KR20200038997A - 항-cd137 분자 및 이의 용도 - Google Patents

항-cd137 분자 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200038997A
KR20200038997A KR1020207007877A KR20207007877A KR20200038997A KR 20200038997 A KR20200038997 A KR 20200038997A KR 1020207007877 A KR1020207007877 A KR 1020207007877A KR 20207007877 A KR20207007877 A KR 20207007877A KR 20200038997 A KR20200038997 A KR 20200038997A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
seq
amino acid
antigen
hvr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020207007877A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102741435B1 (ko
Inventor
피터 페이치 루오
팡용 두
귀종 리우
얀 리
준 첸
샤오홍 쉬
피터 청
Original Assignee
아다진 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아다진 인크. filed Critical 아다진 인크.
Publication of KR20200038997A publication Critical patent/KR20200038997A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102741435B1 publication Critical patent/KR102741435B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 인간 CD137에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이를 암호화하는 핵산, 이의 치료 조성물, 및 세포-매개 면멱 반응을 상향조절하기 위해 T-세포 기능을 향상시키기고 T 세포 기능이상 장애, 예를 들어, 종양 면역 및 암의 치료를 위한 이의 용도를 제공한다.

Description

항-CD137 분자 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2017년 8월 21일에 출원된 국제특허출원 PCT/CN2017/098332호의 우선권 이익을 주장하며, 이러한 문헌은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
서열목록에 대한 참조
ASCII 텍스트 파일로 제출된 하기 내용은 전체가 본 명세서에 참조에 의해 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능한 형태(CRF)(파일명: 695402000341seqlist.txt, 기록일: 2018년 8월 20일, 크기: 542 KB).
본 발명의 분야
본 개시내용은 인간 CD137에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이를 암호화하는 핵산, 이의 치료 조성물, 및 이의 항-종양 용도에 관한 것이다.
CD137(또한, CD137 수용체, 4-1BB, TNFRSF9 등으로 지칭됨)은 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리(Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily: TNFRS)의 막관통 단백질이다. CD137의 현재의 이해는, 이의 발현이 일반적으로 활성화 의존적이고 활성화된 NH 및 NKT 세포, 조절 T 세포, 수지상 세포(dendritic cell: DC), 자극시킨 비만 세포, 분화성 골수 세포, 단핵구, 호중구, 및 호산구를 포함하는 넓은 면역 세포의 서브세트에 존재한다[Wang, 2009, Immunological Reviews 229: 192-215]. CD137 발현은 또한, 종양 혈관구조[Broll, 2001, Amer. J. Clin. Pathol. 115(4):543-549; Seaman, 2007, Cancer Cell 11: 539-554] 상에서 및 염증이 생긴 또는 죽상경화성 내피의 사이트[Drenkard, 2007 FASEB J. 21: 456-463; Olofsson, 2008, Circulation 117: 1292-1301]에 나타나 있다. CD137을 자극시키는 리간드, 즉, CD137 리간드(CD137L)는 활성화된 항원-제시 세포(antigen-presenting cell: APC), 골수성 전구 세포, 및 조혈 줄기 세포 상에서 발현된다.
인간 CD137은 255개의 아미노산 단백질(GenBank 수탁번호 NM_001561; NP_001552; 서열번호 1)이다. 단백질은 신호 서열(아미노산 잔기 1 내지 17), 이어서, 세포외 도메인(169개의 아미노산), 막관통 영역(27개의 아미노산), 및 세포내 도메인(42개의 아미노산)을 포함한다[Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11: 215-226]. 수용체는 모노머 및 다이머 형태로 세포 표면 상에서 발현되고, 신호전달하기 위해 CD137 리간드와 트라이머화할 수 있다.
뮤린 및 인간 T 세포의 여러 연구에서는, CD137이 향상된 세포 증식, 생존, 및 사이토카인 생산을 증진시킨다는 것을 나타낸다[Croft, 2009, Nat Rev Immunol 9:271-285]. 연구에서는, 일부 CD137 효능제 mAb가 동시자극 분자 발현을 증가시키고 세포용해 T 림프구 반응을 현저하게 향상시켜서, 다양한 모델에서 항-종양 효능을 야기시킨다는 것을 나타내었다. CD137 효능제 mAb는 예방 및 치료 환경에서 효능을 나타내었다. 또한, CD137 단일요법 및 병용 요법 종양 모델은 오래가는 항-종양 보호 T 세포 기억 반응을 확립시켰다[Lynch, 2008, Immunol Rev. 22: 277-286]. CD137 효능제는 또한, 당해 분야에서 인식된 다양한 자가면역 모델에서 자가면역 반응을 억제하는 것으로 나타났다[Vinay, 2006, J Mol Med 84:726-736]. 이러한 CD137의 이중 활성은 면역 내성을 파괴하는 면역요법 방법과 연관될 수 있는 자가면역 부작용을 약화시키면서 항-종양 활성을 제공할 가능성을 제공한다.
인간 CD137을 결합시키고, CD137-매개 반응을 증가시키고, 이에 의해 암 및 자가면역 질병을 포함하는, 다양한 질병 및 질환의 치료를 위한 잠재적인 치료제를 제공하는 항체에 대한 요구가 오랫동안 충족되지 않고 있다. 또한, 동물 모델 연구를 가능하게 하고 동시에 치료 후보물질을 제공하기 위해 인간 및 실험 동물(마우스, 원숭이, 개 등)과 같은 상이한 종 간에 교차-반응성인 항-CD137 항체에 대한 요구가 존재한다.
본 개시내용의 목적은 인간 CD137에 결합하는 단리된 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 이의 유도체를 제공하는 것이다. 본 개시내용의 다른 목적은 CD137에 결합하는 결합 분자를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 개시내용의 목적은 본 개시내용의 하나 이상의 결합 분자를 사용함으로써 CD137 신호전달과 연관되거나 이에 의해 매개된 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 개시내용의 이러한 및 다른 목적들은 본 명세서에 보다 충분히 기술되어 있다.
이에 따라, 일 양태에서, 본 명세서에는 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하고, 하기 기능적 특징 중 하나 이상(예를 들어, 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 모두)을 포함하는, 하나 이상의 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 하나 이상의 항원-결합 단편이 제공된다: (a) 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 108 내의 하나 이상의 아미노산 잔기와 결합함; (b) 서열번호 1의 아미노산 잔기 109 내지 112, 125, 126, 135 내지 138, 150 및 151 내의 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합하지 않음; (c) 100nM 또는 그 미만의 KD로 인간 CD137에 결합함; (d) 인간 CD137에 대한 효능제 활성을 가짐; (e) 1000nM 이하의 농도에서 인간 OX40, CD40, GITR 및/또는 CD27 수용체에 결합하지 않음; (f) 원숭이, 마우스, 래트, 및/또는 개 CD137과 교차-반응성임; (g) ADCC 효과를 유도하지 않음; (h) 종양 세포 성장을 억제할 수 있음; (i) 암에 대한 치료 효과를 가짐; 및/또는 (j) CD137과 CD137L 간의 결합을 차단함.
이에 따라, 일 양태에서, 본 명세서에는 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역은 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3을 포함하며, HVR-H1은 화학식 (I): X1TFX2X3YX4IHWV(서열번호 2)[여기서, X1은 F 또는 Y이며, X2는 S 또는 T이며, X3은 G, N, 또는 S이며, X4는 A, G, 또는 W임]; 화학식 (II): YSIX1SGX2X3WX4WI(서열번호 3)[여기서, X1은 S 또는 T이며, X2는 H 또는 Y이며, X3은 H 또는 Y이며, X4는 A, D, G, N, S, 또는 T임]; 및 화학식 (III): FSLSTX1GVX2VX3WI(서열번호 4)[여기서, X1은 G 또는 S이며, X2는 A 또는 G이며, X3은 A, G, S, 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H2는 화학식 (IV): LALIDWX1X2DKX3YSX4SLKSRL(서열번호 5)[여기서, X1은 A, D, 또는 Y이며, X2는 D 또는 G이며, X3은 R, S, 또는 Y이며, X4는 P 또는 T임]; 화학식 (V): IGX1IYHSGX2TYYX3PSLKSRV(서열번호 6)[여기서, X1은 D 또는 E이며, X2는 N 또는 S이며, X3은 N 또는 S임]; 및 화학식 (VI): VSX1ISGX2GX3X4TYYADSVKGRF(서열번호 7)[여기서, X1은 A, G, S, V, 또는 Y이며, X2는 A, D, S, 또는 Y이며, X3은 D, G, 또는 S이며, X4는 S 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H3은 화학식 (VII): ARX1GX2X3X4VX5GDWFX6Y(서열번호 8)[여기서, X1은 E 또는 G이며, X2는 E 또는 S이며, X3은 D 또는 T이며, X4는 A, T, 또는 V이며, X5는 A, I, L, T, 또는 V이며, X6은 A, D, 또는 G임]에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며, 여기서, 중쇄 가변 영역은 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3을 포함하며, HVR-H1은 화학식 (XII): X1TFSX2YWIHWV(서열번호 853)[여기서, X1은 F 또는 Y이며, X2는 N, 또는 S임]; 화학식 (XIII): YSIX1SGX2X3WX4WI(서열번호 854)[여기서, X1은 S 또는 T이며, X2는 H 또는 Y이며, X3은 H 또는 Y이며, X4는 A, D, G, N, 또는 S임]; 및 화학식 (XIV): FSLSTX1GVX2VX3WI(서열번호 855)[여기서, X1은 G 또는 S이며, X2는 A 또는 G이며, X3은 A, G, 또는 S임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H2는 화학식 (IV): LALIDWX1X2DKX3YSX4SLKSRL(서열번호 5)[여기서, X1은 A, D, 또는 Y이며, X2는 D 또는 G이며, X3은 R, S, 또는 Y이며, X4는 P 또는 T임]; 및 화학식 (XV): VSX1ISGX2GX3X4TYYADSVKGRF(서열번호 856)[여기서, X1은 G, S, V, 또는 Y이며, X2는 A, D, S, 또는 Y이며, X3은 D, G, 또는 S이며, X4는 S 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H3은 화학식 (VII): ARX1GX2X3X4VX5GDWFX6Y(서열번호 8)[여기서, X1은 E 또는 G이며, X2는 E 또는 S이며, X3은 D 또는 T이며, X4는 A, T, 또는 V이며, X5는 A, I, L, T, 또는 V이며, X6은 A, D, 또는 G임]에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 경쇄 가변 영역은 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함하며, HVR-L1은 화학식 (VIII): X1ASQX2X3X4X5X6X7X8(서열번호 9)[여기서, X1은 Q 또는 R이며, X2는 D, G, 또는 S이며, X3은 I 또는 V이며, X4는 G, R, S, 또는 T이며, X5는 P, R, S, 또는 T이며, X6은 A, D, F, S, V, 또는 Y이며, X7은 L 또는 V이며, X8은 A, G, 또는 N임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L2는 화학식 (IX): X1ASX2X3X4X5GX6(서열번호 10)[여기서, X1은 A 또는 D이며, X2는 N, S, 또는 T이며, X3은 L 또는 R이며, X4는 A, E, 또는 Q이며, X5는 S 또는 T이며, X6은 I 또는 V임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L3은 화학식 (X): YCQQX1YX2X3X4T(서열번호 11)[여기서, X1은 A, G, S, 또는 Y이며, X2는 Q, S, 또는 Y이며, X3은 I, L, T, 또는 Y이며, X4는 I, S, V, 또는 W임]; 및 화학식 (XI): YCX1QX2X3X4X5PX6T(서열번호 12)[여기서, X1은 E 또는 Q이며, X2는 P, S, 또는 Y이며, X3은 D, L, S, T, 또는 Y이며, X4는 D, E, H, S, 또는 T이며, X5는 D, L T, 또는 W이며, X6은 L, P, R, 또는 V임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며, 여기서, 경쇄 가변 영역은 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함하며, HVR-L1은 화학식 (XVI): X1ASQX2X3X4X5X6X7X8(서열번호 857)[여기서, X1은 Q 또는 R이며, X2는 D, G, 또는 S이며, X3은 I 또는 V이며, X4는 G, R, S, 또는 T이며, X5는 P, R, S, 또는 T이며, X6은 A, F, S, V, 또는 Y이며, X7은 L 또는 V이며, X8은 A 또는 G임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L2는 화학식 (XVII): X1ASX2X3X4X5GX6(서열번호 858)[여기서, X1은 A 또는 D이며, X2는 N 또는 S이며, X3은 L 또는 R이며, X4는 A, E, 또는 Q이며, X5는 S 또는 T이며, X6은 I 또는 V임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L3은 화학식 (XVIII): YCQQX1YX2X3WT(서열번호 859)[여기서, X1은 A 또는 G이며, X2는 S 또는 Y이며, X3은 I, L, 또는 T임]에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역은 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17, VH18, VH19, VH20, VH21, VH22, VH23, VH24, VH25, VH26, VH27, VH28, VH29, VH30, VH31, VH32, VH33, VH34, VH35, VH36, VH37, VH38, VH39, VH40, VH41, VH42, VH43, VH44, VH45, VH46, VH47, VH48, VH49, VH50, VH51, VH52, VH53, VH54, VH55, VH56, VH57, VH58, VH59, 또는 VH60의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 VL1, VL2, VH3, VL4, VH5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17, VL18, VL19, VL20, VL21, VL22, VL23, VL24, VL25, VL26, VL27, VL28, VL29, VL30, VL31, VL32, VL33, VL34, VL35, VL36, VL37, VL38, VL39, VL40, VL41, VL42, VL43, VL44, VL45, VL46, VL47, VL48, VL49, VL50, VL51, VL52, VL53, VL54, VL55, VL56, VL57, VL58, VL59, 또는 VL60의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함한다(표 1c에 나타낸 바와 같음). 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 VH1 및 VL1, VH2 및 VL2, VH3 및 VL3, VH4 및 VL4, VH5 및 VL5, VH6 및 VL6, VH7 및 VL7, VH8 및 VL8, VH9 및 VL9, VH10 및 VL10, VH11 및 VL11, VH12 및 VL12, VH13 및 VL13, VH14 및 VL14, VH15 및 VL15, VH16 및 VL16, VH17 및 VL17, VH18 및 VL18, VH19 및 VL19, VH20 및 VL20, VH21 및 VL21, VH22 및 VL22, VH23 및 VL23, VH24 및 VL24, VH25 및 VL25, VH26 및 VL26, VH27 및 VL27, VH28 및 VL28, VH29 및 VL29, VH30 및 VL30, VH31 및 VL31, VH32 및 VL32, VH33 및 VL33, VH34 및 VL34, VH35 및 VL35, VH36 및 VL36, VH37 및 VL37, VH38 및 VL38, VH39 및 VL39, VH40 및 VL40, VH41 및 VL41, VH42 및 VL42, VH43 및 VL43, VH44 및 VL44, VH45 및 VL45, VH46 및 VL46, VH47 및 VL47, VH48 및 VL48, VH49 및 VL49, VH50 및 VL50, VH51 및 VL51, VH52 및 VL52, VH53 및 VL53, VH54 및 VL54, VH55 및 VL55, VH56 및 VL56, VH57 및 VL57, VH58 및 VL58, VH59 및 VL59, 또는 VH60 및 VL60의 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함한다(표 1c 에 도시된 바와 같음).
