGCTGCTTCACTCTGCGCTGAGGCCTGTCCCTGGCCAGGGCCTGAGTCTCAGCA TCTCCGACTCCTCCATCCGGGTCCAGGGCAGGTGGAAGGTGCGCAAGTCATTCTTCAAACTACAGGGCTCCTTTGATGTCAGTGTCAAGGGCATCAGCATTTCGGTCAACCTCCTGTTGGGCAGCGAGTCCTCCGGGAGGCCCACAGTTACTGCCTCCAGCTGCAGCAGTGACATCGCTGACGTGGAGGTGGACATGTCGGGAGACTTGGGGTGGCTGTTGAACCTCTTCCACAACCAGATTGAGTCCAAGTTCCAGAAAGTACTGGAGAGCAGGATTTGCGAAATGATCCAGAAATCGGTGTCCTCCGATCTACAGCCTTATCTCCAAACTCTGCCAGTTACAACAGAGATTGACAGTTTCGCCGACATTGATTATAGCTTAGTGGAAGCCCCTCGGGCAACAGCCCAGATGCTGGAGGTGATGTTTAAGGGTGAAATCTTTCATCGTAACCACCGTTCTCCAGTTACCCTCCTTGCTGCAGTCATGAGCCTTCCTGAGGAACACAACAAAATGGTCTACTTTGCCATCTCGGATTATGTCTTCAACACGGCCAGCCTGGTTTATCATGAGGAAGGATATCTGAACTTCTCCATCACAGATGACATGATACCGCCTGACTCTAATATCCGACTGACCACCAAGTCCTTCCGACCCTTCGTCCCACGGTTAGCCAGGCTCTACCCCAACATGAACCTGGAACTCCAGGGATCAGTGCCCTCTGCTCCGCTCCTGAACTTCAGCCCTGGGAATCTGTCTGTGGACCCCTATATGGAGATAGATGCCTTTGTGCTCCTGCCCAGCTCCAGCAAGGAGCCTGTCTTCCGGCTCAGTGTGGCCA CTAATGTGTCCGCCACCTTGACCTTCAATACCAGCAAGATCACTGGGTTCCTGAAGCCAGGAAAGGTAAAAGTGGAACTGAAAGAATCCAAAGTTGGACTATTCAATGCAGAGCTGTTGGAAGCGCTCCTCAACTATTACATCCTTAACACCCTCTACCCCAAGTTCAATGATAAGTTGGCCGAAGGCTTCCCCCTTCCTCTGCTGAAGCGTGTTCAGCTCTACGACCTTGGGCTGCAGATCCATAAGGACTTCCTGTTCTTGGGTGCCAATGTCCAATACATGAGAGTTTGA
인간 MEK1 CDS (SEQ ID NO: 16)
ATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCCAGCTGAACCCGGCCCCCGACGGCTCTGCAGTTAACGGGACCAGCTCTGCGGAGACCAACTTGGAGGCCTTGCAGAAGAAGCTGGAGGAGCTAGAGCTTGATGAGCAGCAGCGAAAGCGCCTTGAGGCCTTTCTTACCCAGAAGCAGAAGGTGGGAGAACTGAAGGATGACGACTTTGAGAAGATCAGTGAGCTGGGGGCTGGCAATGGCGGTGTGGTGTTCAAGGTCTCCCACAAGCCTTCTGGCCTGGTCATGGCCAGAAAGCTAATTCATCTGGAGATCAAACCCGCAATCCGGAACCAGATCATAAGGGAGCTGCAGGTTCTGCATGAGTGCAACTCTCCGTACATCGTGGGCTTCTATGGTGCGTTCTACAGCGATGGCGAGATCAGTATCTGCATGGAGCACATGGATGGAGGTTCTCTGGATCAAGTCCTGAAGAAAGCTGGAAGAATTCCTGAACAAATTTTAGGAAAAGTTAGCATTGCTGTAATAAAAGGCCTGACATATCTGAGGGAGAAGCACAAGATCATGCACAGAGATGTCAAGCCCTCCAACATCCTAGTCAACTCCCGTGGGGAGATCAAGCTCTGTGACTTTGGGGTCAGCGGGCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCGTGGGC ACAAGGTCCTACATGTCGCCAGAAAGACTCCAGGGGACTCATTACTCTGTGCAGTCAGACATCTGGAGCATGGGACTGTCTCTGGTAGAGATGGCGGTTGGGAGGTATCCCATCCCTCCTCCAGATGCCAAGGAGCTGGAGCTGATGTTTGGGTGCCAGGTGGAAGGAGATGCGGCTGAGACCCCACCCAGGCCAAGGACCCCCGGGAGGCCCCTTAGCTCATACGGAATGGACAGCCGACCTCCCATGGCAATTTTTGAGTTGTTGGATTACATAGTCAACGAGCCTCCTCCAAAACTGCCCAGTGGAGTGTTCAGTCTGGAATTTCAAGATTTTGTGAATAAATGCTTAATAAAAAACCCCGCAGAGAGAGCAGATTTGAAGCAACTCATGGTTCATGCTTTTATCAAGAGATCTGATGCTGAGGAAGTGGATTTTGCAGGTTGGCTCTGCTCCACCATCGGCCTTAACCAGCCCAGC ACACCAACCCATGCTGCTGGCGTCTAA
인간 MEK2 CDS (SEQ ID NO: 17)
ATGCTGGCCCGGAGGAAGCCGGTGCTGCCGGCGCTCACCATCAACCCTACCATCGCCGAGGGCCCATCCCCTACCAGCGAGGGCGCCTCCGAGGCAAACCTGGTGGACCTGCAGAAGAAGCTGGAGGAGCTGGAACTTGACGAGCAGCAGAAGAAGCGGCTGGAAGCCTTTCTCACCCAGAAAGCCAAGGTCGGCGAACTCAAAGACGATGACTTCGAAAGGATCTCAGAGCTGGGCGCGGGCAACGGCGGGGTGGTCACCAAAGTCCAGCACAGACCCTCGGGCCTCATCATGGCCAGGAAGCTGATCCACCTTGAGATCAAGCCGGCCATCCGGAACCAGATCATCCGCGAGCTGCAGGTCCTGCACGAATGCAACTCGCCGTACATCGTGGGCTTCTACGGGGCCTTCTACAGTGACGGGGAGATCAGCATTTGCATGGAACACATGGACGGCGGCTCCCTGGACCAGGTGCTGAAAGAGGCCAAGAGGATTCCCGAGGAGATCCTGGGGAAAGTCAGCATCGCGGTTCTCCGGGGCTTGGCGTACCTCCGAGAGAAGCACCAGATCATGCACCGAGATGTGAAGCCCTCCAACATCCTCGTGAACTCTAGAGGGGAGATCAAGCTGTGTGACTTCGGGGTGAGCGGCCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCGTGGGCACGCGCTCCTACATGGCTCCGGAGCGGTTGCAGGGCACA CATTACTCGGTGCAGTCGGACATCTGGAGCATGGGCCTGTCCCTGGTGGAGCTGGCCGTCGGAAGGTACCCCATCCCCCCGCCCGACGCCAAAGAGCTGGAGGCCATCTTTGGCCGGCCCGTGGTCGACGGGGAAGAAGGAGAGCCTCACAGCATCTCGCCTCGGCCGAGGCCCCCCGGGCGCCCCGTCAGCGGTCACGGGATGGATAGCCGGCCTGCCATGGCCATCTTTGAACTCCTGGACTATATTGTGAACGAGCCACCTCCTAAGCTGCCCAACGGTGTGTTCACCCCCGACTTCCAGGAGTTTGTCAATAAATGCCTCATCAAGAACCCAGCGGAGCGGGCGGACCTGAAGATGCTCACAAACCACACCTTCATCAAGCGGTCCGAGGTGGAAGAAGTGGATTTTGCCGGCTGGTTGTGTAAAACCCTGCGGCTGAACCAGCCCGGCACACCCACGCGCACCGCCGTGTGA
인간 MEK3 CDS (SEQ ID NO: 18)
ATGTCCAAGCCACCCGCACCCAACCCCACACCCCCCCGGAACCTGGACTCCCGGACCTTCATCACCATTGGAGACAGAAACTTTGAGGTGGAGGCTGATGACTTGGTGACCATCTCAGAACTGGGCCGTGGAGCCTATGGGGTGGTAGAGAAGGTGCGGCACGCCCAGAGCGGCACCATCATGGCCGTGAAGCGGATCCGGGCCACCGTGAACTCACAGGAGCAGAAGCGGCTGCTCATGGACCTGGACATCAACATGCGCACGGTCGACTGTTTCTACACTGTCACCTTCTACGGGGCACTATTCAGAGAGGGAGACGTGTGGATCTGCATGGAGCTCATGGACACATCCTTGGACAAGTTCTACCGGAAGGTGCTGGATAAAAACATGACAATTCCAGAGGACATCCTTGGGGAGATTGCTGTGTCTATCGTGCGGGCCCTGGAGCATCTGCACAGCAAGCTGTCGGTGATCCACAGAGATGTGAAGCCCTCCAATGTCCTTATCAACAAGGAGGGCCATGTGAAGATGTGTGACTTTGGCATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTGTGGCCAAGACGATGGATGCCGGCTGCAAGCCCTACATGGCCCCTGAGAGGATCAACCCAGAGCTGAACCAGAAGGGCTACAATGTCAAGTCCGACGTCTGGAGCCTGGGCATCACCATGATTGAGATGGCCATCCTGCGGTTCCCTTACGAGTCCTGGGGGACCCCGTTCCAGCAGCTGAAGCAGGTGGTGGAGGAGCCGTCCCCCCAGCTCCCAGCCGACCGTTTCTCCCCCGAGTTTGTGGACTTCACTGCTCAGTGCCTGAGGAAGAACCCCGCAGAGCGTATGAGCTACCTGGAGCTGATGGAGCACCCCTTCTTCACCTTGCACAAAACCAAGAAGACGGACATTGCTGCCTTCGTGAAGGAGATCCTGGGAGAAGACTCATAG
인간 MEK6 CDS (SEQ ID NO: 19)
ATGTCTCAGTCGAAAGGCAAGAAGCGAAACCCTGGCCTTAAAATTCCAAAAGAAGCATTTGAACAACCTCAGACCAGTTCCACACCACCTCGAGATTTAGACTCCAAGGCTTGCATTTCTATTGGAAATCAGAACTTTGAGGTGAAGGCAGATGACCTGGAGCCTATAATGGAACTGGGACGAGGTGCGTACGGGGTGGTGGAGAAGATGCGGCACGTGCCCAGCGGGCAGATCATGGCAGTGAAGCGGATCCGAGCCACAGTAAATAGCCAGGAACAGAAACGGCTACTGATGGATTTGGATATTTCCATGAGGACGGTGGACTGTCCATTCACTGTCACCTTTTATGGCGCACTGTTTCGGGAGGGTGATGTGTGGATCTGCATGGAGCTCATGGATACATCACTAGATAAATTCTACAAACAAGTTATTGATAAAGGCCAGACAATTCCAGAGGACATCTTAGGGAAAATAGCAGTTTCTATTGTAAAAGCATTAGAACATTTACATAGTAAGCTGTCTGTCATTCACAGAGACGTCAAGCCTTCTAATGTACTCATCAATGCTCTCGGTCAAGTGAAGATGTGCGATTTTGGAATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTGTTGCTAAAACAATTGATGCAGGTTGCAAACCATACATGGCCCCTGAAAGAATAAACCCAGAGCTCAACCAGAAGGGATACAGTGTGAAGTCTGACATTTGGAGTCTGGGCATCACGATGATTGAGTTGGCCATCCTTCGATTTCCCTATGATTCATGGGGAACTCCATTTCAGCAGCTCAAACAGGTGGTAGAGGAGCCATCGCCACAACTCCCAGCAGACAAGTTCTCTGCAGAGTTTGTTGACTTTACCTCACAGTGCTTAAAGAAGAATTCCAAAGAACGGCCTACATACCCAGAGCTAATGCAACATCCATTTTTCACCCTACATGAATCCAAAGGAACAGATGTGGCATCTTTTGTAAAACTGATTCTTGGAGACTAA
인간 MEKK1 CDS (SEQ ID NO: 20)
ATGGCGGCGGCGGCGGGGAATCGCGCCTCGTCGTCGGGATTCCCGGGCGCCAGGGCTACGAGCCCTGAGGCAGGCGGCGGCGGAGGAGCCCTCAAGGCGAGCAGCGCGCCCGCGGCTGCCGCGGGACTGCTGCGGGAGGCGGGCAGCGGGGGCCGCGAGCGGGCGGACTGGCGGCGGCGGCAGCTGCGCAAAGTGCGGAGTGTGGAGCTGGACCAGCTGCCTGAGCAGCCGCTCTTCCTTGCCGCCTCACCGCCGGCCTCCTCGACTTCCCCGTCGCCGGAGCCCGCGGACGCAGCGGGGAGTGGGACCGGCTTCCAGCCTGTGGCGGTGCCGCCGCCCCACGGAGCCGCGAGCCGCGGCGGCGCCCACCTTACCGAGTCGGTGGCGGCGCCGGACAGCGGCGCCTCGAGTCCCGCAGCGGCCGAGCCCGGGGAGAAGCGGGCGCCCGCCGCCGAGCCGTCTCCTGCAGCGGCCCCCGCCGGTCGTGAGATGGAGAATAAAGAAACTCTCAAAGGGTTGCACAAGATGGATGATCGTCCAGAGGAACGAATGATCAGGGAGAAACTGAAGGCAACCTGTATGCCAGCCTGGAAGCACGAATGGTTGGAAAGGAGAAATAGGCGAGGGCCTGTGGTGGTAAAACCAATCCCAGTTAAAGGAGATGGATCTGAAATGAATCACTTAGCAGCTGAGTCTCCAGGAGAGGTCCAGGCAAGTGCGGCTTCACCAGCTTCCAAAGGCCGACGCAGTCCTTCTCCTGGCAACTCCCCATCAGGTCGCACAGTGAAATCAGAATCTCCAGGAGTAAGGAGAAAAAGAGTTTCCCCAGTGCCTTTTCAGAGTGGCAGAATCACACCACCCCGAAGAGCCCCTTCACCAGATGGCTTCTCACCATATAGCCCTGAGGAAACAAACCGCCGTGTTAACAAAGTGATGCGGGCCAGACTGTACTTACTGCAGCAGATAGGGCCTAACTCTTTCCTGATTGGAGGAGACAGCCCAGACAATAAATACCGGGTGTTTATTGGGCCTCAGAACTGCAGCTGTGCACGTGGAACATTCTGTATTCATCTGCTATTTGTGATGCTCCGGGTGTTTCAACTAGAACCTTCAGACCCAATGTTATGGAGAAAAACTTTAAAGAATTTTGAGGTTGAGAGTTTGTTCCAGAAATATCACAGTAGGCGTAGCTCAAGGATCAAAGCTCCATCTCGTAACACCATCCAGAAGTTTGTTTCACGCATGTCAAATTCTCATACATTGTCATCATCTAGTACTTCTACGTCTAGTTCAGAAAACAGCATAAAGGATGAAGAGGAACAGATGTGTCCTATTTGCTTGTTGGGCATGCTTGATGAAGAAAGTCTTACAGTGTGTGAAGACGGCTGCAGGAACAAGCTGCACCACCACTGCATGTCAATTTGGGCAGAAGAGTGTAGAAGAAATAGAGAACCTTTAATATGTCCCCTTTGTAGATCTAAGTGGAGATCTCATGATTTCTACAGCCACGAGTTGTCAAGTCCTGTGGATTCCCCTTCTTCCCTCAGAGCTGCACAGCAGCAAACCGTACAGCAGCAGCCTTTGGCTGGATCACGAAGGAATCAAGAGAGCAATTTTAACCTTACTCATTATGGAACTCAGCAAATCCCTCCTGCTTACAAAGATTTAGCTGAGCCATGGATTCAGGTGTTTGGAATGGAACTCGTTGGCTGCTTATTTTCTAGAAACTGGAATGTGAGAGAGATGGCCCTCAGGCGTCTTTCCCATGATGTCAGTGGGGCCCTGCTGTTGGCAAATGGGGAGAGCACTGGAAATTCTGGGGGCAGCAGTGGAAGCAGCCCGAGTGGGGGAGCCACCAGTGGGTCTTCCCAGACCAGTATCTCAGGAGATGTGGTGGAGGCATGCTGCAGCGTTCTGTCAATGGTCTGTGCTGACCCTGTCTACAAAGTGTACGTTGCTGCTTTAAAAACATTGAGAGCCATGCTGGTATATACTCCTTGCCACAGTTTAGCGGAAAGAATCAAACTTCAGAGACTTCTCCAGCCAGTTGTAGACACCATCCTAGTCAAATGTGCAGATGCCAATAGCCGCACAAGTCAGCTGTCCATATCAACACTGTTGGAACTGTGCAAAGGCCAAGCAGGAGAGTTGGCAGTTGGCAGAGAAATACTAAAAGCTGGATCCATTGGTATTGGTGGTGTTGATTATGTCTTAAATTGTATTCTTGGAAACCAAACTGAATCAAACAATTGGCAAGAACTTCTTGGCCGCCTTTGTCTTATAGATAGACTGTTGTTGGAATTTCCTGCTGAATTTTATCCTCATATTGTCAGTACTGATGTTTCACAAGCTGAGCCTGTTGAAATCAGGTATAAGAAGCTGCTGTCCCTCTTAACCTTTGCTTTGCAGTCCATTGATAATTCCCACTCAATGGTTGGCAAACTTTCCAGAAGGATCTACTTGAGTTCTGCAAGAATGGTTACTACAGTACCCCATGTGTTTTCAAAACTGTTAGAAATGCTGAGTGTTTCCAGTTCCACTCACTTCACCAGGATGCGTCGCCGTTTGATGGCTATTGCAGATGAGGTGGAAATTGCCGAAGCCATCCAGTTGGGCGTAGAAGACACTTTGGATGGTCAACAGGACAGCTTCTTGCAGGCATCTGTTCCCAACAACTATCTGGAAACCACAGAGAACAGTTCCCCTGAGTGCACAGTCCATTTAGAGAAAACTGGAAAAGGATTATGTGCTACAAAATTGAGTGCCAGTTCAGAGGACATTTCTGAGAGACTGGCCAGCATTTCAGTAGGACCTTCTAGTTCAACAACAACAACAACAACAACAACAGAGCAACCAAAGCCAATGGTTCAAACAAAAGGCAGACCCCACAGTCAGTGTTTGAACTCCTCTCCTTTATCTCATCATTCCCAATTAATGTTTCCAGCCTTGTCAACCCCTTCTTCTTCTACCCCATCTGTACCAGCTGGCACTGCAACAGATGTCTCTAAGCATAGACTTCAGGGATTCATTCCCTGCAGAATACCTTCTGCATCTCCTCAAACACAGCGCAAGTTTTCTCTACAATTCCACAGAAACTGTCCTGAAAACAAAGACTCAGATAAACTTTCCCCAGTCTTTACTCAGTCAAGACCCTTGCCCTCCAGTAACATACACAGGCCAAAGCCATCTAGACCTACCCCAGGTAATACAAGTAAACAGGGAGATCCCTCAAAAAATAGCATGACACTTGATCTGAACAGTAGTTCCAAATGTGATGACAGCTTTGGCTGTAGCAGCAATAGTAGTAATGCTGTTATACCCAGTGACGAGACAGTGTTCACCCCAGTAGAGGAGAAATGCAGATTAGATGTCAATACAGAGCTCAACTCCAGTATTGAGGACCTTCTTGAAGCATCTATGCCTTCAAGTGATACAACAGTAACTTTTAAGTCAGAAGTTGCTGTCCTGTCTCCTGAAAAGGCTGAAAATGATGATACCTACAAAGATGATGTGAATCATAATCAAAAGTGCAAAGAGAAGATGGAAGCTGAAGAAGAAGAAGCTTTAGCAATTGCCATGGCAATGTCAGCGTCTCAGGATGCCCTCCCCATAGTTCCTCAGCTGCAGGTTGAAAATGGAGAAGATATCATCATTATTCAACAGGATACACCAGAGACTCTACCAGGACATACCAAAGCAAAACAACCGTATAGAGAAGACACTGAATGGCTGAAAGGTCAACAGATAGGCCTTGGAGCATTTTCTTCTTGTTATCAGGCTCAAGATGTGGGAACTGGAACTTTAATGGCTGTTAAACAGGTGACTTATGTCAGAAACACATCTTCTGAGCAAGAAGAAGTAGTAGAAGCACTAAGAGAAGAGATAAGAATGATGAGCCATCTGAATCATCCAAACATCATTAGGATGTTGGGAGCCACGTGTGAGAAGAGCAATTACAATCTCTTCATTGAATGGATGGCAGGGGGATCGGTGGCTCATTTGCTGAGTAAATATGGAGCCTTCAAAGAATCAGTAGTTATTAACTACACTGAACAGTTACTCCGTGGCCTTTCGTATCTCCATGAAAACCAAATCATTCACAGAGATGTCAAAGGTGCCAATTTGCTAATTGACAGCACTGGTCAGAGACTAAGAATTGCAGATTTTGGAGCTGCAGCCAGGTTGGCATCAAAAGGAACTGGTGCAGGAGAGTTTCAGGGACAATTACTGGGGACAATTGCATTTATGGCACCTGAGGTACTAAGAGGTCAACAGTATGGAAGGAGCTGTGATGTATGGAGTGTTGGCTGTGCTATTATAGAAATGGCTTGTGCAAAACCACCATGGAATGCAGAAAAACACTCCAATCATCTTGCTTTGATATTTAAGATTGCTAGTGCAACTACTGCTCCATCGATCCCTTCACATTTGTCTCCTGGTTTACGAGATGTGGCTCTTCGTTGTTTAGAACTTCAACCTCAGGACAGACCTCCATCAAGAGAGCTACTGAAGCATCCAGTCTTTCGTACTACATGGTAG
인간 MEKK 3 CDS (SEQ ID NO: 21)
ATGGACGAACAGGAGGCATTGAACTCAATCATGAACGATCTGGTGGCCCTCCAGATGAACCGACGTCACCGGATGCCTGGATATGAGACCATGAAGAACAAAGACACAGGTCACTCAAATAGGCAGAAAAAACACAACAGCAGCAGCTCAGCCCTTCTGAACAGCCCCACAGTAACAACAAGCTCATGTGCAGGGGCCAGTGAGAAAAAGAAATTTTTGAGTGACGTCAGAATCAAGTTCGAGCACAACGGGGAGAGGCGAATTATAGCGTTCAGCCGGCCTGTGAAATATGAAGATGTGGAGCACAAGGTGACAACAGTATTTGGACAACCTCTTGATCTACATTACATGAACAATGAGCTCTCCATCCTGCTGAAAAACCAAGATGATCTTGATAAAGCAATTGACATTTTAGATAGAAGCTCAAGCATGAAAAGCCTTAGGATATTGCTGTTGTCCCAGGACAGAAACCATAACAGTTCCTCTCCCCACTCTGGGGTGTCCAGACAGGTGCGGATCAAGGCTTCCCAGTCCGCAGGGGATATAAATACTATCTACCAGCCCCCCGAGCCCAGAAGCAGGCACCTCTCTGTCAGCTCCCAGAACCCTGGCCGAAGCTCACCTCCCCCTGGCTATGTTCCTGAGCGGCAGCAGCACATTGCCCGGCAGGGGTCCTACACCAGCATCAACAGTGAGGGGGAGTTCATCCCAGAGACCAGCGAGCAGTGCATGCTGGATCCCCTGAGCAGTGCAGAAAATTCCTTGTCTGGAAGCTGCCAATCCTTGGACAGGTCAGCAGACAGCCCATCCTTCCGGAAATCACGAATGTCCCGTGCCCAGAGCTTCCCTGACAACAGACAGGAATACTCAGATCGGGAAACTCAGCTTTATGACAAAGGGGTCAAAGGTGGAACCTACCCCCGGCGCTACCACGTGTCTGTGCACCACAAGGACTACAGTGATGGCAGAAGAACATTTCCCCGAATACGGCGTCATCAAGGCAACTTGTTCACCCTGGTGCCCTCCAGCCGCTCCCTGAGCACAAATGGCGAGAACATGGGTCTGGCTGTGCAATACCTGGACCCCCGTGGGCGCCTGCGGAGTGCGGACAGCGAGAATGCCCTCTCTGTGCAGGAGAGGAATGTGCCAACCAAGTCTCCCAGTGCCCCCATCAACTGGCGCCGGGGAAAGCTCCTGGGCCAGGGTGCCTTCGGCAGGGTCTATTTGTGCTATGACGTGGACACGGGACGTGAACTTGCTTCCAAGCAGGTCCAATTTGATCCAGACAGTCCTGAGACAAGCAAGGAGGTGAGTGCTCTGGAGTGCGAGATCCAGTTGCTAAAGAACTTGCAGCATGAGCGCATCGTGCAGTACTATGGCTGTCTGCGGGACCGCGCTGAGAAGACCCTGACCATCTTCATGGAGTACATGCCAGGGGGCTCGGTGAAAGACCAGTTGAAGGCTTACGGTGCTCTGACAGAGAGCGTGACCCGAAAGTACACGCGGCAGATCCTGGAGGGCATGTCCTACCTGCACAGCAACATGATTGTTCACCGGGACATTAAGGGAGCCAACATCCTCCGAGACTCTGCTGGGAATGTAAAGCTGGGGGACTTTGGGGCCAGCAAACGCCTGCAGACGATCTGTATGTCGGGGACGGGCATGCGCTCCGTCACTGGCACACCCTACTGGATGAGCCCTGAGGTGATCAGCGGCGAGGGCTATGGAAGGAAAGCAGACGTGTGGAGCCTGGGCTGCACTGTGGTGGAGATGCTGACAGAGAAACCACCGTGGGCAGAGTATGAAGCTATGGCCGCCATCTTCAAGATTGCCACCCAGCCCACCAATCCTCAGCTGCCCTCCCACATCTCTGAACATGGCCGGGACTTCCTGAGGCGCATTTTTGTGGAGGCTCGCCAGAGACCTTCAGCTGAGGAGCTGCTCA CACACCACTTTGCACAGCTCATGTACTGA
인간 MEKK4 CDS (SEQ ID NO: 22)
ATGAGAGAAGCCGCTGCCGCGCTGGTCCCTCCTCCCGCCTTTGCCGTCACGCCTGCCGCCGCCATGGAGGAGCCGCCGCCACCGCCGCCGCCGCCACCACCGCCACCGGAACCCGAGACCGAGTCAGAACCCGAGTGCTGCTTGGCGGCGAGGCAAGAGGGCACATTGGGAGATTCAGCTTGCAAGAGTCCTGAATCTGATCTAGAAGACTTCTCCGATGAAACAAATACAGAGAATCTTTATGGTACCTCTCCCCCCAGCACACCTCGACAGATGAAACGCATGTCAACCAAACATCAGAGGAATAATGTGGGGAGGCCAGCCAGTCGGTCTAATTTGAAAGAAAAAATGAATGCACCAAATCAGCCTCCACATAAAGACACTGGAAAAACAGTGGAGAATGTGGAAGAATACAGCTATAAGCAGGAGAAAAAGATCCGAGCAGCTCTTAGAACAACAGAGCGTGATCATAAAAAAAATGTACAGTGCTCATTCATGTTAGACTCAGTGGGTGGATCTTTGCCAAAAAAATCAATTCCAGATGTGGATCTCAATAAGCCTTACCTCAGCCTTGGCTGTAGCAATGCTAAGCTTCCAGTATCTGTGCCCATGCCTATAGCCAGACCTGCACGCCAGACTTCTAGGACTGACTGTCCAGCAGATCGTTTAAAGTTTTTTGAAACTTTACGACTTTTGCTAAAGCTTACCTCAGTCTCAAAGAAAAAAGACAGGGAGCAAAGAGGACAAGAAAATACGTCTGGTTTCTGGCTTAACCGATCTAACGAACTGATCTGGTTAGAGCTACAAGCCTGGCATGCAGGACGGACAATTAACGACCAGGACTTCTTTTTATATACAGCCCGTCAAGCCATCCCAGATATTATTAATGAAATCCTTACTTTCAAAGTCGACTATGGGAGCTTCGCCTTTGTTAGAGATAGAGCTGGTTTTAATGGTACTTCAGTAGAAGGGCAGTGCAAAGCCACTCCTGGAACAAAGATTGTAGGTTACTCAACACATCATGAGCATCTCCAACGCCAGAGGGTCTCATTTGAGCAGGTAAAACGGATAATGGAGCTGCTAGAGTACATAGAAGCACTTTATCCATCATTGCAGGCTCTTCAGAAGGACTATGAAAAATATGCTGCAAAAGACTTCCAGGACAGGGTGCAGGCACTCTGTTTGTGGTTAAACATCACAAAAGACTTAAATCAGAAATTAAGGATTATGGGCACTGTTTTGGGCATCAAGAATTTATCAGACATTGGCTGGCCAGTGTTTGAAATCCCTTCCCCTCGACCATCCAAAGGTAATGAGCCGGAGTATGAGGGTGATGACACAGAAGGAGAATTAAAGGAGTTGGAAAGTAGTACGGATGAGAGTGAAGAAGAACAAATCTCTGATCCTAGGGTACCGGAAATCAGACAGCCCATAGATAACAGCTTCGACATCCAGTCGCGGGACTGCATATCCAAGAAGCTTGAGAGGCTCGAATCTGAGGATGATTCTCTTGGCTGGGGAGCACCAGACTGGAGCACAGAAGCAGGCTTTAGTAGACATTGTCTGACTTCTATTTATAGACCATTTGTAGACAAAGCACTGAAGCAGATGGGGTTAAGAAAGTTAATTTTAAGACTTCACAAGCTAATGGATGGTTCCTTGCAAAGGGCACGTATAGCATTGGTAAAGAACGATCGTCCAGTGGAGTTTTCTGAATTTCCAGATCCCATGTGGGGTTCAGATTATGTGCAGTTGTCAAGGACACCACCTTCATCTGAGGAGAAATGCAGTGCTGTGTCGTGGGAGGAGCTGAAGGCCATGGATTTACCTTCATTCGAACCTGCCTTCCTAGTTCTCTGCCGAGTCCTTCTGAATGTCATACATGAGTGTCTGAAGTTAAGATTGGAGCAGAGACCTGCTGGAGAACCATCTCTCTTGAGTATTAAGCAGCTGGTGAGAGAGTGTAAGGAGGTCCTGAAGGGCGG CCTGCTGATGAAGCAGTACTACCAGTTCATGCTGCAGGAGGTTCTGGAGGACTTGGAGAAGCCCGACTGCAACATTGACGCTTTTGAAGAGGATCTACATAAAATGCTTATGGTGTATTTTGATTACATGAGAAGCTGGATCCAAATGCTACAGCAATTACCTCAAGCATCGCATAGTTTAAAAAATCTGTTAGAAGAAGAATGGAATTTCACCAAAGAAATAACTCATTACATACGGGGAGGAGAAGCACAGGCCGGGAAGCTTTTCTGTGACATTGCAGGAATGCTGCTGAAATCTACAGGAAGTTTTTTAGAATTTGGCTTACAGGAGAGCTGTGCTGAATTTTGGACTAGTGCGGATGACAGCAGTGCTTCCGACGAAATCAGGAGGTCTGTTATAGAGATCAGTCGAGCCCTGAAGGAGCTCTTCCATGAAGCCAGAGAAAGGGCTTCCAAAGCACTTGGATTTGCTAAAATGTTGAGAAAGGACCTGGAAATAGCAGCAGAATTCAGGCTTTCAGCCCCAGTTAGAGACCTCCTGGATGTTCTGAAATCAAAACAGTATGTCAAGGTGCAAATTCCTGGGTTAGAAAACTTGCAAATGTTTGTTCCAGACACTCTTGCTGAGGAGAAGAGTATTATTTTGCAGTTACTCAATGCAGCTGCAGGAAAGGACTGTTCAAAAGATTCAGATGACGTACTCATCGATGCCTATCTGCTTCTGACCAAGCACGGTGATCGAGCCCGTGATTCAGAGGACAGCTGGGGCACCTGGGAGGCACAGCCTGTCAAAGTCGTGCCTCAGGTGGAGACTGTTGACACCCTGAGAAGCATGCAGGTGGATAATCTTTTACTAGTTGTCATGCAGTCTGCGCATCTCACAATTCAGAGAAAAGCTTTCCAGCAGTCCATTGAGGGACTTATGACTCTGTGCCAGGAGCAGACATCCAGTCAGCCGGTCATCGCCAAAGCTTTGCAGCAGCTGAAGAATGATGCATTGGAGCTATGCAACAGGATAAGCAATGCCATTGACCGCGTGGACCACATGTTCACATCAGAATTTGATGCTGAGGTTGATGAATCTGAATCTGTCACCTTGCAACAGTACTACCGAGAAGCAATGATTCAGGGGTACAATTTTGGATTTGAGTATCATAAAGAAGTTGTTCGTTTGATGTCTGGGGAGTTTAGACAGAAGAT AGGAGACAAATATATAAGCTTTGCCCGGAAGTGGATGAATTATGTCCTGACTAAATGTGAGAGTGGTAGAGGTACAAGACCCAGGTGGGCGACTCAAGGATTTGATTTTCTACAAGCAATTGAACCTGCCTTTATTTCAGCTTTACCAGAAGATGACTTCTTGAGTTTACAAGCCTTGATGAATGAATGCATTGGCCATGTCATAGGAAAACCACACAGTCCTGTTACAGGTTTGTACCTTGCCATTCATCGGAACAGCCCCCGTCCTATGAAGGTACCTCGATGCCATAGTGACCCTCCTAACCCACACCTCATTATCCCCACTCCAGAGGGATTCAGCACTCGGAGCATGCCTTCCGACGCGCGGAGCCATGGCAGCCCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGTTGCTGCCAGTCGGCCCAGCCCCTCTGGTGGTGACTCTGTGCTGCCCAAATCCATCAGCAGTGCCCATGATACCAGGGGTTCCAGCGTTCCTGAAAATGATCGATTGGCTTCCATAGCTGCTGAATTGCAGTTTAGGTCCCTGAGTCGTCACTCAAGCCCCACGGAGGAGCGAGATGAACCAGCATATCCAAGAGGAGATTCAAGTGGGTCCACAAGAAGAAGTTGGGAACTTCGGACACTAATCAGCCAGAGTAAAGATACTGCTTCTAAACTAGGACCCATAGAAGCTATCCAGAAGTCAGTCCGATTGTTTGAAGAAAAGAGGTACCGAGAAATGAGGAGAAAGAATATCATTGGTCAAGTTTGTGATACGCCTAAGTCCTATGATAATGTTATGCACGTTGGCTTGAGGAAGGTGACCTTCAAATGGCAAAGAGGAAACAAAATTGGAGAAGGCCAGTATGGGAAGGTGTACACCTGCATCAGCGTCGACACCGGGGAGCTGATGGCCATGAAAGAGATTCGATTTCAACCTAATGACCATAAGACTATCAAGGAAACTGCAGACGAATTGAAAATATTCGAAGGCATCAAACACCCCAATCTGGTTCGGTATTTTGGTGTGGAGCTCCATAGAGAAGAAATGTACATCTTCATGGAGTACTGCGATGAGGGGACTTTAGAAGAGGTGTCAAGGCTGGGACTTCAGGAACATGTGATTAGGCTGTATTCAAAGCAGATCACCATTGCGATCAACGTCCTCCATGAGCATGGCATAGTCCACCGTGACATTAAAGGTGCCAATATCTTCCTTACCTCATCTGGATTAATCAAACTGGGAGATTTTGGATGTTCAGTAAAGCTCAAAAACAATGCCCAGACCATGCCTGGTGAAGTGAACAGCACCCTGGGGACAGCAGCATACATGGCACCTGAAGTCATCACTCGTGCCAAAGGAGAGGGCCATGGGCGTGCGGCCGACATCTGGAGTCTGGGGTGTGTTGTCATAGAGATGGTGACTGGCAAGAGGCCTTGGCATGAGTATGAGCACAACTTTCAAATTATGTATAAAGTGGGGATGGGACATAAGCCACCAATCCCTGAAAGATTAAGCCCTGAAGGAAAGGACTTCCTTTCTCACTGCCTTGAGAGTGACCCAAAGATGAGATGGACCGCCAGCCAGCTCCTCGACCATTCGTTTGTCAA GGTTTGCACAGATGAAGAATG
인간 MEKK 6 CDS (SEQ ID NO: 23)