다른 양태에서, 본 명세서에는 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역은 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17, VH18, VH19, VH20, VH21, VH22, VH23, VH24, VH25, VH26, VH27, VH28, VH29, VH30, VH31, VH32, VH33, VH34, VH35, VH36, VH37, VH38, VH39, VH40, VH41, VH42, VH43, VH44, VH45, VH46, VH47, VH48, VH49, VH50, VH51, VH52, VH53, VH54, VH55, VH56, VH57, VH58, VH59, 또는 VH60의 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 VL1, VL2, VH3, VL4, VH5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17, VL18, VL19, VL20, VL21, VL22, VL23, VL24, VL25, VL26, VL27, VL28, VL29, VL30, VL31, VL32, VL33, VL34, VL35, VL36, VL37, VL38, VL39, VL40, VL41, VL42, VL43, VL44, VL45, VL46, VL47, VL48, VL49, VL50, VL51, VL52, VL53, VL54, VL55, VL56, VL57, VL58, VL59, 또는 VL60의 경쇄 가변 영역을 포함한다(표 1c에 나타낸 바와 같음). 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 VH1 및 VL1, VH2 및 VL2, VH3 및 VL3, VH4 및 VL4, VH5 및 VL5, VH6 및 VL6, VH7 및 VL7, VH8 및 VL8, VH9 및 VL9, VH10 및 VL10, VH11 및 VL11, VH12 및 VL12, VH13 및 VL13, VH14 및 VL14, VH15 및 VL15, VH16 및 VL16,VH17 및 VL17, VH18 및 VL18, VH19 및 VL19, VH20 및 VL20, VH21 및 VL21, VH22 및 VL22, VH23 및 VL23, VH24 및 VL24, VH25 및 VL25, VH26 및 VL26, VH27 및 VL27, VH28 및 VL28, VH29 및 VL29, VH30 및 VL30, VH31 및 VL31, VH32 및 VL32, VH33 및 VL33, VH34 및 VL34, VH35 및 VL35, VH36 및 VL36, VH37 및 VL37, VH38 및 VL38, VH39 및 VL39, VH40 및 VL40, VH41 및 VL41, VH42 및 VL42, VH43 및 VL43, VH44 및 VL44, VH45 및 VL45, VH46 및 VL46, VH47 및 VL47, VH48 및 VL48, VH49 및 VL49, VH50 및 VL50, VH51 및 VL51, VH52 및 VL52, VH53 및 VL53, VH54 및 VL54, VH55 및 VL55, VH56 및 VL56, VH57 및 VL57, VH58 및 VL58, VH59 및 VL59, 또는 VH60 및 VL60의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다(표 1c에 나타낸 바와 같음).
다른 양태에서, 본 명세서에는 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체), 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 108 내의 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 93 내의 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34-36, 53 내지 55, 및 92 내지 93으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 36 중 하나 이상, 아미노산 잔기 53 내지 55 중 하나 이상, 및 아미노산 잔기 92 내지 93 중 하나 이상에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 109 내지 112, 125, 126, 135 내지 138, 150 및 151로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기 중 하나 이상에 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 109 내지 112, 125, 126, 135 내지 138, 150 및 151에 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey), 마우스, 래트 및/또는 개로부터 선택된 적어도 하나의 비-인간 종으로부터의 CD137 폴리펩타이드와 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이 CD137에 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 711의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호 735의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열번호 759의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 서열번호 783의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호 807의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열번호 831의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서, 중쇄는 서열번호 617의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄는 서열번호 618의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 712의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호 736의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열번호 760의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 서열번호 784의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호 808의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열번호 832의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서, 중쇄는 서열번호 619의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄는 서열번호 620의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 731의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호 755의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열번호 779의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 803의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호 827의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열번호 851의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서, 중쇄는 서열번호 657의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄는 서열번호 658의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체)가 제공되며, 여기서, 중쇄 가변 영역은 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3을 포함하며, HVR-H1은 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H2는 화학식 (IV), 화학식 (V), 및 화학식 (VI)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H3은 화학식 (VII)에 따른 아미노산 서열을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함하며, HVR-L1은 화학식 (VIII)에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L2는 화학식 (IX)에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L3은 화학식 (X) 및 화학식 (XI)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 항체(예를 들어, 단리된 항체)가 제공되며, 여기서, 중쇄 가변 영역은 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3을 포함하며, HVR-H1은 화학식 (XIII) 및 화학식 (XVI)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H2는 화학식 (IV) 및 화학식 (XV)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H3은 화학식 (VII)에 따른 아미노산 서열을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함하며, HVR-L1은 화학식 (XVI)에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L2는 화학식 (XVII)에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L3은 화학식 (XVIII)에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR-H1은 서열번호 253 내지 312로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, HVR-H2는 서열번호 313 내지 372로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, HVR-H3은 서열번호 373 내지 432로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, HVR-L1은 서열번호 433 내지 492로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, HVR-L2는 서열번호 493 내지 552로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, HVR-L3은 서열번호 553 내지 612로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129 및 131로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130 및 132로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR-H1은 화학식 (XII), 화학식 (XIII), 및 화학식 (XIV)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하되; HVR-H2는 화학식 (IV) 또는 화학식 (XV)에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H3은 화학식 (VII)에 따른 아미노산 서열을 포함하고/하거나; HVR-L1은 화학식 (XVI)에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L2는 화학식 (XVII)에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L3은 화학식 (XVIII)에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, HVR-H1은 서열번호 709 내지 732로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, HVR-H2는 서열번호 733 내지 756으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, HVR-H3은 서열번호 757 내지780로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L1은 서열번호 781 내지 804로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L2는 서열번호 805 내지 828로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L3은 서열번호 829 내지 852로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 15, 17, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 53, 61, 63, 65, 67, 71, 73, 75, 79, 83, 85 및 87로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 16, 18, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 54, 62, 64, 66, 68, 72, 74, 76, 80, 84, 86 및 88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서, 중쇄는 서열번호 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657 및 659로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄는 서열번호 614, 616, 618, 620, 622, 624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658 및 660으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR-H1은 서열번호 711 또는 731의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-H2는 서열번호 735 또는 755의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-H3은 서열번호 759 또는 779의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L1은 서열번호 783 또는 803의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L2는 서열번호 807 또는 827의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L3은 서열번호 831 또는 851의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 41 또는 71의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변 영역은 서열번호 42 또는 72의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서, 중쇄는 서열번호 617 또는 657의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄는 서열번호 618 또는 658의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR-H1은 서열번호 712의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-H2는 서열번호 736의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-H3은 서열번호 760의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L1은 서열번호 784의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L2는 서열번호 808의 아미노산 서열을 포함하며, HVR-L3은 서열번호 832의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변 영역은 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서, 중쇄는 서열번호 619의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄는 서열번호 620의 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 상기 실시형태와 결합될 수 있는 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 100nM 또는 그 미만의 KD(예를 들어, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정한 경우)로 인간 CD137과 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 50nM 또는 그 미만의 KD(예를 들어, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정한 경우)로 인간 CD137과 결합한다.
임의의 상기 실시형태와 결합될 수 있는 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이(예를 들어, GenBank Gene ID 102127961), 마우스(예를 들어, GenBank Gene ID 21942), 래트(예를 들어, GenBank Gene ID 500590) 및/또는 개(예를 들어, GenBank Gene ID 608274)로부터 선택된 적어도 하나의 비-인간 종으로부터의 CD137 폴리펩타이드와 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이 CD137에 결합한다.
임의의 상기 실시형태와 결합될 수 있는 일부 실시형태에서, 인간 CD137의 활성(예를 들어, 인간 세포와 같은 세포에서 발현될 때)은 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉할 때 감소된다.
임의의 상기 실시형태와 결합될 수 있는 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 인간 CD137L에 대한 인간 CD137의 결합을 차단하기 위해 약 100nM 또는 그 미만의 반수 최대 억제 농도(IC50)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 항체 또는 항원-결합 단편이 약 1μM 또는 그 초과의 농도로 제공될 때, 시험관 내에서 인간 CD137L에 대한 인간 CD137의 결합을 완전히 차단한다. 임의의 상기 실시형태와 결합될 수 있는 일부 실시형태에서, 인간 CD137의 활성(예를 들어, 인간 세포와 같은 세포에서 발현될 때)은 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉할 때 증가된다. 일부 실시형태에서, CD137(예를 들어, 인간 세포에서 발현됨)과 항체 또는 항원-결합 단편의 접촉은 NF-κB-의존 전사의 증가를 야기시킨다. 임의의 상기 실시형태의 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CD137을 발현시키는 세포에서, CD137L에 의해 자극된 CD137 신호전달의 하나 이상의 양상(aspect), 예를 들어, CD137L-자극 NF-κB-의존 전사를 차단한다.
임의의 상기 실시형태와 결합될 수 있는 일부 실시형태에서, 항체는 인간 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 임의의 상기 실시형태와 결합될 수 있는 일부 실시형태에서, 항체는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 S241P 돌연변이를 포함하되, 여기서, 넘버링(numbering)은 Kabat에 따른 것이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 ADCC 효과를 유도하지 않는다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 서열번호 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 및 251로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 항체 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250 및 252로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 항체 경쇄 가변 영역이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 서열번호 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 및 707로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 항체 중쇄, 및/또는 서열번호 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 및 708로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 항체 경쇄가 제공된다.
일부 실시형태에서, HVR은 Kabat에 따른 것이다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열 GFSLSTSGVGVG(서열번호 866)를 포함하는 HVR-H1, 서열 LIDWDDDKYYSPSLKS (서열번호 867)를 포함하는 HVR-H2, 및 서열 GGSDTVLGDWFAY(서열번호 868)를 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 서열 RASQSVSPYLA(서열번호 869)를 포함하는 HVR-L1, 서열 DASSLES (서열번호 870)를 포함하는 HVR-L2, 및 서열 QQGYSLWT(서열번호 871)를 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR은 Kabat에 따른 것이다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열 GYSITSGHYWA(서열번호 872)를 포함하는 HVR-H1, 서열 SISGYGSTTYYADSV㎏(서열번호 873)를 포함하는 HVR-H2, 및 서열 GGSDAVLGDWFAY(서열번호 874)를 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 서열 RASQGIGSFLA(서열번호 875)를 포함하는 HVR-L1, 서열 DASNLET(서열번호 876)를 포함하는 HVR-L2, 및 서열 QQGYYLWT(서열번호 877)를 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR은 Kabat에 따른 것이다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열 GFSLSTGGVGVG(서열번호 878)를 포함하는 HVR-H1, 서열 LIDWADDKYYSPSLKS (서열번호 879)를 포함하는 HVR-H2, 및 서열 GGSDTVIGDWFAY(서열번호 880)를 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 서열 RASQSIGSYLA(서열번호 881)를 포함하는 HVR-L1, 서열 DASNLET(서열번호 882)를 포함하는 HVR-L2, 및 서열 QQGYYLWT(서열번호 883)를 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다.
임의의 상기 실시형태의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 멀티머 항체(예를 들어, 이중특이성 항체)이다. 임의의 상기 실시형태의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 IgM 항체이고, 예를 들어, IgM Fc 영역(예를 들어, 인간 IgM Fc 영역)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 서열번호 133 내지 252로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드가 제공된다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 상술된 임의의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터가 제공된다. 일부 실시형태에서, 벡터는 발현 벡터이다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 기술된 임의의 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터를 포함하는, 숙주 세포(예를 들어, 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 포유류 세포(예를 들어, CHO 세포 또는 293T 세포) 등)가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 항체 또는 항원-결합 단편을 형성하기에 적합한 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 숙주 세포에 의해 형성되는 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편(또는 이의 임의의 유도체) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 대상체에, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기술된 임의의 항체, 항원-결합 단편, 및/또는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상 세포 성장(예를 들어, 암)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상 세포 성장(예를 들어, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에서 종양 세포 전이를 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에 치료학적 유효량의 본 명세서에 기술된 임의의 항체, 항원-결합 단편, 및/또는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 대상체에, 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들어, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10 등)의 추가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 바이러스성 유전자 치료법, 면역 관문 억제제, 표적 치료법, 방사선 치료법 및 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 포말리스트, 레블리마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 탈리도마이드, DNA-알킬화 백금-함유 유도체, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 사이클로포스파마이드, 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CD20 항체, 항-CD40 항체, 항-DR5 항체, 항-CD1d 항체, 항-TIM3 항체, 항-SLAMF7 항체, 항-KIR 수용체 항체, 항-OX40 항체, 항-HER2 항체, 항-ErbB-2 항체, 항-EGFR 항체, 세툭시맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 펨브롤리주맙, 방사선 요법, 단일 선량 방사선, 분할 방사선, 집중 방사선, 전체 장기 방사선, IL-12, IFNα, GM-CSF, 키메라 항원 수용체, 입양 전달된 T 세포, 항암 백신, 및 암용해 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 본 명세서에는 이를 필요로 하는 대상체에서 비정상 세포 성장(예를 들어, 암)의 치료 및/또는 종양 세포 전이의 감소를 위한, 본 명세서에 기술된 임의의 약제 조성물, 항체, 및/또는 항원-결합 단편(또는 이의 임의의 유도체)의 용도가 제공된다. 또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 비정상 세포 성장(예를 들어, 암)의 치료 및/또는 종양 세포 전이의 감소를 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편(또는 이의 임의의 유도체)의 용도가 제공된다.
상기 및 본 명세서에 기술된 다양한 실시형태들의 성질들 중 하나, 일부, 또는 모두가 본 개시내용의 다른 실시형태를 형상하기 위해 결합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 이러한 양태 및 다른 양태는 당업자에게 자명할 것이다. 본 개시내용의 이러한 실시형태 및 다른 실시형태는 하깅 상세한 설명에 의해 추가로 기술된다.
도 1a는 예시적인 중쇄 가변 영역(VH)(서열번호 13) 및 예시적인 경쇄 가변 영역(VL)(서열번호 14)에 대한 Kabat CDR 정의와 비교한 초가변 영역(HVR) 정의를 도시한 것이다.
도 1b는 마우스 CD137과 교차-반응성인 Fab 히트(hit)의 선택을 도시한 것이다.
도 2는 예시적인 항체의 인간, 원숭이 및 마우스 CD137에 대한 ELISA 결합 검정을 도시한 것이다. 각 패널은 패널의 상부에 나타낸 바와 같은 상이한 항체에 대한 것이다.
도 3a는 예시적인 항체의 인간, 원숭이, 마우스 및 래트 CD137에 대한 FACS-기반 결합 검정을 도시한 것이다. 각 패널은 패널의 상부에 명시된 바와 같은 상이한 항원에 대한 것이다.
도 3b는 예시적인 항체와 기준 항체 간의 종 교차반응성의 비교를 도시한 것이다.
도 4a는 미경험(naive) 인간 T 세포가 아닌, 활성화된 인간 및 원숭이 T 세포에 대한 예시적인 항체 결합을 도시한 것이다.
도 4b는 활성화된 인간, 원숭이, 마우스 및 래트 T 세포에 대한 AG10131의 결합을 도시한 것이다.
도 5는 CD137, 및 다른 TNFR 패밀리 구성원에 대한 예시적인 항체의 결합 특이성을 도시한 것이다.
도 6A 및 도 6B는 예시적인 항체가 ELISA(도 6A) 및 유세포 분석 검정(도 6B) 둘 모두에 의해 CD137 및 이의 동족 리간드 CD137L의 결합을 차단함을 도시한 것이다.
도 7a는 유세포 분석에 의한 에피토프 맵핑 결과를 도시한 것이다.
도 7b는 에피토프 맵핑 실험으로부터 식별된 고려되는 CD137 서열/영역(주석이 달림)을 갖는, 인간 (서열번호 1), 시노몰구스 원숭이 (서열번호 860), 및 마우스 (서열번호 861) CD137의 부분의 다수의 서열 정렬을 도시한 것이다.
도 8은 NFκB 리포터 검정에서 예시적인 항체의 효능제 활성을 도시한 것이다.
도 9는 CD8+ T 세포 증식(상부 패널) 및 INF-γ 분비(하부 패널)에서 예시적인 항체의 효능제 활성을 도시한 것이다.
도 10은 H22 마우스 간암 모델에서, 종양 내에 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 침윤뿐만 아니라, 예시적인 항체의 항-종양 효능을 도시한 것이다.
도 11은 CT26 마우스 결장암 모델에서 예시적인 항체의 항-종양 효능을 도시한 것이다.
도 12는 EMT6 마우스 유방암 모델에서 예시적인 항체의 항-종양 효능을 도시한 것이다.
도 13은 예시적인 항체로 치료된 CT26 마우스가 동일한 종양 세포로 재접종 후 종양 없이 유지됨을 도시한 것이다.
도 14는 종양-거부 재-접종된 마우스로부터의 비장세포로 종양 세포 사멸을 도시한 것이다.
도 15는 AG10131이 ADCC효과를 나타내지 않음을 도시한 것이다.
도 16은 고농도에서 약간의 집합(aggregation)을 나타낸 예시적인 항체를 도시한 것이다.
도 17은 가속화된 스트레스 조건 하에서 예시적인 항체의 안정성을 도시한 것이다.
도 18은 열안정성을 도시한 것이다.
도 19는 AG10131이 정상 마우스에서 2주일에 1회(BIW) 최대 100㎎/㎏×2에서 혈액학적 독성을 갖지 않음을 도시한 것이다.
도 20은 AG10131이 정상 마우스에서 2주일에 1회(BIW) 최대 100㎎/㎏×2에서 조직학적 간 이상을 갖지 않음을 도시한 것이다.
도 21은 AG10131이 시노몰구스 원숭이에서 10㎎/㎏/주×4에서 혈액학적 독성을 가지지 않음을 도시한 것이다.
도 22는 AG10131이 원숭이에서 10㎎/㎏/주×4에서 간 독성을 가지지 않음을 도시한 것이다.
도 23은 원숭이에서 AG10131의 약물동력학 프로파일을 도시한 것이다.
도 24는 래트에서 AG10131의 약물동력학 프로파일을 도시한 것이다.
도 25는 마우스에서 다양한 항체의 약물동력학 프로파일을 도시한 것이다.
도 26은 명시된 CD137 시스테인 풍부 도메인(CRD)을 갖는 인간 CD137-CD137L 복합물의 결정 구조를 도시한 것이다.
도 27은 유세포 분석에 의한 명시된 인간 CD137 CRD에 대한 명시된 항-CD137 항체 결합의 에피토프 맵핑을 도시한 것이다.
도 28은 항-CD137 항체 AG10131이 CD137L-자극 CD137 신호전달을 차단함을 도시한 것이다. 결과는 NFκB 루시페라제 리포터를 안정적으로 발현시키는 293T 세포가 인간 CD137을 발현시키는 DNA 작제물로 트랜스펙션되고, 명시된 비율로 인간 B-세포 림프종 세포 Daudi(상부 열) 또는 Raji(하부 열)과 동시-배양되고, 이후에, 밤새 아이소형 대조군(좌측 칼럼) 또는 리간드-차단 항-CD137 항체(우측 칼럼)의 연속 희석물(명시된 바와 같음)과 함께 인큐베이션되고, 이후에, 루시페라제 활성을 측정하는, 세포 NFκB 루시페라제 리포터 검정으로부터의 것이다.
도 29는 가교 항체의 존재 또는 부재 하에 항-CD137 항체 AG10131, AC1121, 또는 AC1097에 의한 인간 CD137-매개 NFκB 신호전달의 활성화를 도시한 것이다. NFκB 신호전달 활성화(가교의 존재 또는 부재 하)에 대한 각 항체에 대한 EC50(nM)이 명시되어 있다.
도 30은 AG10131 및 이의 인간 IgG4 아이소형 제어 항체가 시험된 농도 범위에서 인간 보체 C1q 성분에 결합하는 능력이 결여된 반면, 인간 IgG1 아이소형 제어 항체가 C1q에 결합할 수 있음을 도시한 것이다.
도 31은 다양한 종양 모델에서 AG10131 치료에 의한 종양-침윤 T 림프구의 향상을 도시한 것이다. 상부 좌측: 치료 후 H22 종양에서 마우스 CD4+(상부 패널) 및 CD8+(하부 패널) T 세포의 예시적인 IHC 염색 이미지. 상부 우측: 치료 후 EMT6 종양에서 마우스 CD4+(상부 패널) 및 CD8+(하부 패널) T 세포의 예시적인 IHC 염색 이미지. 하부 중심: 치료 후 CT26 종양에서 마우스 CD4+(상부 패널) 및 CD8+(하부 패널) T 세포의 예시적인 IHC 염색 이미지. CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 헤마톡실린에 의한 핵 대비 염색제의 백그라운드에서 검정색으로 염색하였다. CD4+ 및 CD8+ T 세포는 검정색 화살표로 지시된다.
도 32는 도 31에 도시된 실험으로부터 종양 침윤 T 림프구의 수를 정량화한 것이다. H22, EMT6, 및 CT26 종양 샘플로부터의 종양에서 % CD4+(상부 열) 및 CD8+ T 세포(하부 열)는 비히클과 AG10131 치료 그룹 간에 비교되었다. **, p < 0.01; ***, p < 0.001.
도 33은 규명된 마우스 CT26 결장암 공통 유전자 모델에서, AG10131 및 항-PD-1 항체, 단독 또는 이의 조합의 항-종양 효과를 도시한 것이다. 상부 패널: 각 치료군에 대한 평균 종양 성장을 갖는 플롯. 하부 패널: 각 군에 대한 개별 종양 성장을 갖는 스파이더 플롯(spider plot).
A. 정의
본 명세서에서 달리 규정하지 않는 한, 본 개시와 관련하여 사용되는 과학 용어 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥에 의해 달리 요망되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기술되는 항체 공학, 면역요법, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 이의 기술은 당해 분야에서 널리 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 하기 용어들 각각은 본 부문에서 이와 연관된 의미를 갖는다.
단수 형태는 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 일례로서, "구성요소(element)"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.
용어 "아미노산"은 천연 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라, 천연 아미노산과 유사하게 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체(mimetic)를 지칭한다. 천연 아미노산에는 유전자 코드에 의해 암호화된 아미노산뿐만 아니라, 후에 개질된 그러한 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, 감마-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이 있다. 용어 "아미노산 유사체"는 천연 아미노산과 동일한 염기성 화학 구조를 갖지만, C-말단 카복시기, N-말단 아미노기, 또는 측쇄 작용기는 다른 작용기로 화학적으로 개질된, 화합물을 지칭한다. 용어 "아미노산 모방체"는 아미노산의 일반 화학적 구조와는 다른 구조를 갖지만, 천연 아미노산과 유사하게 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다.
용어 "항체"는 본 명세서에서, 가장 넓은 의미로 사용되고, 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한, 단클론성 항체(전장 단클론성 항체를 포함함), 다클론성 항체, 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), 및 항체 단편(예를 들어, 단쇄 가변 단편 또는 scFv)을 특이적으로 포함한다.
용어 "항체"는 당해 분야에서 인식되는 용어이고, 2개의 동일한 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)로 이루어진 기본 4-폴리펩타이드 사슬 구조를 갖는 항원-결합 단백질(즉, 면역글로불린)을 지칭할 수 있다. 각 L 사슬은 하나의 공유 다이설파이드 결합에 의해 H 사슬에 연결되며, 2개의 H 사슬은 H 사슬 아이소형에 따라 하나 이상의 다이설파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 각 중쇄는 N-말단에서, 가변 영역(본 명세서에서 VH로서 약칭됨), 이후, 불변 영역을 갖는다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉, CH1, CH2 및 CH3으로 이루어진다. 각 경쇄는 N-말단에서, 가변 영역(본 명세서에서 VL로서 약칭됨), 이후에, 이의 다른 단부에서 불변 영역을 갖는다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL을 포함한다. VL은 VH와 정렬되며, CL은 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)과 정렬된다. VH 및 VL을 함께 쌍을 형성하여 단일 항원-결합 사이트를 형성한다. IgM 항체는 J 사슬로 지칭되는 추가적인 폴리펩타이드와 함께 5개의 기본 헤테로테트라머 단위로 이루어지고, 이에 따라, 10개의 항원 결합 사이트를 함유하며, 분비된 IgA 항체는 J 사슬과 함께 2 내지 5개의 기본 4-사슬 단위를 포함하는 다가 집합체를 형성하기 위해 중합할 수 있다.
VH 및 VL 영역은 구조 및 서열 분석을 기초로 한 초가변 영역(HVR)을 지칭하는, 초가변성의 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. HVR은 프레임워크 영역(FW)으로 지칭되는, 더욱 보존된 영역에 산재되어 있다. 비교를 위하여, 문헌[Yvonne Chen, et al. (Selection and Analysis of an Optimized Anti-VEGF Antibody: Crystal Structure of an Affinity-matured Fab in Complex with Antigen, J. Mol. Biol. (1999) 293, 865-881)]에서의 Kabat CDR 정의는 하기에 나열되어 있다[또한, 도 1a 참조]. 각 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 하기 순서대로 배열된, 3개의 HVR 및 4개의 FW로 이루어진다: FW1, HVR1, FW2, HVR2, FW3, HVR3, FW4. 본 개시 내용 전반에 걸쳐, 중쇄의 3개의 HVR은 HVR_H1, HVR_H2], 및 HVR_H3으로서 지칭된다. 유사하게, 경쇄의 3개의 HVR은 HVR_L1, HVR_L2,- 및 HVR_L3으로서 지칭된다.
중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함하는, 숙주 세포 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 영역 및 불변 영역은 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 또한 포함하는 중쇄와 함께, 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결된다[일반적으로, 문헌[Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)] 참조].
척추동물 종으로부터의 L 사슬은 이의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기초로 한, 카파 및 람다로 지칭되는, 2개의 명백하게 구별되는 타입 중 하나로 지정될 수 있다. 이의 중쇄(CH)의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체는 상이한 부류 또는 아이소형으로 지정될 수 있다. 5가지 부류의 항체가 존재한다: 각각 α(알파), δ(델타), ε(엡실론), γ(감마), 및 μ(뮤)로 명시되는 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM. IgG 부류의 항체는 각각 감마 중쇄, Y1 내지 Y4에 의해 4가지의 하위부류 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 분류될 수 있다.
용어 "항체 유도체" 또는 항체의 "유도체"는 항체가 추가적인 분자 독립체에 연결된 항체의 아미노산 서열에 결합하고 이를 포함하는 동일한 항원(예를 들어, CD137)에 결합할 수 있는 분자를 지칭한다. 항체 유도체에 함유된 항체의 아미노산 서열은 전장 중쇄, 전장 경쇄, 전장 중쇄의 임의의 부분 또는 부분들, 항체의 전장 경쇄의 임의의 부분 또는 부분들, 항체의 임의의 다른 단편(들), 또는 완전한 항체일 수 있다. 추가적인 분자 독립체는 화학적 또는 생물학적 분자일 수 있다. 추가적인 분자 독립체의 예는 화학적 기, 아미노산, 펩타이드, 단백질(예를 들어, 효소, 항체), 및 화학적 화합물을 포함한다. 추가적인 분자 독립체는 검출제, 표지, 마커, 약제 또는 치료제로서 사용하기 위한 것과 같은 임의의 유용성을 가질 수 있다. 항체의 아미노산 서열은 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합, 또는 그밖의 것에 의해 추가적인 분자 독립체에 부착되거나 결합될 수 있다. 용어 "항체 유도체"는 또한, 보존 아미노산 치환, 첨가, 및 삽입과 같은, CD137 항체의 아미노산 서열의 변경으로부터 유도된 키메라 항체, 인간화된 항체, 및 분자를 포함한다.
용어 항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"은 항체가 결합하는 항원(예를 들어, CD137)에 결합하는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 부분을 지칭한다. 항체의 "항원-결합 단편"의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 다이설파이드 브리지에 의해 결합된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fb 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진, dAb 단편[Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)]; 및 (vi) 단리된 상보적 결정 영역(CDR)을 포함한다.
용어 "결합 분자"는 (1) 항체, (2) 항체의 항원-결합 단편, 및 (3) 항체의 유도체를 포함하며, 각각은 본 명세서에서 규정된 바와 같다.
용어 "CD137을 결합하는," "CD137을 결합하다," "CD137에 결합하는," 또는 "CD137에 결합하다"는 실시예 4에 기술된 것과 같은 Biacore 검정과 같은 시험관내 검정에서, 100nM 또는 그 미만의 친화력(KD)으로, 인간 CD137에 대한, 본 명세서에서 규정된 바와 같은 결합 분자의 결합을 지칭한다.
용어 "CD137" 및 "CD137 수용체"는 본 출원에서 상호 호환 가능하게 사용되고, 인간 CD137 수용체, 뿐만 아니라, 이의 변이체, 아이소형, 및 종 동족체(species homolog)를 포함한다. 이에 따라, 본 명세서에서 규정되고 개시된 바와 같은, 결합 분자는 또한, 인간 이외의 종으로부터 CD137을 결합할 수 있다. 다른 경우에서, 결합 분자는 인간 CD137에 대해 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 타입의 교차반응성을 나타내지 않을 수 있다.
용어 "CD137 항체"는 인간 CD137 수용체에 결합할 수 있는, 본 명세서에서 규정된 바와 같은 항체를 지칭한다.
용어 "키메라 항체"는 인간 항체로부터 유도된 가변 영역 및 뮤린 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것과 같은 상이한 동물 종으로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 항체를 지칭한다.
용어 "결합에 대해 경쟁적이다(compete for binding)"는 결합 표적에 대한 이의 결합에서 2개의 항체의 상호작용을 지칭한다. 제1 항체는, 제1 항체와 이의 동족 에피토프의 결합이 제2 항체의 부재 하에서의 제1 항체의 결합과 비교하여 제2 항체의 존재 하에서 검출 가능하게 감소되는 경우에, 제2 항체와의 결합에 대해 경쟁적이다. 대안은, 제2 항체의 이의 에피토프에 대한 결합이 또한, 제1 항체의 존재 하에서 검출 가능하게 감소되는 경우에, 그러한 경우일 수 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다. 즉, 제1 항체는 제1 항체의 이의 개개 에피토프에 대한 결합을 억제하는 그러한 제2 항체 없이 제2 항체의 이의 에피토프에 대한 결합을 억제할 수 있다. 그러나, 각 항체가 다른 항체의 이의 동족 에피토프와의 결합을 검출 가능하게 억제하는 경우에, 동일하거나, 더 크거나, 더 작은 정도이든지 간에, 항체는 이의 개개 에피토프(들)에 대해 서로 "교차-경쟁적"이라고 한다.