ATGGCGGGGCCGTGTCCCCGGTCCGGGGCGGAGCGCGCCGGCAGCTGCTGGCAGGACCCGCTGGCCGTGGCGCTGAGCCGGGGCCGGCAGCTCGCGGCGCCCCCGGGCCGGGGCTGCGCGCGGAGCCGGCCGCTCAGCGTGGTCTACGTGCTGACCCGGGAGCCGCAGCCCGGGCTCGAGCCTCGGGAGGGAACCGAGGCGGAGCCGCTGCCCCTGCGCTGCCTGCGCGAGGCTTGCGCGCAGGTCCCCCGGCCGCGGCCGCCCCCGCAGCTGCGCAGCCTGCCCTTCGGGACGCTGGAGCTAGGCGACACCGCGGCTCTGGATGCCTTCTACAACGCGGATGTGGTGGTGCTGGAGGTGAGCAGCTCGCTGGTACAGCCCTCCCTGTTCTACCACCTTGGTGTGCGTGAGAGCTTCAGCATGACCAACAATGTGCTCCTCTGCTCCCAGGCCGACCTCCCTGACCTGCAGGCCCTGCGGGAGGATGTTTTCCAGAAGAACTCGGATTGCGTTGGCAGCTACACACTGATCCCCTATGTGGTGACGGCCACTGGTCGGGTGCTGTGTGGTGATGCAGGCCTTCTGCGGGGCCTGGCTGATGGGCTGGTACAGGCTGGAGTGGGGACCGAGGCCCTGCTCACTCCCCTGGTGGGCCGGCTTGCCCGCCTGCTGGAGGCCACACCCACAGACTCTTGTGGCTATTTCCGGGAGACCATTCGGCGGGACATCCGGCAGGCGCGGGAGCGGTTCAGTGGGCCACAGCTGCGGCAGGAGCTGGCTC GCCTGCAGCGGAGACTGGACAGCGTGGAGCTGCTGAGCCCCGACATCATCATGAACTTGCTGCTCTCCTACCGCGATGTGCAGGACTACTCGGCCATCATTGAGCTGGTGGAGACGCTGCAGGCCTTGCCCACCTGTGATGTGGCCGAGCAGCATAATGTCTGCTTCCACTACACTTTTGCCCTCAACCGGAGGAACAGGCCTGGGGACCGGGCGAAGGCCCTGTCTGTGCTGCTGCCGCTGGTACAGCTTGAGGGCTCTGTGGCGCCCGATCTGTACTGCATGTGTGGCCGTATCTACAAGGACATGTTCTTCAGCTCGGGTTTCCAGGATGCTGGGCACCGGGAGCAGGCCTATCACTGGTATCGCAAGGCTTTTGACGTAGAGCCCAGCCTTCACTCAGGCATCAATGCAGCTGTGCTCCTCATTGCTGCCGGGCAGCACTTTGAGGATTCCAAAGAGCTCCGGCTAATAGGCATGAAGCTGGGCTGCCTGCTGGCCCGCAAAGGCTGCGTGGAGAAGATGCAGTATTACTGGGATGTGGGTTTCTACCTGGGAGCCCAGATCCTCGCCAATGACCCCACCCAGGTGGTGCTGGCTGCAGAGCAGCTGTATAAGCTCAATGCCCCCATATGGTACCTGGTGTCCGTGATGGAGACCTTCCTGCTCTACCAGCACTTCAGGCCCACGCCAGAGCCCCCTGGAGGGCCACCACGCCGTGCCCACTTCTGGCTCCACTTCTTGCTACAGTCCTGCCAACCATTCAAGACAGCCTGTGCCCAGGGCGACCAGTGCTTGGTGCTGGTCCTGGAGATGAACAAGGTGCTGCTGCCTGCAAAGCTCGAGGTTCGGGGTACTGACCCAGTAAGCACAGTGACCCTGAGCCTGCTGGAGCCTGAGACCCAGGACATTCCCTCCAGCTGGACCTTCCCAGTCGCCTCCATATGCGGAGTCAGCGCCTCAAAGCGCGACGAGCGCTGCTGCTTCCTCTATGCACTCCCCCCGGCTCAGGACGTCCAGCTGTGCTTCCCCAGCGTAGGGCACTGCCAGTGGTTCTGCGGCCTGATCCAGGCCTGGGTGACGAACCCGGATTCCACGGCGCCCGCGGAGGAGGCGGAGGGCGCGGGGGAGATGTTGGAGTTTGATTATGA GTACACGGAGACGGGCGAGCGGCTGGTGCTGGGCAAGGGCACGTATGGGGTGGTGTACGCGGGCCGCGATCGCCACACGAGGGTGCGCATCGCCATCAAGGAGATCCCGGAGCGGGACAGCAGGTTCTCTCAGCCCCTGCATGAAGAGATCGCTCTTCACAGACGCCTGCGCCACAAGAACATAGTGCGCTATCTGGGCTCAGCTAGCCAGGGCGGCTACCTTAAGATCTTCATGGAGGAAGTGCCTGGAGGCAGCCTGTCCTCCTTGCTGCGGTCGGTGTGGGGACCCCTGAAGGACAACGAGAGCACCATCAGTTTCTACACCCGCCAGATCCTGCAGGGACTTGGCTACTTGCACGACAACCACATCGTGCACAGGGACATAAAAGGGGACAATGTGCTGATCAACACCTTCAGTGGGCTGCTCAAGATTTCTGACTTCGGCACCTCCAAGCGGCTGGCAGGCATCACACCTTGCACTGAGACCTTCACAGGAACTCTGCAGTATATGGCCCCAGAAATCATTGACCAGGGCCCACGCGGGTATGGGAAAGCAGCTGACATCTGGTCACTGGGCTGCACTGTCATTGAGATGGCCACAGGTCGCCCCCCCTTCCACGAGCTCGGGAGCCCACAGGCTGCCATGTTTCAGGTGGGTATGTACAAGGTCCATCCGCCAATGCCCAGCTCTCTGTCGGCCGAGGCCCAAGCCTTTCTCCTCCGAACTTTTGAGCCAGACCCCCGCCTCCGAGCCAGCGCCCAGACACTGCTGGGGGACCCCTTCCTGCAGCCTGGGAAAAGGAGCCGCAGCCCCAGCTCCCCACGACATGCTCCACGGCCCTCAGATGCCCCTTCTGCCAGTCCCACTCCTTCAGCCAACTCAACCACCCAGTCTCAGACATTCCCGTGCCCTCAGGCACCCTCTCAGCACCCACCCAGCCCCCCGAAGCGCTGCCTCAGTTATGGGGGCACCAGCCAGCTCCGGGTGCCCGAGGAGCCTGCGGCCGAGGAGCCTGCGTCTCCGGAGGAGAGTTCGGGGCTGAGCCTGCTGCACCAGGAGAGCAAGCGTCGGGCCATGCTGGCCGCAGTATTGGAGCAGGAGCTGCCAGCGCTGGCGGAGAATCTGCACCAGGAGCAGAAGCAAGAGCAGGGGGCCCGTCTGGGCAGAAACCATGTGGAAGAGCTGCTGCGCTGCCTCGGGGCACACATCCACACTCCCAACCGCCGGCAGCTCGCCCAGGAGCTGCGGGCGCTGCAAGGACGGCTGAGGGCCCAGGGCCTTGGGCCTGCGCTTCTGCACAGACCGCTGTTTGCCTTCCCGGATGCGGTGAAGCAGATCCTCCGCAAGCGCCAGATCCGTCCACACTGGATGTTCGTTCTGGACTCACTGCTCAGCCGTGCTGTGCGGGCAGCCCTGGGTGTGCTAGGACCGGAGGTGGAGAAGGAGGCGGTCTCACCGAGGTCAGAGGAGCTGAGTAATGAAGGGGACTCCCAGCAGAGCCCAGGCCAGCAGAGCCCGCTTCCGGTGGAGCCCGAGCAGGGCCCCGCTCCTCTGATGGTGCAGCTGAGCCTCTTGAGGGCAGAGACTGATCGGCTGCGCGAAATCCTGG CGGGGAAGGAACGGGAGTACCAGGCCCTGGTGCAGCGGGCTCTACAGCGGCTGAATGAGGAAGCCCGGACCTATGTCCTGGCCCCAGAGCCTCCAACTGCTCTTTCAACGGACCAGGGCCTGGTGCAGTGGCTACAGGAACTGAATGTGGATTCAGGCACCATCCAAATGCTGTTGAACCATAGCTTCACCCTCCACACTCTGCTCACCTATGCCACTCGAGATGACCTCATCTACACCCGCATCAGGGGAGGGATGGTATGCCGCATCTGGAGGGCCATCTTGGCACAGCGAGCAGGATCCACACCAGTCACCTCTGGACCCTGA
인간 MEKK7 CDS (SEQ ID NO: 24)
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인간 MK2 CDS (SEQ ID NO: 25)
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인간 MyD88 CDS (SEQ ID NO: 26)
ATGCGACCCGACCGCGCTGAGGCTCCAGGACCGCCCGCCATGGCTGCAGGAGGTCCCGGCGCGGGGTCTGCGGCCCCGGTCTCCTCCACATCCTCCCTTCCCCTGGCTGCTCTCAACATGCGAGTGCGGCGCCGCCTGTCTCTGTTCTTGAACGTGCGGACACAGGTGGCGGCCGACTGGACCGCGCTGGCGGAGGAGATGGACTTTGAGTACTTGGAGATCCGGCAACTGGAGACACAAGCGGACCCCACTGGCAGGCTGCTGGACGCCTGGCAGGGACGCCCTGGCGCCTCTGTAGGCCGACTGCTCGAGCTGCTTACCAAGCTGGGCCGCGACGACGTGCTGCTGGAGCTGGGACCCAGCATTGAGGAGGATTGCCAAAAGTATATCTTGAAGCAGCAGCAGGAGGAGGCTGAGAAGCCTTTACAGGTGGCCGCTGTAGACAGCAGTGTCCCACGGACAGCAGAGCTGGCGGGCATCACCACACTTGATGACCCCCTGGGGCATATGCCTGAGCGTTTCGATGCCTTCATCTGCTATTGCCCCAGCGACATCCAGTTTGTGCAGGAGATGATCCGGCAACTGGAACAGACAAACTATCGACTGAAGTTGTGTGTGTCTGACCGCGATGTCCTGCCTGGCACCTGTGTCTGGTCTATTGCTAGTGAGCTCATCGAAAAGAGGTTGGCTAGAAGGCCACGGGGTGGGTGCCGCCGGATGGTGGTGGTTGTCTCTGATGATTACCTGCAGAGCAAGGAATGTGACTTCCAGACCAAATTTGCACTCAGCCTCTCTCCAGGTGCCCATCAGAAGCGACTGATCCCCATCAAGTACAAGGCAATGAAGAAAGAGTTCCCCAGCATCCTGAGGTTCATCACTGTCTGCGACTACACCAACCCCTGCACCAAATCTTGGTTCTGGACTCGCCTTGCCAAGGCCTTGTCCCTGCCCTGA
인간 NF-κB CDS (SEQ ID NO: 27)
ATGGCAGAAGATGATCCATATTTGGGAAGGCCTGAACAAATGTTTCATTTGGATCCTTCTTTGACTCATACAATATTTAATCCAGAAGTATTTCAACCACAGATGGCACTGCCAACAGATGGCCCATACCTTCAAATATTAGAGCAACCTAAACAGAGAGGATTTCGTTTCCGTTATGTATGTGAAGGCCCATCCCATGGTGGACTACCTGGTGCCTCTAGTGAAAAGAACAAGAAGTCTTACCCTCAGGTCAAAATCTGCAACTATGTGGGACCAGCAAAGGTTATTGTTCAGTTGGTCACAAATGGAAAAAATATCCACCTGCATGCCCACAGCCTGGTGGGAAAACACTGTGAGGATGGGATCTGCACTGTAACTGCTGGACCCAAGGACATGGTGGTCGGCTTCGCAAACCTGGGTATACTTCATGTGACAAAGAAAAAAGTATTTGAAACACTGGAAGCACGAATGACAGAGGCGTGTATAAGGGGCTATAATCCTGGACTCTTGGTGCACCCTGACCTTGCCTATTTGCAAGCAGAAGGTGGAGGGGACCGGCAGCTGGGAGATCGGGAAAAAGAGCTAATCCGCCAAGCAGCTCTGCAGCAGACCAAGGAGATGGACCTCAGCGTGGTGCGGCTCATGTTTACAGCTTTTCTTCCGGATAGCACTGGCAGCTTCACAAGGCGCCTGGAACCCGTGGTATCAGACGCCATCTATGACAGTAAAGCCCCCAATGCATCCAACTTGAAAATTGTAAGAATGGACAGGACAGCTGGATGTGTGACTGGAGGGGAGGAAATTTATCTTCTTTGTGACAAAGTTCAGAAAGATGACATCCAGATTCGATTTTATGAAGAGGAAGAAAATGGTGGAGTCTGGGAAGGATTTGGAGATTTTTCCCCCACAGATGTTCATAGACAATTTGCCATTGTCTTCAAAACTCCAAAGTATAAAGATATTAATATTACAAAACCAGCCTCTGTGTTTGTCCAGCTTCGGAGGAAATCTGACTTGGAAACTAGTGAACCAAAACCTTTCCTCTACTATCCTGAAATCAAAGATAAAGAAGAAGTGCAGAGGAAACGTCAGAAGCTCATGCCCAATTTTTCGGATAGTTTCGGCGGTGGTAGTGGTGCTGGAGCTGGAGGCGGAGGCATGTTTGGTAGTGGCGGTGGAGGAGGGGGCACTGGAAGTACAGGTCCAGGGTATAGCTTCCCACACTATGGATTTCCTACTTATGGTGGGATTACTTTCCATCCTGGAACTACTAAATCTAATGCTGGGATGAAGCATGGAACCATGGACACTGAATCTAAAAAGGACCCTGAAGGTTGTGACAAAAGTGATGACAAAAACACTGTAAACCTCTTTGGGAAAGTTATTGAAACCACAGAGCAAGATCAGGAGCCCAGCGAGGCCACCGTTGGGAATGGTGAGGTCACTCTAACGTATGCAACAGGAACAAAAGAAGAGAGTGCTGGAGTTCAGGATAACCTCTTTCTAGAGAAGGCTATGCAGCTTGCAAAGAGGCATGCCAATGCCCTTTTCGACTACGCGGTGACAGGAGACGTGAAGATGCTGCTGGCCGTCCAGCGCCATCTCACTGCTGTGCAGGATGAGAATGGGGACAGTGTCTTACACTTAGCAATCATCCACCTTCATTCTCAACTTGTGAGGGATCTACTAGAAGTCACATCTGGTTTGATTTCTGATGACATTATCAACATGAGAAATGATCTGTACCAGACGCCCTTGCACTTGGCAGTGATCACTAAGCAGGAAGATGTGGTGGAGGATTTGCTGAGGGCTGGGGCCGACCTGAGCCTTCTGGACCGCTTGGGTAACTCTGTTTTGCACCTAGCTGCCAAAGAAGGACATGATAAAGTTCTCAGTATCTTACTCAAGCACAAAAAGGCAGCACTACTTCTTGACCACCCCAACGGGGACGGTCTGAATGCCATTCATCTAGCCATGATGAGCAATAGCCTGCCATGTTTGCTGCTGCTGGTGGCCGCTGGGGCTGACGTCAATGCTCAGGAGCAGAAGTCCGGGCGCACAGCACTGCACCTGGCTGTGGAGCACGACAACATCTCATTGGCAGGCTGCCTGCTCCTGGAGGGTGATGCCCATGTGGACAGTACTACCTACGATGGAACCACACCCCTGCATATAGCAGCTGGGAGAGGGTCCACCAGGCTGGCAGCTCTTCTCAAAGCAGCAGGAGCAGATCCCCTGGTGGAGAACTTTGAGCCTCTCTATGACCTGGATGACTCTTGGGAAAATGCAGGAGAGGATGAAGGAGTTGTGCCTGGAACCACGCCTCTAGATATGGCCACCAGCTGGCAGGTATTTGACATATTAAATGGGAAACCATATGAGCCAGAGTTTACATCTGATGATTTACTAGCACAAGGAGACATGAAACAGCTGGCTGAAGATGTGAAGCTGCAGCTGTATAAGTTACTAGAAATTCCTGATCCAGACAAAAACTGGGCTACTCTGGCGCAGAAATTAGGTCTGGGGATACTTAATAATGCCTTCCGGCTGAGTCCTGCTCCTTCCAAAACACTTATGGACAACTATGAGGTCTCTGGGGGTACAGTCAGAGAGCTGGTGGAGGCCCTGAGACAAATGGGCTACACCGAAGCAATTGAAGTGATCCAGGCAGCCTCCAGCCCAGTGAAGACCACCTCTCAGGCCCACTCGCTGCCTCTCTCGCCTGCCTCCACAAGGCAGCAAATAGACGAGCTCCGAGACAGTGACAGTGTCTGCGACAGCGGCGTGGAGACATCCTTCCGCAAACTCAGCTTTACCGAGTCTCTGACCAGTGGTGCCTCACTGCTAACTCTCAACAAAATGCCCCATGATTATGGGCAGGAAGGACCTCTAGAAGGCAAAATTTAG
인간 NIK CDS (SEQ ID NO: 28)
ATGGCAGTGATGGAAATGGCCTGCCCAGGTGCCCCTGGCTCAGCAGTGGGGCAGCAGAAGGAACTCCCCAAAGCCAAGGAGAAGACGCCGCCACTGGGGAAGAAACAGAGCTCCGTCTACAAGCTTGAGGCCGTGGAGAAGAGCCCTGTGTTCTGCGGAAAGTGGGAGATCCTGAATGACGTGATTACCAAGGGCACAGCCAAGGAAGGCTCCGAGGCAGGGCCAGCTGCCATCTCTATCATCGCCCAGGCTGAGTGTGAGAATAGCCAAGAGTTCAGCCCCACCTTTTCAGAACGCATTTTCATCGCTGGGTCCAAACAGTACAGCCAGTCCGAGAGTCTTGATCAGATCCCCAACAATGTGGCCCATGCTACAGAGGGCAAAATGGCCCGTGTGTGTTGGAAGGGAAAGCGTCGCAGCAAAGCCCGGAAGAAACGGAAGAAGAAGAGCTCAAAGTCCCTGGCTCATGCAGGAGTGGCCTTGGCCAAACCCCTCCCCAGGACCCCTGAGCAGGAGAGCTGCACCATCCCAGTGCAGGAGGATGAGTCTCCACTCGGCGCCCCATATGTTAGAAACACCCCGCAGTTCACCAAGCCTCTGAAGGAACCAGGCCTTGGGCAACTCTGTTTTAAGCAGCTTGGCGAGGGCCTACGGCCGGCTCTGCCTCGATCAGAACTCCACAAACTGATCAGCCCCTTGCAATGTCTGAACCACGTGTGGAAACTGCACCACCCCCAGGACGGAGGCCCCCTGCCCCTGCCCACGCACCCCTTCCCCTATAGCAGACTGCCTCATCCCTTCCCATTCCACCCTCTCCAGCCCTGGAAACCTCACCCTCTGGAGTCCTTCCTGGGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGCCAGAAACCCTTGCCTGACCCACACCTGAGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGTCCAAAGCCCCTGCCTGGCCCACACCTGGAGCCCAGCTGCCTGTCTCGTGGTGCCCATGAGAAGTTTTCTGTGGAGGAATACCTAGTGCATGCTCTGCAAGGCAGCGTGAGCTCAGGCCAGGCCCACAGCCTGACCAGCCTGGCCAAGACCTGGGCAGCAAGGGGCTCCAGATCCCGGGAGCCCAGCCCCAAAACTGAGGACAACGAGGGTGTCCTGCTCACTGAGAAACTCAAGCCAGTGGATTATGAGTACCGAGAAGAAGTCCACTGGGCCACGCACCAGCTCCGCCTGGGCAGAGGCTCCTTCGGAGAGGTGCACAGGATGGAGGACAAGCAGACTGGCTTCCAGTGCGCTGTCAAAAAGGTGCGGCTGGAAGTATTTCGGGCAGAGGAGCTGATGGCATGTGCAGGATTGACCTCACCCAGAATTGTCCCTTTGTATGGAGCTGTGAGAGAAGGGCCTTGGGTCAACATCTTCATGGAGCTGCTGGAAGGTGGCTCCCTGGGCCAGCTGGTCAAGGAGCAGGGCTGTCTCCCAGAGGACCGGGCCCTGTACTACCTGGGCCAGGCCCTGGAGGGTCTG GAATACCTCCACTCACGAAGGATTCTGCATGGGGACGTCAAAGCTGACAACGTGCTCCTGTCCAGCGATGGGAGCCACGCAGCCCTCTGTGACTTTGGCCATGCTGTGTGTCTTCAACCTGATGGCCTGGGAAAGTCCTTGCTCACAGGGGACTACATCCCTGGCACAGAGACCCACATGGCTCCGGAGGTGGTGCTGGGCAGGAGCTGCGACGCCAAGGTGGATGTCTGGAGCAGCTGCTGTATGATGCTGCACATGCTCAACGGCTGCCACCCCTGGACTCAGTTCTTCCGAGGGCCGCTCTGCCTCAAGATTGCCAGCGAGCCTCCGCCTGTGAGGGAGATCCCACCCTCCTGCGCCCCTCTCACAGCCCAGGCCATCCAAGAGGGGCTGAGGAAAGAGCCCATCCACCGCGTGTCTGCAGCGGAGCTGGGAGGGAAGGTGAACCGGGCACTACAGCAAGTGGGAGGTCTGAAGAGCCCTTGGAGGGGAGAATATAAAGAACCAAGACATCCACCGCCAAATCAAGCCAATTACCACCAGACCCTCCATGCCCAGCCGAGAGAGCTTTCGCCAAGGGCCCCAGGGCCCCGGCCAGCTGAGGAGACAACAGGCAGAGCCCCTAAGCTCCAGCCTCCTCTCCCACCAGAGCCCCCAGAGCCAAACAAGTCTCCTCCCTTGACTTTGAGCAAGGAGGAGTCTGGGATGTGGGAACCCTTACCTCTGTCCTCCCTGGAGCCAGCCCCTGCCAGAAACCCCAGCTCACCAGAGCGGAAAGCAACCGTCCCGGAGCAGGAACTGCAGCAGCTGGAAATAGAATTATTCCTCAACAGCCTGTCCCAGCCATTTTCTCTGGAGGAGCAGGAGCAAATTCTCTCGTGCCTCAGCATCGACAGCCTCTCCCTGTCGGATGACAGTGAGAAGAACCCATCAAAGGCCTCTCAAAGCTCGCGGGACACCCTGAGCTCAGGCGTACACTCCTGGAGCAGCCAGGCCGAGGCTCGAAGCTCCAGCTGGAACATGGTGCTGGCCCGGGGGCGGCCCACCGACACCCCAAGCTATTTCAATGGTGTGAAAGTCCAAATACAGTCTCTTAATGGTGAACACCTGCACATCCGGGAGTTCCACCGGGTCAAAGTGGGAGACATCGCCACTGGCATCAGCAGCCAGATCCCAGCTGCAGCCTTCAGCTTGGTCACCAAAGACGGGCAGCCTGTTCGCTACGACATGGAGGTGCCAGACTCGGGCATCGACCTGCAGTGCACACTGGCCCCTGATGGCAGCTTCGCCTGGAGCTGGAGGGTCAAGCATGGCCAGCTGGAGAACAGGCCCTAA
인간 p38 CDS (SEQ ID NO: 29)
ATGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACCGGCAGGAGCTGAACAAGACAATCTGGGAGGTGCCCGAGCGTTACCAGAACCTGTCTCCAGTGGGCTCTGGCGCCTATGGCTCTGTGTGTGCTGCTTTTGACACAAAAACGGGGTTACGTGTGGCAGTGAAGAAGCTCTCCAGACCATTTCAGTCCATCATTCATGCGAAAAGAACCTACAGAGAACTGCGGTTACTTAAACATATGAAACATGAAAATGTGATTGGTCTGTTGGACGTTTTTACACCTGCAAGGTCTCTGGAGGAATTCAATGATGTGTATCTGGTGACCCATCTCATGGGGGCAGATCTGAACAACATTGTGAAATGTCAGAAGCTTACAGATGACCATGTTCAGTTCCTTATCTACCAAATTCTCCGAGGTCTAAAGTATATACATTCAGCTGACATAATTCACAGGGACCTAAAACCTAGTAATCTAGCTGTGAATGAAGACTGTGAGCTGAAGATTCTGGATTTTGGACTGGCTCGGCACACAGATGATGAAATGACAGGCTACGTGGCCACTAGGTGGTACAGGGCTCCTGAGATCATGCTGAACTGGATGCATTACAACCAGACAGTTGATATTTGGTCAGTGGGATGCATAATGGCCGAGCTGTTGACTGGAAGAACATTGTTTCCTGGTACAGACCATATTAACCAGCTTCAGCAGATTATGCGTCTGACAGGAACACCCCCCGCTTATCTCATTAACAGGATGCCAAGCCATGAGGCAAGAAACTATATTCAGTCTTTGACTCAGATGCCGAAGATGAACTTTGCGAATGTATTTATTGGTGCCAATCCCCTGGCTGTCGACTTGCTGGAGAAGATGCTTGTATTGGACTCAGATAAGAGAATTACAGCGGCCCAAGCCCTTGCACATGCCTACTTTGCTCAGTACCACGATCCTGATGATGAACCAGTGGCCGATCCTTATGATCAGTCCTTTGAAAGCAGGGACCTCCTTATAGATGAGTGGAAAAGCCTGACCTATGATGAAGTCATCAGCTTTGTGCCACCACCCCTTGACCAAGAAGAGATGGAGTCCTGA
인간 PKR CDS (SEQ ID NO: 30)
ATGGCTGGTGATCTTTCAGCAGGTTTCTTCATGGAGGAACTTAATACATACCG TCAGAAGCAGGGAGTAGTACTTAAATATCAAGAACTGCCTAATTCAGGACCTCCACATGATAGGAGGTTTACATTTCAAGTTATAATAGATGGAAGAGAATTTCCAGAAGGTGAAGGTAGATCAAAGAAGGAAGCAAAAAATGCCGCAGCCAAATTAGCTGTTGAGATACTTAATAAGGAAAAGAAGGCAGTTAGTCCTTTATTATTGACAACAACGAATTCTTCAGAAGGATTATCCATGGGGAATTACATAGGCCTTATCAATAGAATTGCCCAGAAGAAAAGACTAACTGTAAATTATGAACAGTGTGCATCGGGGGTGCATGGGCCAGAAGGATTTCATTATAAATGCAAAATGGGACAGAAAGAATATAGTATTGGTACAGGTTCTACTAAACAGGAAGCAAAACAATTGGCCGCTAAACTTGCATATCTTCAGATATTATCAGAAGAAACCTCAGTGAAATCTGACTACCTGTCCTCTGGTTCTTTTGCTACTACGTGTGAGTCCCAAAGCAACTCTTTAGTGACCAGCACACTCGCTTCTGAATCATCATCTGAAGGTGACTTCTCAGCAGATACATCAGAGATAAATTCTAACAGTGACAGTTTAAACAGTTCTTCGTTGCTTATGAATGGTCTCAGAAATAATCAAAGGAAGGCAAAAAGATCTTTGGCACCCAGATTTGACCTTCCTGACATGAAAGAAACAAAGTATACTGTGGACAAGAGGTTTGGCATGGATTTTAAAGAAATAGAATTAATTGGCTCAGGTGGATTTGGCCAAGTTTTCAAAGCAAAACACAGAATTGACGGAAAGACTTACGTTATTAAACGTGTTAAATATAATAACGAGAAGGCGGAGCGTGAAGTAAAAGCATTGGCAAAACTTGATCATGTAAATATTGTTCACTACAATGGCTGTTGGGATGGATTTGATTATGATCCTGAGACCAGTGATGATTCTCTTGAGAGCAGTGATTATGATCCTGAGAACAGCAAAAATAGTTCAAGGTCAAAGACTAAGTGCCTTTTCATCCAAATGGAATTCTGTGATAAAGGGACCTTGGAACAATGGATTGAAAAAAGAAGAGGCGAGAAACTAGACAAAGTTTTGGCTTTGGAACTCTTTGAACAAATAACAAAAGGGGTGGATTATATACATTCAAAAAAATTAATTCATAGAGATCTTAAGCCAAGTAATATATTCTTAGTAGATACAAAACAAGTAAAGATTGGAGACTTTGGACTTGTAACATCTCTGAAAAATGATGGAAAGCGAACAAGGAGTAAGGGAACTTTGCGATACATGAGCCCAGAACAGATTTCTTCGCAAGACTATGGAAAGGAAGTGGACCTCTACGCTTTGGGGCTAATTCTTGCTGAACTTCTTCATGTATGTGACACTGCTTTTGAAACATCAAAGTTTTTCACAGACCTACGGGATGGCATCATCTCAGATATATTTGATAAAAAAGAAAAAACTCTTCTACAGAAATTACTCTCAAAGAAACCTGAGGATCGACCTAACACATCTGAAATACTAAGGACCTTGACTGTGTGGAAGAAAAGCCCAGAGAAAAATGAACGACACACATGTTAG
인간 Rac CDS (SEQ ID NO: 31)
ATGAGCGACGTGGCTATTGTGAAGGAGGGTTGGCTGCACAAACGAGGGGAGTACATCAAGACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCTCAAGAATGATGGCACCTTCATTGGCTACAAGGAGCGGCCGCAGGATGTGGACCAACGTGAGGCTCCCCTCAACAACTTCTCTGTGGCGCAGTGCCAGCTGATGAAGACGGAGCGGCCCCGGCCCAACACCTTCATCATCCGCTGCCTGCAGTGGACCACTGTCATCGAACGCACCTTCCATGTGGAGACTCCTGAGGAGCGGGAGGAGTGGACAACCGCCATCCAGACTGTGGCTGACGGCCTCAAGAAGCAGGAGGAGGAGGAGATGGACTTCCGGTCGGGCTCACCCAGTGACAACTCAGGGGCTGAAGAGATGGAGGTGTCCCTGGCCAAGCCCAAGCACCGCGTGACCATGAACGAGTTTGAGTACCTGAAGCTGCTGGGCAAGGGCACTTTCGGCAAGGTGATCCTGGTGAAGGAGAAGGCCACAGGCCGCTACTACGCCATGAAGATCCTCAAGAAGGAAGTCATCGTGGCCAAGGACGAGGTGGCCCACACACTCACCGAGAACCGCGTCCTGCAGAACTCCAGGCACCCCTTCCTCACAGCCCTGAAGTACTCTTTCCAGACCCACGACCGCCTCTGCTTTGTCATGGAGTACGCCAACGGGGGCGAGCTGTTCTTCCACCTGTCCCGGGAGCGTGTGTTCTCCGAGGACCGGGCCCGCTTCTATGGCGCTGAGATTGTGTCAGCCCTGGACTACCTGCACTCGGAGAAGAACGTGGTGTACCGGGACCTCAAGCTGGAGAACCTCATGCTGGACAAGGACGGGCACATTAAGATCACAGACTTCGGGCTGTGCAAGGAGGGGATCAAGGACGGTGCCACCATGAAGACCTTTTGCGGCACACCTGAGTACCTGGCCCCCGAGGTGCTGGAGGACAATGACTACGGCCGTGCAGTGGACTGGTGGGGGCTGGGCGTGGTCATGTACGAGATGATGTGCGGTCGCCTGCCCTTCTACAACCAGGACCATGAGAAGCTTTTTGAGCTCATCCTCATGGAGGAGATCCGCTTCCCGCGCACGCTTGGTCCCGAGGCCAAGTCCTTGCTTTCAGGG CTGCTCAAGAAGGACCCCAAGCAGAGGCTTGGCGGGGGCTCCGAGGACGCCAAGGAGATCATGCAGCATCGCTTCTTTGCCGGTATCGTGTGGCAGCACGTGTACGAGAAGAAGCTCAGCCCACCCTTCAAGCCCCAGGTCACGTCGGAGACTGACACCAGGTATTTTGATGAGGAGTTCACGGCCCAGATGATCACCATCACACCACCTGACCAAGATGACAGCATGGAGTGTGTGGACAGCGAGCGCAGGCCCCACTTCCCCCAGTTCTCCTACTCGGCCAGCGGCACGGCCTGA
인간 Raf CDS (SEQ ID NO: 32)
ATGGCTAGCAAACGAAAATCTACAACTCCATGCATGGTTCGGACATCACAAGTAGTAGAACAAGATGTGCCCGAGGAAGTAGACAGGGCCAAAGAGAAAGGAATCGGCACACCACAGCCTGACGTGGCCAAGGACAGTTGGGCAGCAGAACTTGAAAACTCTTCCAAAGAAAACGAAGTGATAGAGGTGAAATCTATGGGGGAAAGCCAGTCCAAAAAACTCCAAGGTGGTTATGAGTGCAAATACTGCCCCTACTCCACGCAAAACCTGAACGAGTTCACGGAGCATGTCGACATGCAGCATCCCAACGTGATTCTCAACCCCCTCTACGTGTGTGCAGAATGTAACTTCACAACCAAAAAGTACGACTCCCTATCCGACCACAACTCCAAGTTCCATCCCGGGGAGGCCAACTTCAAGCTGAAGTTAATTAAACGCAATAATCAAACTGTCTTGGAACAGTCCATCGAAACCACCAACCATGTCGTGTCCATCACCACCAGTGGCCCTGGAACTGGTGACAGTGATTCTGGGATCTCGGTGAGTAAAACCCCCATCATGAAGCCTGGAAAACCAAAAGCGGATGCCAAGAAGGTGCCCAAGAAGCCCGAGGAGATCACCCCCGAGAACCACGTGGAAGGGACCGCCCGCCTGGTGACAGACACAGCTGAGATCCTCTCGAGACTCGGCGGGGTGGAGCTCCTCCAAGACACATTAGGACACGTCATGCCTTCTGTACAGCTGCCACCAAATATCAACCTTGTGCCCAAGGTCCCTGTCCCACTAAATACTACCAAATACAACTCTGCCCTGGATACAAATGCCACGATGATCAACTCTTTCAACAAGTTTCCTTACCCGACCCAGGCTGAGTTGTCCTGGCTGACAGCTGCCTCCAAACACCCAGAGGAGCACATCAGAATCTGGTTTGCCACCCAGCGCTTAAAGCATGGCATCAGCTGGTCCCCAGAAGAGGTGGAGGAGGCCCGGAAGAAGATGTTCAACGGCACCATCCAGTCAGTACCCCCGACCATCACTGTGCTGCCCGCCCAGTTGGCCCCCACAAAGGTGACGCAGCCCATCCTCCAGACGGCTCTACCGTGCCAGATCCTCGGCCAGACTAGCCTGGTGCTGACTCAGGTGACCAGCGGGTCAACAACCGTCTCTTGCTCCCCCATCACACTTGCCGTGGCAGGAGTCACCAACCATGGCCAGAAGAGACCCTTGGTGACTCCCCAAGCTGCCCCCGAACCCAAGCGTCCACACATCGCTCAGGTGCCAGAGCCCCCACCCAAGGTGGCCAACCCCCCGCTCACACCAGCCAGTGACCGCAAGAAGACAAAGGAGCAGATAGCACATCTCAAGGCCAGCTTTCTCCAGAGCCAGTTCCCTGACGATGCCGAGGTTTACCGGCTCATCGAGGTGACTGGCCTTGCCAGGAGCGAGATCAAGAAGTGGTTCAGTGACCACCGATATCGGTGTCAAAGGGGCATCGTCCACATCACCAGCGAATCCCTTGCCAAAGACCAGTTGGCCATCGCGGCCTCCCGACACGGTCGCACGTATCATGCGTACCCAGACTTTGCCCCCCAGAAGTTCAAAGAGAAAACACAGGGTCAGGTTAAAATCTTGGAAGACAGCTTTTTGAAAAGTTCTTTTCCTACCCAAGCAGAACTGGATCGGCTAAGGGTGGAGACCAAGCTGAGCAGGAGAGAGATCGACTCCTGGTTCTCGGAGAGGCGGAAGCTTCGAGACAGCATGGAACAAGCTGTCTTGGATTCCATGGGGTCTGGCAAAAAAGGCCAAGATGTGGGAGCCCCCAATGGTGCTCTGTCTCGACTCGACCAGCTCTCCGGTGCCCAGTTAACAAGTTCTCTGCCCAGCCCTTCGCCAGCAATTGCAAAAAGTCAAGAACAGGTTCATCTCCTGAGGAGCACGTTTGCAAGAACCCAGTGGCCTACTCCCCAGGAGTACGACCAGTTAGCGGCCAAGACTGGCCTGGTCCGAACTGAGATTGTGCGTTGGTTCAAGGAGAACAGATGCTTGCTGAAAACGGGAACCGTGAAGTGGATGGAGCAGTACCAGCACCAGCCCATGGCAGATGATCACGGCTACGATGCCGTAGCAAGGAAAGCAACAAAACCCATGGCCGAGAGCCCAAAGAACGGGGGTGATGTGGTTCCACAATATTACAAGGACCCCAAAAAGCTCTGCGAAGAGGACTTGGAGAAGTTGGTGACCAGGGTAAAAGTAGGCAGCGAGCCAGCAAAAGACTGTTTGCCAGCAAAGCCCTCAGAGGCCACCTCAGACCGGTCAGAGGGCAGCAGCCGGGACGGCCAGGGTAGCGACGAGAACGAGGAGTCGAGCGTTGTGGATTACGTGGAGGTGACGGTCGGGGAGGAGGATGCGATCTCAGATAGATCAGATAGCTGGAGTCAGGCTGCGGCAGAAGGTGTGTCGGAACTGGCTGAATCAGACTCCGACTGCGTCC CTGCAGAGGCTGGCCAGGCCTAG
인간 K-Ras CDS (SEQ ID NO: 33)
ATGACTGAATATAAACTTGTGGTAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGTGCCTTGACGATACAGCTAATTCAGAATCATTTTGTGGACGAATATGATCCAACAATAGAGGATTCCTACAGGAAGCAAGTAGTAATTGATGGAGAAACCTGTCTCTTGGATATTCTCGACACAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATGAGGACTGGGGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACTAAATCATTTGAAGATATTCACCATTATAGAGAACAAATTAAAAGAGTTAAGGACTCTGAAGATGTACCTATGGTCCTAGTAGGAAATAAATGTGATTTGCCTTCTAGAACAGTAGACACAAAACAGGCTCAGGACTTAGCAAGAAGTTATGGAATTCCTTTTATTGAAACATCAGCAAAGACAAGACAGGGTGTTGATGATGCCTTCTATACATTAGTTCGAGAAATTCGAAAACATAAAGAAAAGATGAGCAAAGATGGTAAAAAGAAGAAAAAGAAGTCAAAGACAAAGTGTGTAATTATGTAA
인간 N-Ras CDS (SEQ ID NO: 34)
ATGACTGAGTACAAACTGGTGGTGGTTGGAGCAGGTGGTGTTGGGAAAAGCGCACTGACAATCCAGCTAATCCAGAACCACTTTGTAGATGAATATGATCCCACCATAGAGGATTCTTACAGAAAACAAGTGGTTATAGATGGTGAAACCTGTTTGTTGGACATACTGGATACAGCTGGACAAGAAGAGTACAGTGCCATGAGAGACCAATACATGAGGACAGGCGAAGGCTTCCTCTGTGTATTTGCCATCAATAATAGCAAGTCATTTGCGGATATTAACCTCTACAGGGAGCAGATTAAGCGAGTAAAAGACTCGGATGATGTACCTATGGTGCTAGTGGGAAACAAGTGTGATTTGCCAACAAGGACAGTTGATACAAAACAAGCCCACGAACTGGCCAAGAGTTACGGGATTCCATTCATTGAAACCTCAGCCAAGACCAGACAGGGTGTTGAAGATGCTTTTTACACACTGGTAAGAGAAATACGCCAGTACCGAATGAAAAAACTCAACAGCAGTGATGATGGGACTCAGGGTTGTATGGGATTGCCATGTGTGGTGATGTAA
인간 RIP CDS (SEQ ID NO: 35)