용어 "에피토프"는 항체(또는 이의 항원-결합 단편)가 결합하는 항원의 일부를 지칭한다. 에피토프는 단백질의 3차 폴딩(tertiary folding)에 의해 병치된 인접한 아미노산 또는 비인접한 아미노산 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 통상적으로, 변성 용매에 노출 시에 유지되며, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 통상적으로, 변성 용매로의 처리 시에 손실된다. 에피토프는 고유한 공간 형태에서 다양한 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 에피토프의 공간 형태를 결정하는 방법은 예를 들어, X선 크로마토그래피, 2차원 핵자기공명, 질량 분석법과 결합한 중수소 및 수소 교환, 또는 부위-유도 돌연변이유발, 또는 결합 항체 및 이의 변이체를 갖는 항원 및 이의 복합물 구조의 계산 모델링과 조합하여 이용된 모든 방법을 포함한다[예를 들어, 문헌[Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)] 참조]. 항원의 요망되는 에피토프가 결정된 직후에, 그러한 에피토프에 대한 항체는 예를 들어, 본 명세서에 기술된 기술을 이용하여 생성될 수 있다. 항체의 생성 및 특징분석은 또한, 요망되는 에피토프에 대한 정보를 설명할 수 있다. 이러한 정보로부터, 동일한 에피토프에 대한 결합을 위해 항체를 경쟁적으로 스크리닝하는 것이 가능하다. 이를 달성하기 위한 방법은 서로 경쟁적으로 결합하는 항체, 즉, 항원에 결합하기 위해 경쟁적인 항체를 발견하기 위해 교차-경쟁 연구를 수행하는 것이다. 이의 교차-경쟁을 기초로 하여 항체를 "바이닝(binning)"하기 위한 고처리량 공정은 PCT 공개문 WO 03/48731호에 기술되어 있다.
용어 "생식계열"은 이러한 것이 생식 세포를 통해 부모로부터 자손에게 진행되기 때문에, 항체 유전자 및 유전자 세그먼트의 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 생식계열 서열은 B 세포 성숙 과정 동안 재조합 및 초돌연변이 사건에 의해 변경될 수 있는 성숙 B 세포에서 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 구별된다.
용어 "글리코실화 사이트"는 당 잔기의 부착을 위한 위치로서 진핵 세포에 의해 인식되는 아미노산 잔기를 지칭한다. 탄수화물, 예를 들어, 올리고당이 부착된 아미노산에는 통상적으로, 아스파라긴(N-연결), 세린(O-연결), 및 트레오닌(O-연결) 잔기가 있다. 특정 부착 사이트는 통상적으로, 본 명세서에서 "글리코실화 사이트 서열"로서 지칭되는 아미노산의 서열에 의해 신호전달된다. N-연결된 글리코실화를 위한 글리코실화 사이트 서열은 -Asn-X-Ser- 또는 -Asn-X-Thr-이며, 여기서, X는 프롤린 이외의 임의의 통상적인 아미노산일 수 있다. 용어 "N-연결된" 및 "O-연결된"은 당 분자와 아미노산 잔기 사이의 부착 사이트로서 역할을 하는 화학적 기를 지칭한다. N-연결된 당은 아미노 기를 통해 부착된다. O-연결된 당은 하이드록실 기를 통해 부착된다. 용어 "글리칸 점유(glycan occupancy)"는 글리코실화 사이트에 연결된 탄수화물 모이어티의 존재를 지칭한다(즉, 글리칸 사이트는 점유된다). 폴리펩타이드 상에 적어도 2개의 잠재적인 글리코실화 사이트가 존재하는 경우에, 탄수화물 모이어티에 의해 사이트가 점유되지 않거나(0-글리칸 사이트 점유), 하나(1-글리칸 사이트 점유) 또는 둘 모두(2-글리칸 사이트 점유)의 사이트가 점유될 수 있다.
용어 "숙주 세포"는 고려되는 단백질, 단백질 단편, 또는 펩타이드를 생성시키기 위해 조작될 수 있는 세포계를 지칭한다. 숙주 세포는 비제한적으로, 배양된 세포, 예를 들어, 설치류(래트, 마우스, 기니픽 또는 햄스터)로부터 유도된 포유류 배양된 세포, 예를 들어, CHO, BHK, NSO, SP2/0, YB2/0; 또는 인간 조직 또는 하이브리도마 세포, 효모 세포, 및 곤충 세포, 및 형질전환 동물 또는 배양된 조직 내에 포함된 세포를 포함한다. 이러한 용어는 특정 대상체 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손을 포함한다. 특정 변경이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 여전히 포함되어 있다.
용어 "인간 항체"는 경쇄 및 중쇄의 전체 아미노산 서열이 인간 면역글로불린 유전자로부터인 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유도된 하이브리도마에서 생성되는 경우에, 뮤린 탄수화물 사슬을 함유할 수 있다. 인간 항체는 당해 분야에 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다.
용어 "인간화된 항체"는 인간 항체로부터 유도된 아미노산 잔기를 함유한 키메라 항체를 지칭한다. 인간화된 항체는 비-인간 동물 또는 합성 항체로부터의 CDR 또는 HVR 중 일부 또는 모두를 함유할 수 있으며, 항체의 프레임워크 및 불변 영역은 인간 항체 서열로부터 유도된 아미노산 잔기를 함유한다.
용어 "예시적인 항체"는 본 개시내용에 기술되고 표 1a 및 표 1b에 나열된 것으로서 명시된 항체 중 임의의 하나를 지칭한다. 이러한 항체는 임의의 부류(예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM)로 존재할 수 있다. 이에 따라, 상기에서 식별된 각 항체는 VL 및 VH 영역에 대한 동일한 아미노산 서열을 갖는 모두 5개의 부류의 항체를 포함한다. 또한, IgG 부류의 항체는 임의의 하위부류(예를 들어, IgG1 IgG2, IgG3, 및 IgG4)로 존재할 수 있다. 이에 따라, IgG 하위부류에서 상기에서 식별된 각 항체는 VL 및 VH 영역에 대한 동일한 아미노산 서열을 갖는 모두 4개의 하위부류의 항체를 포함한다. 5개 부류뿐만 아니라 4개의 IgG 하위부류에서 인간 항체의 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 당해 분야에 공지되어 있다. 표 1b에 나타낸 예시적인 항체 각각의 IgG4 하위부류에 대한 전장 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 본 개시내용에 제공된다.
용어 "단리된 항체" 또는 "단리된 결합 분자"는 (1) 비활성화 상태(naive state)로 동반되는 자연적으로 연관된 성분들과 연관되지 않거나, (2) 동일한 종으로부터 다른 단백질이 존재하지 않거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, (4) 자연에서 발생하지 않는, 본 명세서에서 규정된 바와 같은 항체 또는 결합 분자를 지칭한다. 단리된 항체의 예는 CD137을 사용하여 친화력 정제된 CD137 항체, 시험관 내에서 하이브리도마 또는 다른 세포주에 의해 생성된 CD137 항체, 및 형질도입 동물로부터 유도된 CD137 항체를 포함한다.
용어 "단리된 핵산"은 핵산의 천연 소스에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된, 게놈, cDNA, 또는 합성 기원, 또는 이의 조합의 핵산 분자를 지칭한다. 예를 들어, 게놈 DNA와 관련하여, 용어 "단리된"은 게놈 DNA가 자연적으로 연관된 염색체로부터 분리된 핵산 분자를 포함한다. 바람직하게는, "단리된" 핵산에는 자연적으로 핵산 측면에 있는 서열(즉, 고려되는 핵산의 5' 및 3' 단부에 위치된 서열)이 존재하지 않는다.
용어 "ka"는 특정 항체-항원 상호작용의 결합속도 상수를 지칭하며, 용어 "kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리속도 상수를 지칭한다.
용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 이는 ka에 대한 kd의 비율(즉, kd/ka)로부터 얻어지고, 몰 농도(M)로서 표현된다. KD는 이의 결합 파트너에 대한 항체의 결합의 친화력에 대한 척도로서 사용된다. KD가 작을수록, 항체가 더욱 단단히 결합하거나, 항체와 항원 간의 친화력이 더욱 높다. 예를 들어, 나노몰(nM) 해리 상수를 갖는 항체는 마이크로몰(μM) 해리 상수를 갖는 항체 보다 특정 항원에 더욱 단단히 결합한다. 항체에 대한 KD 값은 당해 분야에서 널리 규명된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 하나의 방법은 표면 플라즈마 공명을 이용하여, 통상적으로, Biacore® 시스템과 같은, 바이오센서 시스템을 이용함에 의한 것이다. BIACORE™ 시스템을 이용한 검정 절차(BIAcore 검정)는 본 개시내용의 실시예 부문에 기술되어 있다.
용어 "포유동물"은 포유류 부류의 임의의 동물 종을 지칭한다. 포유동물의 예는 인간; 실험실 동물, 예를 들어, 래트, 마우스, 원숭이 및 기니픽; 가축, 예를 들어, 고양이, 개, 토끼, 소, 양, 염소, 말, 및 돼지; 및 야생 포획 동물, 예를 들어, 사자, 호랑이, 코끼리 등을 포함한다.
포유동물에서 특정 질병 상태를 참조하여 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 질병의 발병을 예방하거나 지연시키거나, 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 징후를 예방하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 2개의 폴리펩타이드 서열 간의 "서열 동일성"은 서열 간에 동일한 아미노산의 백분율을 나타낸다. 폴리펩타이드의 아미노산 서열 동일성은 Bestfit, FASTA, 또는 BLAST와 같은 공지된 컴퓨터 프로그램을 이용하여 통상적으로 결정될 수 있다[예를 들어, 문헌[Pearson, Method s Enzymol . 183:63-98 (1990); Pearson, Method s Mol . Biol . 132:185-219 (2000); Altschul et al., J. Mol . Biol . 215:403-410 (1990); Altschul et al., Nucelic Acids Res. 25:3389-3402 (1997)] 참조]. 특정 정렬이 예를 들어, 참조 아미노산 서열과 95% 일치하는 지를 결정하기 위해 Bestfit 또는 임의의 다른 서열 정렬 프로그램을 이용할 때, 파라미터는, 일치성의 백분율이 참조 아미노산 서열의 전장에 대해 계산되고 참조 서열에서 아미노산 잔기의 총 수의 5% 이하의 상동성의 차이가 허용되도록 설정된다. 폴리펩타이드 간의 일치성의 백분율을 결정하는 이러한 상술된 방법은 본 명세서에 개시된 모든 단백질, 이의 단편, 또는 변이체에 적용 가능하다.
용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "...에 특이적으로 결합한다"는 결합 파트너(예를 들어, 항원)와 본 명세서에서 규정된 바와 같은 결합 분자(예를 들어, 항체)의 상호작용을 참조하여, 제공된 세트의 조건 하에서 동물 종으로부터의 고려되는 항원과 상이한 동물 종으로부터의 항원 오솔로그(orthologue)를 구별하는 결합 분자의 능력을 지칭한다. CD137 결합 분자는 시험관내 검정에서 결정한 경우에, 래트 또는 마우스의 CD137을 결합하는 EC50의 50% 미만인 EC50에서 인간 CD137에 결합하는 경우에 인간 CD137에 특이적으로 결합한다고 한다. 항체의 결합 특이성은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법의 예는 PHA 자극된 1차 세포를 이용한 FACS, 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-시험 및 펩타이드 스캔을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 결합하다" 또는 "...에 선택적으로 결합하다"는 결합 파트너(예를 들어, 항원)과 결합 분자(예를 들어, 항체)의 상호작용을 참조하여, 제공된 세트의 조건 하에서 동물 종으로부터의 고려되는 항원(예를 들어, 인간 CD137)과 동일한 동물 종으로부터의 상이한 항원(예를 들어, 인간 CD40)을 구별하는 결합 분자의 능력을 지칭한다. CD137 결합 분자는 시험관내 검정에서 결정한 경우에, 인간 CD40 또는 인간 CD134에 결합하는 EC50의 10% 미만인 EC50에서 인간 CD137에 결합하는 경우에, 인간 CD137에 선택적으로 결합한다고 한다.
용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 포유동물에서 특정 질병 상태를 참조하면, 질병 상태를 갖는 포유동물에서 요망되거나 유익한 효과를 야기시키는 것을 지칭한다. 요망되거나 유익한 효과는 질병의 하나 이상의 증상의 빈도 또는 중증도(즉, 종양 성장 및/또는 전이, 또는 면역 세포의 수 및/또는 활성에 의해 매개된 다른 효과 등)의 감소, 또는 질병, 질환 또는 장애의 추가 발달의 정지 또는 억제를 포함할 수 있다. 포유동물에서 암을 치료하는 상황에서, 요망되거나 유익한 효과는 암 세포의 추가 성장 또는 확산의 억제, 암 세포의 사멸, 암 재발의 억제, 암과 관련된 통증의 감소, 또는 포유동물의 생존 개선을 포함할 수 있다. 효과는 주관적이거나 객관적일 수 있다. 예를 들어, 포유동물이 인간인 경우에, 인간은 개선된 기력 또는 활력 또는 치료법에 대한 개선 또는 반응의 주관적 증상으로서의 통증 감소를 주목할 수 있다. 대안적으로, 임상의는 신체 검사, 실험실 파라미터, 종양 마커, 또는 방사선 소견을 기초로 하여 종양 크기 또는 종양 부담의 감소를 주목할 수 있다. 임상의가 치료에 대한 반응에 대해 관찰할 수 있는 일부 실험실 징후는 백혈구 카운트, 적혈구수 카운트, 혈소판 카운트, 적혈구 침강 속도, 및 다양한 효소 수준과 같은 시험의 정규화를 포함한다. 추가적으로, 임상의는 검출 가능한 종양 마커의 감소를 관찰할 수 있다. 대안적으로, 소노그램(sonogram), 핵자기공명 시험 또는 양전자 방출 시험과 같은, 다른 시험은 객관적인 개선을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "벡터"는 외래 핵산 분자를 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 외래 핵산 분자는 재조합 기술, 예를 들어, 결찰 또는 재조합에 의해 벡터 핵산 분자에 연결된다. 이는 외래 핵산 분자가 숙주 세포 또는 유기체에서 번식, 선택, 추가 조작 또는 발현될 수 있게 한다. 벡터는 플라스미드, 파지, 트랜스포손, 코스미드, 염색체, 바이러스, 또는 비리온일 수 있다. 한 타입의 벡터는 숙주 세포 내에 도입 시에 숙주 세포의 게놈 내에 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈(예를 들어, 비-에피솜 포유류 벡터)과 함께 복제된다. 다른 타입의 벡터는 도입된 숙주 세포에서 자동 복제할 수 있다(예를 들어, 복제 및 에피솜 포유류 벡터의 박테리아 기원을 갖는 박테리아 벡터). 작동 가능하게 연결된 발현 가능한 외래 핵산의 발현을 유도할 수 있는 다른 특정 타입의 벡터는 통상적으로 "발현 벡터"로서 지칭된다. 발현 벡터는 일반적으로, 발현 가능한 외래 핵산의 발현을 유도하는 제어 서열을 갖는다. "전사 벡터"로서 공지된 더 단순한 벡터는 번역되지 않고 단지 전사될 수 있으며, 이러한 것은 발현되지 않고 표적 세포에서 복제될 수 있다. 용어 "벡터"는 이의 기능과는 무관하게 모든 타입의 벡터를 포함한다. 이러한 것이 작동 가능하게 연결된 발현 가능한 핵산의 발현을 유도할 수 있는 벡터는 통상적으로, "발현 벡터"로서 지칭된다.
본 개시내용의 방법 및 기술은 일반적으로, 당해 분야에 널리 공지되고 달리 명시하지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적인 및 더욱 특정의 참조문헌에 기술된 바와 같이 방법에 따라 수행된다. 이러한 참조문헌은 예를 들어, 문헌[Sambrook and Russell, Molecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (2002), 및 Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)]을 포함한다. 효소 반응 및 정제 기술은 당해 분야에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본 명세서에 기술되는 바와 같이, 제조업자의 사양에 따라 수행된다. 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 이의 실험실 절차 및 기술은 널리 공지되고 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 것이다. 표준 기술은 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형 및 전달, 그리고 환자의 치료를 위해 이용된다.
본 명세서에서 사용되는 20개의 통상적인 아미노산 및 이의 약어는 일반적인 사용법을 따른다[문헌[Immunology-A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)] 참조].