ATGCAACCAGACATGTCCTTGAATGTCATTAAGATGAAATCCAGTGACTTCCTGGAGAGTGCAGAACTGGACAGCGGAGGCTTTGGGAAGGTGTCTCTGTGTTTCCACAGAACCCAGGGACTCATGATCATGAAAACAGTGTACAAGGGGCCCAACTGCATTGAGCACAACGAGGCCCTCTTGGAGGAGGCGAAGATGATGAACAGACTGAGACACAGCCGGGTGGTGAAGCTCCTGGGCGTCATCATAGAGGAAGGGAAGTACTCCCTGGTGATGGAGTACATGGAGAAGGGCAACCTGATGCACGTGCTGAAAGCCGAGATGAGTACTCCGCTTTCTGTAAAAGGAAGGATAATTTTGGAAATCATTGAAGGAATGTGCTACTTACATGGAAAAGGCGTGATACACAAGGACCTGAAGCCTGAAAATATCCTTGTTGATAATGACTTCCACATTAAGATCGCAGACCTCGGCCTTGCCTCCTTTAAGATGTGGAGCAAACTGAATAATGAAGAGCACAATGAGCTGAGGGAAGTGGACGGCACCGCTAAGAAGAATGGCGGCACCCTCTACTACATGGCGCCCGAGCACCTGAATGACGTCAACGCAAAGCCCACAGAGAAGTCGGATGTGTACAGCTTTGCTGTAGTACTCTGGGCGATATTTGCAAATAAGGAGCCATATGAAAATGCTATCTGTGAGCAGCAGTTGATAATGTGCATAAAATCTGGGAACAGGCCAGATGTGGATGACATCACTGAGTACTGCCCAAGAGAAATTATCAGTCTCATGAAGCTCTGCTGGGAAGCGAATCCGGAAGCTCGGCCGACATTTCCTGGCATTGAAGAAAAATTTAGGCCTTTTTATTTAAGTCAATTAGAAGAAAGTGTAGAAGAGGACGTGAAGAGTTTAAAGAAAGAGTATTCAAACGAAAATGCAGTTGTGAAGAGAATGCAGTCTCTTCAACTTGATTGTGTGGCAGTACCTTCAAGCCGGTCAAATTCAGCCACAGAACAGCCTGGTTCACTGCACAGTTCCCAGGGACTTGGGATGGGTCCTGTGGAGGAGTCCTGGTTTGCTCCTTCCCTGGAGCACCCACAAGAAGAGAATGAGCCCAGCCTGCAGAGTAAACTCCAAGACGAAGCCAACTACCATCTTTATGGCAGCCGCATGGACAGGCAGACGAAACAGCAGCCCAGACAGAATGTGGCTTACAACAGAGAGGAGGAAAGGAGACGCAGGGTCTCCCATGACCCTTTTGCACAGCAAAGACCTTACGAGAATTTTCAGAATACAGAGGGAAAAGGCACTGCTTATTCCAGTGCAGCCAGTCATGGTAATGCAGTGCACCAGCCCTCAGGGCTCACCAGCCAACCTCAAGTACTGTATCAGAACAATGGATTATATAGCTCACATGGCTTTGGAACAAGACCACTGGATCCAGGAACAGCAGGTCCCAGAGTTTGGTACAGGCCAATTCCAAGTCATATGCCTAGTCTGCATAATATCCCAGTGCCTGAGACCAACTATCTAGGAAATACACCCACCATGCCATTCAGCTCCTTGCCACCAACAGATGAATCTATAAAATATACCATATACAATAGTACTGGCATTCAGATTGGAGCCTACAATTATATGGAGATTGGTGGGACGAGTTCATCACTACTAGACAGCACAAATACGAACTTCAAAGAAGAGCCAGCTGCTAAGTACCAAGCTATCTTTGATAATACCACTAGTCTGACGGATAAACACCTGGACCCAATCAGGGAAAATCTGGGAAAGCACTGGAAAAACTGTGCCCGTAAACTGGGCTTCACACAGTCTCAGATTGATGAAATTGACCATGACTATGAGCGAGATGGACTGAAAGAAAAGGTTTACCAGATGCTCCAAAAGTGGGTGATGAGGGAAGGCATAAAGGGAGCCACGGTGGGGAAGCTGGCCCAGGCGCTCCACCAGTGTTCCAGGATCGACC TTCTGAGCAGCTTGATTTACGTCAGCCAGAACTAA
인간 TRAF6 CDS (SEQ ID NO: 36)
ATGAGTCTGCTAAACTGTGAAAACAGCTGTGGATCCAGCCAGTCTGAAAGTGACTGCTGTGTGGCCATGGCCAGCTCCTGTAGCGCTGTAACAAAAGATGATAGTGTGGGTGGAACTGCCAGCACGGGGAACCTCTCCAGCTCATTTATGGAGGAGATCCAGGGATATGATGTAGAGTTTGACCCACCCCTGGAAAGCAAGTATGAATGCCCCATCTGCTTGATGGCATTACGAGAAGCAGTGCAAACGCCATGCGGCCATAGGTTCTGCAAAGCCTGCATCATAAAATCAATAAGGGATGCAGGTCACAAATGTCCAGTTGACAATGAAATACTGCTGGAAAATCAACTATTTCCAGACAATTTTGCAAAACGTGAGATTCTTTCTCTGATGGTGAAATGTCCAAATGAAGGTTGTTTGCACAAGATGGAACTGAGACATCTTGAGGATCATCAAGCACATTGTGAGTTTGCTCTTATGGATTGTCCCCAATGCCAGCGTCCCTTCCAAAAATTCCATATTAATATTCACATTCTGAAGGATTGTCCAAGGAGACAGGTTTCTTGTGACAACTGTGCTGCATCAATGGCATTTGAAGATAAAGAGATCCATGACCAGAACTGTCCTTTGGCAAATGTCATCTGTGAATACTGCAATACTATACTCATCAGAGAACAGATGCCTAATCATTATGATCTAGACTGCCCTACAGCCCCAATTCCATGCACATTCAGTACTTTTGGTTGCCATGAAAAGATGCAGAGGAATCACTTGGCACGCCACCTACAAGAGAACACCCAGTCACACATGAGAATGTTGGCCCAGGCTGTTCATAGTTTGAGCGTTATACCCGACTCTGGGTATATCTCAGAGGTCCGGAATTTCCAGGAAACTATTCACCAGTTAGAGGGTCGCCTTGTAAGACAAGACCATCAAATCCGGGAGCTGACTGCTAAAATGGAAACTCAGAGTATGTATGTAAGTGAGCTCAAACGAACCATTCGAACCCTTGAGGACAAAGTTGCTGAAATCGAAGCACAGCAGTGCAATGGAATTTATATTTGGAAGATTGGCAACTTTGGAATGCATTTGAAATGTCAAGAAGAGGAGAAACCTGTTGTGATTCATAGCCCTGGATTCTACACTGGCAAACCCGGGTACAAACTGTGCATGCGCTTGCACCTTCAGTTACCGACTGCTCAGCGCTGTGCAAACTATATATCCCTTTTTGTCCACACAATGCAAGGAGAATATGACAGCCACCTCCCTTGGCCCTTCCAGGGTACAATACGCCTTACAATTCTTGATCAGTCTGAAGCACCTGTAAGGCAAAACCACGAAGAGATAATGGATGCCAAACCAGAGCTGCTTGCTTTCCAGCGACCCACAATCCCACGGAACCCAAAAGGTTTTGGCTATGTAACTTTTATGCATCTGGAAGCCCTAAGACAAAGAACTTTCATTAAGGATGACACATTATTAGTGCGCTGTGAGGTCTCCACCCGCTTTGACATGGGTAGCCTTCGGAGGGAGGGTTTTCAGCCACGAAGTACTGATGCAGGGGTATAG
인간 TTP CDS (SEQ ID NO: 37)
ATGGCCAACCGTTACACCATGGATCTGACTGCCATCTACGAGAGCCTCCTGTCGCTGAGCCCTGACGTGCCCGTGCCATCCGACCATGGAGGGACTGAGTCCAGCCCAGGCTGGGGCTCCTCGGGACCCTGGAGCCTGAGCCCCTCCGACTCCAGCCCGTCTGGGGTCACCTCCCGCCTGCCTGGCCGCTCCACCAGCCTAGTGGAGGGCCGCAGCTGTGGCTGGGTGCCCCCACCCCCTGGCTTCGCACCGCTGGCTCCCCGCCTGGGCCCTGAGCTGTCACCCTCACCCACTTCGCCCACTGCAACCTCCACCACCCCCTCGCGCTACAAGACTGAGCTATGTCGGACCTTCTCAGAGAGTGGGCGCTGCCGCTACGGGGCCAAGTGCCAGTTTGCCCATGGCCTGGGCGAGCTGCGCCAGGCCAATCGCCACCCCAAATACAAGACGGAACTCTGTCACAAGTTCTACCTCCAGGGCCGCTGCCCCTACGGCTCTCGCTGCCACTTCATCCACAACCCTAGCGAAGACCTGGCGGCCCCGGGCCACCCTCCTGTGCTTCGCCAGAGCATCAGCTTCTCCGGCCTGCCCTCTGGCCGCCGGACCTCACCACCACCACCAGGCCTGGCCGGCCCTTCCCTGTCCTCCAGCTCCTTCTCGCCCTCCAGCTCCCCACCACCACCTGGGGACCTTCCACTGTCACCCTCTGCCTTCTCTGCTGCCCCTGGCACCCCCCTGGCTCGAAGAGACCCCACCCCAGTCTGTTGCCCCTCCTGCCGAAGGGCCACTCCTATCAGCGTCTGGGGGCCCTTGGGTGGCCTGGTTCGGACCCCCTCTGTACAGTCCCTGGGATCCGACCCTGATGAATATGCCAGCAGCGGCAGCAGCCTGGGGGGCTCTGACTCTCCCGTCTTCGAGGCGGGAGTTTTTGCACCACCCCAGCCCGTGGCAGCCCCCCGGCGACTCCCCATCTTCAATCGCATCTCTGTTTCTGAGTGA
안티센스 핵산 분자는 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTPMEKK1 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 비코딩 영역의 전부 또는 일부에 상보적일 수 있다. 비코팅 영역(5' 및 3' 비번역 영역)은 유전자에서 코팅 영역에 인접해 있고 아미노산으로 번역되지 않는 5' 및 3' 서열이다.
본원에 개시된 서열에 기초하여, 당업자는 본원에 기재된 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 암호화하는 핵산을 표적으로 하는 다수의 적절한 안티센스 핵산 중 임의의 안티센스 핵산을 쉽게 선택하고 합성할 수 있다. AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTPMEKK1 단백질을 암호화하는 핵산을 표적으로 하는 안티센스 핵산은 Integrated DNA Technologies 웹사이트에서 제공되는 소프트웨어를 사용하여 설계될 수 있다.
안티센스 핵산은, 예를 들어 약 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 또는 50개 이상의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 당업계에 알려진 절차를 이용하여 효소 결찰 반응 및 화학적 합성에 의해 작제될 수 있다. 예를 들어, 안티센스 핵산과 센스 핵산 사이에 형성된 듀플렉스의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계되거나(예를 들어 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드), 분자의 생물학적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드 또는 천연 발생 뉴클레오티드를 사용하여 안티센스 핵산을 화학적으로 합성할 수 있다.
안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 케오신, 2-티오시토신, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록실메틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 디하이드로우라실, 베타-D-갈락토실케오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실케오신, 5'-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실, (acp3)w, 및 2,6-디아미노푸린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생성될 수 있다(즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 관심 표적 핵산에 대해 안티센스 배향일 것이다).
본원에 기재된 안티센스 핵산 분자는 시험관 내에서 제조되어 대상, 예를 들어 인간 대상에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 안티센스 핵산 분자는, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 암호화하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 혼성화하거나 이에 결합함으로써 발현을 억제, 예를 들어 전사 및/또는 번역을 억제하도록 인시튜로 생성될 수 있다. 혼성화는 안정한 듀플렉스를 형성하기 위해 통상적인 뉴클레오티드 상보성에 의해 이루어지거나, 예를 들어, DNA 듀플렉스에 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우에는 이중 나선의 주요 홈에서의 특이적 상호 작용을 통해 이루어질 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 벡터(예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스, 또는 레트로바이러스)를 이용해 포유류 세포에 전달될 수 있다.
안티센스 핵산은 α-아노머 핵산 분자일 수 있다. α-아노머 핵산 분자는 상보적 RNA와 특이적 이중가닥 하이브리드를 형성하며, 이때 가닥은 일반적인 β-단위와는 달리 서로 평행하게 이어진다(Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987). 안티센스 핵산은 또한 키메라 RNA-DNA 유사체(Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987) 또는 2'-O-메틸리보뉴클레오티드(Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987)를 포함할 수 있다.
억제 핵산의 다른 예는 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA을 암호화하는 핵산에 특이성을 갖는, 예를 들어 SEQ ID NO: 1~37 중 어느 하나에 특이성을 갖는 리보자임이다. 리보자임은 mRNA와 같은 단일가닥 핵산을 절단할 수 있는, 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA 분자이며, 이들은 이러한 단일가닥 핵산에 상보적인 영역을 갖는다. 따라서, 리보자임(예를 들어, (문헌[Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988]에 기재되어 있는) 해머헤드 리보자임)은 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단함으로써, mRNA에 의해 암호화된 단백질의 번역을 억제하는 데 사용될 수 있다. An AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA가 RNA 분자의 풀로부터 특이적 리보뉴클레오티드 활성을 갖는 촉매 RNA를 선택하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993] 참조.
대안적으로, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA에 특이성을 갖는 리보자임이, 본원에 개시된 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열에 기초하여 설계될 수 있다. 예를 들어, 활성 부위의 뉴클레오티드 서열이 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA에서 절단될 뉴클레오티드 서열에 상보적인 테트라히메나 L-19 IVS RNA의 유도체가 작제될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 4,987,071호 및 5,116,742호 참조).
억제 핵산은 삼중 나선 구조를 형성하는 핵산 분자일 수도 있다. 예를 들어, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 폴리펩티드의 발현은, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 폴리펩티드(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서, 예를 들어 전사 개시 상태의 적어도 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb, 또는 5 kb 상류의 서열)를 암호화하는 유전자의 조절 영역에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 표적화하여 표적 세포에서 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 억제될 수 있다. 일반적으로 문헌[Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991; and Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992] 참조.
다양한 구현예에서, 억제 핵산은, 예를 들어 분자의 용해도, 안정성, 또는 혼성화를 향상시키기 위해 당 모이어티, 염기 모이어티, 또는 포스페이트 골격에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 핵산의 디옥시리보오스 포스페이트 골격은 펩티드 핵산을 생성하도록 변형될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1):5-23, 1996] 참조). 펩티드 핵산(PNA)은, 디옥시리보오스 포스페이트 골격이 슈도펩티드 골격으로 대체되고 4개의 천연 핵염기만 유지된 핵산 모방체, 예를 들어 DNA 모방체이다. PNA의 중성 골격은 낮은 이온 강도 조건하에서 RNA 및 DNA에 대한 특이적 혼성화를 가능하게 한다. PNA 올리고머는 표준 고상 펩티드 합성 프로토콜을 이용해 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996] 참조). PNA는, 예를 들어 전사 또는 번역 정지를 유도하거나 복제를 억제함으로써, 유전자 발현의 서열-특이적 조절을 위한 안티센스 또는 항원제로서 사용될 수 있다.
소분자
일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 소분자이다. 일부 구현예에서, 소분자는 종양 괴사 인자-전환 효소(TACE) 억제제이다(예를 들어, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). 일부 구현예에서, 항-TNFα 제제는 C87이다(Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18):12457-66, 2014). 일부 구현예에서, 소분자는 LMP-420이다(예를 들어, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3:8, 2006). 일부 구현예에서, TACE 억제제는 TMI-005 및 BMS-561392이다. 소분자 억제제의 추가 예는, 예를 들어 문헌[He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005]에 기재되어 있다.
일부 예에서, 항-TNFα 제제는 세포에서(예를 들어, 대상으로부터 얻은 세포, 포유류 세포에서) AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB, 및 TRADD 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
일부 예에서, 항-TNFα 제제는 CD14, MyD88(예를 들어, 문헌[Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015] 참조), ras(예를 들어, Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), raf(예를 들어, 베무라페닙(PLX4032, RG7204), 소라페닙 토실레이트, PLX-4720, 다브라페닙(GSK2118436), GDC-0879, RAF265(CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, 소라페닙, GW5074, TAK-632, CEP-32496, 엔코라페닙(LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766(CH5126766), PLX7904, 및 MLN2480) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
일부 예에서, 항-TNFα 제제 TNFα 억제제는 MK2(PF 3644022 및 PHA 767491), JNK(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1(153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), c-jun(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1(153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), MEK3/6(예를 들어, Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6:27, 2013), p38(예를 들어, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 디하이드로클로라이드, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702, 및 VX 745), PKR(예를 들어, 2-아미노푸린 또는 CAS 608512-97-6), TTP(예를 들어, CAS 329907-28-0), MEK1/2(예를 들어, Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9:993-1003, 2015), ERK1/2(예를 들어, Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK(예를 들어, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK(예를 들어, Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IκB(예를 들어, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), NF-κB(예를 들어, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac(예를 들어, 미국 특허 9,278,956호), MEK4/7, IRAK(Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), LBP(예를 들어, 미국 특허 5,705,398호 참조), 및 TRAF6(예를 들어, 3-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-1-페닐-2-프로펜-1-온) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 억제 핵산은 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드(예를 들어, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 14개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 12개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 14개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 18개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 38개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 36개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 34개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 32개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 42개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 42개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 또는 약 45개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드)의 길이일 수 있다. 당업자는 억제 핵산이 DNA 또는 RNA의 5' 또는 3' 말단에서 적어도 하나의 변형된 핵산을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 억제 핵산은 리포솜, 미셀(예를 들어, 혼합 미셀), 나노에멀젼, 또는 마이크로에멀젼, 고체 나노입자, 또는 나노입자(예를 들어, 하나 이상의 합성 중합체를 포함하는 나노입자)로 제형화될 수 있다. 억제 핵산의 추가의 예시적인 구조적 특징 및 억제 핵산의 제형은 US 2016/0090598에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 억제 핵산(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 억제 핵산)은 멸균 식염수 용액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS))을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 억제 핵산(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 억제 핵산)은 조직-특이적 전달 분자(예를 들어, 조직-특이적 항체)를 포함할 수 있다.
화합물 제조 및 생물학적 검정
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이들의 후속판]에 기재된 것들을 포함한다.
제조예
다음 약어는 표시된 의미를 갖는다.
ACN = 아세토니트릴
BTC = 트리클로로메틸 클로로포르메이트
Boc = t-부틸옥시 카보닐
Davephos = 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐
DCM = 디클로로메탄
DEA = 디에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EtOH = 에탄올
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
Hex = 헥산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS = 액체 크로마토그래피 - 질량 분석
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
M = mol/L
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MSA = 메탄설폰산
NBS = N-브로모석신이미드
NCS = N-클로로석신이미드
NMR = 핵자기공명
Pd(dppf)Cl2 = 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐
Ph = 페닐
PPh3Cl2 = 디클로로트리페닐포스포란
Py = 피리딘
RT = 실온
Rt = 체류 시간
Rf = 체류 인자
Sat. = 포화
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TBSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBDPSCl = tert-부틸디페닐실릴 클로라이드
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
TsOH = 4-메틸벤젠설폰산
UV = 자외선
일반 사항
TLC 또는 LC-MS로 반응의 진행을 자주 모니터링하였다. LC-MS로 생성물 동일성을 자주 확인하였다. 다음 방법 중 하나를 이용해 LC-MS를 기록하였다.
방법 A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2.5 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN(0.05% TFA) 및 물(0.05% TFA)로 5~100%(1.1분), 100%(0.6분)의 구배, 2분의 총 실행 시간.
방법 B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2.2 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN 및 물(0.5% NH4HCO3)로 10~95%(1.1분), 95%(0.6분)의 구배, 2분의 총 실행 시간.
방법 C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2.5 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN(0.05% TFA) 및 물(0.05% TFA)로 5~100%(2.1분), 100%(0.6분)의 구배, 3분의 총 실행 시간.
방법 D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2.2 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN 및 물(0.5% NH4HCO3)로 10~95%(2.1분), 95%(0.6분)의 구배, 3분의 총 실행 시간.
방법 F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx 모놀리식 C18, 50x4.6 mm, 10.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 100~1500 amu의 스캔 범위, 220 및 254 nm UV 검출, 9.5분에 걸쳐 ACN(0.1% TFA)으로 5%에서 100% 물(0.1% TFA), 1분 동안 100%(ACN, 0.1% TFA)로 유지 후, 1.5분에 걸쳐 5%(ACN, 0.1% TFA)로 평형화.
최종 목표물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 다음 방법을 이용해 분취용 HPLC를 수행하였다.
방법 E: 분취용 HPLC: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD(19x250 mm, 10 um); 이동상, 물(10mmol/L NH4HCO3) 및 ACN, UV 검출 254/210 nm.
방법 G: 분취용 HPLC: Higgins Analytical Proto 200, C18 컬럼, 250x20 mm, 10 um; 이동상, 물(0.1% TFA) 및 ACN(0.1% TFA), UV 검출 254/210 nm.
ppm(백만분의 일)으로 측정된 기준으로서 TMS를 갖는 BRUKER NMR 300.03 MHz, DUL-C-H, ULTRASHIELDTM300, AVANCE II 300 B-ACSTM120 또는 BRUKER NMR 400.13 MHz, BBFO, ULTRASHIELDTM400, AVANCE III 400, B-ACSTM120 또는 BRUKER AC 250 NMR 기기에서 NMR을 기록하였다.
본 발명의 라세미 화합물은 다양한 공지된 방법을 이용해 개별 거울상 이성체를 제공하도록 분해될 수 있다. 예를 들어, 키랄 정지상이 사용될 수 있고, 용출 조건은 산성 또는 염기성 첨가제가 있거나 없는 정상상 또는 초임계 유체를 포함할 수 있다. 광학적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하여 라세미 화합물과의 부분입체 이성체 염을 형성할 수 있고, 이에 따라 분별 결정화에 의해 순수한 거울상 이성체가 수득될 수 있다. 라세미체는 또한, 광학적으로 순수한 보조 시약으로 유도체화되어, 분리될 수 있는 부분입체 이성체 혼합물을 형성할 수 있다. 이어서, 보조 시약을 제거하여 순수한 거울상 이성체를 수득한다.
최종 목표물의 제조를 위한 반응식:
아래 반응식 1 내지 3은 설폰이미드아미드 1 또는 5와 이소시아네이트 2를 커플링하여 탈보호 후 3 또는 6을 통해 아미노카보닐 설폰이미드아미드 4를 제공하는 데 사용된 여러 조건을 예시한다. 반응식에 사용된 고리 "A" 및 "B"는 본원에 개시된 바와 같이 치환될 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00441
반응식 2:
Figure pct00442
반응식 3:
Figure pct00443
반응식 3A:
Figure pct00444
반응식 3B:
Figure pct00445
하기 반응식 4는 설폰이미드아미드 8을 제공하기 위한 설폰이미드아미드 7과 이소시아네이트 2의 커플링을 예시한다.
반응식 4:
Figure pct00446
반응식 4A:
Figure pct00447
하기 반응식 5는 아실 아지드 10을 통한 이소시아네이트 2로의 커티어스(Curtius) 재배열을 통한 카복실산 9의 전환을 예시하며, 이때 2와 설폰이미드아미드 5의 커플링은 아미노카보닐 설폰이미드아미드 4를 제공한다.
반응식 5:
Figure pct00448
설폰이미드아미드 중간체 1 내지 29의 제조를 위한 반응식
하기 반응식은 설폰아미드 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 6:
Figure pct00449
중간체 1
Figure pct00450
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 5-(클로로설포닐)-2-메틸퓨란-3-카복실레이트
500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(200 mL) 중의 메틸 2-메틸퓨란-3-카복실레이트(7 g, 50 mmol)를 넣었다. 이어서, 클로로설폰산(11.6 g, 100 mmol)을 -10℃에서 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 시스템을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 물질에 5염화인(22.9 g, 110 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 200 mL의 물/얼음에 부어 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 7.5 g(미정제, 63%)의 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-메틸-5-설파모일퓨란-3-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(75 mL) 중의 메틸 5-(클로로설포닐)-2-메틸퓨란-3-카복실레이트(7.5 g, 미정제물)의 용액을 넣었다. 상기 물질에 DCM(50 mL) 중의 포화 암모니아 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4에서 1:2)의 구배로 용출시켰다. 이로써 5.0 g(2단계에 걸쳐 46%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 218.0 (M-1).
단계 3: 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 THF(100 mL) 중의 2-메틸-5-설파모일퓨란-3-카복실레이트(3.7 g, 16.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중의 3 M, 25 mL)을 -10℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 50 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3에서 1:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 2.6 g(75%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 218.0 (M-1).
단계 4: N-( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰아미드(1.0 g, 4.56 mmol), DCM(100 mL), 1H-이미다졸(612 mg, 9.12 mmol), 및 TBSCl(3.4 g, 22.6 mmol)을 넣었다.. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 1.4 g(92%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 332.0 (M-1).
단계 5: N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(100 mL) 중의 PPh3Cl2(3.0 g, 10.2 mmol)를 넣었다. 이어서, TEA(2.06 g, 20.4 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 상기 물질에 CHCl3(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰아미드(2.3 g, 6.8 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물에 DCM(10 mL) 중의 암모니아 포화 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 0.80 g(52.8%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 333.0 (M+1).
반응식 7A:
Figure pct00451
중간체 2
Figure pct00452
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트(10 g, 45 mmol), EtOH(100 mL), 및 황화수소나트륨(5 g, 89 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물/얼음 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 수성 HCl(1 N)을 사용하여 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 6 g(76%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 176.0 (M+1).
단계 2: 메틸 2-(클로로설포닐)티아졸-5-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트(6 g, 34 mmol) 및 아세트산(60 mL)을 넣었다. 이어서, 차아염소산나트륨(60 mL, 8 wt% 내지 10 wt%)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물로 희석하였다. 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 5 g(미정제, 60%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 3 내지 6에서 반응식 6에 나타낸 화합물 12를 중간체 1로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 중간체 2를 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 7B:
Figure pct00453
중간체 2
Figure pct00454
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트
2 L의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트(100 g, 450 mmol), EtOH(1000 mL), 황화수소나트륨(50 g, 890 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물/얼음 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 염화수소(1 N)를 사용하여 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 63.2 g(80%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 176.0 (M+1).
단계 2: 메틸 2-(클로로설포닐)티아졸-5-카복실레이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트(30 g, 170 mmol) 및 아세트산(300 mL)을 넣었다. 이어서, 차아염소산나트륨(300 mL, 8 wt% 내지 10 wt%)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 500 mL의 물로 희석하였다. 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 2x300 mL의 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. DCM 중의 황색 용액으로서의 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-설파모일티아졸-5-카복실레이트
2 L의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(900 mL) 중의 미정제 용액으로서의 메틸 2-(클로로설포닐)티아졸-5-카복실레이트를 넣었다. 이 용액에 NH3(g)을 0℃ 미만에서 20분 동안 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)로 용출시켰다. 이로써 23 g(2단계에 걸쳐 75%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223.0 (M+1).
단계 4: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(150 mL) 중의 메틸 2-설파모일티아졸-5-카복실레이트(15 g, 67.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr/THF(3 M, 90 mL)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x150 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)로 용출시켰다. 이로써 11.5 g(78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 양이온 모드 및 음이온 모드에서 각각 223.0 (M+1), 221.0 (M-1).
단계 5: N-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드(5 g, 22.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 상기 물질에 NaH(60 wt%, 1.8 g, 45.0 mmol)를 얼음/물 조에서 조금씩 첨가하였다. 물/얼음 조에서 20분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 TBSCl(4.1 g, 27.2 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(100 mL)로 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 고체를 에틸 아세테이트/헥산(1:5)(2x100 mL)로 세척하였다. 이로써 6.81 g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 양이온 모드 및 음이온 모드에서 각각 337.1 (M+1), 335.1 (M-1).
단계 6: N'-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(100 mL) 중의 PPh3Cl2(3 g, 9.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DIEA(1.54 g, 11.9 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, CHCl3(30 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드(2.0 g, 5.9 mmol)의 용액을 얼음/물 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/물 조에서 30분 동안 교반하였다. 상기 물질에 NH3(g)을 0℃ 미만에서 15분 동안 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 300 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 염수(2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 고체를 CHCl3(100 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)로 실리카겔 컬럼에 의해 추가로 정제하였다. 원래의 세척된 고체와 실리카겔 정제를 거친 고체를 합하였다. 이로써 1.2 g(60%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
Figure pct00455
반응식 8:
Figure pct00456
중간체 4
Figure pct00457
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1 내지 3에서 반응식 6에 나타낸 화합물 11을 화합물 14로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 22로부터 화합물 25를 수득하였다. MS-ESI: 234.0 (M-1).
단계 4 내지 5 에서 반응식 7B에 나타낸 화합물 20을 중간체 2로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 25로부터 중간체 4를 수득하였다. MS-ESI: 349.1 (M+1).
Figure pct00458
반응식 9:
Figure pct00459
중간체 11
Figure pct00460
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로벤조에이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 수성 HCl(6 N, 200 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(10 g, 59.1 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 물(20 mL) 중의 NaNO2(6.1 g, 88.8 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 교반하에 AcOH(200 mL) 중의 SO2 포화 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 물질에 CuCl2(8.0 g, 59.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 200 mL의 물을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 10 g(67%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-플루오로-4-설파모일벤조에이트
1000 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(50 mL) 중의 메틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로벤조에이트 용액(10 g, 39.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DCM(500 mL) 중의 암모니아 포화 용액을 0℃에서 교반하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2겔 컬럼으로 정제하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 1:1)로 희석하였다. 이로써 8.28 g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 232.1 (M-1).
단계 3: 2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(500 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-설파모일벤조에이트(8.28 g 35.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr/THF(3 M, 60 mL)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 100 mL의 포화 NH4Cl을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 1:1)로 용출시켰다. 이로써 7.45 g(89.9%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 233.1 (M+1).
단계 4: N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드(7.45 g 31.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, NaH(60 wt%, 1.91 g, 79.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(50 mL) 중의 TBSCl(7.19 g, 47.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물(100 mL)로 반응물을 ?칭시키고, 생성된 용액을 EtOAc(3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 SiO2겔 컬럼으로 정제하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:2)로 용출시켰다. 이로써 10 g(90%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 348.1 (M+1).
단계 5: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(100 mL) 중의 PPh3Cl2(19.2 g, 57.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DIEA(7.4 g, 57.6 mmol)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 상기 물질에 CHCl3(100 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드(10 g, 28.8 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물에 DCM(500 mL) 중의 암모니아 포화 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 5 g(50%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 347.2 (M+1).
Figure pct00461
Figure pct00462
반응식 10:
Figure pct00463
중간체 18
Figure pct00464
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-1-이소프로필-1 H -피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-이소프로필-3-니트로-1 H -피라졸
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(100 mL) 중의 3-니트로-1H-피라졸(10 g, 88.4 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, NaH(60 wt%, 3.9 g, 97.5 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모프로판(14.1 g, 114.6 mmol)을 0℃에서 교반하에 10분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 11.8 g(86%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 156.1 (M+1).
단계 2: 3-아미노-1-(프로판-2-일)-1 H -피라졸
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(100 mL) 중의 1-이소프로필-3-니트로-1H-피라졸(10.8 g, 69.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 1.5 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 7.27 g(83%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 126.1 (M+1).
단계 3 내지 4에서 반응식 9에 나타낸 화합물 27을 화합물 29로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 48로부터 화합물 50을 수득하였다. MS-ESI: 188.0 (M-1).
단계 5 내지 6에서 반응식 9에 나타낸 화합물 30을 중간체 11로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 50으로부터 중간체 18을 수득하였다. MS-ESI: 303.2 (M+1).
Figure pct00465
반응식 11:
Figure pct00466
중간체 23
Figure pct00467
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 4-니트로벤조일 클로라이드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-니트로벤조산(20 g, 120 mmol), DCM(200 mL), 및 DMF(0.2 mL)를 넣었다. 이어서, 염화옥살릴(15 mL, 177.1 mmol)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 이로써 22 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N,N -디메틸-4-니트로벤즈아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디메틸아민 하이드로클로라이드(6.5 g, 79.7 mmol), DCM(200 mL), 및 TEA(50 mL)를 넣었다. 이어서, 4-니트로벤조일 클로라이드(22 g, 119 mmol)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 물로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 16 g(2단계에 걸쳐 69%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 195.1 (M+1).
단계 3: 4-아미노- N,N -디메틸벤즈아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸-4-니트로벤즈아미드(16 g, 82.4 mmol), MeOH(100 mL)를 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 1 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 13 g(96%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 165.1 (M+1).
단계 4 내지 5에서 반응식 9에 나타낸 화합물 27을 화합물 29로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 41로부터 화합물 43을 수득하였다. MS-ESI: 229.1 (M+1).
단계 6: 4-((디메틸아미노)메틸)벤젠설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(50 mL) 중의 N,N-디메틸-4-설파모일벤즈아미드(1.8 g, 7.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 9-BBN(5.8 g)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 20 mL의 물/얼음을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 200 mL의 물로 세척한 후, 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 DCM/MeOH(20:1에서 15:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 1 g(59%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 215.1 (M+1).
단계 7 내지 8에서 반응식 9에 나타낸 화합물 30을 중간체 11로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 44로부터 중간체 23을 수득하였다. MS-ESI: 328.2 (M+1).
반응식 12:
Figure pct00468
중간체 24
Figure pct00469
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-3-((디메틸아미노)메틸)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 3-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드
1000 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(500 mL) 중의 하이드로클로라이드염으로서의 디메틸아민(16.3 g, 200 mmol), DIEA(25.83 mg, 200 mmol)를 넣었다. 상기 물질에 3-아미노벤조산(13.7 g, 100 mmol), HATU(57 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 500 mL의 NH4Cl(수성)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 DCM/메탄올(50:1에서 20:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 13.14 g(80%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 165.1 (M+1).
단계 2 내지 6에서 반응식 11에 나타낸 화합물 41을 중간체 23으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 47로부터 중간체 24를 수득하였다. MS-ESI: 328.2 (M+1).
반응식 13:
Figure pct00470
중간체 25
Figure pct00471
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로벤젠설폰이미드아미드
단계 1 내지 5에서 반응식 11에 나타낸 화합물 38을 화합물 43으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 57을 수득하였다. MS-ESI: 247.0 (M+1).
단계 6: 4-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로벤젠설폰아미드
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 3-플루오로-N,N-디메틸-4-설파모일벤즈아미드(19.3 g, 78.4 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, LiAlH4(8.8 g, 231.9 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 10 mL의 물을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(6:1에서 8:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 7.0 g(38%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 233.1 (M+1).
단계 7 내지 8에서 반응식 11에 나타낸 화합물 44를 중간체 23으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 중간체 25를 수득하였다. MS-ESI: 346.2 (M+1).
반응식 14:
Figure pct00472
중간체 26
Figure pct00473
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1: (2-브로모티아졸-4-일)메탄올
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트(14 g, 59.3 mmol), EtOH(200 mL)의 용액을 넣었다. 이어서, NaBH4(2.3 g, 60.5 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 2x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 10.0 g(87%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 195.9, 193.9 (M+1).
단계 2: 2-브로모티아졸-4-카발데히드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(100 mL) 중의 (2-브로모티아졸-4-일)메탄올(10.0 g, 51.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 Dess-Martin 시약(24.0 g, 56.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 8.0 g(81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 193.9, 191.9 (M+1).
단계 3: 1-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 2-브로모티아졸-4-카발데히드(8 g, 41.7 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중의 3 M, 15 mL)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 6.0 g(69%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 209.9, 207.9 (M+1).
단계 4: 2-브로모-4-(1-( tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(50 mL) 중의 1-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올(6.0 g, 28.8 mmol) 및 1H-이미다졸(4.0 g, 58.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TBDPSCl(8.7 g, 31.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100에서 1:50)의 구배로 용출시켰다. 이로써 10.0 g(78%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 448.1, 446.1 (M+1).
단계 5: 4-(1-( Tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설포닐 클로라이드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 2-브로모-4-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸(10.0 g, 22.4 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 11 mL)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 물질에 SO2 가스를 도입하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시킨 후, NCS(3.6 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 이로써 8.0 g(미정제, 77%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: N- tert -부틸-4-(1-( tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(50 mL) 중의 4-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설포닐 클로라이드(8.0 g, 17.2 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TEA(3.5 g, 34.6 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민(1.9 g, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:15에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 8.0 g(2단계에 걸쳐 71%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 503.2 (M+1).
단계 7: N- tert -부틸-4-(1-하이드록시에틸)티아졸-2-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 N-tert-부틸-4-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설폰아미드(8.0 g, 15.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TBAF(9.6 g, 292.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 4.0 g(95%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 265.1 (M+1).
단계 8: 4-아세틸-N- tert -부틸티아졸-2-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(50 mL) 중의 N-tert-부틸-4-(1-하이드록시에틸)티아졸-2-설폰아미드(4.0 g, 15.1 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 Dess-Martin 시약(7.1 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 3.5 g(88%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 363.0 (M+1).
단계 9: 4-아세틸티아졸-2-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(5 mL) 중의 4-아세틸-N-tert-부틸티아졸-2-설폰아미드(3.5 g, 13.3 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 14시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 2.5 g(91%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 207.0 (M+1).
단계 10 내지 12에서 반응식 9에 나타낸 화합물 29를 중간체 11로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 69로부터 중간체 26을 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 15A:
Figure pct00474
중간체 27
Figure pct00475
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(티아졸-2-일)에탄올
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-(티아졸-2-일)에탄온(20 g, 157 mmol), EtOH(200 mL)를 넣었다. 이어서, NaBH4(3 g, 81.3 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 희석하고, 2x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 20 g(98%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 130.0 (M+1).
단계 2: 2-(1-( Tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-(티아졸-2-일)에탄올(20 g, 154.8 mmol), DMF(150 mL), 1H-이미다졸(20.5 g, 301 mmol)을 넣었다. 이어서, TBDPSCl(46 g, 167 mmol)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 300 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100에서 1:80)의 구배로 용출시켰다. 이로써 55 g(97%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 368.1 (M+1).
단계 3: 2-(1-( Tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-5-설포닐 클로라이드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 2-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸(30 g, 81.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 35.2 mL)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 SO2를 도입하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, NCS(12.8 g, 95.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 30 g(미정제, 79%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: N- tert -부틸-2-(1-( tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-5-설포닐 클로라이드(미정제물, 30 g, 64.37 mmol), DCM(200 mL), TEA(13 g, 128.47 mmol)를 넣었다. 이어서, 2-메틸프로판-2-아민(5.6 g, 76.6 mmol)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 25 g(2단계에 걸쳐 61%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 503.2 (M+1).
단계 5: N- tert -부틸-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-5-설폰아미드(25 g, 49.7 mmol), THF(200 mL), TBAF(30 g, 99.67 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 200 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:10)의 구배로 용출시켰다. 이로써 12 g(91%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 265.1 (M+1).
단계 6: 2-아세틸-N- tert -부틸티아졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-5-설폰아미드(12 g, 45.4 mmol), DCM(200 mL)을 넣었다. 이 용액에 Dess-Martin 시약(20 g, 47.2 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:10)의 구배로 용출시켰다. 이로써 9 g(76%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 263.0 (M+1).
단계 7: 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-아세틸-N-tert-부틸티아졸-5-설폰아미드(7 g, 26.7 mmol), TFA(20 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 5 g(91%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 207.0 (M+1).
단계 8: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드(5 g, 24.3 mmol), THF(100 mL)를 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중의 3 M, 8.1 mL, 24.3 mmol)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 2x150 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 2.9 g(54%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223.0 (M+1).
단계 9 내지 10에서 반응식 6에 나타낸 화합물 14를 중간체 1로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 80으로부터 중간체 27을 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 15B:
Figure pct00476
중간체 27
Figure pct00477
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(300 mL) 중의 1-(티아졸-2-일)에탄온(20 g, 157.0 mmol) 및 에탄-1,2-디올(19.5 g, 314 mmol)을 넣었다. 이 용액에 TsOH(2.7 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류시키고, 환류 동안 용액으로부터 물을 분리하였다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 희석하고, 2x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 26.6 g(99%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 172.0 (M+1).
단계 2: 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸(14 g, 81.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 35.2 mL, 88.0 mmol)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 SO2를 도입하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, NCS(12.8 g, 95.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시킨 후, DCM(160 mL)에 희석하였다. 상기 물질에 DCM(300 mL) 중의 포화 암모니아 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 12.5 g(61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 251.0 (M+1).
단계 3: 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(125 mL) 중의 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-5-설폰아미드(12.5 g, 50.0 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 물질에 수성 HCl(4 N, 50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하고, 2x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 1:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 9.3 g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 207.0 (M+1).
단계 4 내지 6에서 반응식 7B에 나타낸 화합물 19를 중간체 2로 전환시키는 동일한 절차를 이용해 화합물 84로부터 중간체 27을 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 16:
Figure pct00478
중간체 28
Figure pct00479
N'-( tert -부톡시카보닐)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 10 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF(4 L) 중의 1-(티아졸-2-일)에탄온(200 g, 1.6 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중의 3 M, 942 mL)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 용액을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 3 L의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x1 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3에서 1:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 210 g(93%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 144.0 (M+1).
단계 2: 리튬 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 10 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF(1.5 L) 중의 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올(50 g, 349.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 350 mL)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, SO2를 -30℃ 미만에서 15분 동안 혼합물에 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 이로써 87 g(미정제)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트
2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 리튬 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트(87 g, 미정제물)를 무수 MeOH(500 mL)에 용해시켰다. 이어서, 혼합물에 SOCl2(43 g, 360 mmol)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 2x200 mL의 물 및 2x200 mL의 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 72 g(미정제)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설핀아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 10 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF(500 mL) 중의 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트(72 g, 326 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 상기 물질에 NH3(THF 중의 0.5 M, 2.0 L)를 첨가하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 혼합물에 LiHMDS(THF 중의 1 M, 2.0 L)를 교반하에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 500 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 32 g(미정제)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: Tert -부틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일설피닐카바메이트
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(300 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설핀아미드(32 g, 미정제물)의 용액을 넣었다. 이어서, LDA(THF 중의 2 M, 116 mL)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, (Boc)2O(33.8 g, 155 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 200 mL의 얼음물(200 mL)로 반응물을 ?칭시키고, HCOOH를 사용하여 용액의 pH를 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 1:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 19 g(4단계에 걸쳐 18%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N-( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일설피닐카바메이트(19 g, 62 mmol)를 새로운 증류 ACN(200 mL)에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 NCS(9.8 g, 74 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NH3를 15분 동안 혼합물에 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 1:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 13 g(65%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 17:
Figure pct00480
중간체 29
Figure pct00481
4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1에서 반응식 6에 나타낸 화합물 15를 중간체 1로 전환시키는 절차를 이용해 암모니아를 메틸아민으로 치환함으로써 화합물 93을 수득하였다. MS-ESI: 349.1 (M+1).
단계 2: 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
질소로 퍼지된 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(10 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(500 mg, 1.43 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 HF/Py(70 wt%, 200 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 Na2CO3(5 wt%)를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 300 mg(89%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 235.0 (M+1).
이소시아네이트 중간체 30 내지 58의 제조를 위한 반응식
하기 반응식은 이소시아네이트의 합성을 예시한다.
반응식 18:
Figure pct00482
중간체 30
Figure pct00483
4-플루오로-2,6-디이소프로필벤젠아미드
단계 1: 4-플루오로-2,6-비스(프로프-1-엔-2-일)아닐린
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디브로모-4-플루오로아닐린(15 g, 55.8 mmol), 디옥산(150 mL), 물(15 mL), Cs2CO3(55 g, 169 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(25 g, 149 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(4 g, 5.47 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:8)의 구배로 용출시켰다. 이로써 9.2 g(86%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 192.1 (M+1).
단계 2: 4-플루오로-2,6-비스(프로판-2-일)아닐린
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-2,6-비스(프로프-1-엔-2-일)아닐린(9.2 g, 48.1 mmol), 및 MeOH(200 mL)를 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 900 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:8)의 구배로 용출시켰다. 이로써 7.2 g(77%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 196.1 (M+1).
반응식 19:
Figure pct00484
중간체 31
Figure pct00485
4-아미노-2-플루오로-3,5-디이소프로필벤조니트릴
단계 1: 4-아미노-3,5-디브로모-2-플루오로벤조니트릴
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴(25 g, 184 mmol), ACN(500 mL), 및 NBS(81.7 g, 459 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100에서 1:98)의 구배로 용출시켰다. 이로써 50 g(93%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 294.9/292.9/296.9 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 18에 나타낸 화합물 94를 중간체 30으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 97로부터 중간체 31을 수득하였다. MS-ESI: 221.1 (M+1).
반응식 20:
Figure pct00486
중간체 32
Figure pct00487
4-(디플루오로메톡시)-2,6-디이소프로필벤젠아미드
단계 1: 2,6-디브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(디플루오로메톡시)벤젠아민(3 g, 18.9 mmol), ACN(30 mL), 및 NBS(7.7 g, 43.3 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 2.9 g(48%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 317.9/315.9/319.9 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 18에 나타낸 화합물 94를 중간체 30으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 100"으로부터 중간체 32를 수득하였다. MS-ESI: 244.1 (M+1).
반응식 21:
Figure pct00488
중간체 33
Figure pct00489
4-(디플루오로메톡시)-2-에틸-6-이소프로필벤젠아민
단계 1: 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠아민
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(디플루오로메톡시)벤젠아민(10 g, 62.8 mmol), ACN(100 mL), 및 NBS(5.59 g, 31.4 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:10)의 구배로 용출시켰다. 이로써 7.9 g(53%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 238.0/240.0 (M+1).
단계 2: 4-(디플루오로메톡시)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠아민
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠아민(7.9 g, 33.2 mmol), 디옥산(100 mL), 물(10 mL), Cs2CO3(32.46 g, 99.63 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(8.36 g, 49.8 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(1.21 g, 1.65 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 5.3 g(80%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 200.1 (M+1).
단계 3: 4-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필벤젠아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(100 mL) 중의 4-(디플루오로메톡시)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠아민(5.3 g, 26.6 mmol)을 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 500 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 5.15 g(96%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 202.1 (M+1).
단계 4: 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필벤젠아민
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필벤젠아민(5.15 g, 25.6 mmol), CHCl3(200 mL), Fe 조각(500 mg), 및 Br2(4.45 g, 27.9 mmol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 후, 200 mL의 물을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 6.98 g(97%)의 표제 화합물을 암적색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 280.0/282.0 (M+1).
단계 5: 4-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필-6-비닐벤젠아민
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필벤젠아민(3 g, 10.7 mmol), 디옥산(100 mL), 물(10 mL), Cs2CO3(10.47 g, 32.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(2.47 g, 16.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(784 mg, 1.07 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 2.3 g(94%)의 표제 화합물을 암녹색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 228.1 (M+1).
단계 6: 4-(디플루오로메톡시)-2-에틸-6-이소프로필벤젠아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필-6-비닐벤젠아민(2.3 g, 10.1 mmol), MeOH(100 mL)를 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 200 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 2.2 g(95%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 230.1 (M+1).
Figure pct00490
반응식 22:
Figure pct00491
중간체 35
Figure pct00492
4-아미노-5-시클로프로필-2-플루오로-3-이소프로필벤조니트릴
단계 1: 4-아미노-5-브로모-2-플루오로벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 ACN(120 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴(9 g, 66.1 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, NBS(12.4 g, 69.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:10)의 구배로 용출시켰다. 이로써 10.9 g(77%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 215.0/217.0 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
단계 2: 4-아미노-5-시클로프로필-2-플루오로벤조니트릴
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(70 mL) 및 물(10 mL) 중의 4-아미노-5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(6.37 g, 29.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 Cs2CO3(9.7 g, 29.8 mmol), 시클로프로필보론산(3.8 g, 44.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(1.08 g, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 5.03 g(96%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 177.1 (M+1).
단계 3: 4-아미노-3-브로모-5-시클로프로필-2-플루오로벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 ACN(50 mL) 중의 4-아미노-5-시클로프로필-2-플루오로벤조니트릴(5.03 g, 28.7 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 NBS(5.6 g, 31.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 6.972 g(96%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 255.0/257.0 (M+1).
단계 4: 4-아미노-5-시클로프로필-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(120 mL) 및 물(20 mL) 중의 4-아미노-3-브로모-5-시클로프로필-2-플루오로벤조니트릴(6.972 g, 27.33 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(6.9 g, 41.00 mmol), Cs2CO3(13.4 g, 41.00 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.4 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 4.73 g(80%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 217.1 (M+1).
단계 5: 4-아미노-5-시클로프로필-2-플루오로-3-이소프로필벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-5-시클로프로필-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴(4.73 g, 21.97 mmol), MeOH(100 mL)의 용액을 넣었다. 이 용액에 AcOH(0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 500 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 4.71 g(99%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 219.1 (M+1).
반응식 23:
Figure pct00493
중간체 36
Figure pct00494
8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
단계 1: 3-클로로-1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온
3 L의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(1200 mL) 중의 AlCl3(111 g, 834 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DCM(300 mL) 중의 2,3-디하이드로-1H-인덴(90 g, 762 mmol) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드(96.3 g, 759 mmol)의 용액을 -10℃에서 교반하에 30분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃에서 45분에 걸쳐 차가운 HCl(3 N, 1200 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 3x600 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 160.5 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-1-온
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 진한 H2SO4(900 mL) 중의 3-클로로-1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(160.5 g, 759 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 55℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4500 mL의 물/얼음에 조심스럽게 첨가하여 ?칭시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 24시간 동안 적외선 램프로 건조시켰다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100)로 용출시켰다. 이로써 10 g(7.6%)의 1,6,7,8-테트라하이드로-as-인다센-3(2H)-온(화합물 113"a) 및 112.2 g(85%)의 표제 화합물(화합물 113")을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 8H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.20 - 1.90 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 4H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H).
단계 3: 4-니트로-2,3,6,7-테트라하이드로- s -인다센-1(5H)-온(114) (주 화합물) 및 8-니트로-2,3,6,7-테트라하이드로- s -인다센-1(5H)-온(115) (부 화합물)
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4(500 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(80 g, 464.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 1시간에 걸쳐 HNO3(58.5 g, 929 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각되는 물/얼음(1000 mL)과 DCM(500 mL)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 유기층을 회수하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 4-니트로-2,3,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온과 8-니트로-2,3,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(5H)-온의 혼합물 90 g(90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(300 mL) 중의 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온과 8-니트로-2,3,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(5H)-온의 혼합물(21.7 g, 100 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 MSA(11.5 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd(OH)2/C(20 wt%, 5.5 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 수소(50 psi)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 메탄올로 세척하였다. 메탄올 여액 및 세척액을 물(500 mL)로 희석하고, 2 N의 NaOH를 사용하여 pH를 10.6으로 조정하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 미정제 고체를 가열하면서 메탄올/물(9:1)로부터 재결정화시켰다. 이로써 13.7 g(79%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(8 g, 46.2 mmol), EtOH(200 mL), 및 2,3,5,6-테트라브로모-4-메틸-4-니트로시클로헥사-2,5-디엔온(21.6 g, 46.1 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50에서 1:30)의 구배로 용출시켰다. 이로써 5 g(50%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 219.1 (M+1).
단계 6: 4-플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(5 g, 22.9 mmol) 및 HF/Py(70 wt%, 20 mL)를 넣었다. 이어서, 3-메틸부틸 아질산염(3 g, 25.6 mmol)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 4 g(미정제, 79%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(50 mL) 중의 4-플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(4 g, 18.1 mmol)을 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 0.5 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 2 g(2단계에 걸쳐 46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 192.1 (M+1).
반응식 24:
Figure pct00495
중간체 37
Figure pct00496
1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
단계 1: 4-니트로-2,3,6,7-테트라하이드로- s -인다센-1(5H)-온
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4(250 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(40 g, 232 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 1시간에 걸쳐 HNO3(29 g, 464 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각되는 물/얼음(500 mL)과 DCM(250 mL)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 유기층을 회수하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 석유 에테르(1:50에서 1:1)의 구배로 실리카겔 컬럼에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 이로써 표제 화합물의 부 생성물 5 g(10%) 및 8-니트로-2,3,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(5H)-온의 주 생성물 30 g(60%)을 모두 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-메틸렌-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(150 mL) 중의 메틸트리페닐포스파늄 브로마이드(16.4 g, 46.04 mmol) 및 t-BuOK(5.2 g, 46.0 mmol)의 용액을 0℃에서 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(10 mL) 중의 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(5 g, 23.0 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 2.6 g(52%)의 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(20 mL) 중의 1-메틸리덴-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(2.6 g, 12.1 mmol)의 용액, Pd/C(10 wt%, 300 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 이어서, 벌룬을 이용해 H2(g)를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 이로써 2 g의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00497
반응식 25:
Figure pct00498
중간체 39
Figure pct00499
8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
단계 1: 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(10 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(1.73 g, 9.99 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 NCS(1.47 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 30 mL의 DCM으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 물로 세척하고, 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:10)의 구배로 용출시켰다. 이로써 1.88 g(91%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 208.1/210.1 (M+1).
반응식 26:
Figure pct00500
중간체 40
Figure pct00501
8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-카보니트릴
단계 1: 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(30 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(2.6 g, 15.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 NBS(2.9 g, 16.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 80 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 물로 세척하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 3.0 g(79%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 252.0, 254.0 (M+1).
단계 2: 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-카보니트릴
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(10 mL) 중의 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(725 mg, 2.88 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 t-BuOK(330 mg, 2.90 mmol), CuCN(386 mg, 4.32 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(424 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반한 후, 20 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:60에서 1:40)의 구배로 용출시켰다. 이로써 192 mg(34%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 199.1 (M+1).
반응식 27:
Figure pct00502
중간체 41
Figure pct00503
4-아미노-3,5-디이소프로필벤조니트릴
단계 1: 4-아미노-3,5-디이소프로필벤조니트릴
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(30 mL) 중의 4-브로모-2,6-디이소프로필벤젠아미드(5.1 g, 19.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 Zn(CN)2(2.80 g, 23.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(732 mg, 1.00 mmol), 및 t-BuOK(3.36 g, 29.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 30 mL의 물로 희석하였다. 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 3.2 g(80%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 203.1 (M+1).
반응식 28:
Figure pct00504
중간체 42
Figure pct00505
8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
단계 1: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(300 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(37.2 g, 216 mmol) 및 MSA(42 g, 437.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, Pd(OH)2/C(20 wt%, 8 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:150에서 1:100)의 구배로 용출시켰다. 이로써 27.1 g(79%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 CCl4(200 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(15 g, 94.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, I2(1.2 g, 4.72 mmol)를 첨가하였다. 이어서, CCl4(50 mL) 중의 Br2(16 g, 100 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 10분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 150 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x150 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:500에서 1:100)의 구배로 실리카겔 컬럼에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 이로써 19 g(85%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.02 (s, 1H), 2.95-2.75 (m, 8H), 2.03-2.01 (m, 4H)
단계 3: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-올
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(150 mL) 중의 4-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(5 g, 21.08 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 10 mL)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 물질에 트리메틸 보레이트(2.6 g, 25.30 mmol)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 AcOH(2.0 mL, 33.20 mmol) 및 H2O2(1.0 mL, 28.88 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 200 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:7에서 1:5)의 구배로 용출시켰다. 이로써 1.9 g(52%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 175.1 (M+1).
단계 4: 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-올
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 EtOH(100 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-올(1.9 g, 10.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 2,3,5,6-테트라브로모-4-메틸-4-니트로시클로헥사-2,5-디엔온(6.1 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 1.1 g(46%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 218.1 (M-1).
단계 5: 4-(디플루오로메톡시)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-올(1.1 g, 5.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 K2CO3(1.4 g, 10.0 mmol) 및 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(1.5 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20 mL의 물로 희석하였다. 수성 HCl(1 N)을 사용하여 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 0.55 g(41%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 270.1 (M+1).
단계 6: 8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(10 mL) 중의 4-(디플루오로메톡시)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(550 mg, 2.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 100 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 460 mg(94%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 240.1 (M+1).
반응식 29:
Figure pct00506
중간체 43
Figure pct00507
3-플루오로-2,6-디이소프로필벤젠아미드
단계 1: 2,6-디브로모-4-클로로-3-플루오로아닐린
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-3-플루오로아닐린(5.08 g, 34.9 mmol), ACN(200 mL), 및 NBS(18.69 g, 105.0 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:200에서 1:100)의 구배로 용출시켰다. 이로써 9.7 g(92%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 303.8/305.8/301.8 (M+1).
단계 2: 4-클로로-3-플루오로-2,6-비스(프로프-1-엔-2-일)아닐린
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(200 mL) 및 물(20 mL) 중의 2,6-디브로모-4-클로로-3-플루오로아닐린(9.03 g, 29.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(15.12 g, 89.98 mmol), Cs2CO3(29.34 g, 90.1 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(2.20 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30에서 1:20)의 구배로 용출시켰다. 이로써 4.3 g(64%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 226.1, 228.1 (M+1).
단계 3: 3-플루오로-2,6-비스(프로판-2-일)아닐린
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(15 mL) 중의 4-클로로-3-플루오로-2,6-비스(프로프-1-엔-2-일)아닐린(1 g, 4.4 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 100 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)의 구배로 용출시켰다. 이로써 700 mg(81%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 196.1 (M+1).
반응식 30:
Figure pct00508
중간체 44
Figure pct00509
4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센
단계 1: 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(64 mg, 0.4 mmol), THF(5 mL), 및 BTC(37 mg, 0.1 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 이로써 75 mg(미정제)의 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00510
Figure pct00511
하기 반응식은 화학식 AA의 화합물의 합성을 위한 추가의 일반적인 방법을 예시한다.
반응식 31:
Figure pct00512
반응식 32:
Figure pct00513
반응식 33A:
Figure pct00514
반응식 33B:
Figure pct00515
반응식 34:
Figure pct00516
반응식 35:
Figure pct00517
반응식 35A:
Figure pct00518
설폰이미드아미드 중간체의 제조를 위한 반응식: 하기 반응식은 설폰이미드아미드 중간체 59 내지 88 및 112 내지 113의 제조를 예시한다.