B. 인간 CD137에 결합하는 결합 분자
본 개시내용은 CD137 항체, CD137 항체의 항원-결합 단편, 및 CD137 항체의 유도체를 포함하는, 인간 CD137에 결합하는 단리된 결합 분자를 제공한다. 일부 실시형태에서, 결합 분자는 에피토프 결합과 관련하여 기술된 항체 및 HVR, 가변 영역(VL, VH), 및 IgG(예를 들어, IgG4) 경쇄 및 중쇄의 특정 아미노산 서열과 관련하여 기술된 항체를 포함하는, 본 명세서에 기술된 임의의 항체이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 CD137에 결합하고 하기 기능적 성질들 중 적어도 하나(예를 들어, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 8, 또는 9개 모두)를 갖는 결합 분자에 관한 것이다: (a) 500nM 또는 그 미만의 KD로 인간 CD137에 결합함; (b) 인간 CD137에 대한 효능제 활성을 가짐; (c) 1000nM 이하의 농도에서 인간 OX40, CD40, GITR 및/또는 CD27 수용체에 결합하지 않음; (d) 원숭이, 마우스, 래트, 또는 개 CD137과 교차-반응성임; (e) ADCC 효과를 유도하지 않음; (f) 종양 세포 성장을 억제할 수 있음; (g) 암에 대한 치료 효과를 가짐; (h) CD137과 CD137L 간의 결합을 차단함; 및 (i) CD137을 발현시키는 세포에서 CD137L에 의해 자극된 CD137 신호전달(예를 들어, CD137L-자극 NF-κB-의존 전사)을 차단함. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체는 또한, CD137과 이의 리간드 CD137L 간의 결합을 차단할 수 있고, 예를 들어, 완전히 차단할 수 있다. 또한, 본 명세서에는 본 명세서에 기술된 바와 같이 항체 또는 항원-결합 단편 중 하나 이상과 인간 CD137에 대한 결합에 대해 교차-경쟁적인, 하나 이상의 항-CD137 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 108 내의 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 93 내의 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 36, 53 내지 55, 및 92 내지 93으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 36 중 하나 이상, 아미노산 잔기 53 내지 55 중 하나 이상, 및 아미노산 잔기 92 내지 93 중 하나 이상에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 109 내지 112, 125, 126, 135 내지 138, 150 및 151로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기 중 하나 이상에 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 109 내지 112, 125, 126, 135 내지 138, 150 및 151에 결합하지 않는다. 표적 항원과 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 능력을 측정하는 방법은 예를 들어, 표면 플라스몬 공명, ELISA 등온 적정 열량측정법, 필터 결합 검정, EMSA 등을 포함하는, 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 항원과 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 능력은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된다(예를 들어, 하기 실시예 1 참조).
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 약 500nM 또는 그 미만(예를 들어, 약 500nM 또는 그 미만, 약 400nM 또는 그 미만, 약 300nM 또는 그 미만, 약 200nM 또는 그 미만, 약 150nM 또는 그 미만, 약 100nM 또는 그 미만, 약 90nM 또는 그 미만, 약 80nM 또는 그 미만, 약 75nM 또는 그 미만, 약 70nM 또는 그 미만, 약 60nM 또는 그 미만, 약 50nM 또는 그 미만, 약 40nM 또는 그 미만, 약 30nM 또는 그 미만, 약 25nM 또는 그 미만, 약 20nM 또는 그 미만, 약 10nM 또는 그 미만, 약 1nM 또는 그 미만, 약 0.1nM 또는 그 미만 등)의 KD로 인간 CD137에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 약 100nM 또는 그 미만의 KD로 인간 CD137에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 약 50nM 또는 그 미만의 KD로 인간 CD137에 결합한다. 항체 또는 항원-결합 단편의 KD를 측정하는 방법은 예를 들어, 표면 플라스몬 공명, ELISA 등온 적정 열량측정법, 필터 결합 검정, EMSA 등을 포함하는, 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, KD는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된다(예를 들어, 하기 실시예 1 참조).
항-CD137 항체는 효능제가 되도록 가교되어야 한다. 예를 들어, 가교는 생체 내에서 Fcgamma 수용체를 통해 달성되며, 통상적으로, 다클론성 항-Fc 항체는 시험관 내에서 세포-기반 실험에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 CD137에 대한 효능제 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 CD137을 발현시키는 세포(예를 들어, 인간 세포)가 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 접촉될 때 인간 CD137의 하나 이상(예를 들어, 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상 등)의 활성을 유도한다. 다양한 CD137 활성은 당해 분야에 공지되어 있고, 비제한적으로, NF-κB-의존 전사의 유도, T 세포 증식의 유도, T 세포 생존의 연장, 활성화된 T 세포의 동시-자극, 사이토카인 분비(예를 들어, IL-2)의 유도, 및 단핵구 활성의 유도를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 CD137 활성은 이의 리간드에 대한 CD137 결합이 아니다. 예를 들어, 하기 실시예 8 및 9에 기술되어 있는 방법을 통한, CD137 활성(예를 들어, NF-κB-의존 전사 및/또는 T 세포 증식의 유도 등)을 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 CD137을 발현시키는 세포(예를 들어, 인간 세포)에서 NF-κB 의존 전사를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, NF-κB 의존 전사는 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하지 않은 상응하는 세포(예를 들어, 항체와 접촉하지 않거나 아이소형 제어 항체와 접촉한 상응하는 세포)에 비해, 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉된 CD137을 발현시키는 세포(예를 들어, 인간 세포)에서 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 99% 이상 증가된다. 일부 실시형태에서, NF-κB 의존 전사는 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하지 않은 상응하는 세포(예를 들어, 항체와 접촉하지 않거나 아이소형 제어 항체와 접촉한 상응하는 세포)에 비해, 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉된 CD137을 발현시키는 세포(예를 들어, 인간 세포)에서 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 100배, 1000배 이상 증가된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 원숭이(예를 들어, 시노몰구스 원숭이), 마우스, 래트, 및/또는 개 CD137과 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 원숭이 CD137과 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 마우스 CD137과 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 래트 CD137과 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 개 CD137과 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 원숭이 및 마우스 CD137; 원숭이 및 래트 CD137; 원숭이 및 개 CD137; 마우스 및 래트 CD137; 마우스 및 개 CD137; 래트 및 개 CD137; 원숭이, 마우스, 및 래트 CD137; 원숭이, 마우스, 및 개 CD137; 원숭이, 래트, 및 개 CD137; 마우스, 래트, 및 개 CD137; 또는 원숭이, 마우스, 래트, 및 개 CD137과 교차-반응성이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 약 100nM(예를 들어, 약 1nM, 약 10nM, 약 25nM, 약 50nM, 약 75nM, 약 100nM)에서 교차-반응성이다. 비제한적으로, 표면 플라스몬 공명, ELISA 등온 적정 열량측정법, 필터 결합 검정, EMSA 등을 포함하는 항체 교차반응성을 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 교차반응성은 ELISA에 의해 측정된다(예를 들어, 하기 실시예 2 참조).
일부 실시형태에서, 항체는 ADCC 효과를 유도하지 못한다. 비제한적으로, 하기 실시예 11에 기술되어 있는 방법을 통한, ADCC 효과를 측정하는 방법(예를 들어, 생체내 방법)은 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 대조군에 비해 ADCC 효과를 약 10% 넘게 유도하지 못한다(ADCC를 약 10% 넘게, 약 5% 넘게, 약 1% 넘게, 약 0.1% 넘게, 약 0.01% 넘게 유도하지 못한다).
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 종양 세포 성장/증식을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 종양 세포 성장/증식은 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하지 않은 상응하는 종양 세포에 비해, 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉할 때 적어도 약 5%(예를 들어, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 99%) 억제된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 대상체에 항체 또는 항원-결합 단편이 투여될 때 대상체에서 종양 부피를 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 대상체에서 초기 종양 부피(예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 전)에 비해 대상체에서 종양 부피를 적어도 약 5%(예를 들어, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 99%) 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예 10에 기술되어 있는 방법을 통한, 종양 세포 성장/증식, 종양 부피, 및/또는 종양 억제를 모니터링하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 암에 대한 치료 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 암의 하나 이상의 증후 또는 증상을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 암으로 고통 당하는 대상체는 항체 또는 항원-결합 단편이 투여될 때, 일부 또는 완전히 완화된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 임의의 예시적인 항체, 예를 들어, AG10058, AG10059, 및/또는 AG10131과 인간 CD137에 결합하기 위해 경쟁적이거나 교차-경쟁적인 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 임의의 예시적인 항체와 인간 CD137 상의 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁적이거나 교차-경쟁적인 단리된 항체를 제공한다. 다른 항체와 결합하기 위해 경쟁적이거나 교차-경쟁적인 항체의 능력은 당해 분야에 공지된 표준 결합 검정, 예를 들어, BIAcore 분석, ELISA 검정, 또는 유세포 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 예시적인 항체는 포화 조건(saturating condition) 하에서 인간 CD137에 결합하고, 이후에, CD137에 결합하는 시험 항체의 능력을 측정할 수 있다. 시험 항체가 예시적인 항체와 동시에 CD137에 결합할 수 있는 경우에, 시험 항체는 예시적인 항체와는 다른 에피토프에 결합한다. 그러나, 시험 항체가 동시에 CD137에 결합하지 못하는 경우에, 시험 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프, 또는 예시적인 항체에 의해 결합된 에피토프에 매우 인접하여 있는 에피토프에 결합한다. 이렇나 실험은 다양한 방법, 예를 들어, ELISA, RIA, FACS 또는 표면 플라스몬 공명을 이용하여 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CD137과 이의 리간드 간의 결합을 차단한다(예를 들어, 인간 CD137 및 인간 CD137L). 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관내에서 CD137과 이의 리간드 간의 결합을 차단한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CD137과 이의 리간드의 결합을 차단하기 위한 약 500nM 또는 그 미만(예를 들어, 약 500nM 또는 그 미만, 약 400nM 또는 그 미만, 약 300nM 또는 그 미만, 약 200nM 또는 그 미만, 약 100nM 또는 그 미만, 약 50nM 또는 그 미만, 약 25nM 또는 그 미만, 약 10nM 또는 그 미만, 약 1nM 또는 그 미만 등)의 반수 최대 억제 농도(IC50)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CD137과 이의 리간드의 결합을 차단하기 위한 약 100nM 또는 그 미만의 반수 최대 억제 농도(IC50)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 약 100nM 이상(예를 들어, 약 100nM 또는 그 초과, 약 500nM 또는 그 초과, 약 1μM 또는 그 초과, 약 10μM 또는 그 초과 등)의 농도로 제공될 때 인간 CD137의 이의 리간드에 대한 결합을 완전히 차단한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "완전히 차단하는" 또는 "완전히 차단하다"는 제1 단백질과 제2 단백질 간의 결합을 적어도 약 80%(예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 등) 감소시키는 항체 또는 항원-결합 단편의 능력을 지칭한다. 비제한적으로, BIAcore 분석, ELISA 검정, 및 유세포 분석(예를 들어, 하기 실시예 6 참조)을 포함하는, 제1 단백질(예를 들어, CD137) 및 제2 단백질(예를 들어, CD137L)의 결합을 차단하는 항체 또는 항원-결합 단편의 능력을 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
B-1. CD137 항체
일부 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 108 또는 34 내지 93 내의 에피토프에서 인간 CD137에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 항체는, 일부 실시형태에서, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정한 경우에 50nM 또는 그 미만의 KD로 인간 CD137을 결합한다. 특정 실시형태에서, 항체는 시노몰구스 원숭이, 마우스, 래트 및 개로 이루어진 리스트로부터 선택된 적어도 하나의 비-인간 종과 교차-반응성일 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서, a) 중쇄 가변 영역은 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3을 포함하며, HVR-H1은 화학식 (I): X1TFX2X3YX4IHWV(서열번호 2)[여기서, X1은 F 또는 Y이며, X2는 S 또는 T이며, X3은 G, N, 또는 S이며, X4는 A, G, 또는 W임]; 화학식 (II): YSIX1SGX2X3WX4WI(서열번호 3)[여기서, X1은 S 또는 T이며, X2는 H 또는 Y이며, X3은 H 또는 Y이며, X4는 A, D, G, N, S, 또는 T임]; 및 화학식 (III): FSLSTX1GVX2VX3WI(서열번호 4)[여기서, X1은 G 또는 S이며, X2는 A 또는 G이며, X3은 A, G, S, 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H2는 화학식 (IV): LALIDWX1X2DKX3YSX4SLKSRL(서열번호 5)[여기서, X1은 A, D, 또는 Y이며, X2는 D 또는 G이며, X3은 R, S, 또는 Y이며, X4는 P 또는 T임]; 화학식 (V): IGX1IYHSGX2TYYX3PSLKSRV(서열번호 6)[여기서, X1은 D 또는 E이며, X2는 N 또는 S이며, X3은 N 또는 S임]; 및 화학식 (VI): VSX1ISGX2GX3X4TYYADSVKGRF(서열번호 7)[여기서, X1은 A, G, S, V, 또는 Y이며, X2는 A, D, S, 또는 Y이며, X3은 D, G, 또는 S이며, X4는 S 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-H3은 화학식 (VII): ARX1GX2X3X4VX5GDWFX6Y(서열번호 8)[여기서, X1은 E 또는 G이며, X2는 E 또는 S이며, X3은 D 또는 T이며, X4는 A, T, 또는 V이며, X5는 A, I, L, T, 또는 V이며, X6은 A, D, 또는 G임]에 따른 아미노산 서열을 포함하고/하거나; b) 경쇄 가변 영역은 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함하며, HVR-L1은 화학식 (VIII): X1ASQX2X3X4X5X6X7X8(서열번호 9)[여기서, X1은 Q 또는 R이며, X2는 D, G, 또는 S이며, X3은 I 또는 V이며, X4는 G, R, S, 또는 T이며, X5는 P, R, S, 또는 T이며, X6은 A, D, F, S, V, 또는 Y이며, X7은 L 또는 V이며, X8은 A, G, 또는 N임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L2는 화학식 (IX): X1ASX2X3X4X5GX6(서열번호 10)[여기서, X1은 A 또는 D이며, X2는 N, S, 또는 T,이며 X3은 L 또는 R이며, X4는 A, E, 또는 Q이며, X5는 S 또는 T이며, X6은 I 또는 V임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며; HVR-L3은 화학식 (X): YCQQX1YX2X3X4T(서열번호 11)[여기서, X1은 A, G, S, 또는 Y이며, X2는 Q, S, 또는 Y이며, X3은 I, L, T, 또는 Y이며, X4는 I, S, V, 또는 W임]; 및 화학식 (XI): YCX1QX2X3X4X5PX6T(서열번호 12)[여기서, X1은 E 또는 Q이며, X2는 P, S, 또는 Y이며, X3은 D, L, S, T, 또는 Y이며, X4는 D, E, H, S, 또는 T이며, X5는 D, L T, 또는 W이며, X6은 L, P, R, 또는 V임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 253 내지 312로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_H1, 서열번호 313 내지 372로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_H2, 서열번호 373 내지 432로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_H3, 서열번호 433 내지 492로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_L1, 서열번호 493 내지 552로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_L2, 및/또는 서열번호 553 내지 612로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_L3을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 13 내지 132로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 및/또는 VH를 포함할 수 있으며, 이는 바람직하게는, 각각 서열번호 133 내지 252로 이루어진 군으로부터 선택된 DNA 서열에 의해 암호화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 709 내지 732로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_H1, 서열번호 733 내지 756으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_H2, 서열번호 757 내지780으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_H3, 서열번호 781 내지 804로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_L1, 서열번호 805 내지 828로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_L2, 및/또는 서열번호 829 내지 852로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HVR_L3을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체는 바람직하게는 각각 서열번호 661 내지 708로 이루어진 군으로부터 선택된 DNA 서열에 의해 암호화될 수 있는, 서열번호 613 내지 660으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및/또는 중쇄(예를 들어, IgG4와 같은 IgG의 경쇄 및/또는 중쇄)를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, HVR은 Kabat에 따른 것이다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열 GFSLSTSGVGVG(서열번호 866)를 포함하는 HVR-H1, 서열 LIDWDDDKYYSPSLKS (서열번호 867)를 포함하는 HVR-H2, 및 서열 GGSDTVLGDWFAY(서열번호 868)를 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 서열 RASQSVSPYLA(서열번호 869)를 포함하는 HVR-L1, 서열 DASSLES (서열번호 870)를 포함하는 HVR-L2, 및 서열 QQGYSLWT(서열번호 871)를 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR은 Kabat에 따른 것이다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열 GYSITSGHYWA(서열번호 872)를 포함하는 HVR-H1, 서열 SISGYGSTTYYADSV㎏(서열번호 873)를 포함하는 HVR-H2, 및 서열 GGSDAVLGDWFAY(서열번호 874)를 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 서열 RASQGIGSFLA(서열번호 875)를 포함하는 HVR-L1, 서열 DASNLET(서열번호 876)를 포함하는 HVR-L2, 및 서열 QQGYYLWT(서열번호 877)를 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, HVR은 Kabat에 따른 것이다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열 GFSLSTGGVGVG(서열번호 878)를 포함하는 HVR-H1, 서열 LIDWADDKYYSPSLKS (서열번호 879)를 포함하는 HVR-H2, 및 서열 GGSDTVIGDWFAY(서열번호 880)를 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 서열 RASQSIGSYLA(서열번호 881)를 포함하는 HVR-L1, 서열 DASNLET(서열번호 882)를 포함하는 HVR-L2, 및 서열 QQGYYLWT(서열번호 883)를 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다.