반응식 36:
Figure pct00519
중간체 59
Figure pct00520
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 에틸 3-니트로-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(5.0 g, 27.0 mmol), THF(150 mL), 페닐보론산(6.6 g, 54.1 mmol), Cu(OAc)2(7.38 g, 40.6 mmol), 및 피리딘(8.54 g, 108 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 3.1 g(44%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 262 (M+1).
단계 2: 에틸 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-니트로-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트(3.92 g, 15.0 mmol), MeOH(50 mL), 및 Pd/C(습윤 10 wt%, 400 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 2.8 g(81%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 232 (M+1).
단계 3: 에틸 3-(클로로설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.8 g, 7.78 mmol), HCl(cc. 6.0 mol/L, 15 mL)을 넣었다. 이어서, 물(2.0 mL) 중의 NaNO2(646 mg, 9.36 mmol)의 용액을 -10℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 교반하에 AcOH(20 mL) 중의 SO2 포화 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 물질에 CuCl2(1.05 g, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 30 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 2.2 g(90%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 1-페닐-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(10 mL) 중의 에틸 3-(클로로설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.2 g, 6.99 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 10분 동안 상기 물질에 NH3 가스 버블을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.07 g(52%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 296 (M+1).
단계 5: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(30 mL) 중의 에틸 1-페닐-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.65 g, 5.59 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr/THF(3.0 M, 18.6 mL)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 30 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.35 g(86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 282 (M+1).
단계 6: N -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드(500 mg, 1.78 mmol), THF(10 mL)를 넣었다. 이어서, 수소화나트륨(60 wt% 유분산액, 86 mg, 3.58 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 상기 물질에 TBSCl(538 mg, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 660 mg(94%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 396 (M+1).
단계 7: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 클로로포름(30 mL) 중의 PPh3Cl2(1.67 g, 5.01 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DIEA(1.29 g, 9.98 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 클로로포름(3.0 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드(660 mg, 1.67 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NH3 가스 버블을 0℃에서 15분 동안 혼합물에 첨가 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 530 mg(81%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 395 (M+1).
반응식 37:
Figure pct00521
중간체 60
Figure pct00522
N' -(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1 내지 6에서 반응식 7B에 나타낸 화합물 16을 중간체 2로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 151"로부터 중간체 60을 수득하였다. MS-ESI: 350 (M+1).
반응식 38:
Figure pct00523
중간체 61
Figure pct00524
N-메틸-N-(4-설파모일벤질)아세트아미드
중간체 62
Figure pct00525
N-(4-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)설파미드이미도일)벤질)-N-메틸아세트아미드
단계 1: N-벤질-N-메틸아세트아미드
1.0 L의 둥근 바닥 플라스크에 벤질(메틸)아민(10 g, 82.5 mmol) 및 DCM(500 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이 교반 용액에 DIEA(21.3 g, 165 mmol) 및 아세틸 클로라이드(9.72 g, 124 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켜 표제 화합물(13 g, 96.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 164 (M+1).
단계 2: 4-((N-메틸아세트아미도)메틸)벤젠설포닐 클로라이드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N-벤질-N-메틸아세트아미드(3.0 g, 18.4 mmol) 및 DCM(6.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이 교반 용액에 ClSO2OH(6.0 mL)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃의 물/얼음(150 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x150 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 표제 화합물의 미정제 생성물(2.2 g, 45.7%)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: N-메틸-N-(4-설파모일벤질)아세트아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-[(N-메틸아세트아미도)메틸]벤젠-1-설포닐 클로라이드(2.2 g, 8.41 mmol) 및 DCM(3.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이 교반 용액에 DCM(40 mL) 중의 NH3(g)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켜 부 화합물 159B(122 mg, 6.1%) 및 표제 화합물(1.9 g, 93.3%)을 모두 백색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 243 (M+1).
단계 4 내지 6에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 중간체 61로부터 중간체 62를 수득하였다. MS-ESI: 356 (M+1).
Figure pct00526
반응식 39:
Figure pct00527
중간체 64
Figure pct00528
4-((메틸아미노)메틸)벤젠설폰아미드
중간체 65
Figure pct00529
N-(4-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)설팜이미도일)벤질)-N-메틸펜트-4-인아미드
단계 1: 4-((메틸아미노)메틸)벤젠설폰아미드
500 mL의 밀봉 튜브에, N-메틸-N-[(4-설파모일페닐)메틸]아세트아미드(5.0 g), 염화수소(200 mL, 12 M)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 5.0 g의 표제 화합물을 미색 미정제 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 201 (M+1)
단계 2: N -메틸-N-(4-설파모일벤질)펜트-4-인아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(40 mL) 중의 4-((메틸아미노)메틸)벤젠설폰아미드(4.0 g, 20 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 HATU(6.33 g,16.7 mmol), DIEA(5.16 g, 40 mmol), 및 펜트-4-인산(2.16 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 40 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.97 g(53%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 281 (M+1).
단계 3 내지 5에서 반응식 38에 나타낸 중간체 61을 중간체 62로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 163"으로부터 중간체 65를 수득하였다. MS-ESI: 394 (M+1).
반응식 40A:
Figure pct00530
중간체 66
Figure pct00531
Tert -부틸 4-( N' -(tert-부틸디메틸실릴)설팜이미도일)벤질(메틸)카바메이트
중간체 67
Figure pct00532
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-4-일)카바모일)-4-((메틸아미노)메틸)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: Tert -부틸 메틸(4-설파모일벤질)카바메이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(100 mL) 중의 4-[(메틸아미노)메틸]벤젠-1-설폰아미드(5.0 g, 25 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(6.0 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 5.0 g(66.7%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 301 (M+1).
단계 2 내지 4에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 166"으로부터 중간체 66을 수득하였다. MS-ESI: 414 (M+1).
단계 5: Tert -부틸(4-(N-(tert-부틸디메틸실릴)- N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-4-일)카바모일)-설파미드이미도일)벤질)(메틸)카바메이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(15 mL) 중의 tert-부틸 (4-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)설파미드이미도일)벤질)(메틸)카바메이트(500 mg, 1.21 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(343 mg, 1.81 mmol) 및 NaH(60 wt% 유분산액, 96.8 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH(10 mL)를 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 이로써 500 mg(67.5%)의 표제 화합물을 백색 미정제 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 613 (M+1).
단계 6: N' -(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-4-일카바모일)-4-((메틸아미노)메틸)벤젠설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(4-[[(tert-부틸디메틸실릴)아미노] ([[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일]이미노])옥소-λ6-설파닐]페닐)메틸]-N-메틸카바메이트(90 mg) 및 디옥산 중의 HCl(4 M, 5.0 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, Sunfire Prep C18 OBD,10 um,19*250 mm; 이동상 A: 물(0.05% TFA) 및 B: ACN(17분에 걸쳐 20%에서 50%로의 B 구배); 검출기, UV 220/254 nm. 이로써 30 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 399 (M+1).
반응식 42:
Figure pct00533
중간체 70
Figure pct00534
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 5-아미노-6-메틸피콜리네이트
50 mL의 밀봉 튜브에 MeOH(15 mL) 중의 메틸 6-브로모-2-메틸피리딘-3-아민(500 mg, 2.67 mmol) 및 Pd(OAc)2(120 mg, 0.53 mmol), dppf(444 mg, 0.80 mmol), TEA(809 mg, 8.01 mmol)를 넣었다. 밀봉 튜브를 배기시키고 CO로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을10 atm의 CO하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 351 mg(79.2%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 167 (M+1).
단계 2 내지 4에서 반응식 9에 나타낸 화합물 27을 중간체 30으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 173"으로부터 화합물 176"을 수득하였다. MS-ESI: 231 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 176"으로부터 중간체 70을 수득하였다. MS-ESI: 344 (M+1).
Figure pct00535
반응식 43:
Figure pct00536
중간체 72
Figure pct00537
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 1-브로모-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(50 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)프로판-2-올(10 g, 46.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 5.19 g, 93 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 교반 용액에 MeI(6.60 g, 46.5 mmol)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 15시간 동안 반응시켰다. 생성된 용액을 40 mL의 물로 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(15/85)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 8.5 g(50.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠설핀산
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(50 mL) 중의 1-브로모-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠(5.0 g, 21.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이 교반 용액에 n-BuLi(13 mL, 32.7 mmol, 2.5 M)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 교반 용액에 SO2(g)를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 60분 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 6.0 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 213 (M-1)
단계 3: 4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(50 mL) 중의 4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠-1-설핀산(4.9 g, 22.9 mmol)을 넣었다. 이 교반 용액에 NCS(4.58 g, 34.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 60분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 NH3(g)를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 120분 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/4)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 4.3 g(82%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(50 mL) 중의 4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(4.3 g, 17.3 mmol)를 넣었다. 0℃에서 반응 용액에 NH3(g)를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 180분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 3.9 g(98.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 230 (M+1).
단계 5: N -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(40 mL) 중의 4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드(4.0 g, 17.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이 교반 용액에 NaH(1.4 g, 34.9 mmol, 60 wt% 유분산액) 및 TBSCl(3.16 g, 21 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하에 반응시켰다. 생성된 용액을 40 mL의 물로 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(30/70)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.3 g(38.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 344 (M+1)
단계 6: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 클로로포름(150 mL) 중의 PPh3Cl2(12.4 g, 37.3 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DIEA(9.63 g, 74.5 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 클로로포름(30 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드(3.2 g, 9.31 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NH3 가스 버블을 0℃에서 15분 동안 혼합물에 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(36/64)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.4 g(36.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 343 (M+1)
반응식 44:
Figure pct00538
중간체 73
Figure pct00539
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-설폰이미드아미드
단계 1: (6-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(50 mL) 중의 Ti(OEt)4(12.3 g, 53.8 mmol) 및 디메틸아민(4.85 g, 108 mmol)을 실온에서 넣었다. 교반 용액에 MeOH(30 mL) 중의 6-브로모피리딘-3-카발데히드(5.0 g, 26.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH4(1.02 g, 26.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃의 물/얼음(30 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(5:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켜 표제 화합물(3.5 g, 60.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 216/218 (M+1).
단계 2 내지 6에서 반응식 43에 나타낸 화합물 179"를 중간체 72로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 185로부터 중간체 73을 수득하였다. MS-ESI: 329 (M+1).
Figure pct00540
반응식 45:
Figure pct00541
중간체 75
Figure pct00542
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-1-메틸-1H-인다졸-5-설폰이미드아미드
단계 1 내지 6에서 반응식 43에 나타낸 화합물 179"를 중간체 72로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 190"으로부터 중간체 75를 수득하였다. MS-ESI: 325 (M+1).
반응식 46:
Figure pct00543
중간체 76
Figure pct00544
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠설폰아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(100 mL) 및 H2O(15 mL) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰아미드(5.0 g, 21.2 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(14.2 g, 84.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(4.65 g, 6.35 mmol), 및 Cs2CO3(13.8 g, 42.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(40/60)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 3.6 g(86.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 198 (M+1).
단계 2: 2-클로로- N -(2-(4-설파모일페닐)프로판-2-일)아세트아미드
1.0 L의 둥근 바닥 플라스크에, H2SO4(50 mL) 및 AcOH(250 mL) 중의 4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠-1-설폰아미드(5.0 g, 25.4 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 2-클로로아세토니트릴(38.3 g, 507 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 15시간 동안 반응시켰다. Na2CO3(5.0 M)를 사용하여 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x200 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2/3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 4.2 g(57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 291 (M+1).
단계 3: 4-(2-아미노프로판-2-일)벤젠설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, CH3COOH(15 mL) 및 에탄올(75 mL) 중의 2-클로로-N-[2-(4-설파모일페닐)프로판-2-일]아세트아미드(4.2 g, 14.5 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 티오우레아(1.32 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 ml의 H2O로 세척하고, 3x250 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 2.3 g(54.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 215 (M+1).
단계 4: 4-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)벤젠설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(50 mL) 중의 4-(2-아미노프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드(2.14 g, 9.99 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 HCHO(37 wt%, 599 mg, 20 mmol) 및 NaBH3CN(1.86 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 120분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 물로 희석하고, 3x250 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(30/70)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.0 g(41.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 243 (M+1).
단계 5 내지 7에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 200으로부터 중간체 76을 수득하였다. MS-ESI: 356 (M+1).
반응식 47:
Figure pct00545
중간체 77
Figure pct00546
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(1-(디메틸아미노)에틸)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: (E)-4-(1-(( tert -부틸설피닐)이미노)에틸)벤젠설폰아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(50 mL) 중의 2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.04 g, 25.1 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 Ti(OEt)4(11.5 g, 50.2 mmol) 및 4-아세틸벤젠-1-설폰아미드(5.0 g, 25.1 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 0℃의 물(20 mL)로 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5.0 g,75.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 303 (M+1).
단계 2: 4-(1-(( Tert -부틸설피닐)아미노)에틸)벤젠설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 4-[(1E)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)이미노]에틸]벤젠-1-설폰아미드(4.65 g, 15.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 교반 용액에 NaBH4(1.16 g, 30.8 mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃의 HCl(2 M, 50 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(4.5 g, 96.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 305 (M+1).
단계 3: 4-(1-아미노에틸)벤젠설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(50 mL) 중의 4-[1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]에틸]벤젠-1-설폰아미드(4.4 g, 14.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 교반 용액에 1,4-디옥산(8.0 mL, 26.3 mmol) 중의 HCl(가스)을 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건의 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 89.7%)을 백색 고체로서 수득하였다(컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 10분 내에 10%에서 50%로의 구배; 검출기, UV 254 nm). MS-ESI: 201 (M+1).
단계 4: 4-(1-(디메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(1-아미노에틸)벤젠-1-설폰아미드(2.0 g, 9.99 mmol) 및 MeOH(60 mL)를 실온에서 첨가하였다. 이 교반 용액에 HCHO(37 wt%, 1.61 g, 53.6 mmol) 및 NaBH3CN(1.25 g, 20 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 100 mL의 물로 희석하고, 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다.. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 65.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 229 (M+1).
단계 5 내지 7에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 207"로부터 중간체 77을 수득하였다. MS-ESI: 342 (M+1).
반응식 48:
Figure pct00547
중간체 78
Figure pct00548
4-(2-하이드록시프로판-2-일)- N,N -디메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)- N,N -디메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(3.0 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일) 티오펜-2-설포노이미드아미드(300 mg, 0.90 mmol)를 넣었다. 이 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 53.8 mg, 1.35 mmol)를 -10℃의 에탄올/얼음 조에서 첨가하였다. 이 용액에 요오도메탄(0.50 mL)을 0℃에서 교반하에 30분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl(수성)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 252 mg(77.5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 363 (M+1).
단계 2: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)- N,N -디메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N,N -디메틸티오펜-2-설포노이미드아미드(200 mg, 0.55 mmol)를 넣었다. 이 용액에 HF/Py(70 wt%, 0.10 mL)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 127 mg(92.7%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 249 (M+1).
반응식 49:
Figure pct00549
중간체 79
Figure pct00550
2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N -메틸티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: Tert -부틸 (클로로(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
1.0 L의 둥근 바닥 플라스크에, ACN(500 mL) 중의 tert-부틸 N-[[2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]설피닐]카바메이트(100 g, 326 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 NCS(65.4 g, 490 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 이로써 120 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 341/343 (M+1).
단계 2: Tert -부틸((2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(메틸아미노)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴) 카바메이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(100 mL) 중의 tert-부틸 (클로로(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(10 g, 29.3 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 CH3NH2(1.82 g, 58.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 6.1 g(62%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336 (M+1).
단계 3: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N' -메틸티아졸-5-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-디옥산(8 mL, 26.3 mmol) 중의 HCl(가스) 중 tert-부틸((2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(메틸아미노)(옥소)-λ6-설파닐리덴) 카바메이트(3.0 g, 8.94 mmol)를 실온에서 한 번에 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 2.10 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 236 (M+1).
반응식 50A:
Figure pct00551
중간체 80
Figure pct00552
Tert -부틸 (아미노(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
단계 1: 메틸 2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크에, THF(500 mL) 중의 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설피네이트(40 g, 181 mmol)의 용액을 넣었다. 이 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 7.95 g, 199 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 세 번으로 나누어 첨가하였다. 이 반응 용액에 MeI(51.3 g, 362 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃의 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 32 g(75.3%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 236 (M+1).
단계 2: 2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설핀아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(500 mL) 중의 메틸 2-(2-메톡시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설피네이트(20 g, 85 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, KHMDS(500 mL, 1.0 몰, 2 M)를 -78℃의 액체 질소/에탄올 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃의 액체 질소/에탄올 조에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 14 g(74.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 221.0 (M+1).
단계 3: Tert -부틸 ((2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)설피닐)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(250 mL) 중의 2-(2-메톡시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설핀아미드(10 g, 45.4 mmol)의 용액을 넣었다. 이 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 3.63 g, 90.8 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 세 번으로 나누어 첨가하였다. 이 용액에 Boc2O(9.91 g, 45.4 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 농축시켰다. 이로써 12 g(82.5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 321.1 (M+1).
단계 4: Tert -부틸 (클로로(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(200 mL) 중의 tert-부틸 N-[[2-(2-메톡시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]설피닐]카바메이트(11 g, 34.3 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 용액에 NCS(13.8 g, 103 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: Tert -부틸 (아미노(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(200 mL) 중의 tert-부틸 N-[[2-(2-메톡시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]설피닐]카바메이트(9.0 g, 28.9 mmol)의 용액을 넣었다. NH3 가스 버블을 0℃에서 15분 동안 혼합물에 첨가 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 7 g(72.3%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 51:
Figure pct00553
중간체 81
Figure pct00554
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-6-이소부틸피리딘-3-설폰이미드아미드
단계 1 내지 2에서 반응식 9에 나타낸 화합물 27을 중간체 29로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 217"로부터 화합물 219"를 수득하였다. MS-ESI: 238 (M+1).
단계 3: 6-(2-메틸프로프-1-엔일)피리딘-3-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모피리딘-3-설폰아미드(5.5 g, 23.2 mmol) 및 디옥산(150 mL) 및 물(15 mL)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액에 Pd(dppf)Cl2(1.7 g, 2.32 mmol), Cs2CO3(15.1 g, 46.4 mmol), 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란(8.45 g, 46.4 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.0 g, 81.2%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 213 (M+1).
단계 4: 6-이소부틸피리딘-3-설폰아미드
250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 6-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-설폰아미드(4 g, 18.8 mmol) 및 MeOH(100 mL)를 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 이 교반 용액에 Pd/C(습윤 10 wt%, 900 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3x20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물의 미정제 생성물(3.8 g)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI: 215 (M+1).
단계 5 내지 7에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 221"로부터 중간체 81을 수득하였다. MS-ESI: 328 (M+1).
Figure pct00555
반응식 52:
Figure pct00556
중간체 83
Figure pct00557
N -( tert -부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤젠설폰이미드아미드
실시예 233(화합물 342)
Figure pct00558
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-(하이드록시메틸)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 4-(하이드록시메틸)벤젠설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(15 mL) 중의 4-설파모일벤조산(1.0 g, 4.97 mmol)을 넣었다. 이어서, BH3-THF(14.3 mL, 149 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙조에서 HCl(50 mL, 2 M)을 적가하여 ?칭시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 8x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축시켰다. 이로써 800 mg(86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 188 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 225"로부터 중간체 83을 수득하였다. MS-ESI: 415 (M+1). 단계 4 내지 5에서 반응식 40A에 나타낸 화합물 166"을 중간체 67로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 중간체 83으로부터 실시예 233 화합물을 수득하였다. MS-ESI: 386 (M+1).
중간체 84
Figure pct00559
4-(브로모메틸)- N' -(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-4-일카바모일)벤젠설폰이미드아미드
단계 6: 4-(브로모메틸)-N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-4-일카바모일)벤젠설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(50 mL) 중의 1-[아미노[4-(하이드록시메틸)페닐]옥소-λ6-설파닐리덴]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아(1.0 g, 2.59 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 PBr3(702 mg, 2.59 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 500 mg(43%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 449/411 (M+1).
반응식 53:
Figure pct00560
중간체 85
Figure pct00561
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-설폰이미드아미드
단계 1: 6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, N2하에서 MeOH(100 mL) 중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6.0 g, 28.3 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 HCHO(1.02 g, 34 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(3.56 g, 56.6 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭시키고, 3x150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 5 g(78.2%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 226/228 (M+1).
단계 2 내지 5에서 반응식 44에 나타낸 화합물 185"를 중간체 173"으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 229로부터 중간체 85를 수득하였다. MS-ESI: 238 (M+1).
반응식 54:
Figure pct00562
중간체 86
Figure pct00563
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(8.0 g, 60.1 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(25.2 g, 120 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 10 g(72.6%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 230 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 38에 나타낸 화합물 158"을 중간체 61로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 234"로부터 화합물 236"을 수득하였다. MS-ESI: 309 (M+1).
단계 4: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(12 mL) 및 H2O(60 mL) 중의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-설폰아미드(8.0 g, 26 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 KOH(7.28 g, 123 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 5.0 g(90.8%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5에서 반응식 53에 나타낸 화합물 228"을 화합물 229"로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 237"로부터 화합물 238"을 수득하였다. MS-ESI: 227 (M+1).
단계 6 내지 7에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 238"로부터 중간체 86을 수득하였다. MS-ESI: 340 (M+1).
반응식 55:
Figure pct00564
중간체 87
Figure pct00565
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰이미드아미드
단계 1: 4-((디메틸아미노)메틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로벤젠-1-설폰아미드(1 g, 4.31 mmol) 및 DMF(10 mL, 0.14 mmol)를 넣었다. 이어서, 상기 물질에 나트륨 메톡사이드(2.16 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 잔류물을 ACN:H2O(3:7)로 C18 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 800 mg(76.1%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 245 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 240"으로부터 중간체 87을 수득하였다. MS-ESI: 358 (M+1).
반응식 56:
Figure pct00566
중간체 88
Figure pct00567
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: (4-플루오로티오펜-2-일)메탄올
1000 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(300 mL) 중의 메틸 4-플루오로티오펜-2-카복실레이트(10 g, 62.4 mmol)를 넣었다. 이어서, 상기 용액에 NaBH4(4.62 g, 125 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 추가로 16시간 동안 반응시켰다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 6.4 g(77.6%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 133 (M+1)
단계 2: 2-(브로모메틸)-4-플루오로티오펜
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(70 mL) 중의 (4-플루오로티오펜-2-일)메탄올(8.5 g, 64.3 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 PBr3(19.2 g, 70.8 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 12시간 동안 반응시켰다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(15/85)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 7.0 g(55.8%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 194/196 (M+1).
단계 3: 1-(4-플루오로티오펜-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, CHCl3(50 mL) 중의 2-(브로모메틸)-4-플루오로티오펜(7.4 g, 37.9 mmol)을 넣었다. 상기 용액에 부톡시트리부틸-l4-아잔 설페이트(6.76 g, 19 mmol) 및 DMA(37 mL, 425 mmol)를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(17/83)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 6.0 g(99.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 160 (M+1).
단계 4: 리튬 5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설피네이트
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(60 mL) 중의 [(4-플루오로티오펜-2-일)메틸]디메틸아민(6.2 g, 38.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi/THF(18.7 mL, 2.5 M)를 -78℃의 액체 질소/에탄올 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 물질에 -78℃에서 반응 용액에 SO2(g)를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 10 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 222 (M-1).
단계 5: 5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설포닐 클로라이드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(100 mL) 중의 5-[(디메틸아미노)메틸]-3-플루오로티오펜 -2-설핀산(10 g, 44.8 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액에 NCS(7.18 g, 53.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(100 mL) 중의 5-[(디메틸아미노)메틸]-3-플루오로티오펜-2-설포닐 클로라이드(10 g, 38.8 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 물질에 NH3(g)를 실온에서 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(60/40)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.1 g(22.7%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 239 (M+1).
단계 7: N -( tert -부틸디메틸실릴)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, N2하에서 THF(30 mL) 중의 5-[(디메틸아미노)메틸]-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드(1.8 g, 7.55 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 640 mg, 15 mmol)를 0℃에서 교반하에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, TBSCl(1.37 g, 9.09 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 15시간 동안 반응시켰다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.0 g(75.2%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 353 (M+1).
단계 8: N -( tert -부틸디메틸실릴)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설폰이미도일 클로라이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(50 mL) 중의 PPh3Cl2(29.5 g, 88.7 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액에 DIEA(17.2 g, 133 mmol)를 얼음/물 조에서 적가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, CHCl3(30 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-[(디메틸아미노)메틸]-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드(15.7 g, 44.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가로 30분 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 9: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, CHCl3(80 mL) 중의 [(tert-부틸디메틸실릴)이미노](클로로)[5-[(디메틸아미노)메틸]-3-플루오로티오펜-2-일]-λ6-설파논(16.5 g, 44.4 mmol)을 넣었다. 상기 물질에 NH3(g)를 0℃에서 15분 동안 도입하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 추가로 15시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(60/40)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 5.8 g(37.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 352(M+1).
반응식 68:
Figure pct00568
중간체 112
Figure pct00569
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, HCl/디옥산(4 M, 50 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일카바메이트(3.21 g, 10 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 표제 화합물(3.2 g, 미정제, 황색 오일)을 수득하였다. MS-ESI: 222 (M+1).
단계 2: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(100 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(3.2 g 미정제물, 10 mmol)를 넣고, DIEA(3.87 g, 30 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 TBSCl(3.0 g, 20 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 수율 70%, 황색 고체)을 수득하였다. MS-ESI: 336 (M+1).
반응식 69:
Figure pct00570
중간체 113
Figure pct00571
2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N -메틸티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: Tert -부틸 (클로로(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크에, ACN(500 mL) 중의 tert-부틸 N-[[2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]설피닐]카바메이트(100 g, 326 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 NCS(65.4 g, 49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 이로써 120 g의 미정제 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: Tert -((2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(메틸아미노)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(100 mL) 중의 tert-부틸 N-[클로로[2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5- 일]옥소-λ6-설파닐리덴]카바메이트(10 g, 29.3 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 CH3NH2(1.82 g, 58.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 6.1 g(62%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336 (M+1).
단계 3: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N' -메틸티아졸-5-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-디옥산(8.0 mL, 26.3 mmol) 중의 HCl(가스) 중 tert-부틸((2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일) (메틸아미노)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(3.0 g, 8.94 mmol)를 실온에서 한 번에 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 2.10 g의 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 236 (M+1).
하기 반응식은 이소시아네이트 및 이의 전구체뿐만 아니라 다른 중간체인 중간체 89 내지 96, 101 내지 104, 114 내지 117A, 및 118" 내지 126"의 합성을 예시한다.
반응식 57:
Figure pct00572
중간체 89
Figure pct00573
7-니트로-6-비닐-1H-인다졸
단계 1: 7-니트로-1H-인다졸-6-올
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 1H-인다졸-6-올(500 mg, 3.73 mmol)을 넣었다. 이어서, H2SO4(5.0 mL)를 0℃에서 여러 배치로 첨가하였다. 여기에 KNO3(377 mg, 3.73 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃의 물/얼음 조에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 350 mg(52.4%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 180 (M+1).
단계 2: 7-니트로-1H-인다졸-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(10 mL) 중의 7-니트로-1H-인다졸-6-올(350 mg, 1.95 mmol), TEA(593 mg, 5.86 mmol), Tf2O(717 mg, 2.54 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 80 mg(13.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 312 (M+1).
단계 3: 7-니트로-6-비닐-1H-인다졸
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(10 mL) 및 H2O(2.0 mL) 중의 7-니트로-1H-인다졸-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.32 mmol), Cs2CO3(209 mg, 0.64 mmol), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(59.4 mg, 0.39 mmol), Pd(dppf)Cl2(23.5 mg, 0.030 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 90℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 50 mg(82.6%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 190 (M+1).
중간체 90
Figure pct00574
6-에틸-1H-인다졸-7-아민
단계 4: 6-에틸-1H-인다졸-7-아민
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(10 mL) 중의 6-에테닐-7-니트로-1H-인다졸(50 mg), 및 Pd/C(10 wt%, 5.0 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 44 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 162 (M+1).
반응식 58:
Figure pct00575
중간체 91
Figure pct00576
6-에틸-2-메틸-2H-인다졸-7-아민
단계 1: 2-메틸-7-니트로-6-비닐-2H-인다졸
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 아세톤(20 mL) 중의 6-에테닐-7-니트로-1H-인다졸(380 mg, 2.01 mmol), KOH(225 mg, 4.02 mmol)를 넣었다. 이어서, MeI(342 mg, 2.41 mmol)를 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃의 물/얼음 조에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 황색 고체로서 210 mg(51.5%)의 254" 및 황색 고체로서 180 mg(44%)의 255"를 수득하였다. MS-ESI: 208 (M+1).
단계 2: 6-에틸-2-메틸-2H-인다졸-7-아민
N2의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(15 mL) 중의 6-에테닐-1-메틸-7-니트로-1H-인다졸(210 mg, 1.03 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 50 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 160 mg(88.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI:176 (M+1).
Figure pct00577
반응식 59:
Figure pct00578
중간체 93
Figure pct00579
2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민
단계 1: 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-카발데히드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(300 mL) 중의 3-브로모바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(70 g, 382 mmol)을 넣었다. 이어서, n-BuLi(184 mL, 459 mmol)를 약 -70℃에서 교반하에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 DMF(36.3 g, 497 mmol)를 -70℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 액체 -70℃의 질소조에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, 100 mL의 물을 첨가하여 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 ml의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 유기층을 농축시켰다. 이로써 50 g(98.9%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 133 (M+1).
단계 2: (Z)-3-(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일)아크릴산
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 피리딘(20 mL) 중의 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-카발데히드(1.7 g, 12.9 mmol), 프로판디산(1.99 g, 19.2 mmol), 및 피페리딘(110 mg, 1.29 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 2.1 g(93.7%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 173 (M-1).
단계 3: 3-(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일)프로판산
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 2-(Z 또는 E)-3-[바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일]프로프-2-엔산(2.1 g, 12.1 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 200 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 2.1 g(98.9%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 175 (M-1).
단계 4: 3-(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일)프로파노일 클로라이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(100 mL) 중의 3-[바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일]프로판산(10 g, 56.8 mmol)을 넣었다. 이어서, 염화옥살릴(7.2 g, 56.8 mmol)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃의 물/얼음 조에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 10 g(90.5%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1,2,5,6-테트라하이드로-4H-시클로부타[f]인덴-4-온
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(50 mL) 중의 3-[바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일]프로파노일 클로라이드(5.0 g, 25.7 mmol)를 넣었다. 이어서, AlCl3(3.4 g, 25.7 mmol)를 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃의 물/얼음 조에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 2x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:15)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 3.5 g(86.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H).
단계 6: 2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(200 mL) 중의 1,2,5,6-테트라하이드로시클로부타[f]인덴-4-온(20 g, 126 mmol)을 넣었다. 이어서, BH3-Me2S(25.3 mL, 253 mmol, 10 M)를 0℃의 빙조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 70℃의 오일조에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 MeOH를 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100에서 1:50)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 15 g(82.3%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
단계 7: 3-요오도-2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 아세트산(100 mL), 2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴(15 g, 104 mmol), 및 NIS(35.1 g, 156 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 50℃의 오일조에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 희석하였다. 혼합물을 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100에서 1:80)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 5.0 g(17.8%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: Tert -부틸 (2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카바메이트:
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(100 mL) 중의 3-요오도-2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴(5.0 g, 18.5 mmol), tert-부틸 카바메이트(6.5 g, 55.5 mmol), X-phos(900 mg, 1.85 mmol), Pd2(dba)3(800 mg, 0.93 mmol), t-BuOK(6.2 g, 55.5 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50에서 1:20)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 3.0 g(83.3%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 260 (M+1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 9: 2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(20 mL) 중의 tert-부틸2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일카바메이트(3.0 g, 11.6 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산(5.0 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 물로 희석하였다. 수성 Na2CO3를 사용하여 용액의 pH 값을 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 1.5 g(81.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 160 (M+1).
반응식 60:
Figure pct00580
중간체 94
Figure pct00581
3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-4-아민
단계 1: 8-니트로-2,3,5,6-테트라하이드로-7H-인데노[5,6-b]퓨란-7-온
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, H2SO4(20 mL) 중의 2H,3H,5H,6H,7H-인데노[5,6-b]퓨란-7-온(4 g, 23 mmol)을 넣었다. 이어서, HNO3(2.13 g, 23 mmol, 68%)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 4.0 g(79.5%)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 220 (M+1).
단계 2: 3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-8-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(50 mL) 중의 8-니트로-2H,3H,5H,6H,7H-인데노[5,6-b]퓨란-7-온(4.0 g, 18.3 mmol), TsOH(1.0 mL), Pd(OH)2/C(20 wt%, 1 g)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 EA에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2x50 ml의 NaHCO3 및 3x40 ml의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:9)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(34.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 176 (M+1).
단계 3: 4-브로모-3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-8-아민
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, ACN(30 mL) 중의 2H,3H,5H,6H,7H-인데노[5,6-b]퓨란-8-아민(1.1 g, 6.28 mmol) 및 NBS(1.34 g, 7.53 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 83 mg(52%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 254 (M+1).
단계 4: 4-브로모-3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(15 mL) 중의 4-브로모-2H,3H,5H,6H,7H-인데노[5,6-b]퓨란-8-아민(500 mg, 1.97 mmol) 및 아세트산(3.0 mL, 0.050 mmol)을 넣었다. 상기 용액에 H2O(3 mL) 중의 NaNO2(1.36 g, 19.7 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 100 mg(21.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 239 (M+1).
단계 5: Tert -부틸 (3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-4-일)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(15 mL) 중의 4-브로모-2H,3H,5H,6H,7H-인데노[5,6-b]퓨란(120 mg, 0.50 mmol), t-BuOK(282 mg, 2.51 mmol), tert-부틸 카바메이트(588 mg, 5.02 mmol), Xphos(47.8 mg, 0.10 mmol), 및 Pd2(dba)3CHCl3(104 mg, 0.10 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 80 mg(57.9%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 276 (M+1).
단계 6: 3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-4-아민
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(8 mL) 중의 tert-부틸 N-[2H,3H,5H,6H,7H-인데노[5,6-b]퓨란-4-일] 카바메이트(80 mg, 0.29 mmol) 및 TFA(3.0 mL, 0.030 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2x15 ml의 NaOH(수성)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 농축시켰다. 이로써 50 mg(98.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 176(M+1).
반응식 61:
Figure pct00582
중간체 95
Figure pct00583
트리시클로[6.2.0.0 3,6 ]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민
단계 1: 2,2'-(1,4-페닐렌)비스(에탄-1-올)
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1.0 L의 둥근 바닥 플라스크에, THF(500 mL) 중의 2-[4-(카복시메틸)페닐]아세트산(40 g, 200 mmol)을 넣었다. 이어서, BH3-Me2S(60 mL, 600 mmol, 10 M)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 2x150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 28 g(81.8%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 167 (M+1).
단계 2: 1,4-비스(2-브로모에틸)벤젠
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 수성 HBr(300 mL, 40 wt%) 중의 2-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]에탄-1-올(28 g, 168 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 500 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합한 후 농축시켰다. 이로써 40 g(81.4%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 291, 293, 295 (M+1).
단계 3: 1,4-디브로모-2,5-비스(2-브로모에틸)벤젠
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 트리클로로메탄(200 mL) 중의 1,4-비스(2-브로모에틸)벤젠(30 g, 103 mmol)을 넣었다. 상기 용액에 I2(0.78 g, 3.08 mmol), 철 분말(0.75 g, 13.4 mmol), Br2(41 g, 257 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 Na2SO3를 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 40 g(86.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 449/451/453 (M+1).
단계 4: 트리시클로[6.2.0.0 3,6 ]데카-1,3(6),7-트리엔
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1000 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(400 mL) 중의 1,4-디브로모-2,5-비스(2-브로모에틸)벤젠(40 g, 88.9 mmol)을 넣었다. 이어서, n-BuLi(74.7 mL, 187 mmol, 2.5 M)를 -78℃의 액체 질소조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 NH4Cl(300 ml)을 첨가하여 ?칭시키고, 2x200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 8.0 g(69.1%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-요오도트리시클로[6.2.0.0 3,6 ]데카-1,3(6),7-트리엔
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 아세트산(50 mL) 중의 트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔(8 g, 61.45 mmol) 및 NIS(20.7 g, 92.2 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 50℃의 오일조에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 이어서, 수성 Na2SO3를 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.5 g(18.2%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: Tert -부틸 트리시클로[6.2.0.0 3,6 ]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(50 mL) 중의 2-요오도트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔(2.5 g, 9.76 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 tert-부틸 카바메이트(3.43 g, 29.3 mmol), Pd2(dba)3(447 mg, 0.49 mmol), Xphos(466 mg, 0.98 mmol), 및 t-BuOK(3.29 g, 29.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50에서 1:30)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.5 g(62.6%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 246 (M+1).
단계 7: 트리시클로[6.2.0.0 3,6 ]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일]카바메이트(1.5 g, 6.1 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 800 mg(90.1%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 146 (M+1).
반응식 62A:
Figure pct00584
중간체 96
Figure pct00585
3-아미노-2,4-디이소프로필벤조니트릴
단계 1: 3-아미노-2,4-디브로모-6-클로로벤조니트릴
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 5-아미노-2-클로로벤조니트릴(10 g, 65.8 mmol), ACN(200 mL), 및 NBS(17.6 g, 98.7 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:15에서 1:5)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 18 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 310, 312 (M+1).
단계 2: 3-아미노-6-클로로-2,4-디(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(200 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 3-아미노-2,4-디브로모-6-클로로벤조니트릴(15 g, 48 mmol), 2-(테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일륨(17.6 g, 106 mmol), Cs2CO3(47 g, 144 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(1.5 g, 4.8 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:0에서 1:25)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 10 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 233 (M+1).
단계 3: 3-아미노-2,4-디이소프로필벤조니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(50 mL) 중의 3-아미노-6-클로로-2,4-비스(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴(10 g, 43 mmol)을 넣었다. 이어서, Pd/C(10 wt%, 2.0 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 8.0 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 203 (M+1).
반응식 65:
Figure pct00586
중간체 101
Figure pct00587
8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-1-올
단계 1: 8-아미노-3,5,6,7-테트라하이드로 -s- 인다센-1(2H)-온
수소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(10 mL) 중의 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(700 mg, 3.22 mmol)의 용액 및 Pd/C(10 wt%, 100 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 550 mg(91.2%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 188 (M+1).
단계 2: 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-1-올
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올 중의 8-아미노-3,5,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1 (2H)-온(2.0 g, 10.7 mmol )의 용액을 넣었다. 이 용액에 NaBH4(1.9 g, 50 mmol)를 0℃의 빙조에서 교반하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)로 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 1.5 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 189 (M+1).
반응식 66:
Figure pct00588
중간체 103
Figure pct00589
4-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-1-올
단계 1: 4-아미노-3,5,6,7-테트라하이드로 -s- 인다센-1(2H)-온
수소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(30 mL) 중의 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(3.0 g, 13.8 mmol)의 용액 및 Pd/C(10 wt%, 500 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.2 g(85.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 187 (M+1).
단계 2: 4-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-1-올
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(20 mL) 중의 8-아미노-3,5,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(2H)-온(2.0 g, 10.7 mmol)의 용액 및 NaBH4(1.9 g, 50 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물로 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 1.36 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 190 (M+1).
반응식 67:
Figure pct00590
중간체 104
Figure pct00591
3-(3-(부트-3-인일)-3H-디아지린-3-일)프로판산
단계 1: 메틸 3-옥소헵트-6-이노에이트
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 2000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(200 mL) 중의 메틸 3-옥소부타노에이트(20 g, 172 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 LDA(200 mL, 400 mmol, 2 M)를 -20℃의 드라이아이스조에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 용액에 3-브로모프로프-1-인(20.5 g, 172 mmol)을 -20℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃의 드라이아이스조에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 500 mL의 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. HCl(수성)을 사용하여 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x200 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(2.0 g, 7.53%)을 백색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(2-(부트-3-인일)-1,3-디옥솔란-2-일)아세테이트
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(200 mL) 중의 메틸 3-옥소헵트-6-이노에이트(20 g, 130 mmol), 에탄-1,2-디올(40.2 g, 649 mmol), 및 TsOH(2.23 g, 13 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃의 오일조에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 Et2O로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x100 ml의 NaHCO3 및 3x100 ml의 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(20 g, 77.9%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2-(부트-3-인일)-1,3-디옥솔란-2-일)에탄올
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1.0 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(300 mL) 중의 메틸 2-[2-(부트-3-인-1-일)-1,3-디옥솔란-2-일]아세테이트(90 g, 454 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 LiAlH4(17.9 g, 472 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 교반하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(80 g의 미정제물)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: 169 (M-1).
단계 4: 1-하이드록시헵트-6-인-3-온
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 3.0 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(1.0 L) 및 HCl(500 mL) 중의 2-[2-(부트-3-인-1-일)-1,3-디옥솔란-2-일]에탄-1-올(80 g, 470 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 1.0 L의 물로 희석하였다. 혼합물을 3x1.0 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 20 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 125 (M-1).
단계 5: 2-(3-(부트-3-인일)디아지리딘-3-일)에탄올
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(250 mL) 중의 1-하이드록시헵트-6-인-3-온(20 g, 159 mmol)을 넣었다. 상기 용액에 -40℃의 액체 질소/에탄올 조에서 15분 동안 NH3(g)를 도입하였다. 생성된 용액을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 18 g(미정제)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 141 (M+1).
단계 6: 2-(3-(부트-3-인일)-3H-디아지린-3-일)에탄올
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, DCM(200 mL) 중의 2-[3-(부트-3-인-1-일)디아지리딘-3-일]에탄-1-올(14.4 g, 114 mmol), TEA(34.6 g, 342 mmol), I2(58 g, 228 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2S2O3를 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 100 mL의 물로 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 6.0 g(38%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 139 (M+1).
단계 7: 3-(부트-3-인일)-3-(2-요오도에틸)-3H-디아지린
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(20 mL) 중의 2-[3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일]에탄-1-올(5.0 g, 36.2 mmol), 이미다졸(3.7 g, 54.3 mmol), I2(9.18 g, 36.2 mmol), PPh3(14.2 g, 54.3 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 5.0 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 248 (M+1).
단계 8: 3-(3-(부트-3-인일)-3H-디아지린-3-일)프로판니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DMF(250 mL) 중의 3-(부트-3-인-1-일)-3-(2-요오도에틸)-3H-디아지린(5.0 g, 20.2 mmol), KCN(2.62 g, 40.3 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 FeSO4 용액을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 2.0 g(미정제)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 148 (M+1).
단계 9: 3-(3-(부트-3-인일)-3H-디아지린-3-일)프로판산
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(40 mL) 중의 3-[3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일]프로판니트릴(1.0 g, 3.40 mmol), NaOH(272 mg, 6.79 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 90℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 400 mg의 미정제(26.6%) 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 167 (M+1).
반응식 70:
Figure pct00592
중간체 114
Figure pct00593
3,5-디이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-아민
단계 1: 3,5-디이소프로필-1-페닐-1H-피라졸
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 2-프로판올(50 mL), 페닐히드라진(3.81 g, 35.2 mmol), 및 2,6-디메틸헵탄-3,5-디온(5.0 g, 32.0 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 85℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 6.9 g(94%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 229 (M+1).
단계 2: 3,5-디이소프로필-4-니트로-1-페닐-1H-피라졸
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, Ac2O(50 mL) 중의 1-페닐-3,5-비스(프로판-2-일)-1H-피라졸(6.9 g, 30 mmol)을 넣었다. 이어서, HNO3(4.07 mL, 91 mmol)를 0℃에서 교반하에 10분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 150 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2x100 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 3.7 g(44.8%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 274 (M+1).
단계 3: 3,5-디이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(100 mL) 중의 4-니트로-1-페닐-3,5-비스(프로판-2-일)-1H-피라졸(3.7 g, 13.5 mmol)을 넣고, 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 400 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 2.7 g(82%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 244 (M+1).
반응식 72:
Figure pct00594
중간체 116
Figure pct00595
1,2,3,6,7,8-헥사하이드로-as-인다센-4-아민
단계 1: 4-니트로-1,6,7,8-테트라하이드로-as-인다센-3(2H)-온(308) 및 5-니트로-1,6,7,8-테트라하이드로-as-인다센-3(2H)-온(309")
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4(50 mL) 중의 1,6,7,8-테트라하이드로-as-인다센-3(2H)-온(Cpd 307"은 크로마토그래피에 의해 반응식 23의 113"으로부터 단리되었음)(9.8 g, 46.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 10분에 걸쳐 HNO3(5.85 g, 92.9 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각되는 물/얼음(100 mL)과 DCM(50 mL)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 유기층을 회수하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 cpd 308"과 cpd 309"의 혼합물 11 g(89%)을 황색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/10, Rf = 0.4)로 모니터링하였다.
단계 2: 1,2,3,6,7,8-헥사하이드로-as-인다센-4-아민(116)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(30 mL) 중의 4-니트로-1,6,7,8-테트라하이드로-as-인다센-3(2H)-온과 5-니트로-1,6,7,8-테트라하이드로-as-인다센-3(2H)-온의 혼합물(2.17 g, 10 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 MSA(1.15 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd(OH)2/C(20 wt%, 550 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 수소(50 psi)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 MeOH로 세척하였다. MeOH 여액 및 세척액을 물(50 mL)로 희석하고, 2 N의 NaOH를 사용하여 pH를 10.6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 미정제 고체를 가열하면서 MeOH/물(9:1)로부터 재결정화시켰다. 이로써 1.38 g(80%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 174 (M+1).
반응식 73:
Figure pct00596
중간체 117
Figure pct00597
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-3,3,5,5-d4-4-아민
단계 1: 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1,1- d 2
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, Et2O(150 mL) 중의 LiAlD4(1.57 g, 37 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, AlCl3(10.1 g, 76 mmol)를 0℃에서 5분 내에 조금씩 첨가하였다. 여기에 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(4.0 g, 19 mmol)을 0℃에서 5분 내에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 10 mL의 물을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 농축시켰다. 이로써 3.5 g(93%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 199/201 (M+1).
단계 2: Tert-부틸 (E)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1- d 2 )아크릴레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DMF(80 mL) 중의 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1,1-d 2 (7.0 g, 35 mmol)의 용액을 넣고, 교반 용액에 트리스(4-메틸페닐)포스판(1.07 g, 3.52 mmol), tert-부틸 프로프-2-에노에이트(4.0 mL), 트리에틸아민(5.0 mL), 및 Pd(OAc)2(395 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 DCM/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 5.7 g(66%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 247 (M+1).
단계 3: Tert-부틸 3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1-d 2 )프로파노에이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(40 mL) 중의 tert-부틸 (E)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1-d 2 )아크릴레이트(5.8 g, 24 mmol)의 용액을 넣고, 교반 용액에 Pd/C(580 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 5.7 g(98%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 249 (M+1).
단계 4: 3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1- d 2 )프로판산
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(50 mL) 중의 tert-부틸 3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1-d2)프로파노에이트(4.3 g, 17.3 mmol)의 용액을 넣고, 교반 용액에 CF3COOH(5.5 mL, 74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 3.1 g(93%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 191 (M-1).
단계 5: 3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1- d 2 )프로파노일 클로라이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(40 mL) 중의 3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1-d 2 )프로판산(9.0 g, 41.7 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 이염화옥살산(8.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 여기에 DMF(0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 4.0 g(41%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 3,5,6,7-테트라하이드로 -s- 인다센-1(2H)-온-7,7- d 2
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCE(40 mL) 중의 3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-1,1-d2)프로파노일 클로라이드(3.9 g, 18 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, AlCl3(3.3 g, 25 mmol)를 0℃에서 2분 내에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:100)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.5 g(46%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 175 (M+1).
단계 7: 8-니트로-3,5,6,7-테트라하이드로 -s- 인다센-1(2H)-온-7,7- d 2 (Cpd 318", 주 화합물) 및 4-니트로-3,5,6,7-테트라하이드로 -s- 인다센-1(2H)-온-7,7- d 2 (Cpd 317", 부 화합물)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 3,5,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(2H)-온-7,7-d 2 (120 g)를 넣었다. 이어서, H2SO4(8.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 여기에 HNO3(2.0 mL)를 0℃에서 2분 내에 첨가하였다. 혼합물에 H2SO4(2.0 mL)를 0℃에서 2분 내에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압하에 오븐에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:100)로 용출시키는 실리카겔에서 분리하였다. 이로써 870 mg의 cpd 318" 및 290 mg의 cpd 317"을 모두 황색 고체로서 수득하였다. Cpd 317": 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H). Cpd 318": 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 8: 8-아미노-3,5,6,7-테트라하이드로 -s- 인다센-1(2H)-온-7,7- d 2
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(100 mL) 중의 8-니트로-3,5,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(2H)-온-7,7-d2(870 mg)의 용액을 넣고, 교반 용액에 Pd/C(87 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 700 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 190 (M+1).
단계 9: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인다센-3,3,5,5- d 4 -4-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, Et2O(40 mL) 중의 LiAlD4(160 mg, 3.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, AlCl3(634 mg, 4.8 mmol)를 0℃에서 2분 내에 조금씩 첨가하였다. 이 용액에 8-아미노-3,5,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(2H)-온-7,7-d2(600 mg, 3.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(5:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 470 mg(78%)의 중간체 117을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 178 (M+1).
중간체 117A
Figure pct00598
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1,1,7,7-d 4 -4-아민
화합물 317"로부터 출발하고, 화합물 318"을 중간체 117로 전환시키는 상기 반응식 73에 나타낸 것과 동일한 절차를 이용해 중간체 117A를 제조하였다. MS-ESI: 178 (M+1).
Figure pct00599
Figure pct00600
설폰이미드아미드 중간체 118 내지 123의 합성을 위한 하기 반응식
반응식 74:
Figure pct00601
중간체 118
Figure pct00602
N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-이소프로필피리딘-3-설폰이미드아미드
단계 1 내지 4에서 반응식 56에 나타낸 화합물 245"를 중간체 88로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 322"로부터 중간체 118을 수득하였다. MS-ESI: 314 (M+1).
반응식 75:
Figure pct00603
중간체 119
Figure pct00604
단계 1: 4-아미노-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-3-플루오로벤조산(15 g, 97 mmol) 및 DMF(100 mL)를 실온에서 첨가하였다. 교반 용액에 HATU(74 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA(25 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 MeNH2/THF(2 M, 97 mL, 194 mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켜 표제 화합물(16 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 169 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 9에 나타낸 화합물 27을 중간체 29로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 327"로부터 화합물 329"를 수득하였다. MS-ESI: 233 (M+1).
단계 4: 2-플루오로-4-((메틸아미노)메틸)벤젠설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(40 mL) 중의 3-플루오로-N-메틸-4-설파모일벤즈아미드(1.2 g)를 0℃에서 넣었다. 교반 용액에 LiAlH4(543 mg, 14 mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 물(2 mL)로 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EtOAc/MeOH = 25:1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 219 (M+1).
단계 5: Tert-부틸 (3-플루오로-4-설파모일벤질)(메틸)카바메이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(20 mL) 중의 2-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]벤젠-1-설폰아미드(800 mg, 3.7 mmol)를 0℃에서 넣었다. 교반 용액에 (Boc)2O(1.5 g, 6.89 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 319 (M+1).
단계 6 내지 7에서 반응식 56에 나타낸 화합물 248"을 중간체 88로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 331"로부터 중간체 119를 수득하였다. MS-ESI: 432 (M+1).
반응식 76:
Figure pct00605
중간체 120
Figure pct00606
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(50 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(8.0 g, 34 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 디메틸아민(2 M, 21 mL)을 0℃에서 교반하에 5분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 7.0 g의 미정제 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 199 (M+1).
단계 2: 4-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로아닐린
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, AcOH(20 mL) 중의 [(2-플루오로-4-nitro페닐)메틸]디메틸아민(7.0 g, 35 mmol)의 용액에 넣고, 교반 용액에 철 분말(10 g, 179 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(9:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 6.5 g의 미정제 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 169 (M+1).
단계 3 내지 4에서 반응식 36에 나타낸 화합물 145"를 화합물 147"로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 335"로부터 화합물 337"을 수득하였다. MS-ESI: 233 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 337"로부터 중간체 120을 수득하였다. MS-ESI: 233 (M+1).
반응식 77:
Figure pct00607
중간체 121
Figure pct00608
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-이소프로필티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1 내지 2에서 반응식 38에 나타낸 화합물 158"을 중간체 61로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 339"로부터 화합물 341"을 수득하였다. MS-ESI: 221 (M+1).
단계 3에서 반응식 36에 나타낸 화합물 147"을 화합물 148"로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 341"로부터 화합물 342"를 수득하였다. MS-ESI: 221 (M+1).
단계 4: 4-이소프로필티오펜-2-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(20 mL) 중의 4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(1.5 g, 6.79 mmol)의 용액을 넣었다. 교반 용액에 TFA(3.9 g, 34 mmol) 및 Et3SiH(2.32 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:3)의 구배로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(79%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 206 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 36에 나타낸 화합물 148"을 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 344"로부터 중간체 121을 수득하였다. MS-ESI: 319 (M+1).
반응식 78:
Figure pct00609
중간체 122
Figure pct00610
N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, HCHO(3.23 g, 37 wt%) 중의 2-(4-브로모페닐)피롤리딘(3.0 g, 13.3 mmol)을 넣고, 교반 용액에 NaBH3CN(2.5 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.8 g(88%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 240/242 (M+1).
단계 2 내지 6에서 반응식 56에 나타낸 화합물 245"를 중간체 88로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 347"로부터 중간체 122"를 수득하였다. MS-ESI: 354 (M+1).
반응식 79:
Figure pct00611
중간체 123
Figure pct00612
N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(300 mL) 중의 1-(1,3-티아졸-2-일)에탄-1-온(27 g, 212 mmol)을 넣고, 교반 용액에 TsOH(2.0 g, 11.6 mmol) 및 에탄-1,2-디올(40 g, 644 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃의 오일조에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:10)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 36 g(99%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 172 (M+1).
단계 2 내지 5에서 반응식 56에 나타낸 화합물 245"를 중간체 88로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 353"으로부터 중간체 123을 수득하였다. MS-ESI: 363 (M+1).
시약 1
디클로로트리페닐포스포란
이 시약은 구입되었거나 다음 절차를 이용해 제조되었다.
Figure pct00613
교반 막대가 장착된 오븐 건조된 40 mL 바이알을 고무 격막으로 막고 질소로 플러싱히였다. 실온에서, 무수 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중의 PPh3(0.85 g, 3.2 mmol)의 용액을 주사기를 통해 도입하였다. 반응 용기를 얼음/물 조에 침지시키고 5분 동안 냉각시켰다. 무수 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중의 헥사클로로에탄(0.76 g, 3.2 mmol)의 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 5분 동안 교반한 다음 80℃로 설정된 예열된 블록에 넣었다. 가열을 4.5시간 동안 계속하였고, 이때 반응이 완료된 것으로 가정하였다. 연한 금빛 투명 용액을 상온으로 냉각시켰다. 이렇게 제조된 시약을 후처리 또는 정제 없이 주사기를 통해 후속 반응으로 옮겼다. 다음 단계에 대한 몰 계산을 위한 반응 혼합물의 총 부피는 11 mL였다. PPh3Cl2를 함유하는 이 용액을 사용할 때까지 실온에서 질소하에 보관하였다.
시약 2
중합체-결합 디클로로트리페닐포스포란
Figure pct00614
폴리스티렌 결합된 PPh3(0.32 g, 0.32 mmol)를 무수 디클로로에탄(6 mL)에 현탁시키고 5분 동안 진탕기에서 진탕시켰다. 이어서, 여과하고, 중합체를 팽창시키기 위해 공정을 다시 반복하였다. 여과된 수지를 무수 디클로로에탄(6 mL)에 3회 현탁시키고, 전체 현탁액을 피펫을 통해 교반 막대가 있는 오븐 건조된 40 mL 바이알에 옮겼다. 바이알을 고무 격막으로 막고, 일정한 질소 흐름에 연결하였다. 반응 용기를 얼음/물 조에 침지시키고 10분 동안 냉각시켰다. 무수 1,2-디클로로에탄(2 mL) 중의 헥사클로로에탄(0.076 g, 0.32 mmol)의 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 82℃로 설정된 예열된 블록에 5시간 동안 넣었다. 이 시점에 반응이 완료된 것으로 가정한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들고 그대로 다음 단계에 사용하였다. 이 시약을 다음 단계에서 설폰아미드에 대해 1.5 당량으로 사용하였다.
합성예
실시예 1
Figure pct00615
실시예 1(181): N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
실시예 1은 아래 나타낸 바와 같이 반응식 1에 나타낸 일반적인 방법에 따라 합성되었다.
실시예 2 및 3
Figure pct00616
실시예 2(181a) 및 3(181b): (S)- 및 (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
실시예 2 및 3은 아래 나타낸 바와 같이 실시예 1의 키랄 분리를 통해 제조되었다.
Figure pct00617
단계 1: N'-( tert -부틸디메틸실릴)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드(200 mg, 0.6 mmol), THF(10 mL), NaH(60 wt%, 48 mg, 1.2 mmol)를 넣었다. 이어서, THF(1 mL) 중의 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(120 mg, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:3)로 용출시켰다. 이로써 140 mg(43.8%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 532.0 (M-1).
단계 2: N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드(130 g, 0.2 mmol), THF(10 mL), 및 TBAF(300 mg, 0.5 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 30~60%의 ACN의 구배로 용출시키는 방법 E를 이용해 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 이로써 실시예 1의 82 mg(80.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1: MS-ESI: 418.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.94 (tt, J = 7.4 및 7.4 Hz, 4H), 1.40 (s, 6H).
단계 3: 키랄 분리
이전 단계에서 설명한 바와 같이 수득된 생성물(70 mg)을 다음 조건을 이용해 키랄 분취용 HPLC로 분해하였다. 컬럼, ChiralPak ID, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 EtOH(18분에 걸쳐 20% EtOH 유지); 유량, 20 mL/분; 검출기, UV 254/220 nm. 이로써 백색 고체로서 실시예 2(앞쪽 피크, 99% ee)의 26.8 mg 및 백색 고체로서 실시예 3(두 번째 피크, 99.3% ee)의 27.7 mg을 수득하였다.
실시예 2: MS-ESI: 418.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (tt, J = 7.2 및 7.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 6H).
실시예 3: MS-ESI: 418.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (tt, J = 7.2 및 7.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 6H).
화합물 181a에 대해 단결정 X선 결정학 분석을 수행하였다. 도 1는 화합물 181a의 결정학적으로 독립적인 2개의 분자를 함유하는 비대칭 단위의 볼-스틱 모델을 도시하며, 명확성을 위해 수소 원자는 생략하였다. 아래 표 M은 화합물 181a의 분율 원자 좌표를 나타낸다.
[표 M]
Figure pct00618
Figure pct00619
화합물 181b에 대해 단결정 X선 결정학 분석을 수행하였다. 도 2는 화합물 181b의 결정학적으로 독립적인 2개의 분자를 함유하는 비대칭 단위의 볼-스틱 모델을 도시하며, 명확성을 위해 수소 원자는 생략하였다. 아래 표 N은 화합물 181b의 분율 원자 좌표를 나타낸다.
[표 N]
Figure pct00620
Figure pct00621
실시예 4
Figure pct00622
실시예 4(101'): N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
실시예 4(상기)는 아래 경로 1 및 경로 2에 나타낸 바와 같이 반응식 2 및 3의 일반적인 방법에 따라 합성되었다.
실시예 5 및 6
Figure pct00623
실시예 5(101) 및 6(102): (S)- 및 (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
실시예 5 및 6(상기)은 아래 경로 1 및 경로 2에 나타낸 바와 같이 반응식 2 및 3에 나타낸 일반적인 방법에 따라 합성되었다.
실시예 7
Figure pct00624
실시예 7(194): Tert-부틸 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일카바메이트
실시예 7은 아래 경로 2에 나타낸 바와 같이 반응식 3에 나타낸 일반적인 방법에 따라 합성되었다.
경로 1
Figure pct00625
단계 1: N-( tert -부틸디메틸실릴)-N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(10 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(336 mg, 1.0 mmol)의 용액을 넣었다.. 이 용액에 NaH(60 wt%, 80 mg, 2.0 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, THF(5 mL) 중의 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(209 mg, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 이로써 535 mg(미정제)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 535.0 (M+1).
단계 2: N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(535 mg, 미정제, 1.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 HF/Py(70 wt%, 143 mg, 5.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. ACN/물(10분 내에 20%에서 60%)로 방법 E를 이용해 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 이로써 실시예 4의 189 mg(2단계에 걸쳐 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: MS-ESI: 421.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H) 6.28 (s, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
단계 2: 키랄 분리.
이전 단계에서 설명한 바와 같이 수득된 생성물(189 mg)을 다음 조건을 이용해 키랄 분취용 HPLC로 분해하였다. 컬럼, CHIRAL 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex(0.1% DEA) 및 EtOH(16분에 걸쳐 20% EtOH 유지); 유량, 20 mL/분; 검출기, UV 254/220 nm. 이로써 백색 고체로서 실시예 5(앞쪽 피크, 99% ee 101)의 70 mg 및 백색 고체로서 실시예 6(두 번째 피크, 97.5% ee 102)의 65 mg을 수득하였다. 이들 두 이성체의 절대 입체화학은 지정하지 않았다.
실시예 5: MS-ESI: 421.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.29 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
실시예 6: MS-ESI: 421.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.27 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
경로 2:
Figure pct00626
단계 1: Tert-부틸 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일카바메이트
Tert-부틸 (아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(12 g, 37 mmol)를 건조 THF(200 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NaH(17.7 g, 60%, 44 mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 조금씩 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 새로 제조된 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(7.4 g, 37 mmol)을 건조 THF(50 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음물(100 mL)로 반응물을 ?칭시키고, 생성된 용액의 pH 값을 HCO2H를 사용하여 6으로 조정하였다. 이 용액을 EtOAc(3x200 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 실시예 7의 17.5 g을 미정제 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 7: MS-ESI: 521.0 (M+1). 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 8.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.00 - 2.60 (m, 8H), 2.20 - 1.90 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
단계 2: N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
미정제 tert-부틸 (N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트(미정제 17.5 g)를 THF(200 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 HCl(200 mL, 1,4-디옥산 중의 4 M)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2겔 컬럼으로 정제하고 MeOH/DCM(5%)으로 용출시키고, MeOH/물(50분 내에 50%에서 80%)로 역상 컬럼에 의해 추가로 정제하여 실시예 4의 12 g(2단계에 걸쳐 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: MS-ESI: 421.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H) 6.28 (s, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
단계 3: 키랄 분리.
이전 단계에서 설명한 바와 같이 수득된 생성물(12 g)을 다음 조건을 이용해 키랄 분취용 SFC로 분해하였다. 컬럼, CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2: 60, 이동상 B: MeOH(2 mM NH3-MeOH): 40; 유량: 40 mL/분; 검출기, UV 220 nm. 이로써 백색 고체로서 실시예 6(앞쪽 피크, 99% ee 102)의 3.8 g 및 백색 고체로서 실시예 5(두 번째 피크, 97.5% ee 101)의 4.6 g을 수득하였다. 이들 두 이성체의 절대 입체화학은 지정하지 않았다.
실시예 5: MS-ESI: 421.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.29 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
실시예 6: MS-ESI: 421.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.27 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
실시예 8
Figure pct00627
실시예 8(270): N'-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(반응식 4)
실시예 8은 반응식 4에 나타낸 일반적인 방법에 따라 합성되었다.
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(5 mL) 중의 4-플루오로-8-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(110 mg, 0.51 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TEA(153 mg, 1.51 mmol) 및 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(120 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 30~74%의 ACN의 구배로 용출시키는 방법 E를 이용해 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 이로써 실시예 8의 80 mg(35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8: MS-ESI: 450.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.84-2.69 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 1.99 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 2.8 Hz, 6H)
실시예 9(204)
Figure pct00628
N'-((2,6-디메틸피리딘-4-일)카바모일)-4-메틸-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드 (반응식 5)
Figure pct00629
단계 1: 4-아지도-2,6-디메틸피리딘
건조 톨루엔(15 mL) 중의 2,6-디메틸피리딘-4-카복실산(151 mg, 1.0 mmol)의 용액에. 이 용액에 DPPA(825 mg, 3.0 mmol) 및 TEA(303 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 농축시켰다. 이로써 900 mg(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 및 3: N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((2,6-디메틸피리딘-4-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
4-아지도-2,6-디메틸피리딘(900 mg, 미정제물)을 THF(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(349 mg, 1.0 mmol) 및 NaOH(120 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 20 mL로 희석한 후, 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 500 mg(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 497.0 (M+1).
단계 4: N'-((2,6-디메틸피리딘-4-일)카바모일)-4-메틸-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((2,6-디메틸피리딘-4-일)카바모일)-4-메틸-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드(500 mg, 미정제물)의 용액을 넣고, 이 용액에 HF/Py(70 wt%, 143 mg, 5.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. ACN/물(10분 내에 10%에서 30%)의 구배로 용출시키는 방법 E를 이용해 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 이로써 실시예 9의 15 mg(4단계에 걸쳐 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 383.0 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
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Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
실시예 77: MS-ESI: 421.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.02 - 2.50 (m, 8H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
실시예 200: MS-ESI: 439.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (br, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.70 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
실시예 203: MS-ESI: 404.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 4H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 6H).
실시예 205: MS-ESI: 418.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (br s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.43 (s, 6H).
실시예 206: MS-ESI: 438.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 8H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
실시예 208(화합물 221)
Figure pct00659
4,5-디클로로-N'-((4-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드
Figure pct00660
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4,5-디클로로티오펜-2-설폰아미드
4,5-디클로로티오펜-2-설폰아미드(50 mg, 0.22 mmol)를 무수 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.090 mL, 0.65 mmol) 및 TBSCl(38 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새, 또는 LCMS(방법 F: m/Z=424.1 [M+DMSO+H]+, 체류 시간 = 3.70분)에 의해 나타나는 바와 같이 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4,5-디클로로티오펜-2-설폰이미드아미드
질소하의 오븐-건조 바이알에서, PPh3Cl2(143 mg, 0.44 mmol)의 용액을 디클로로에탄(1.5 mL) 중에서 제조하였다. 트리에틸아민(0.120 mL, 0.86 mmol)을 0℃에서 주사기를 통해 일정한 흐름으로 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/물 조에서 2분 동안 냉각시키고, 단계 1로부터의 (2 mL의 DCM 중에서 제조된) TBS-보호 설폰아미드의 반응 혼합물을 주사기를 통해 한 방울씩 빠르게 도입하였다(30초 미만의 추가 시간). 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이때 무수 암모니아를 45초 동안 반응 혼합물에 버블링하였다. 이렇게 형성된 현탁액을 얼음/물 조에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 원심분리하여 고체를 제거하였다. 상청액을 진공 농축시키고, 고진공하에서 30분 동안 건조시켰다.
단계 3: 4,5-디클로로-N'-((4-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카바모일)티오펜- 2-설폰이미드아미드 및 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4,5-디클로로- N'-((4-플루오로- 2,6-디이소프로필 페닐)카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 2로부터의 미정제 반응 혼합물에 무수 THF(1.5 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 얼음/물 조에서 5분 동안 교반하고, 이때 NaH(17 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, THF(3 ml) 중의 5-플루오로-2-이소시아나토-1,3-디이소프로필벤젠(36.5 mg, 0.165 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 만들고 30분 동안 교반하여 미정제 생성물의 혼합물을 수득하였다. LC-MS(방법 F): m/Z=451.8 [M+H]+, 체류 시간 = 6.18분; TBS-보호 생성물, 566.4 [M+H]+, 체류 시간 = 9.25분.