본 명세서에 기술된 CD137 항체는 임의의 부류, 예를 들어, IgG, IgM, IgE, IgA, 또는 IgD에 속할 수 있다. CD137 항체가 IgG 부류, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 하위부류에 속하는 것이 바람직하다. CD137 항체는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 하나의 부류 또는 하위부류에서 다른 부류 또는 하위부류로 전환될 수 있다. 요망되는 부류 또는 하위부류의 항체를 생성하는 예시적인 방법은 CD137 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산 및 CD137 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산을 단리하는 단계, VH 영역을 암호화하는 서열을 단리하는 단계, VH 서열을 요망되는 부류 또는 하위부류의 중쇄 불변 영역을 암호화하는 서열에 결찰하는 단계, 세포에서 경쇄 유전자 및 중쇄 작제물을 발현시키는 단계, 및 CD137 항체를 수집하는 단계를 포함한다.
또한, 본 개시내용에 의해 제공된 항체는 단클론성 또는 다클론성일 수 있지만, 바람직하게는, 단클론성일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 특정의 단리된 항체의 예는 표 1a 및 표 1b에 나열되어 있는 것을 포함한다. 이러한 항체의 중쇄 가변 경역, IgG2 및 IgG4 하위부류에 대한 전장 중쇄, 경쇄 가변 영역, 및 전장 경쇄의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열이 또한 하기에 제공된다.
본 개시내용의 항체는 통상적인 단클론성 항체 방법론, 예를 들어, 표준 체세포 하이브리드화 기술[예를 들어, 문헌[Kohler and Milstein, Nature 256:495 (1975)] 참조], B 림프구의 바이러스성 또는 발암성 변형, 또는 본 명세서의 하기에서 상세히 기술되는 바와 같은 재조합 항체를 포함하는, 당해 분야에 공지된 기술에 의해 생성될 수 있다.
하이브리도마 생성은 매우 잘 규명된 절차이다. 하이브리도마를 제조하기 위한 통상적인 동몰계는 뮤린계이다. 면역화 프로토콜 및 융합을 위한 면역화된 비장세포의 단리를 위한 기술은 당해 분야에 공지되어 있다. 융합 파트너(예를 들어, 뮤린 골수종 세포) 및 융합 절차가 또한 공지되어 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 인간 CD137 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 하나의 널리 공지된 방법은 Xenomouse™ 동물계의 사용을 포함한다. Xenomouse™ 마우스는 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 큰 단편을 포함하고 마우스 항체 생성에서 결함이 있는 조작된 마우스 균주이다[예를 들어, 문헌[Green et al., Nature Genetics 7:13-21 (1994)] 및 WO2003/040170호 참조]. 동물은 CD137 항원으로 면역화된다. CD137 항원은 단리된 및/또는 정제된 CD137, 바람직하게는, CD137이다. 이는 CD137의 단편, 예를 들어, CD137의 세포외 도메인, 특히, 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 108 또는 34 내지 93을 포함하는 CD137 세포외 도메인 단편일 수 있다. 동물의 면역화는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다[예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, Antibody: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Press, 1990] 참조]. 비-인간 동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 양, 염소, 돼지, 소, 및 말을 면역화하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다[예를 들어, 상기 Harlow 및 Lane의 문헌, 및 미국특허 제5,994,619호 참조]. CD137 항원에는 면역 반응을 자극시키기 위해 애주번트가 투여될 수 있다. 예시적인 애주번트는 완전 또는 불완전 프로인트 애주번트, RIBI(뮤라밀 디펩타이드) 또는 ISCOM(면역자극 복합물)을 포함한다. CD137 항원을 갖는 동물의 면역화 후, 항체-생성 불멸화된 세포주는 면역화된 동물로부터 단리된 세포로부터 제조된다. 면역화 후, 동물이 희생되며, 림프절 및/또는 비장 B 세포는 불멸화된다. 세포를 불멸화시키는 방법은 이를 종양 유전자로 전달하고, 이를 발암성 바이러스로 활용하고, 불멸화 세포를 선택하는 조건 하에서 이를 배양하고, 이를 발암성 또는 돌연변이화 화합물로 처리하고, 이를 불멸화 세포, 예를 들어, 골수종 세포와 융합시키고, 종양 억제 유전자를 불활성화시키는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다[예를 들어, 상기 Harlow 및 Lane의 문헌 참조]. 골수종 세포와의 융합이 사용되는 경우에, 골수종 세포는 바람직하게는, 면역글로불린 폴리펩타이드를 분비하지 않는다(비-분비 세포주). 불멸화 세포는 CD137, 이의 일부, 또는 CD137을 발현시키는 세포를 사용하여 스크리닝된다. CD137 항체-생성 세포, 예를 들어, 하이브리도마는 하기에서 추가로 논의되는 바와 같이, 선택되고, 클로닝되고, 강력한 성장, 높은 항체 생성 및 요망되는 항체 특징을 포함하는, 요망되는 특징에 대해 추가로 스크리닝된다. 하이브리도마는 공통 유전자 동물에서, 면역계가 결여된 동물, 예를 들어, 누드 마우스에서 생체 내에서, 또는 세포 배양물에서 시험관 내에서 증폭될 수 있다. 하이브리도마를 선택, 클로닝 및 증폭시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 개시내용의 항체는 또한, 파지 디스플레이 또는 효모 디스플레이 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 인간 항체를 단리시키기 위한 디스플레이 방법은 당해 분야, 예를 들어, 문헌[Achim Knappik, et al., "Fully Synthetic Human Combinatorial Antibody Libraries (HuCAL) Based on Modular Consensus Frameworks and CDRs Randomized with Trinucleotides." J. Mol. Biol. (2000) 296, 57-86; 및 Michael J. Feldhaus, et al, "Flow-cytometric isolation of human antibodies from a non-immune Saccharomyces cerevisiae surface display library" Nat Biotechnol (2003) 21:163-170]에서 규명되어 있다.
B-2. 항원 결합 단편
일부 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 임의의 CD137 항체의 항원-결합 단편을 제공한다.
항원-결합 단편은 항체의 임의의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 단편은 (1) CD137 항체의 경쇄; (2) CD137 항체의 중쇄; (3) CD137 항체의 경쇄로부터의 가변 영역; (4) CD137 항체의 중쇄로부터의 가변 영역; (5) CD137 항체의 하나 이상의 HVR(2, 3, 4, 5 또는 6개의 HRV); 또는 (6) CD137 항체의 경쇄로부터의 3개의 HVR 및 중쇄로부터의 3개의 HVR의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1a 및 표 1b에 나열된 것으로부터 선택된 항체의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 다른 특정 실시형태에서, CD137 항체의 항원-결합 단편은 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인, Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 다이설파이드 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인, F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진, dAb 단편[Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]; (vi) 단리된 CDR, 및 (vii) 항체의 VH 영역에 연결된 항체의 VL 영역을 포함하는 폴리펩타이드인 단일 사슬 항체(scFv)를 포함한다[Bird et al., (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883].
일부 특정 실시형태에서, 항원-결합 단편은 표 1a에 나열된 것으로부터 선택된 Fab 단편이다.
B-3. 항체 유도체
일부 추가 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 임의의 CD137 항체의 유도체를 제공한다.
일 양태에서, 항체 유도체는 모체 항체 아미노산 서열의 전체 분자 구조를 보존하면서, 본 개시내용의 예시적인 항체("모체 항체")의 아미노산 서열을 변형으로부터 유도된다. 프레임워크 영역, HVR 영역, 또는 불변 영역과 같은, 모체 항체 사슬의 임의의 영역의 아미노산 서열이 변형될 수 있다. 변형 타입은 모체 항체의 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입, 결실, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 13 내지 132 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VL 또는 VH 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 253 내지 312 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_H1 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 313 내지 372 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_H2 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 373 내지 432 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_H3 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 433 내지 492에서 확인될 수 있는 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트(hit)에 대한 HVR_L1 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 493 내지 552에서 확인될 수 있는 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_L2 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 553 내지 612에서 확인될 수 있는 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_L3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 유도체는 서열번호 13 내지 132 및 253-612 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 보존적 또는 비-보존적 치환, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 첨가 및/또는 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 613 내지 660 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 또는 중쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 709 내지 732 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_H1 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 733 내지 756 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_H2 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 757 내지780 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_H3 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 781 내지 804 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_L1 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 805 내지 828 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_L2 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 서열번호 829 내지 852 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HVR_L3 아미노산 서열 영역을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 유도체는 서열번호 613 내지 660 및 709-852 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 보존적 또는 비-보존적 치환, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 첨가 및/또는 결실을 포함한다.
아미노산 치환은 보존적 치환 및 비-치환적 치환 둘 모두를 포함한다. 용어 "보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산을 다른 아미노산으로의 대체를 의미하며, 여기서, 2개의 아미노산은 특정 물리화학적 성질, 예를 들어, 포함된 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성, 및/또는 양쪽성 특성의 유사성을 갖는다. 예를 들어, 치환은 통상적으로, 하기 그룹 각각 내에서 이루어질 수 있다: (a) 비극성(소수성) 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 및 메티오닌; (b) 극성 중성 아미노산, 예를 들어, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 및 글루타민; (c) 양으로 하전된 (염기성) 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 라이신, 및 히스티딘; 및 (d) 음으로 하전된 (산성) 아미노산, 예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산.
변형은 HVR, 프레임워크 영역, 또는 불변 영역을 포함하는, 항체의 아미노산 서열의 임의의 위치에서 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 예시적인 항체의 VH 및 VL HVR 서열을 함유하는 항체 유도체를 제공하고, 예시적인 항체와는 상이한 프레임워크 서열을 함유한다. 이러한 프레임워크 서열은 공개 DNA 데이터베이스 또는 생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공개된 참고문헌으로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 유전자은행 데이터베이스에서 또는 "VBase" 인간 생식계열 서열 데이터베이스에서 확인될 수 있다[Kabat, E. A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991); Tomlinson, I. M., et al., J. Mol. Biol . 227:776-798 (1992); 및 Cox, J. P. L. et al., Eur . J. Immunol . 24:827-836 (1994)]. 항체 유도체를 구성하는데 사용될 수 있는 프레임워크 서열은 본 개시내용의 예시적인 항체에 의해 사용된 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한, 예를 들어, 본 개시내용의 예시적인 항체에 의해 사용된 VH 3-23 프레임워크 서열 및/또는 VL λ3 또는 λ1-13 프레임워크 서열과 유사한 것을 포함한다. 예를 들어, 예시적인 항체의 HVR_H1, HVR_H2, 및 HVR_H3 서열, 및 HVR_L1, HVR_L2, 및 HVR_L3 서열은 프레임워크 서열이 유도하는 생식계열 면역글로불린 유전자에서 확인되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 이식될 수 있거나, HVR 서열은 생식계열 서열과 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상에 이식될 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체 유도체는 본 개시내용의 예시적인 항체의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 일례에서, 하나 이상의 예시적인 인간 항체로부터의 하나 이상의 HVR은 마우스 또는 래트와 같은, 비-인간 동물로부터의 항체로부터의 HVR과 조합된다. 다른 예에서, 키메라 항체의 모든 HVR은 하나 이상의 예시적인 항체로부터 유도된다. 일부 특정 실시형태에서, 키메라 항체는 예시적인 항체의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역으로부터의 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다. 키메라 항체는 당해 분야에 공지된 보편적인 방법을 이용하여 생성될 수 있다.
다른 변형 타입은 VH 및/또는 VL 사슬의 HRV 영역 내에서 아미노산 잔기를 돌연변이시키는 것이다. 부위-유도 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발은 돌연변이(들)를 도입하기 위해 수행될 수 있으며, 항체 결합, 또는 고려되는 다른 기능적 성질에 대한 효과는 당해 분야에 공지된 시험관내 또는 생체내 검정에서 평가될 수 있다. 통상적으로, 보존적 치환이 도입된다. 돌연변이는 아미노산 첨가 및/또는 결실일 수 있다. 또한, 통상적으로, HVR 영역 내에 1, 2, 3, 4 또는 5개 이항의 잔기가 변경된다. 일부 실시형태에서, 항체 유도체는 중쇄 HVR 및/또는 경쇄 HVR에서 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 실시형태에서, 아미노산 치환은 항체에서 하나의 시스테인을 비제한적으로, 알라닌 또는 세린과 같은 다른 잔기로 변경시키는 것이다. 시스테인은 표준 시스테인 또는 비-표준 시스테인일 수 있다. 일 실시형태에서, 항체 유도체는 예시적인 항체의 아미노산 서열에 대해 중쇄 HVR 영역에서 1, 2, 3 또는 4개의 보존적 아미노산 치환을 갖는다.
변경은 또한, VH 및/또는 VL 영역 내에서 프레임워크 잔기에 이루어질 수 있다. 통상적으로, 이러한 프레임워크 변이체는 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 제조된다. 하나의 방법은 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 생식계열 서열로 "역 돌연변이"하는 것이다. 체세포 돌연변이를 겪은 항체는 항체가 유도되는 생식계열 서열과는 다른 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유도되는 생식계열 서열과 비교함으로써 식별될 수 있다. 프레임워크 영역 서열을 이의 생식계열 구성으로 되돌리기 위하여, 체세포 돌연변이는 예를 들어, 부위-유도 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 생식계열에 "역 돌연변이"될 수 있다.
또한, 변형은 또한, 통상적으로, 항체의 하나 이상의 기능적 성질, 예를 들어, 혈청 반감기, 보체 결합(complement fixation), Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존 세포 세포독성을 변경시키기 위해, 예시적인 항체의 Fc 영역 내에서 이루어질 수 있다. 일례에서, CH1의 힌지 영역은 힌지 영역에서 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어, 증가 또는 감소되도록 변경된다. 이러한 방법은 미국특허 제5,677,425호에 추가로 기술되어 있다. CH1의 힌지 영역에서 시스테인 잔기의 수는 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 촉진시키거나 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해 변경된다. 다른 경우에, 항체의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 감소시키기 위해 돌연변이된다.