단계 4: 4,5-디클로로-N'-((4-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카바모일)티오펜- 2-설폰이미드아미드
단계 3으로부터의 반응 혼합물에 디옥산(0.3 mL) 중의 4 N의 HCl을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 LCMS 분석(방법 F: 451.8 [M+H]+, 체류 시간 = 6.18분)에 의해 측정시 반응이 완료될 때까지 약 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물에 DMSO(0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 451 [M+H]+.
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
실시예 221(화합물 141)
Figure pct00664
N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드( 반응식 31 )
Figure pct00665
단계 1: 페닐 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트
질소로 퍼지되고 유지된 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(50 mg, 0.29 mmol)을 넣고, 여기에 NaH(60 wt% 유분산액, 22.8 mg, 0.57 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, THF(2.0 mL) 중의 페닐 클로로포르메이트(67.4 mg, 0.43 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N -(tert-부틸디메틸실릴)- N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일) -4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 유지된 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설포노이미드아미드(96 mg, 0.29 mmol)를 넣었다. 여기에 NaH(60 wt% 유분산액, 23.2 mg, 0.58 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, THF 중의 페닐 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(127 mg, 0.43 mmol) 미정제물을 주사기를 통해 한 방울씩 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 4x10 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 50 mg(38.4%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 533(M+1).
단계 3: N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일) -5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7 -헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰이미드아미드(58 mg, 0.11 mmol)를 넣고, 여기에 TBAF(28.8 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼 19*250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분 내에 11% B에서 40% B; UV 254/210 nm; Rt: 6분. 이로써 실시예 221의 25 mg(54.87%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ: 8.82 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
Figure pct00666
실시예 223(화합물 321)
Figure pct00667
2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N' -((2,4,5,6-테트라하이드로-1 H -시클로부타[f]인덴-3-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미드아미드(반응식 3A)
실시예 224 및 225(화합물 321b 및 321a)
Figure pct00668
(R)- 및 (S)- 2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N' -((2,4,5,6-테트라하이드로-1 H -시클로부타[f]인덴-3-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미드아미드
경로 1:
Figure pct00669
단계 1: Tert -부틸(2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N -((2,4,5,6-테트라하이드로-1 H -시클로부타[f]인덴-3-일) 카바모일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(50 mL) 중의 tert-부틸 N-[아미노[2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]옥소-λ6-설파닐리덴]카바메이트(1.39 g, 4.32 mmol)를 넣었다. 이 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 518 mg, 13 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, THF(5.0 mL) 중의 3-이소시아나토-2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴(800 mg, 4.32 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.0 g(91%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 507 (M+1).
단계 2: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N' -((2,4,5,6-테트라하이드로-1 H -시클로부타[f]인덴-3-일)카바모일) 티아졸-5-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(40 mL) 중의 tert-부틸(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카바모일) 티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트(2.2 g, 4.34 mmol)를 넣었다. 여기에 진한 HCl(8 mL,12 M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 HP-플래시로 정제하였다. 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 25 내에 ACN:H2O=25:75에서 ACN:H2O=55:45로 증가; 검출기, UV 254 nm. 이로써 실시예 223의 1.5 g(85%)을 수득하였다. MS-ESI: 407 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
단계 3: 키랄 분해
다음 조건으로 실시예 223(1.5 g)을 분리하였다. 컬럼: CHIRALPAK IG, 20*250 mm, 5 um; 이동상 A: CO2: 60, 이동상 B: MeOH-----분취용: 40; 유량: 50 mL/분; 220 nm. 생성된 용액을 10℃에서 20분 동안 교반하였다. 이로써 백색 고체로서 실시예 224(RT1: 3.47분)의 546 mg(99% ee, 36.4%) 및 백색 고체로서 실시예 225(RT2: 5.35분)의 595 mg(99% ee, 39.6%)을 수득하였다. 절대 입체화학을 임시로 지정하였다.
실시예 224: MS-ESI: 407.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 225: MS-ESI: 407.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
경로 2:
Figure pct00670
단계 1: 키랄 분리 (R) 및 (S)-tert-부틸(아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
생성물인 10 g의 중간체 28을 다음 조건으로 분리하였다. 컬럼: CHIRALPAK IC, 5*25 cm,5 um; 이동상 A:CO2 :55, 이동상 B: EtOH:HeX=1:1:45; 유량: 150 mL/분; UV 220 nm; Rt1: 5.13(중간체 28A); Rt2: 5.65 (중간체 28B). 이로써 3 g(99.5% ee, 60%)의 28A 및 3 g(99.0% ee, 60%)의 28B를 수득하였다.
단계 2: Tert -부틸 (R)-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)- N -((2,4,5,6-테트라하이드로-1 H -시클로부타[f]인덴-3-일) 카바모일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(50 mL) 중의 중간체 28A(>99% ee, 1.67 g, 5.20 mmol)를 넣고, NaH(60 wt% 유분산액, 624 mg, 15.6 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, THF(5 mL) 중의 3-이소시아나토-2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴(850 mg, 미정제물)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 2.2 g(83.5%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 507 (M+1).
단계 3: (R)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카바모일) 티아졸-5-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(40 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((2,4,5,6-테트라하이드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카바모일) 티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트(2.2 g, 4.34 mmol)를 넣고, 여기에 진한 HCl(8 mL, 12 M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 10℃ 미만에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 HP-플래시로 정제하였다. 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 30분 내에 MeCN:물=25:75에서 MeCN:물=55:45로 증가; 검출기, UV 210 nm. 이로써 실시예 224(99.4% ee)의 1.37 g(77.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 407 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.92 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.55 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
Figure pct00671
실시예 229(화합물 307)
Figure pct00672
2-플루오로- N' -((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-일)카바모일)-4-하이드록시벤젠설폰이미드아미드(반응식 3B)
Figure pct00673
단계1: N -( tert -부틸디메틸실릴)-2-플루오로- N' -(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-4-메톡시벤젠설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(5.0 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-플루오로-4-메톡시벤젠-1-설포노이미드아미드(139 mg, 0.44 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 35.2 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, THF(5 mL) 중의 4-플루오로-8-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(95 mg, 0.44 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 120 mg(51.2%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 536 (M+1).
단계 2: 2-플루오로- N' -(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)-4-하이드록시벤젠설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, ACN(5.0 mL) 중의 1-[[(tert-부틸디메틸실릴)이미노](2-플루오로-4-메톡시벤젠)설포닐]-3-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아(120 mg, 0.22 mmol)의 용액을 넣고, 이 용액에 BBr3(561 mg, 2.24 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 MeOH를 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 다음 조건하에 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep OBD C18, 19*250 mm, 5 um; 이동상: 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 25%에서 43%로의 ACN 구배); 검출기, UV. 이로써 실시예 229의 17.7 mg(19.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 408 (M+1).
실시예 230(화합물 323)
Figure pct00674
N '-((1-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(반응식 32)
Figure pct00675
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(10 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((1-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미드아미드(100 mg, 0.23 mmol)를 넣었다. 이 용액에 NaBH4(17.4 mg, 0.46 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물(5 mL)을 다음 조건에서 플래시 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼 30×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 7분 내에 10%에서 28% B; 210/254 nm; Rt: 6.00분. 이로써 180 mg의 표제 화합물(실시예 230)을 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 437.1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H),2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-50 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.51 (s, 6H).
실시예 231(화합물 338)
Figure pct00676
N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)-4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)벤젠설폰이미드아미드(반응식 33A)
Figure pct00677
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(5 mL) 중의 1-[아미노[4-(브로모메틸)페닐]옥소-λ6-설파닐리덴]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아(50 mg, 0.11 mmol)를 넣었다. 이 용액에 DIEA(28.4 mg, 0.22 mmol) 및 3-메톡시아제티딘(10.5 mg, 0.12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×100 mm 5 um 13 nm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3mM+0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 9.5분 내에 30%에서 37% B; 254/210 nm; Rt: 9.62분.이로써 실시예 231의 5 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 455 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.14(s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H).
Figure pct00678
Figure pct00679
실시예 244(화합물 401)
Figure pct00680
N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)-4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤젠설폰이미드아미드(반응식 33B)
Figure pct00681
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 40 mL의 밀봉 튜브에, THF(10 mL) 중의 1-[아미노[4-(브로모메틸)페닐]옥소-λ6-설파닐리덴]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아(200 mg, 0.45 mmol)를 넣고, 이 교반 용액에 DIEA(173 mg, 1.34 mmol) 및 피롤리딘-2-온(114 mg, 1.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep OBD C18, 30x150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 25%에서 44%로의 ACN 구배); 검출기, UV. 이로써 실시예 244의 10 mg(4.95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 453 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.26 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.30 (t, J = 8.20 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 6H).
실시예 245(화합물 404)
Figure pct00682
N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N,N-디메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(반응식 4A)
Figure pct00683
50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(2.0 mL) 중의 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N,N-디메틸티오펜-2-설포노이미드아미드(125 mg, 0.50 mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 NaH(60 wt% 유분산액, 30.2 mg, 0.75 mmol)를 0℃의 얼음/물 조에서 여러 배치로 첨가하였다. 혼합물에 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(110 mg, 0.55 mmol)을 0℃의 얼음/물 조에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃의 물/얼음 조에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl(수성)을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. X Bridge Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(6분 내에 10%에서 80%); 검출기, UV 254 nm. 이로써 실시예 245의 90 mg(39.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 448.2 (M+1). 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.60 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 2.86-2.70 (m, 8H), 2.70 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.3 (s, 6H).
실시예 246(화합물 331)
Figure pct00684
N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(반응식 4)
Figure pct00685
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(4.0 mL) 중의 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-메틸티오펜-2-설포노이미드아미드(106 mg, 0.45 mmol)를 넣었다. 이어서, NaH(60 wt% 유분산액, 23.5 mg, 0.59 mmol)를 0℃의 물/얼음 조에서 여러 배치로 첨가하였다. 여기에 THF(2.0 mL) 중의 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(99.1 mg, 0.50 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃의 물/얼음 조에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, X Bridge Shield RP18 OBD, 19x250 mm, 10 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O) 및 ACN(6분 내에 43%에서 67%로의 ACN 구배); 검출기, UV 254 nm. 이로써 실시예 246의 80 mg(40.79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 434.15 (M+1). 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.55 (br s, 1H) 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (s, 1H) 2.63-2.85 (m, 8H) 2.49 (s, 3H) 2.00-1.80 (m, 4H) 1.31 (s, 6H).
Figure pct00686
실시예 248(화합물 405)
Figure pct00687
N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)(메틸)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(반응식 34)
Figure pct00688
단계 1: Tert -부틸(N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s- 인데센-4-일)(메틸)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 tert-부틸 N-([[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일) 카바모일]이미노][2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]옥소-λ6-설파닐)카바메이트(200 mg, 0.38 mmol)를 넣고, 이 교반 용액에 CH3I(60 mg, 0.42 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 100 mg(49%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 535 (M+1).
단계 2: N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)(메틸)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일) 티아졸-5-설폰이미드아미드
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, HCl(4 M, 10 mL) 중의 tert-부틸 N-([[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일) (메틸)카바모일]이미노][2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]옥소-λ6-설파닐)카바메이트(100 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3mM) 및 ACN(7분 내에 22%에서 53%로의 ACN 구배); 검출기, UV. 이로써 실시예 248의 15.7 mg을 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 435 (M+1).
Figure pct00689
실시예 250(화합물 324)
Figure pct00690
N -( N -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일)아세트아미드(반응식 35A)
Figure pct00691
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(20 mL) 중의 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(200 mg, 0.48 mmol)와 TEA(96 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 넣었다. 교반 용액에 Ac2O(74 mg, 0.72 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 다음 조건에서 분취용 HPLC로 80 mg의 생성물을 수득하였다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분 내에 18% B에서 41% B; 254/210 nm; Rt: 5.05분. 이로써 실시예 250의 100 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 462.14 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4 ) δ: 8.11 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 8H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (d, J = 2.3 Hz, 6H).
실시예 251(화합물 407)
Figure pct00692
메틸 4-((4-( N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)설파미드이미도일)벤질)(메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트(반응식 35)
Figure pct00693
8 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DMF(10 mL) 중의 1-[아미노([4-[(메틸아미노)메틸]-페닐])옥소-λ6-설파닐리덴]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아(100 mg, 0.25 mmol), 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(37.8 mg, 0.25 mmol)의 용액을 넣고, 이 용액에 HATU(191 mg, 0.50 mmol) 및 DIEA(64.9 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm,10 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 15%에서 75%로의 ACN 구배); 검출기, UV 250 nm. 이로써 실시예 251의 4.2 mg(3.27%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 513 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4 ) δ: 8.02-7.94 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 8H), 2.03-1.97 (m, 4H).
실시예 252(화합물 410)
Figure pct00694
4-((4-(N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일카바모일)설팜이미도일)벤질)(메틸)아미노)-4-옥소부탄산
Figure pct00695
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(3.0 mL) 및 H2O(3.0 mL) 중의 메틸 3-[([4-[아미노([[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일]이미노])옥소-λ6-설파닐]페닐]메틸)(메틸)-카바모일]프로파노에이트(80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 넣고, 교반 용액에 KOH(17.5 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 120분 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm,10 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 15%에서 75%로의 구배); 검출기, UV250 nm. 이로써 실시예 252의 39 mg(50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 499 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d 4 ) δ: 8.10-7.80 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 12H), 2.10-1.80 (m, 4H).
실시예 253(화합물 408)
Figure pct00696
(E)- N -(4-( N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)카바모일)설파미드이미도일)벤질)-N-메틸옥트-4-엔-7-인아미드(반응식 35)
Figure pct00697
3-(3-(부트-3-인일)-3H-디아지린-3-일)프로판산 및 중간체 67로부터 실시예 251 및 반응식 35에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 실시예 253을 제조하였다. MS-ESI: 519 (M+1)
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
실시예 425(화합물 318)
1-{아미노[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥소-λ 6 -설파닐리덴}-3-(8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)우레아
Figure pct00732
Figure pct00733
단계 1: 4-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-8-이소시아나토- s -인다센
무수 THF(50 mL) 중의 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(1.5 g, 5.94 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.07 mL, 7.73 mmol) 및 트리포스겐(882 mg, 2.97 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 만들고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 1-{아미노[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥소-λ 6 -설파닐리덴}-3-(8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일)우레아
무수 THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-설포노이미드아미드(400 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 96 mg, 2.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 4-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-8-이소시아나토-s-인다센(2 mL, 2 mmol, 단계 1로부터 수득) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl 용액으로 조심스럽게 ?칭시켰다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(15 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 47%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 499.3.
실시예 426(화합물 313)
1-{아미노[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥소-λ 6 -설파닐리덴}-3-[7-(3,4-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일]우레아
Figure pct00734
단계 1: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드
에탄올(45 mL) 중의 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-아민(3.4 g, 26 mmol)의 용액에 에탄올(15 mL) 중의 아세트산 무수물(4.9 mL, 52 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분말화하여 표제 화합물을 미색 고체(3 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 176.3.
단계 2: N-(4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-7-일)아세트아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드(3 g, 17.1 mmol) 및 아세트산(45 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산(12 mL) 중의 브롬(5.4 g, 34.2 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 교반하에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전 생성물을 여과에 의해 회수하고 진공 건조시켜 표제 화합물을 미색 고체(3.9 g, 90%)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 254.4.
단계 3: N-(2,3-디하이드로-4-(3,4-디메틸페닐)-1H-인덴-7-일)아세트아미드
디옥산(12 mL) 중의 N-(4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-7-일)아세트아미드(1 g, 3.9 mmol), 3,4-디메틸페닐보론산(700 mg, 4.68 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(160 mg, 0.19 mmol), 탄산나트륨(2 M의 수용액으로서 900 mg, 8.58 mmol)의 혼합물을 100℃의 오일조에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 물(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(15 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 헥산 중의 0~30%의 EtOAc 구배를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(880 mg, 81%)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 280.6.
단계 4: 2,3-디하이드로-7-(3,4-디메틸페닐)-1H-인덴-4-아민
6 N HCl(20 mL) 중의 N-(2,3-디하이드로-4-(3,4-디메틸페닐)-1H-인덴-7-일)아세트아미드(880 mg, 3.15 mmol)의 용액을 100℃에서 40시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10 M의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8로 조정하였다. 형성된 침전물을 회수하여 물로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(81 mg, 67%)을 황갈색 분말로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 238.3.
단계 5: 1-{아미노[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥소-λ 6 -설파닐리덴}-3-[7-(3,4-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일]우레아
DMF(1 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-설포노이미드아미드(42 mg, 0.13 mmol) 용액에 Et3N(35 uL, 0.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, CDI(41 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반한 후, 2,3-디하이드로-7-(3,4-디메틸페닐)-1H-인덴-4-아민(30 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 목적 생성물의 존재를 LC-MS로 확인하였다. 디옥산(1 mL) 중의 4 M HCl로 반응 혼합물을 ?칭하고 30분 동안 교반하여, LCMS 상에서 목적 생성물의 형성을 나타내는 TBS기를 탈보호하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(16.4 mg, 27%)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 485.49.
실시예 427(화합물 314)
1-{아미노[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥소-λ 6 -설파닐리덴}-3-[8-(3,4-디메틸페닐)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일]우레아
Figure pct00735
단계 1: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-8-(3,4-디메틸페닐)- s -인다센-4-아민
8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(105 mg, 0.42 mmol), 3,4-디메틸페닐-보론산(187 mg, 1.25 mmol), Pd(dppf)Cl2(30.4 mg, 0.04 mmol), 및 디옥산(1.5 mL)을 반응 바이알에 첨가하였다. 이어서, 탄산세슘(1.24 mL, H2O 중의 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 소형 Celite층을 통해 여과하고, 디옥산(5 mL)으로 세정하였다. 여액에 물(5 mL)을 첨가하고, 디에틸 에테르(5 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H]+ = 278.4.
단계 2: 1-{아미노[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥소-λ 6 -설파닐리덴}-3-[8-(3,4-디메틸페닐)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로- s -인다센-4-일]우레아
Figure pct00736
실시예 426의 단계 5에서와 유사한 절차를 이용해 표제 생성물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 525.42.
실시예 428(화합물 309)
3-[아미노(디메틸-1,3-티아졸-5-일)옥소-λ 6 -설파닐리덴]-1-[4-플루오로-2,6-비스(프로판-2-일)페닐]우레아
Figure pct00737
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-설폰아미드
디메틸-1,3-티아졸-5-설폰아미드(41.4 mg, 0.22 mmol)를 무수 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.090 mL, 0.65 mmol) 및 TBSCl(38 mg, 0.25 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M+H]+ = 307.2.
단계 2: N-(tert-부틸디메틸실릴)-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-설포노이미드아미드
(시약 2에 기재된) 중합체 결합 디클로로트리페닐포스포란 반응 혼합물을 질소하에 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.1 mL, 0.72 mmol, 2.25 당량)을 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 상기 단계 1로부터의 반응 생성물을 주사기를 통해 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 더 교반한 후, 일정한 흐름의 무수 암모니아를 3분 동안 반응물에 버블링하였다. 반응 바이알의 나사식 마개를 막고, 얼음/물 조에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 조심스럽게 열고, 여과하여 수지를 제거하였다. 탁한 여액을 원심분리하여 고체를 모두 제거하였다. 상청액을 진공 농축시키고, 고진공하에서 1시간 동안 건조시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M+H]+ = 306.8.
단계 3: 3-{[(Tert-부틸디메틸실릴)아미노](디메틸-1,3-티아졸-5-일)옥소-λ 6 -설파닐리덴}-1-[4-플루오로-2,6-비스(프로판-2-일)페닐]우레아
단계 2로부터의 미정제 반응 혼합물에 무수 THF(1.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 얼음/물 조에서 5분 동안 교반하였다. NaH(17 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 2분 동안 교반한 후, THF(3 ml) 중의 이소시아네이트(0.165 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 만들고, 15분 동안 교반하여 미정제 생성물의 혼합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 527.5; 탈보호 생성물의 경우, [M+H]+ = 413.5.
단계 4: 3-[아미노(디메틸-1,3-티아졸-5-일)옥소-λ 6 -설파닐리덴]-1-[4-플루오로-2,6-비스(프로판-2-일)페닐]우레아
단계 3으로부터의 반응물에 디옥산(0.3 mL) 중의 4 N HCl을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안, 또는 LCMS 분석([M+H]+ = 413.5)에 의해 측정시 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물에 DMSO(0.8 mL)를 첨가하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다.
실시예 428에 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct00738
하기 프로토콜은 본원에 개시된 화합물의 활성을 시험하기에 적합하다.
절차 1: 그라미시딘으로 자극된 PMA-분화 THP-1 세포에서의 IL-1β 생성
THP-1 세포를 American Type Culture Collection에서 구입하고, 공급업체의 지시에 따라 계대배양하였다. 세포를 완전 RPMI 1640(10%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유)에 배양하고, 실험 설정 전에 대수기로 유지시켰다. 실험 전에, 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 30 mM의 원액을 생성하였다. 화합물 원액을 먼저 DMSO에 3, 0.34, 0.042, 및 0.0083 mM의 중간체 농도로 미리 희석하고, 이어서 Echo550 액체 처리기를 이용해 빈 384-웰 검정 플레이트에 스팟팅하여 원하는 최종 농도(예를 들어, 100, 33, 11, 3.7, 1.2, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.0051, 0.0017 μM)를 달성하였다. DMSO를 플레이트에 다시 채워 0.37%의 최종 DMSO 검정 농도를 달성하였다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고, 필요할 때까지 실온에 보관하였다.
THP-1 세포를 PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)(20 ng/ml)로 16~18시간 동안 처리하였다. 실험 당일에 배지를 꺼내, 트립신으로 5분 동안 부착 세포를 분리하였다. 이어서, 세포를 회수하고, 완전 RPMI 1640으로 세척하고, 원심분리하여 침전시키고, RPMI 1640(2%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유))에 재현탁시켰다. 스팟팅된 화합물이 담긴 384-웰 검정 플레이트에 50,000개 세포/웰의 밀도로 세포를 플레이팅하였다(최종 검정 부피 50 μl). 세포를 화합물과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 그라미시딘(5 μM)(Enzo)으로 2시간 동안 자극하였다. 이어서, 플레이트를 5분 동안 340g로 원심분리하였다. 96-채널 PlateMaster(Gilson)를 이용해 세포가 없는 상청액(40 μL)을 모으고, HTRF(cisbio)로 IL-1β의 생성을 평가하였다. 플레이트를 4℃에서 18시간 동안 인큐베이션하고, SpectraMax i3x 분광 광도계(Molecular Devices, 소프트웨어 SoftMax 6)의 프리셋 HTRF 프로그램(620 nm에서 공여체 발광, 668 nm에서 수용체 발광)을 이용해 판독하였다. 비히클 단독 대조군 및 CRID3(100~0.0017 μM)의 용량 적정을 각각의 실험과 동시에 수행하였다. 비히클-처리 샘플(0% 억제에 해당) 및 100 μM(100% 억제에 해당)의 CRID3에 대해 데이터를 정규화하였다. 화합물은 PMA-분화 THP-1 세포에서 IL-1β 생성의 농도-의존적 억제를 나타냈다.
절차 2: 그라미시딘으로 자극된 PMA-분화 THP-1 세포에서의 IL-1β 생성
THP-1 세포를 American Type Culture Collection에서 구입하고, 공급업체의 지시에 따라 계대배양하였다. 실험 전에, 세포를 완전 RPMI 1640(10%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유)에 배양하고, 실험 설정 전에 대수기로 유지시켰다. 실험 전에, THP-1 세포를 PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)(20 ng/ml)로 16~18시간 동안 처리하였다. 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 30 mM의 원액을 생성하였다. 실험 당일에 배지를 꺼내, 트립신으로 5분 동안 부착 세포를 분리하였다. 이어서, 세포를 회수하고, 완전 RPMI 1640으로 세척하고, 원심분리하여 침전시키고, RPMI 1640(2%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유))에 재현탁시켰다. 384-웰 플레이트에 50,000개 세포/웰의 밀도로 세포를 플레이팅하였다(최종 검정 부피 50 μl). 화합물을 먼저 검정 배지에 용해시켜 500 μM의 5x 최고 농도를 수득하였다. 이어서, 1.67%의 DMSO를 함유하는 검정 배지에서 10단계 희석(1:3)을 수행하였다. 배양 배지에 5x 화합물 용액을 첨가하여 원하는 최종 농도(예를 들어, 100, 33, 11, 3.7, 1.2, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.0051, 0.0017 μM)를 달성하였다. 최종 DMSO 농도는 0.37%였다. 세포를 화합물과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 그라미시딘(5 μM)(Enzo)으로 2시간 동안 자극하였다. 이어서, 플레이트를 5분 동안 340g로 원심분리하였다. 96-채널 PlateMaster(Gilson)를 이용해 세포가 없는 상청액(40 μL)을 모으고, HTRF(cisbio)로 IL-1β의 생성을 평가하였다. 비히클 단독 대조군 및 CRID3(100~0.0017 μM)의 용량 적정을 각각의 실험과 동시에 수행하였다. 비히클-처리 샘플(0% 억제에 해당) 및 100 μM(100% 억제에 해당)의 CRID3에 대해 데이터를 정규화하였다. 화합물은 PMA-분화 THP-1 세포에서 IL-1β 생성의 농도-의존적 억제를 나타냈다.
절차 3
1. 실험 절차
1.1 세포 배양
1) 37℃, 5% CO2에서 THP-1 세포를 10%의 FBS가 있는 완전 RPMI-1640에 배양한다.
2) ml당 3x105개의 세포를 접종하여 3일마다 세포를 계대배양한다.
1.2 화합물 제조
TECAN EVO 시스템을 이용해 384-웰 LDV Microplate에서 DMSO로 화합물의 3배 연속 희석액을 제조하여 10개 농도가 있는 화합물 소스 플레이트를 생성한다. 최고 농도는 30 mM이다. 도 3은 마이크로플레이트의 레이아웃을 도시한다.
1.3 세포 준비
1) THP-1 세포를 5분 동안 350g로 원심분리한다.
2) 완전 RMPI-1640 배지로 세포를 재현탁시키고, 세포를 계수한다.
3) 플라스크당 약 2.5x107개의 세포를 T225 플라스크에 시딩하고, 20 ng/ml의 PMA(최종 DMSO 농도 1% 미만)로 세포를 처리한다.
4) 밤새 인큐베이션한다.
1.4 THP-1 자극
1) PBS로 부착 THP-1 세포를 세척하고, T225 플라스크에 대해 4 ml의 트립신으로 세포를 분리한다.
2) 세포를 5분 동안 350g로 원심분리하고, 2%의 FBS를 함유한 RPMI-1640으로 세포를 재현탁시키고, 트리판 블루로 세포를 계수한다.
3) 50 nl/웰의 연속 희석 시험 화합물을 Echo의 384-웰 플레이트로 옮긴다. 고 대조군 및 CRID3(MCC950)의 첫 번째 포인트의 경우, 165 nl를 옮긴 후, 모든 웰에서 DMSO 농도를 일정하게 하기 위해 다시 채우고, 플레이트 레이아웃은 아래와 같다.
4) 384-웰 플레이트의 웰당 2%의 FBS가 있는 40 ul의 RPMI-1640에 50000개의 세포를 시딩한다.
5) 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
6) 5x 그라미시딘을 준비하고, 웰당 10 μl를 첨가하고(최종 농도는 5 μM), 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션한다.
7) 1분 동안 350g로 원심분리한다.
8) 애프리코트(apricot)로 상청액 16 μl를 피펫팅하여, white 384 proxiplate에 옮긴다. 도 3은 플레이트의 레이아웃을 도시한다. HC: 100 μM CRID3(MCC950) + 5 μM 그라미시딘 LC: 5 μM 그라미시딘.
1.5 IL-1β 검출
1) 5x 희석액 #5를 와류로 균질화하고, 4 부피의 증류수에 1 부피의 원액을 첨가한다.
2) 항-IL1β-크립테이트 항체 및 항-IL1β XL 항체의 20x 원액을 해동시킨다. 검출 완충액 #3을 사용하여 이 두 항체를 1x로 희석한다.
3) 사용 직전에 즉시 사용 가능한 2개의 항체 용액을 미리 혼합한다.
4) 미리 혼합된 항-IL1β 항체 실험 용액 4 ul를 모든 웰에 분배한다.
5) 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 인큐베이션한다.
6) EnVison을 이용해 세포 플레이트를 판독하고, 판독값 대 시험 화합물 농도를 플롯팅하여 IC50을 계산한다.
2. 데이터 분석:
1. 화합물의 IC50은 다음 식을 이용해 계산될 수 있다.
IC50에 대한 식
억제 % = 100-100 x [HC평균-판독값/ (HC평균 - LC평균)]
2. 정규화된 데이터를 XLfit을 이용해 용량-반응 방식으로 피팅하고, 화합물 농도를 계산한다.
표 30은 2%의 소태아 혈청을 함유하는 hTHP-1 검정에서의 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다. 0.008 μM 미만 = "++++++"; 0.008 이상 0.04 μM 미만 = "+++++"; 0.04 이상 0.2 μM 미만 = "++++"; 0.2 이상 1 μM 미만 = "+++"; 1 이상 5 μM 미만 = "++"; 5 이상 30 μM 미만 = "+".
hTHP-1 검정에서의 화합물의 평균 IC50
실시예 # 화합물 번호 hTHP-1 IC50
1 181 +++++
2 181a +++++
3 181b +++
4 101' ++++
5 101 또는 102 +++
6 102 또는 101 +++++
7 194 +++
8 270 +
9 204 >30 μM
10 180 ++++
11 190 +
12 182 ++++
13 191 ++++
14 177 +++++
15 185 ++++
16 186 ++++
17 187 +++++
18 188 +++
19 192 ++
20 189 ++++
21 178 ++++
22 193 ++
23 170 ++++
24 168 ++
25 171 ++++
26 122 ++++
27 120 +++
28 125 ++++
29 129 +
30 213 +++++
31 207 ++++
32 195 +++++
33 179 ++++
34 105 ++
35 121 +++
36 145 ++
37 131 ++
38 132 ++++
39 144 +++
40 149 ++++
41 152 ++++
42 150 +
43 167 ++++
44 106 +++++
45 107 ++++++
46 110 ++
47 151 +++
48 154 ++++
49 148 +++
50 153 ++
51 109 ++
52 135 +++
53 134 +++++
54 130 ++
55 212 +++
56 205 +++
57 143 +++
58 206 ++
59 108 +++++
60 202 ++
61 208 +++++
62 197 ++++
63 196 ++
64 124 ++++
65 173 ++++
66 172 +
67 174 +++
68 158 ++
69 220 ++
70 157 ++
71 161 ++
72 159 +++
73 165 ++
74 183 +++++
75 176 +++++
76 136 +++++
77 209 ++++
78 203 >30 μM
79 180b 또는 180a +++++
80 180a 또는 180b +++
81 179b +++++
82 179a +++
83 190a 또는 190b ++
84 190b 또는 190a >30 μM
85 182a 또는 182b +++++
86 182b 또는 182a +++
87 191b 또는 191a ++++
88 191a 또는 191b ++
89 177b 또는 177a +++++
90 177a 또는 177b +++
91 185b 또는 185a ++++
92 185a 또는 185b ++
93 186a 또는 186b ++++
94 186b 또는 186a ++
95 187a 또는 187b ++++++
96 187b 또는 187a +++
97 188b 또는 188a ++++
98 188a 또는 188b +
99 192b 또는 192a +++
100 192a 또는 192b +
101 189b 또는 189a ++++
102 189a 또는 189b ++
103 178b 또는 178a ++++
104 178a 또는 178b ++
105 193b 또는 193a +++
106 193a 또는 193b +
107 170b 또는 170a +
108 170a 또는 170b ++++
109 168b 또는 168a +++
110 168a 또는 168b >30 μM
111 171b 또는 171a ++++
112 171a 또는 171b +
113 122b 또는 122a +++++
114 122a 또는 122b ++
115 120b 또는 120a ++
116 120a 또는 120b ++++
117 125b 또는 125a ++++
118 125a 또는 125b ++
119 129b 또는 129a +
120 129a 또는 129b >30 μM
121 112b 또는 112a +++++
122 112a 또는 112b +++
123 207c ++++
124 207aa ++
125 207b ++++
126 195a 또는 195e ++
127 195e 또는 195a ++++
128 105b 또는 105a +++
129 105a 또는 105b +
130 121b 또는 121a ++++
131 121a 또는 121b ++
132 145b 또는 145a ++
133 145a 또는 145b >30 μM
134 131b 또는 131a >30 μM
135 131a 또는 131b ++
136 225b 또는 225a ++
137 225a 또는 225b ++++
138 144b 또는 144a ++
139 144a 또는 144b ++++
140 149b 또는 149a +++++
141 149a 또는 149b ++
142 152b 또는 152a ++++
143 152a 또는 152b +
144 151b' 또는 151a' >30 μM
145 151a' 또는 151b' +
146 167b 또는 167a ++
147 167a 또는 167b +++
148 107b 또는 107a ++++++
149 107a 또는 107b +++
150 110b 또는 110a +
151 110a 또는 110b +++
152 151b 또는 151a ++++
153 151a 또는 151b ++
154 154b 또는 154a ++++
155 154a 또는 154b ++
156 148b 또는 148a +++
157 148a 또는 148b +
158 153b 또는 153a ++
159 153a 또는 153b +
160 109b 또는 109a +++
161 109a 또는 109b +
162 135b 또는 135a +++
163 135a 또는 135b +
164 134b 또는 134a +++++
165 134a 또는 134b ++
166 130b 또는 130a +++
167 130a 또는 130b > 11.2150
168 212b 또는 212a +++
169 212a 또는 212b > 5.5915
170 205b 또는 205a ++
171 205a 또는 205b +++
172 143b 또는 143a +++
173 143a 또는 143b ++
174 206b 또는 206a +++
175 206a 또는 206b ++
176 108b 또는 108a +++++
177 108a 또는 108b ++
178 202b 또는 202a +
179 202a 또는 202b ++
180 116b 또는 116a ++
181 116a 또는 116b +
182 173a 또는 173b +++++
183 173b 또는 173a +++
184 174b 또는 174a +++
185 174a 또는 174b +
186 223b 또는 223a ++++
187 223a 또는 223b +
188 158b 또는 158a ++
189 158a 또는 158b >30 μM
190 220b 또는 220a +++
191 220a 또는 220b +
192 157a 또는 157b +++
193 157b 또는 157a >30 μM
194 161b 또는 161a ++
195 161a 또는 161b +
196 165b 또는 165a +
197 165a 또는 165b >30 μM
198 172b 또는 172a +
199 172a 또는 172b >30 μM
200 106a 또는 106b +++++
201 106b 또는 106a +++
202 136b 또는 136a ++
203 136a 또는 136b ++++++
204 183a 또는 183b +++
205 183b 또는 183a +++++
206 176b 또는 176a +++++
207 176a 또는 176b +++
208 221 +
209 219 >30 μM
210 217 >30 μM
211 216 +
212 215 >30 μM
213 218 >30 μM
214 214 >30 μM
215 211 +
216 210 >30 μM
217 201 +
218 200 ++
219 199 >30 μM
220 198 +
221 141 ++++
222 140 +++
223 321 +++++
224 321b 또는 321a +++++
225 321a 또는 321b ++
226 329 +++++
227 375 ++++
228 376 ++++
229 307 ++
230 323 ++
231 338 ++
232 341 ++
233 342 ++
234 345 ++
235 346 ++
236 347 ++
237 348 ++
238 403 ++
239 402 ++
240 350 ++
241 322 ++
242 351 ++
243 358 ++
244 401 +
245 404 +
246 331 +
247 339 +
248 405 +
249 406 >30 μM
250 324 +
251 407 ++
252 410 >30 μM
253 408
254 308 ++
255 311 +
256 312 >30 μM
257 327 ++++
258 326 ++++
259 139 +++
260 137 +++
261 409 ++
262 303 +++++
263 325 +++++
264 138 ++
265 332 ++++
266 334 ++++
267 335 ++++
268 337 ++
269 113 +++++
270 343 ++
271 349 ++
272 344 +++
273 359 +
274 352 +++
275 354 ++
276 355 +++
277 356 >30 μM
278 357 +++
279 340 +++++
280 377 +++
281 378 +++++
282 379 +++
283 380 +++
284 353 +
285 333 ++++
287 382 ++
288 383 ++
289 315 ++++
290 316 ++
291 317 ++++
292 319 ++++
293 320 +++
294 336 ++++
295 330 ++++
296 364a ++++++
297 364b +++
298 365a ++++
299 365b ++
300 308a +++
301 308b +
302 195ba 또는 195bb +++
303 195bb 또는 195ba +++++
304 207a 또는 207bb ++++
305 207bb 또는 207a +++++
306 366a ++++++
307 366b ++++
308 139a ++
309 139b ++++
310 367a +++++
311 367b +++
312 409b ++
313 409a ++
314 369a +++
315 369b +
316 159a +++
317 159ab ++
318 159ba +++
319 137a ++
320 137b ++++
321 317ab ++
322 317aa +++
323 317bb ++++
324 317ba +++++
325 316a > 28.4352
326 316b +
327 373a >30 μM
328 373b ++
329 374a >30 μM
330 374b >30 μM
331 319ab +
332 319aa +++
333 319bb ++
334 319ba +++++
335 320a ++
336 320b +++
337 323ab ++
338 323bb ++
339 323aa ++
340 323ba ++
341 303a ++++++
342 303b +++
343 315a ++++
344 315b ++
345 138a +++
346 138b +
347 328a +++++
348 328b ++
349 326b ++
350 326a ++++
351 318a +++
352 318b ++++
353 325a ++
354 325b +++++
355 329a ++++++
356 329b +++
357 404b +
358 404a >30 μM
359 332a +++++
360 332b +++
361 335a ++++
362 335b ++
363 336a ++
364 336b ++++
365 337a >30 μM
366 337b ++
367 371a >30 μM
368 371b ++
369 372a >30 μM
370 372b +++
371 334a +
372 334b ++++
373 339a +
374 339b +++++
375 334ab +
376 334aa +
377 334bb ++++
378 334ba +++
379 338a ++
380 338b >30 μM
381 340a +++++
382 340b ++
383 361b >30 μM
384 361a >30 μM
385 113a +++++
386 113b +++
387 330a ++
388 330b ++++
389 341a >30 μM
390 341b ++
391 360ba +++
392 360bb +++
393 363b +++++
394 363a +++
395 343a ++
396 343b >30 μM
397 359a ++
398 359b >30 μM
399 352a +++
400 352b +
401 383a >30 μM
402 383b ++
403 382a +++
404 382b +
405 379a
406 379b >30 μM
407 380a +
408 380b ++
409 380c +++
410 380d ++++
411 384a ++
412 384b >30 μM
413 357a +++
414 357b +
415 354a >30 μM
416 354b +++
417 387a ++
418 387b ++++
419 333a ++++
420 333b ++
421 375a +++++
422 375b
423 376a +++++
424 376b
425 318 +++
426 313 +
427 314 +
428 309 +
430 310 +
431 306 +
본 발명의 많은 구현예를 설명하였다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 다른 구현예들도 다음의 청구범위의 범위 내이다.
SEQUENCE LISTING <110> IFM Tre, Inc. <120> COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY <130> 45845-0053WO1 <150> 62/536,271 <151> 2017-07-24 <150> 62/573,894 <151> 2017-10-18 <160> 37 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 702 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgagcactg aaagcatgat ccgggacgtg gagctggccg aggaggcgct ccccaagaag 60 acaggggggc cccagggctc caggcggtgc ttgttcctca gcctcttctc cttcctgatc 120 gtggcaggcg ccaccacgct cttctgcctg ctgcactttg gagtgatcgg cccccagagg 180 gaagagttcc ccagggacct ctctctaatc agccctctgg cccaggcagt cagatcatct 240 tctcgaaccc cgagtgacaa gcctgtagcc catgttgtag caaaccctca agctgagggg 300 cagctccagt ggctgaaccg ccgggccaat gccctcctgg ccaatggcgt ggagctgaga 360 gataaccagc tggtggtgcc atcagagggc ctgtacctca tctactccca ggtcctcttc 420 aagggccaag gctgcccctc cacccatgtg ctcctcaccc acaccatcag ccgcatcgcc 480 gtctcctacc agaccaaggt caacctcctc tctgccatca agagcccctg ccagagggag 540 accccagagg gggctgaggc caagccctgg tatgagccca tctatctggg aggggtcttc 600 cagctggaga agggtgaccg actcagcgct gagatcaatc ggcccgacta tctcgacttt 660 gccgagtctg ggcaggtcta ctttgggatc attgccctgt ga 702 <210> 2 <211> 1368 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgggcctct ccaccgtgcc tgacctgctg ctgccactgg tgctcctgga gctgttggtg 60 ggaatatacc cctcaggggt tattggactg gtccctcacc taggggacag ggagaagaga 120 gatagtgtgt gtccccaagg aaaatatatc caccctcaaa ataattcgat ttgctgtacc 180 aagtgccaca aaggaaccta cttgtacaat gactgtccag gcccggggca ggatacggac 240 tgcagggagt gtgagagcgg ctccttcacc gcttcagaaa accacctcag acactgcctc 300 agctgctcca aatgccgaaa ggaaatgggt caggtggaga tctcttcttg cacagtggac 360 cgggacaccg tgtgtggctg caggaagaac cagtaccggc attattggag tgaaaacctt 420 ttccagtgct tcaattgcag cctctgcctc aatgggaccg tgcacctctc ctgccaggag 480 aaacagaaca ccgtgtgcac ctgccatgca ggtttctttc taagagaaaa cgagtgtgtc 540 tcctgtagta actgtaagaa aagcctggag tgcacgaagt tgtgcctacc ccagattgag 600 aatgttaagg gcactgagga ctcaggcacc acagtgctgt tgcccctggt cattttcttt 660 ggtctttgcc ttttatccct cctcttcatt ggtttaatgt atcgctacca acggtggaag 720 tccaagctct actccattgt ttgtgggaaa tcgacacctg aaaaagaggg ggagcttgaa 780 ggaactacta ctaagcccct ggccccaaac ccaagcttca gtcccactcc aggcttcacc 840 cccaccctgg gcttcagtcc cgtgcccagt tccaccttca cctccagctc cacctatacc 900 cccggtgact gtcccaactt tgcggctccc cgcagagagg tggcaccacc ctatcagggg 960 gctgacccca tccttgcgac agccctcgcc tccgacccca tccccaaccc ccttcagaag 1020 tgggaggaca gcgcccacaa gccacagagc ctagacactg atgaccccgc gacgctgtac 1080 gccgtggtgg agaacgtgcc cccgttgcgc tggaaggaat tcgtgcggcg cctagggctg 1140 agcgaccacg agatcgatcg gctggagctg cagaacgggc gctgcctgcg cgaggcgcaa 1200 tacagcatgc tggcgacctg gaggcggcgc acgccgcggc gcgaggccac gctggagctg 1260 ctgggacgcg tgctccgcga catggacctg ctgggctgcc tggaggacat cgaggaggcg 1320 ctttgcggcc ccgccgccct cccgcccgcg cccagtcttc tcagatga 1368 <210> 3 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 attcttcccc tggtggccat gggacccagg tcaatgtcac ctgcatcgtg aacgtctgta 60 gcagctctga ccacagctca cagtgctcct cccaagccag ctccacaatg ggagacacag 120 attccagccc ctcggagtcc ccgaaggacg agcaggtccc cttctccaag gaggaatgtg 180 cctttcggtc acagctggag acgccagaga ccctgctggg gagcaccgaa gagaagcccc 240 tgccccttgg agtgcctgat gctgggatga agcccagtta a 281 <210> 4 <211> 939 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 atggcagctg ggcaaaatgg gcacgaagag tgggtgggca gcgcatacct gtttgtggag 60 tcctcgctgg acaaggtggt cctgtcggat gcctacgcgc acccccagca gaaggtggca 120 gtgtacaggg ctctgcaggc tgccttggca gagagcggcg ggagcccgga cgtgctgcag 180 atgctgaaga tccaccgcag cgacccgcag ctgatcgtgc agctgcgatt ctgcgggcgg 240 cagccctgtg gccgcttcct ccgcgcctac cgcgaggggg cgctgcgcgc cgcgctgcag 300 aggagcctgg cggccgcgct cgcccagcac tcggtgccgc tgcaactgga gctgcgcgcc 360 ggcgccgagc ggctggacgc tttgctggcg gacgaggagc gctgtttgag ttgcatccta 420 gcccagcagc ccgaccggct ccgggatgaa gaactggctg agctggagga tgcgctgcga 480 aatctgaagt gcggctcggg ggcccggggt ggcgacgggg aggtcgcttc ggcccccttg 540 cagcccccgg tgccctctct gtcggaggtg aagccgccgc cgccgccgcc acctgcccag 600 acttttctgt tccagggtca gcctgtagtg aatcggccgc tgagcctgaa ggaccaacag 660 acgttcgcgc gctctgtggg tctcaaatgg cgcaaggtgg ggcgctcact gcagcgaggc 720 tgccgggcgc tgcgggaccc ggcgctggac tcgctggcct acgagtacga gcgcgaggga 780 ctgtacgagc aggccttcca gctgctgcgg cgcttcgtgc aggccgaggg ccgccgcgcc 840 acgctgcagc gcctggtgga ggcactcgag gagaacgagc tcaccagcct ggcagaggac 900 ttgctgggcc tgaccgatcc caatggcggc ctggcctag 939 <210> 5 <211> 1506 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 atggctgcag ctagcgtgac cccccctggc tccctggagt tgctacagcc cggcttctcc 60 aagaccctcc tggggaccaa gctggaagcc aagtacctgt gctccgcctg cagaaacgtc 120 ctccgcaggc ccttccaggc gcagtgtggc caccggtact gctccttctg cctggccagc 180 atcctcagct ctgggcctca gaactgtgct gcctgtgttc acgagggcat atatgaagaa 240 ggcatttcta ttttagaaag cagttcggcc ttcccagata atgctgcccg cagggaggtg 300 gagagcctgc cggccgtctg tcccagtgat ggatgcacct ggaaggggac cctgaaagaa 360 tacgagagct gccacgaagg ccgctgcccg ctcatgctga ccgaatgtcc cgcgtgcaaa 420 ggcctggtcc gccttggtga aaaggagcgc cacctggagc acgagtgccc ggagagaagc 480 ctgagctgcc ggcattgccg ggcaccctgc tgcggagcag acgtgaaggc gcaccacgag 540 gtctgcccca agttcccctt aacttgtgac ggctgcggca agaagaagat cccccgggag 600 aagtttcagg accacgtcaa gacttgtggc aagtgtcgag tcccttgcag attccacgcc 660 atcggctgcc tcgagacggt agagggtgag aaacagcagg agcacgaggt gcagtggctg 720 cgggagcacc tggccatgct actgagctcg gtgctggagg caaagcccct cttgggagac 780 cagagccacg cggggtcaga gctcctgcag aggtgcgaga gcctggagaa gaagacggcc 840 acttttgaga acattgtctg cgtcctgaac cgggaggtgg agagggtggc catgactgcc 900 gaggcctgca gccggcagca ccggctggac caagacaaga ttgaagccct gagtagcaag 960 gtgcagcagc tggagaggag cattggcctc aaggacctgg cgatggctga cttggagcag 1020 aaggtcttgg agatggaggc atccacctac gatggggtct tcatctggaa gatctcagac 1080 ttcgccagga agcgccagga agctgtggct ggccgcatac ccgccatctt ctccccagcc 1140 ttctacacca gcaggtacgg ctacaagatg tgtctgcgta tctacctgaa cggcgacggc 1200 accgggcgag gaacacacct gtccctcttc tttgtggtga tgaagggccc gaatgacgcc 1260 ctgctgcggt ggcccttcaa ccagaaggtg accttaatgc tgctcgacca gaataaccgg 1320 gagcacgtga ttgacgcctt caggcccgac gtgacttcat cctcttttca gaggccagtc 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gtgaccagcg ggtcaacaac cgtctcttgc tcccccatca cacttgccgt ggcaggagtc 1200 accaaccatg gccagaagag acccttggtg actccccaag ctgcccccga acccaagcgt 1260 ccacacatcg ctcaggtgcc agagccccca cccaaggtgg ccaacccccc gctcacacca 1320 gccagtgacc gcaagaagac aaaggagcag atagcacatc tcaaggccag ctttctccag 1380 agccagttcc ctgacgatgc cgaggtttac cggctcatcg aggtgactgg ccttgccagg 1440 agcgagatca agaagtggtt cagtgaccac cgatatcggt gtcaaagggg catcgtccac 1500 atcaccagcg aatcccttgc caaagaccag ttggccatcg cggcctcccg acacggtcgc 1560 acgtatcatg cgtacccaga ctttgccccc cagaagttca aagagaaaac acagggtcag 1620 gttaaaatct tggaagacag ctttttgaaa agttcttttc ctacccaagc agaactggat 1680 cggctaaggg tggagaccaa gctgagcagg agagagatcg actcctggtt ctcggagagg 1740 cggaagcttc gagacagcat ggaacaagct gtcttggatt ccatggggtc tggcaaaaaa 1800 ggccaagatg tgggagcccc caatggtgct ctgtctcgac tcgaccagct ctccggtgcc 1860 cagttaacaa gttctctgcc cagcccttcg ccagcaattg caaaaagtca agaacaggtt 1920 catctcctga ggagcacgtt tgcaagaacc cagtggccta ctccccagga gtacgaccag 1980 ttagcggcca agactggcct ggtccgaact gagattgtgc gttggttcaa ggagaacaga 2040 tgcttgctga aaacgggaac cgtgaagtgg atggagcagt accagcacca gcccatggca 2100 gatgatcacg gctacgatgc cgtagcaagg aaagcaacaa aacccatggc cgagagccca 2160 aagaacgggg gtgatgtggt tccacaatat tacaaggacc ccaaaaagct ctgcgaagag 2220 gacttggaga agttggtgac cagggtaaaa gtaggcagcg agccagcaaa agactgtttg 2280 ccagcaaagc cctcagaggc cacctcagac cggtcagagg gcagcagccg ggacggccag 2340 ggtagcgacg agaacgagga gtcgagcgtt gtggattacg tggaggtgac ggtcggggag 2400 gaggatgcga tctcagatag atcagatagc tggagtcagg ctgcggcaga aggtgtgtcg 2460 gaactggctg aatcagactc cgactgcgtc cctgcagagg ctggccaggc ctag 2514 <210> 33 <211> 567 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 atgactgaat ataaacttgt ggtagttgga gctggtggcg taggcaagag tgccttgacg 60 atacagctaa ttcagaatca ttttgtggac gaatatgatc caacaataga ggattcctac 120 aggaagcaag tagtaattga tggagaaacc tgtctcttgg atattctcga cacagcaggt 180 caagaggagt acagtgcaat gagggaccag tacatgagga ctggggaggg ctttctttgt 240 gtatttgcca taaataatac taaatcattt gaagatattc accattatag agaacaaatt 300 aaaagagtta aggactctga agatgtacct atggtcctag taggaaataa atgtgatttg 360 ccttctagaa cagtagacac aaaacaggct caggacttag caagaagtta tggaattcct 420 tttattgaaa catcagcaaa gacaagacag ggtgttgatg atgccttcta tacattagtt 480 cgagaaattc gaaaacataa agaaaagatg agcaaagatg gtaaaaagaa gaaaaagaag 540 tcaaagacaa agtgtgtaat tatgtaa 567 <210> 34 <211> 570 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 34 atgactgagt acaaactggt ggtggttgga gcaggtggtg ttgggaaaag cgcactgaca 60 atccagctaa tccagaacca ctttgtagat gaatatgatc ccaccataga ggattcttac 120 agaaaacaag tggttataga tggtgaaacc tgtttgttgg acatactgga tacagctgga 180 caagaagagt acagtgccat gagagaccaa tacatgagga caggcgaagg cttcctctgt 240 gtatttgcca tcaataatag caagtcattt gcggatatta acctctacag ggagcagatt 300 aagcgagtaa aagactcgga tgatgtacct atggtgctag tgggaaacaa gtgtgatttg 360 ccaacaagga cagttgatac aaaacaagcc cacgaactgg ccaagagtta cgggattcca 420 ttcattgaaa cctcagccaa gaccagacag ggtgttgaag atgcttttta cacactggta 480 agagaaatac gccagtaccg aatgaaaaaa ctcaacagca gtgatgatgg gactcagggt 540 tgtatgggat tgccatgtgt ggtgatgtaa 570 <210> 35 <211> 2016 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 atgcaaccag acatgtcctt gaatgtcatt aagatgaaat ccagtgactt cctggagagt 60 gcagaactgg acagcggagg ctttgggaag gtgtctctgt gtttccacag aacccaggga 120 ctcatgatca tgaaaacagt gtacaagggg cccaactgca ttgagcacaa cgaggccctc 180 ttggaggagg cgaagatgat gaacagactg agacacagcc gggtggtgaa gctcctgggc 240 gtcatcatag aggaagggaa gtactccctg gtgatggagt acatggagaa gggcaacctg 300 atgcacgtgc tgaaagccga gatgagtact ccgctttctg taaaaggaag gataattttg 360 gaaatcattg aaggaatgtg ctacttacat ggaaaaggcg tgatacacaa ggacctgaag 420 cctgaaaata tccttgttga taatgacttc cacattaaga tcgcagacct cggccttgcc 480 tcctttaaga tgtggagcaa actgaataat gaagagcaca atgagctgag ggaagtggac 540 ggcaccgcta agaagaatgg cggcaccctc tactacatgg cgcccgagca cctgaatgac 600 gtcaacgcaa agcccacaga gaagtcggat gtgtacagct ttgctgtagt actctgggcg 660 atatttgcaa ataaggagcc atatgaaaat gctatctgtg agcagcagtt gataatgtgc 720 ataaaatctg ggaacaggcc agatgtggat gacatcactg agtactgccc aagagaaatt 780 atcagtctca tgaagctctg ctgggaagcg aatccggaag ctcggccgac atttcctggc 840 attgaagaaa aatttaggcc tttttattta agtcaattag aagaaagtgt agaagaggac 900 gtgaagagtt taaagaaaga gtattcaaac gaaaatgcag ttgtgaagag aatgcagtct 960 cttcaacttg attgtgtggc agtaccttca agccggtcaa attcagccac agaacagcct 1020 ggttcactgc acagttccca gggacttggg atgggtcctg tggaggagtc ctggtttgct 1080 ccttccctgg agcacccaca agaagagaat gagcccagcc tgcagagtaa actccaagac 1140 gaagccaact accatcttta tggcagccgc atggacaggc agacgaaaca gcagcccaga 1200 cagaatgtgg cttacaacag agaggaggaa aggagacgca gggtctccca tgaccctttt 1260 gcacagcaaa gaccttacga gaattttcag aatacagagg gaaaaggcac tgcttattcc 1320 agtgcagcca gtcatggtaa tgcagtgcac cagccctcag ggctcaccag ccaacctcaa 1380 gtactgtatc agaacaatgg attatatagc tcacatggct ttggaacaag accactggat 1440 ccaggaacag caggtcccag agtttggtac aggccaattc caagtcatat gcctagtctg 1500 cataatatcc cagtgcctga gaccaactat ctaggaaata cacccaccat gccattcagc 1560 tccttgccac caacagatga atctataaaa tataccatat acaatagtac tggcattcag 1620 attggagcct acaattatat ggagattggt gggacgagtt catcactact agacagcaca 1680 aatacgaact tcaaagaaga gccagctgct aagtaccaag ctatctttga taataccact 1740 agtctgacgg ataaacacct ggacccaatc agggaaaatc tgggaaagca ctggaaaaac 1800 tgtgcccgta aactgggctt cacacagtct cagattgatg aaattgacca tgactatgag 1860 cgagatggac tgaaagaaaa ggtttaccag atgctccaaa agtgggtgat gagggaaggc 1920 ataaagggag ccacggtggg gaagctggcc caggcgctcc accagtgttc caggatcgac 1980 cttctgagca gcttgattta cgtcagccag aactaa 2016 <210> 36 <211> 1569 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 atgagtctgc taaactgtga aaacagctgt ggatccagcc agtctgaaag tgactgctgt 60 gtggccatgg ccagctcctg tagcgctgta acaaaagatg atagtgtggg tggaactgcc 120 agcacgggga acctctccag ctcatttatg gaggagatcc agggatatga tgtagagttt 180 gacccacccc tggaaagcaa gtatgaatgc cccatctgct tgatggcatt acgagaagca 240 gtgcaaacgc catgcggcca taggttctgc aaagcctgca tcataaaatc aataagggat 300 gcaggtcaca aatgtccagt tgacaatgaa atactgctgg aaaatcaact atttccagac 360 aattttgcaa aacgtgagat tctttctctg atggtgaaat gtccaaatga aggttgtttg 420 cacaagatgg aactgagaca tcttgaggat catcaagcac attgtgagtt tgctcttatg 480 gattgtcccc aatgccagcg tcccttccaa aaattccata ttaatattca cattctgaag 540 gattgtccaa ggagacaggt ttcttgtgac aactgtgctg catcaatggc atttgaagat 600 aaagagatcc atgaccagaa ctgtcctttg gcaaatgtca tctgtgaata ctgcaatact 660 atactcatca gagaacagat gcctaatcat tatgatctag actgccctac agccccaatt 720 ccatgcacat tcagtacttt tggttgccat gaaaagatgc agaggaatca cttggcacgc 780 cacctacaag agaacaccca gtcacacatg agaatgttgg cccaggctgt tcatagtttg 840 agcgttatac ccgactctgg gtatatctca gaggtccgga atttccagga aactattcac 900 cagttagagg gtcgccttgt aagacaagac catcaaatcc gggagctgac tgctaaaatg 960 gaaactcaga gtatgtatgt aagtgagctc aaacgaacca ttcgaaccct tgaggacaaa 1020 gttgctgaaa tcgaagcaca gcagtgcaat ggaatttata tttggaagat tggcaacttt 1080 ggaatgcatt tgaaatgtca agaagaggag aaacctgttg tgattcatag ccctggattc 1140 tacactggca aacccgggta caaactgtgc atgcgcttgc accttcagtt accgactgct 1200 cagcgctgtg caaactatat atcccttttt gtccacacaa tgcaaggaga atatgacagc 1260 cacctccctt ggcccttcca gggtacaata cgccttacaa ttcttgatca gtctgaagca 1320 cctgtaaggc aaaaccacga agagataatg gatgccaaac cagagctgct tgctttccag 1380 cgacccacaa tcccacggaa cccaaaaggt tttggctatg taacttttat gcatctggaa 1440 gccctaagac aaagaacttt cattaaggat gacacattat tagtgcgctg tgaggtctcc 1500 acccgctttg acatgggtag ccttcggagg gagggttttc agccacgaag tactgatgca 1560 ggggtatag 1569 <210> 37 <211> 999 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 atggccaacc gttacaccat ggatctgact gccatctacg agagcctcct gtcgctgagc 60 cctgacgtgc ccgtgccatc cgaccatgga gggactgagt ccagcccagg ctggggctcc 120 tcgggaccct ggagcctgag cccctccgac tccagcccgt ctggggtcac ctcccgcctg 180 cctggccgct ccaccagcct agtggagggc cgcagctgtg gctgggtgcc cccaccccct 240 ggcttcgcac cgctggctcc ccgcctgggc cctgagctgt caccctcacc cacttcgccc 300 actgcaacct ccaccacccc ctcgcgctac aagactgagc tatgtcggac cttctcagag 360 agtgggcgct gccgctacgg ggccaagtgc cagtttgccc atggcctggg cgagctgcgc 420 caggccaatc gccaccccaa atacaagacg gaactctgtc acaagttcta cctccagggc 480 cgctgcccct acggctctcg ctgccacttc atccacaacc ctagcgaaga cctggcggcc 540 ccgggccacc ctcctgtgct tcgccagagc atcagcttct ccggcctgcc ctctggccgc 600 cggacctcac caccaccacc aggcctggcc ggcccttccc tgtcctccag ctccttctcg 660 ccctccagct ccccaccacc acctggggac cttccactgt caccctctgc cttctctgct 720 gcccctggca cccccctggc tcgaagagac cccaccccag tctgttgccc ctcctgccga 780 agggccactc ctatcagcgt ctgggggccc ttgggtggcc tggttcggac cccctctgta 840 cagtccctgg gatccgaccc tgatgaatat gccagcagcg gcagcagcct ggggggctct 900 gactctcccg tcttcgaggc gggagttttt gcaccacccc agcccgtggc agccccccgg 960 cgactcccca tcttcaatcg catctctgtt tctgagtga 999

Claims (122)

  1. 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 AA]
    Figure pct00739

    (식 중,
    m = 0, 1, 또는 2;
    n = 0, 1, 또는 2;
    o = 1 또는 2;
    p = 0, 1, 2, 또는 3이고,
    A는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
    B는 5원의 헤테로아릴, 7~10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;
    적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
    R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R10은 C1-C6 알킬이고;
    각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
    각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬,
    Figure pct00740
    으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
    R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환됨)
  2. 제1항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 5 내지 6원의 단환 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 티오페닐인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 티아졸릴인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m=1이고 n=0인, 화합물.
  9. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00741
    인, 화합물.
  10. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00742
    인, 화합물.
  11. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00743
    인, 화합물.
  12. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00744
    인, 화합물.
  13. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00745
    인, 화합물.
  14. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00746
    인, 화합물.
  15. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00747
    인, 화합물.
  16. 제1항 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00748
    인, 화합물.
  17. 제1항 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00749
    인, 화합물.
  18. 제1항 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00750
    인, 화합물.
  19. 제1항 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00751
    인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00752
    인, 화합물.
  21. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00753
    ,
    Figure pct00754
    , 또는
    Figure pct00755
    인, 화합물.
  22. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00756
    ,
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    , 또는
    Figure pct00759
    인, 화합물.
  23. 제1항, 제2항, 또는 제8항에 있어서, A는
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    ,
    Figure pct00762
    , 또는
    Figure pct00763
    인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m=1이고 n=1인, 화합물.
  25. 제1항, 제2항, 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00764
    인, 화합물.
  26. 제1항, 제2항, 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00765
    인, 화합물.
  27. 제1항, 제2항, 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00766
    인, 화합물.
  28. 제1항, 제2항, 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00767
    인, 화합물.
  29. 제1항, 제2항, 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00768
    인, 화합물.
  30. 제1항, 제2항, 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00769
    인, 화합물.
  31. 제1항, 제2항, 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00770
    인, 화합물.
  32. 제1항 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00771
    인, 화합물.
  33. 제1항 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00772
    인, 화합물.
  34. 제1항 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00773
    인, 화합물.
  35. 제1항 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00774
    인, 화합물.
  36. 제1항 또는 제24항에 있어서, A는
    Figure pct00775
    인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m=2이고 n=1인, 화합물.
  38. 제1항 또는 제37항에 있어서, A는
    Figure pct00776
    인, 화합물.
  39. 제1항 또는 제37항에 있어서, A는
    Figure pct00777
    인, 화합물.
  40. 제1항 또는 제37항에 있어서, A는
    Figure pct00778
    인, 화합물.
  41. 제1항 또는 제37항에 있어서, A는
    Figure pct00779
    인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1 및 R2는 각각 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, o=2이고 p=0인, 화합물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, B는
    Figure pct00780
    인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 화합물.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 화합물.
  50. 제45항에 있어서, o=1이고 p=1인, 화합물.
  51. 제45항에 있어서, o=2이고 p=1인, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, B는
    Figure pct00781
    인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 화합물.
  54. 제51항에 있어서, B는
    Figure pct00782
    인, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된, 화합물.
  56. 제45항에 있어서, o=2이고 p=2인, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, B는
    Figure pct00783
    인, 화합물.
  58. 제57항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 화합물.
  59. 제56항에 있어서, B는
    Figure pct00784
    인, 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 화합물.
  61. 제45항에 있어서, o=2이고 p=3인, 화합물
  62. 제61항에 있어서, B는
    Figure pct00785
    인, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  65. 하기 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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  66. 하기 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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  67. 하기 표의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (S) 입체화학을 갖는, 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (R) 입체화학을 갖는, 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  71. NLRP3 활성을 조절하는 방법으로서, NLRP3을 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 조절은 NLRP3을 길항시키는 것을 포함하는, 방법.
  73. 시험관 내에서 수행되는 제71항 또는 제72항의 방법.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, NLRP3을 포함하는 하나 이상의 세포를 포함하는 샘플을 상기 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  75. 시험관 내에서 수행되는 제71항, 제72항, 또는 제74항의 방법.
  76. 제75항에 있어서, NLRP3 신호전달이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환이 있는 대상에게 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 대상은 인간인, 방법.
  78. 대사 장애인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 대사 장애는 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 통풍인, 방법.
  80. 중추 신경계 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 중추 신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭경화증, 또는 파킨슨병인, 방법.
  82. 폐 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 폐 질환은 천식, COPD, 또는 특발성 폐섬유증인, 방법.
  84. 간 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 간 질환은 NASH 증후군, 바이러스성 간염, 또는 간경변인, 방법.
  86. 췌장 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 췌장 질환은 급성 췌장염 또는 만성 췌장염인, 방법.
  88. 신장 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 신장 질환은 급성 신부전 또는 만성 신부전인, 방법.
  90. 장 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염인, 방법.
  92. 피부 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 피부 질환은 건선인, 방법.
  94. 근골격계 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 근골격계 질환은 경피증인, 방법.
  96. 혈관 장애인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 혈관 장애는 거대세포 동맥염인, 방법.
  98. 뼈의 장애인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  99. 제98항에 있어서, 뼈의 장애는 골관절염, 골다공증, 또는 골화석증 장애인, 방법.
  100. 안 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  101. 제90항에 있어서, 안 질환은 녹내장 또는 황반변성인, 방법.
  102. 바이러스 감염으로 인한 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 바이러스 감염으로 인한 질환은 HIV 또는 AIDS인, 방법.
  104. 자가면역 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  105. 제104항에 있어서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염인, 방법.
  106. 암 또는 노화인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  107. 골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML); 위암; 및 폐암 전이로부터 선택되는 암인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  108. 제107항에 있어서, 암은 MDS인, 방법.
  109. 제107항에 있어서, 암은 비소 폐암인, 방법.
  110. 제107항에 있어서, 암은 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
  111. 제107항에 있어서, 암은 LCH인, 방법.
  112. 제107항에 있어서, 암은 다발성 골수종인, 방법.
  113. 제107항에 있어서, 암은 전골수성 백혈병인, 방법.
  114. 제107항에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML)인, 방법.
  115. 제107항에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML)인, 방법.
  116. 제107항에 있어서, 암은 위암인, 방법.
  117. 제107항에 있어서, 암은 폐암 전이인, 방법.
  118. 제76항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 치료 유효량의 항-TNFα제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  119. 제118항에 있어서, 대상에게 항-TNFα제를 투여하기 전에 대상에게 NLRP3 길항제가 투여되는, 방법.
  120. 제118항에 있어서, 대상에게 NLRP3 길항제를 투여하기 전에 대상에게 항-TNFα제가 투여되는, 방법.
  121. 제118항에 있어서, NLRP3 길항제 및 항-TNFα제가 실질적으로 동시에 대상에게 투여되는, 방법.
  122. 제118항에 있어서, NLRP3 길항제 및 항-TNFα제가 단일 투여 형태로 함께 제형화되는, 방법.
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