또한, 본 개시내용의 항체는 당해 분야에 공지된 일상적인 실험에 따라 이의 잠재적인 글리코실화 사이트 또는 패턴을 변경시키기 위해 변형될 수 있다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 가변 영역에서 글리코실화의 패턴을 변화시키는 경쇄 또는 중쇄의 가변 영역에서 적어도 하나의 돌연변이를 함유하는 본 개시내용의 CD137 항체의 유도체를 제공한다. 이러한 항체 유도체는 항원을 결합시키기 위한 증가된 친화력 및/또는 변형된 특이성을 가질 수 있다. 돌연변이는 V 영역에서 신규한 글리코실화 사이트를 추가할 수 있거나, 하나 이상의 V 영역 글리코실화 사이트(들)의 위치를 변화시킬 수 있거나, 기존의 V 영역 글리코실화 사이트를 제거할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 영역에서 아스파라긴에 잠재적인 N-결합된 글리코실화 사이트를 갖는 CD137 항체의 유도체를 제공하는데, 여기서, 하나의 중쇄 가변 영역에서 잠재적인 N-결합된 글리코실화 사이트가 제거되어 있다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 영역에서 아스파라긴에 잠재적인 N-결합된 글리코실화 사이트를 갖는 CD137 항체의 유도체를 제공하는데, 여기서, 두 중쇄 가변 영역 모두에서 잠재적인 N-결합된 글리코실화 사이트가 제거되어 있다. 항체의 글리코실화 패턴을 변경시키는 방법, 예를 들어, 미국특허 제6,933,368호에 기술된 방법이 당해 분야에 공지되어 있으며, 이러한 문헌의 개시는 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 추가적인 분자 독립체에 연결된 본 명세서에 기술된 바와 같은 CD137 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 항체 유도체를 제공한다. 추가적인 분자 독립체의 예는 약제학적 제제, 펩타이드 또는 단백질, 검출제 또는 표지, 및 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 유도체는 약제학적 제제에 결합된 본 개시내용의 항체를 포함한다. 약제학적 제제의 예는 세포독성제 또는 다른 암 치료제, 및 방사성 동위원소를 포함한다. 세포독성제의 특정 예는 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로파놀롤, 및 푸로마이신 및 이들의 유사체 또는 동족체를 포함한다. 치료제는 또한, 예를 들어, 항대사성 물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(종래에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(종래에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 유사분열방지제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)를 포함한다. 진단학적으로 또는 치료학적으로 사용하기 위한 항체에 컨쥬게이션될 수 있는 방사성 동위원소의 예는 요오드131, 인듐111, 이트륨90 및 루테튬177을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다양한 링커 기술을 이용하는 것과 같은, 약제학적 제제에 항체를 결합시키기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 링커 타입의 예는 하이드라존, 티오에테르, 에스터, 다이설파이드 및 펩타이드-함유 링커를 포함한다. 항체에 치료제를 결합하기 위한 링커 및 방법의 추가 논의를 위하여, 또한, 문헌[Saito et al., Adv . Drug Deliv. Rev. 55:199-215 (2003); Trail, et al., Cancer Immunol . Immunother . 52:328-337 (2003); Payne, Cancer Cell 3:207-212 (2003); Allen, Nat. Rev. Cancer 2:750-763 (2002); Pastan, I. and Kreitman, Curr . Opin . Investig . Drugs 3:1089-1091 (2002); Senter, P. D. and Springer, C. J. (2001) Adv . Drug Deliv . Rev. 53:247-264]이 참조된다.
특정 실시형태에서, 항체 유도체는 CD137 항체 멀티머로서, 이는 멀티머 형태의 CD137 항체, 예를 들어, 모노머 항체의 항체 다이머, 트라이머, 또는 더 고차의 멀티머이다. 항체 멀티머 내에서 개개 모노머는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 멀티머 내에서 개개 항체는 동일하거나 상이한 결합 특이성을 가질 수 있다. 항체의 멀티머화는 항체의 자연 응집(natural aggregation)을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 일부 백분율의 정제된 항체 제조물(예를 들어, 정제된 IgG4 분자)은 항체 호모다이머, 및 다른 더 고차의 항체 멀티머를 함유한 당백질 응집체를 자발적으로 형성한다. 대안적으로, 항체 호모다이머는 당해 분야에 공지된 화학적 연결 기술을 통해, 예를 들어, 가교제의 사용을 통해 형성될 수 있다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서(예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스터, 숙신이미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트, 및 N-숙신이미딜 S-아세틸티오-아세테이트)에 의해 분리된 2개의 별도의 반응성 기를 갖는 이형이작용성 또는 동형이기능성(예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)인 가교제를 포함한다. 이러한 링커는 예를 들어, Pierce Chemical Company(일리노이즈 록포드 소재)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 항체는 또한, 당해 분야에 공지된 재조합 DNA 기술을 통해 멀티머화할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 멀티머 항체(예를 들어, 이중특이성 항체)이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 IgM 항체이고, 예를 들어, IgM Fc 영역(예를 들어, 인간 IgM Fc 영역)을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 다른 항체 유도체의 예는 단이 사슬 항체, 이중체, 도메인 항체, 나노체, 및 단일체를 포함한다. "단쇄 항체"(scFv)는 VH 도메인에 연결된 VL 도메인을 포함하는 단일 폴리펩타이드 사슬로 이루어지며, 여기서, VL 도메인 및 VH 도메인은 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한다. 단일 사슬 항체는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다[예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조]. "이중체(diabody)"는 2개의 사슬로 이루어지며, 각각의 사슬은 짧은 펩타이드 링커에 의해 연결된 동일한 폴리펩타이드 사슬 상에 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하며, 동일한 사슬 상의 2개의 영역은 서로 쌍을 이루어지 않고, 다른 사슬 상의 상보적 도메인과 쌍을 이루어 이중특이적 분자를 형성한다. 이중체를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 문헌[Holliger P. et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 및 Poljak R. J. et al., (1994) Structure 2:1121-1123] 참조]. 도메인 항체(dAb)는 항체의 중쇄 또는 경쇄 중 어느 하나의 가변 영역에 상응하는, 항체의 작은 기능성 결합 단위이다. 도메인 항체는 박테리아, 효모, 및 포유류 세포계에서 잘 발현된다. 도메인 항체 및 이의 생산 방법의 추가 세부사항은 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 미국특허 제6,291,158호; 제6,582,915호; 제6,593,081호; 제6,172,197호; 제6,696,245호; 유럽특허 제0368684호 및 제0616640호; WO05/035572호, WO04/101790호, WO04/081026호, WO04/058821호, WO04/003019호 및 WO03/002609호 참조]. 나노체는 항체의 중쇄로부터 유도된다. 나노체는 통상적으로, 단일의 가변 도메인 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 포함하고, 본래 항체의 항원-결합 용량을 보유한다. 나노체는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다[예를 들어, 미국특허 제6,765,087호, 미국특허 제6,838,254호, WO 06/079372호 참조]. 단일체는 IgG4 항체의 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄로 이루어진다. 단일체는 IgG4 항체의 힌지 영역의 제거에 의해 이루어질 수 있다. 단일체 및 이를 제조하는 방법의 추가 세부사항은 WO2007/059782호에서 확인될 수 있다.
C. CD137 항체를 생산하는 핵산 , 벡터 , 숙주 세포, 및 재조합 방법
본 개시내용의 다른 양태는 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열은 항체의 임의의 부분, 예를 들어, HVR, 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함하는 서열, 중쇄의 가변 영역, 경쇄의 가변 영역일 수 있거나, 전장 중쇄 또는 전장 경쇄일 수 있다. 본 개시내용의 핵산은 예를 들어, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 통상적으로, 핵산은 cDNA 분자이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 (1) 예시적인 항체의 HVR_H3 또는 HVR_L3의 아미노산 서열; (2) 예시적인 항체의 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역; 또는 (3) 예시적인 항체의 전장 중쇄 또는 전장 경쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진 단리된 핵산 분자를 제공한다.
다른 실시형태에서, 핵산 분자는 서열번호 13 내지 132, 253-612, 613 내지 660 및 709-852 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
또 다른 실시형태에서, 핵산 분자는 서열번호 133 내지 252 및 661 내지 708로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 개시내용의 핵산은 임의의 적합한 분자 생물학 기술을 이용하여 얻어질 수 있다. 하이브리도마에 의해 발현된 항체에 대하여, 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 cDNA는 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 얻어질 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 (예를 들어, 파지 디스플레이 기술을 이용하여) 얻어진 항체에 대하여, 항체를 암호화하는 핵산은 라이브러리로부터 회복될 수 있다.
VH 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 다른 DNA 분자에 VH-암호화 DNA를 작동 가능하게 연결시킴으로써 전장 중쇄 유전자로 변환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되어 있으며[예를 들어, 문헌[Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조], 이러한 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있지만, 가장 바람직하게는, ADCC 효과 없는 IgG4 또는 IgG2 불변 영역이다. IgG4 불변 영역 서열은 상이한 개체들 중에서 일어나는 것으로 공지된 임의의 다양한 대립유전자 또는 알로타입(allotype)일 수 있다. 이러한 알로타입은 IgG4 불변 영역에서 천연 발생 아미노산 치환을 나타낸다. Fab 단편 중쇄 유전자에 대하여, VH-암호화 DNA는 단지 중쇄 CH1 불변 영역을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 경쇄 불변 영역(CL)을 암호화하는 다른 DNA 분자에 VL-암호화 DNA를 작동하게 연결시킴으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 변환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되어 있으며[예를 들어, 문헌[Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조], 이러한 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다.
scFv 유전자를 생성하기 위하여, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편은, VH 및 VL 서열이 가요성 링커에 의해 연결된 VL 및 VH 영역을 갖는, 인접한 단쇄 단백질로서 발현될 수 있도록, 가요성 링커를 암호화하는, 예를 들어, 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 다른 단편에 작동 가능하게 연결된다[예를 들어, 문헌[Bird et al., Science 242:423-426 (1988); Huston et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-5883 (1988); 및 McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)] 참조].
본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 추가로 제공한다. 핵산 분자는 경쇄 또는 중쇄의 일부(예를 들어, CDR 또는 HVR), 전장 경쇄 또는 중쇄, 중쇄 또는 경쇄의 일부 또는 전장을 포함하는 폴리펩타이드, 또는 항체 유도체 또는 항원-결합 단편의 아미노산 서열을 암호화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터는 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현을 위해 유용한 발현 벡터이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는, 벡터가 제공되는데, 제1 벡터는 본 명세서에 기술된 바와 같은 중쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하며, 제2 벡터는 본 명세서에 기술된 바와 같은 경쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 벡터는 본 명세서에 기술된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 경쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
본 개시내용의 결합 분자를 발현시키기 위하여, 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA는, DNA 분자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동 가능하게 연결되도록 발현 벡터 내에 삽입된다. 이러한 문맥에서, 용어 "작동 가능하게 연결된(operatively linked)"은, 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 DNA 분자의 전사 및 번역을 조절하는 이의 의도된 기능을 제공하도록, 벡터 내에 결찰된다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용되는 발현 숙주 세포와 혼화 가능하도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별도의 벡터 내에 삽입될 수 있거나, 더욱 통상적으로, 두 유전자 모두는 동일한 발현 벡터 내에 삽입된다. 항체 유전자는 임의의 적합한 방법(예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터 상에 상보적 제한 사이트의 결찰, 또는 상동 재조합-기반 DNA 결찰)에 의해 발현 벡터 내에 삽입된다. 본 명세서에 기술된 항체의 경쇄 및 중쇄 영역은, VH 세그먼트가 벡터 내에서 CH 세그먼트(들)에 작동 가능하게 연결되며 VL 세그먼트가 벡터 내에서 CL 세그먼트에 작동 가능하게 연결되도록, 요망되는 아이소형 및 하위부류의 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 암호화하는 발현 벡터 내에 이를 삽입함으로써 임의의 항체 아이소형 및 하위부류의 전장 항체 유전자를 생성시키기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 촉진시키는 신호 펩타이드를 암호화할 수 있다. 항체 사슬 유전자는, 신호 펩타이드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인-프레임 연결되도록, 벡터 내에 클로닝될 수 있다. 신호 펩타이드는 면역글로불린 신호 펩타이드 또는 이종 신호 펩타이드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩타이드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자 이외에, 본 개시내용의 발현 벡터는 통상적으로, 숙주 세포에서 항체 사슬 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 지닌다. 용어 "조절 서열"은 항체 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 구성요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하도록 의도된다. 이러한 조절 서열은 예를 들어, 문헌[Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990))]에 기술되어 있다. 당업자는, 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터의 설계가 변형될 숙주 세포의 선택, 요망되는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 의존적일 수 있다는 것을 인식할 것이다. 포유류 숙주 세포 발현을 위한 조절 서열의 예는 포유류 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 유도하는 바이러스 구성요소, 예를 들어, 시토메갈로바이러스(CMV), 원숭이 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스로부터 유도된 프로모터 및/또는 인핸서(enhancer)(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP) 및 폴리오마)를 포함한다. 대안적으로, 비바이러스성 조절 서열, 예를 들어, 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터가 사용될 수 있다. 또한, 조절 구성요소는 SR 프로모터 시스템과 같은, 상이한 소스로부터의 서열로 이루어지며, 이는 SV40 조기 프로모터 및 인간 T 세포 백혈병 바이러스 타입 1의 긴 말단 반복부로부터의 서열을 함유한다[Takebe, Y. et al. (1988) Mol . Cell. Biol . 8:466-472].
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 이외에, 발현 벡터는 추가적인 서열, 예를 들어, 숙주 세포의 복제(예를 들어, 복제 기원)를 조절하는 서열을 지닐 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다[예를 들어, 미국특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호(모두 Axel et al.에 의함) 참조]. 예를 들어, 통상적으로, 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포 상에 약물, 예를 들어, G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 선택 가능한 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭과 함께 dhfr-숙주 세포에서 사용하기 위한) 및 네오 유전자(G418 선택을 위한)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위하여, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)는 임의의 적합한 기술에 의해 숙주 세포 내에 트랜스펙션된다. 다양한 형태의 용어 "트랜스펙션"은 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내에 외인성 DNA의 도입을 위해 일반적으로 사용되는 매우 다양한 기술, 예를 들어, 전기영동, 칼슘-포스페이트 침전, DEAE-덱스트란 트랜스펙션 등을 포함하도록 의도된다. 원핵 또는 진핵 숙주 세포 중 어느 하나에서 본 개시내용의 항체를 발현시키는 것이 가능하지만, 진행 세포, 및 통상적으로, 포유류 숙주 세포에서 항체의 발현이 가장 통상적이다.
본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 핵산 분자를 함유한 숙주 세포를 추가로 제공한다. 숙주 세포는 실제로, 발현 벡터가 입수 가능한 임의의 세포일 수 있다. 이는 예를 들어, 더 고차의 진핵 숙주 세포, 예를 들어, 포유류 세포, 하등 진행 숙주 세포, 예를 들어, 효모 세포일 수 있고, 원핵 세포, 예를 들어, 박테리아 세포일 수 있다. 숙주 세포 내에 재조합 핵산 작제물의 도입은 칼슘 포스페이트 트랜스펙션, DEAE, 덱스트란 매개 트랜스펙션, 전기영동 또는 파지 감염에 의해 달성될 수 있다.
변형을 위한 적합한 원핵 숙주는 E. 콜라이(E. coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 및 속 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 및 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 내의 다양한 종을 포함한다.
본 개시내용의 결합 분자를 발현시키기 위한 포유류 숙주 세포는 예를 들어, 문헌[Kaufman and Sharp, J. Mol. Biol. 159:601-621 (1982)]에 기술된 바와 같은 DHFR 선택 가능한 마커, NS0 골수종 세포, COS 세포 및 Sp2 세포와 함께 사용되는, 중국 햄스터 난소(hinese Hamster Ovary; CHO) 세포(문헌[Urlaub and CHasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220 (1980)]에 기술된, dhfr-CHO 세포를 포함함)를 포함한다. 특히, NS0 골수종 또는 CHO 세포와 함께 사용하기 위해, 다른 발현 시스템은 WO 87/04462호, WO 89/01036호 및 EP 338,841호에 개시된 GS(글루타민 신테타제) 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 암호화하는 발현 벡터가 포유류 숙주 세포 내에 도입될 때, 항체는 숙주 세포를, 숙주 세포에서 항체의 발현 또는 숙주 세포가 성장되는 배양 배지 내에 항체의 분비를 허용하기에 충분한 시간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. 항체는 임의의 적합한 단백질 정제 방법을 이용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
D. 조성물
다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자를 함유한 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 조성물은 결합 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물이다. 조성물은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 항체는 본 명세서에 기술된 HVR 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 포함하며, 상기 조성물은 상기 조성물에 존재하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 총량과 비교하여, 약 11%, 10%, 8%, 5%, 3%, 또는 2% 이하의, 상기 아미노산 서열의 아스파라긴에서 글리코실화되는, 상기 항체 또는 항원-결합 부분을 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 상기 조성물에 존재하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 총량과 비교하여, 적어도 약 2%의, 상기 아미노산 서열의 아스파라긴에서 글리코실화되는 상기 항체 또는 항원-결합 부분을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 결합 분자의 전달을 위한 제형에서 사용하기에 적합한 임의의 비활성 물질을 지칭한다. 담체는 접착방지제, 결합제, 코팅, 붕해제, 충전제 또는 희석제, 보존제(예를 들어, 항산화제, 항박테리아제, 또는 항진균제), 감미제, 흡수 지연제, 습윤제, 에멀젼화제, 완충제 등일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 덱스트로오스, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유), 염수, 완충제, 완충된 염수, 및 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 소르비톨, 및 나트륨 클로라이드를 포함한다.
조성물은 임의의 적합한 형태, 예를 들어, 액체, 반-고체, 및 고체 투약 형태로 존재할 수 있다. 액체 투약 형태의 예는 용액(예를 들어, 주사 가능한 및 주입 가능한 용액), 마이크로에멀젼, 리포솜, 분산액, 또는 현탁액을 포함한다. 고체 투약 형태의 예는 정제, 환제, 캡슐, 마이크로캡슐, 및 분말을 포함한다. 결합 분자를 전달하기에 적합한 미립자 형태의 조성물에는 주사 또는 주입을 위한, 멸균 액체, 예를 들어, 용액, 현탁액, 또는 분산액이 있다. 멸균 용액은 항체를 적절한 담체 중에 요망되는 양으로 도입하고, 이후에 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 다른 담체를 함유한 멸균 비히클 내에 항체를 도입함으로써 제조된다. 멸균 액체의 제조를 위한 멸균 분발의 경우에, 제조 방법은 활성 성분 플러스(plus) 이의 종래 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 요망되는 성분의 분말을 수득하기 위한 진공 건조 및 냉동-건조(동결건조)를 포함한다. 조성물의 다양한 투약 형태는 당해 분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
조성물에 포함되는 결합 분자의 상대적인 양은 다수의 인자, 예를 들어, 사용되는 특정 결합 분자 및 담체, 투약 형태, 및 요망되는 방출 및 약역학 특징에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태에서 결합 분자의 양은 일반적으로, 치료 효과를 형성시키는 양이지만, 또한, 더 적은 양일 수 있다. 일반적으로, 이러한 양은 투약 형태의 전체 중량에 대해 약 0.01% 내지 약 99%, 약 0.1% 내지 약 70%, 또는 약 1% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
결합 분자 이외에, 하나 이상의 추가적인 치료제는 조성물에 포함될 수 있다. 추가적인 치료제의 예는 본 명세서의 하기에 기술되어 있다. 조성물에 포함되는 추가적인 치료제의 적합한 양은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있고, 다수의 인자, 예를 들어, 사용되는 특정 작용제 및 담체, 투약 형태, 및 요망되는 방출 및 약역학 특징에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태에 포함되는 추가적인 치료제의 양은 일반적으로, 치료 효과를 생성시키는 작용제의 양일 수 있지만, 또한, 더 적은 양일 수 있다.
E. 결합 분자 및 약제 조성물의 용도
본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자 및 약제 조성물은 치료, 진단 또는 다른 목적을 위해, 예를 들어, 면역 반응을 조절하거나, 암을 치료하거나, 다른 암치료법의 효능을 향상시키거나, 백신 효능을 향상시키거나, 자가면역 질병을 치료하기 위해 유용하다. 이에 따라, 다른 양태에서, 본 개시내용은 결합 분자 또는 약제 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 포유동물에서 장애(disorder)를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료학적 유효량의 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 결합 분자는 CD137 효능제 또는 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 결합 분자는 CD137 효능제이다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시형태에서, 장애는 암이다. CD137이 연관된 다양한 암은 악성 또는 약성든지 간에 및 원발성 또는 2차이든지 간에, 본 개시내용에 의해 제공된 방법으로 치료 또는 예방될 수 있다. 이러한 암의 예는 폐암, 예를 들어, 기관지원성 암종(예를 들어, 편평상피 세포 암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 및 선암), 폐포 세포 암종, 기관지 선종, 연골종 과오종(chondromatous hamartoma)(비암성), 및 육종(암성); 심장암, 예를 들어, 점액종, 섬유종, 및 횡문근종; 골암, 예를 들어, 골연골종, 콘드로마(condroma), 연골 모세포종(chondroblastoma), 연골점액유사 섬유종, 유골골종, 거대 세포 종양, 연골육종, 다발성 골수종, 골육종, 섬유육종, 악성 섬유조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 유윙 종양(유윙 육종), 및 세망 세포 육종; 뇌암, 예를 들어, 신경교종(예를 들어, 다형성교아종(glioblastoma multiforme)), 역형성별 아교세포종, 성상 세포종, 희소돌기 아교세포종, 수모세포종, 척색종, 슈반세포종, 뇌질피복 세포증, 수막종, 뇌하수체샘종, 송과체종, 골종, 혈관모세포종, 두개인두종, 척색종, 배세포종, 기형종, 유피포낭, 및 혈관종; 소화계에서의 암, 예를 들어, 평활근종, 표피모양 암종, 선암, 평활근육종, 위 선암, 장 지방종, 장 신경 섬유종, 장 섬유종, 대장에서의 폴립, 및 대장암; 간암, 예를 들어, 간세포 선종, 혈관종, 간세포 암종, 섬유층판 암종, 담관암종, 간모세포종, 및 혈관육종; 신장암, 예를 들어, 신장 선암, 신장 세포 암종, 부신종, 및 신우의 이행 세포 암종; 및 혈액암, 예를 들어, 급성 림프구성(림프모구) 백혈병, 급성 골수성(골수구성, 골수성, 골수모구, 골수단핵구) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(예를 들어, 세자리 증후군(Sezary syndrome) 및 모발 세포 백혈병), 만성 골수구성(골수성, 골수구성, 과립구) 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, 균상 식육종, 및 골수증식성 장애(골수증식성 장애, 예를 들어, 진성다혈구증, 골수 섬유증, 혈소판혈증 장애, 예를 들어, 진성다혈구증, 골수 섬유증, 혈소판혈증, 및 만성 골수성 백혈병을 포함함); 피부암, 예를 들어, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 흑색종, 카포시 육종, 및 페제트병; 두경부암; 안구-관련 암, 예를 들어, 망막아종 및 안구내 흑색암종; 수컷 생식계 암, 예를 들어, 양성 전립선 비대증, 전립선암, 및 고환암(예를 들어, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 및 융모막 암종); 유방암; 암컷 생식계 암, 예를 들어, 자궁암(자궁내막 암종), 자궁경부암(자궁경부암종), 난소의 암(난소 암종), 음문 암종, 질의 암종, 나팔관암, 및 포상기태(hydatidiform mole); 갑상선암(유두, 여포성, 역형성, 또는 수질 암을 포함함); 갈색세포종(부신); 부갑상선의 비암성 성장; 췌장암; 및 혈액암, 예를 들어, 백혈병, 골수종, 비-호지킨 림프종, 및 호지킨 림프종을 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 장애는 자가면역 질병이다. 결합 분자로 치료될 수 있는 자가면역 질병의 예는 자가면역 뇌척수염, 홍반성 낭창, 및 류머티스성 관절염을 포함한다. 결합 분자는 또한, 염증(예를 들어, 알레르기성 천식) 및 만성 이식편 대 숙주 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 포유동물에서 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, 포유동물에, 치료학적 유효량의 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 결합 분자는 CD137 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 포유동물은 인간이다. 추가 실시형태에서, 결합 분자는 CD137 효능제 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 용어 "면역 반응을 향상시키는" 또는 이의 문법적 변형예는, 포유동물의 면역계의 임의의 반응을 자극, 유발, 증가, 개선 또는 증대시키는 것을 의미한다. 면역 반응은 세포 반응(즉, 세포-매개, 예를 들어, 세포독성 T 림프구 매개) 또는 호르몬 반응(즉, 항체 매개 반응)일 수 있고, 1차 또는 2차 면역 반응일 수 있다. 면역 반응의 향상의 예는 증가된 CD4+ 헬퍼 T 세포 활성 및 세포용해 T 세포의 생성을 포함한다. 면역 반응의 향상은 세포독성 T 림프구 검정, 사이토카인의 방출(예를 들어, IL-2 생성), 종양의 퇴행, 종양을 지닌 동물의 생존, 항체 생성, 면역 세포 증식, 세포 표면 마커의 발현, 및 세포독성을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 다수의 시험관내 또는 생체내 측정을 이용하여 평가될 수 있다. 통상적으로, 본 개시내용의 방법은 치료되지 않은 포유동물 또는 청구된 방법을 이용하여 치료되지 않은 포유동물에 의한 면역 반응과 비교할 때 포유동물에 의한 면역 반응을 향상시킨다. 일 실시형태에서, 결합 분자는 미생물 병원체(예를 들어, 바이러스)에 대한 인간의 면역 반응을 향상시키기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 결합 분자는 백신에 대한 인간의 면역 반응을 향상시키기 위해 사용된다. 결합 분자는 CD137 효능제 또는 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 결합 분자는 CD137 효능제이다. 일 실시형태에서, 방법은 세포 면역 반응, 특히, 세포독성 T 세포 반응을 향상시킨다. 다른 실시형태에서, 세포 면역 반응은 T 헬퍼 세포 반응이다. 또 다른 실시형태에서, 면역 반응은 사이토카인 생성, 특히, IL-2 생성이다. 결합 분자는 미생물 병원체(예를 들어, 바이러스)에 대한 또는 백신에 대한 인간의 면역 반응을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 결합 분자는 CD137 효능제 또는 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 결합 분자는 CD137 효능제이다.
치료 방법을 실시함에 있어서, 결합 분자는 단독치료법으로서 단독으로 투여되거나 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 치료법과 병용하여 투여될 수 있다. 이에 따라, 다른 양태에서, 본 개시내용은 별도, 순차적 또는 동시 투여를 위한 하나 이상의 추가적인 치료법 또는 치료제와 병용하여 결합 분자를 포함하는, 병용 요법을 제공한다. 용어 "추가적인 치료법"은 치료제로서 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자를 사용하지 않은 치료법을 지칭한다. 용어 "추가적인 치료제"는 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자 이외의 임의의 치료제를 지칭한다. 하나의 특정 양태에서, 본 개시내용은 포유동물에, 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 치료학적 유효량의 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 병용 요법을 제공한다. 추가 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
매우 다양한 암 치료제는 본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자와 병용하여 사용될 수 있다. 당업자는 본 개시내용의 방법 및 결합 분자와 병용하여 사용될 수 있는 다른 암 치료법의 존재 및 개발을 인식하고, 본 명세서에 기술된 치료법의 형태로 제한되지 않을 것이다. 암을 치료하기 위해 병용 요법에서 사용될 수 있는 추가적인 치료제의 카테고리의 예는 (1) 화학치료제, (2) 면역치료제, 및 (3) 호르몬 치료제를 포함한다.
용어 "화학치료제"는 암 세포의 사망을 유발시키거나, 암 세포의 성장, 분열, 복구, 및/또는 기능을 방해할 수 있는 화학적 또는 생물학적 물질을 지칭한다. 화학치료제의 예는 WO 2006/129163호, 및 US 20060153808호에 개시된 것을 포함하며, 이러한 문헌의 개시는 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 특정 화학치료제의 예는 (1) 알킬화제, 예를 들어, 클로람부실(LEUKERAN), 엠사이클로포스파마이드(CYTOXAN), 이포스파마이드(IFEX), 메클로레타민 하이드로클로라이드(MUSTARGEN), 티오테파(THIOPLEX), 스트렙토조토신(ZANOSAR), 카르무스틴(BICNU, GLIADEL WAFER), 로무스틴(CEENU), 및 다카르바진(DTIC-DOME); (2) 세포독성 항생제를 포함하는, 알칼로이드 및 식물 빙카 알칼로이드, 예를 들어, 독소루비신(ADRIAMYCIN), 에피루비신(ELLENCE, PHARMORUBICIN), 다우노루비신(CERUBIDINE, DAUNOXOME), 네모루비신, 이다루비신(IDAMYCIN PFS, ZAVEDOS), 미톡산트론(DHAD, NOVANTRONE). 닥티노마이신(악티노마이신 D, COSMEGEN), 플리카마이신(MITHRACIN), 미토마이신(MUTAMYCIN), 및 블레오마이신(BLENOXANE), 비노렐빈 타르트레이트(NAVELBINE)), 빈블라스틴(VELBAN), 빈크리스틴(ONCOVIN), 및 빈데신(ELDISINE); (3) 항대사성 물질, 예를 들어, 카페시타빈(XELODA), 시타라빈(CYTOSAR-U), 플루다라빈(FLUDARA), 겜시타빈(GEMZAR), 하이드록시우레아(HYDRA), 메토트렉세이트(FOLEX, MEXATE, TREXALL), 넬라라빈(ARRANON), 트리메트렉세이트(NEUTREXIN), 및 페메트렉세드(ALIMTA); (4) 피리미딘 길항제, 예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU); 카페시타빈(XELODA), 랄티트렉세드(TOMUDEX), 테가푸르-우라실(UFTORAL), 및 겜시타빈(GEMZAR); (5) 탁산, 예를 들어, 도세탁셀(TAXOTERE), 파클리탁셀(탁솔); (6) 백금 약물, 예를 들어, 시스플라틴(PLATINOL) 및 카보플라틴(PARAPLATIN), 및 옥살리플라틴(ELOXATIN); (7) 토포이소머라아제 억제제, 예를 들어, 이리노테칸(CAMPTOSAR), 토포테칸(HYCAMTIN), 에토포사이드(ETOPOPHOS, VEPESSID, TOPOSAR), 및 테니포사이드(VUMON); (8) 에피포도필로톡신(포도필로톡신 유도체), 예를 들어, 에토포사이드(ETOPOPHOS, VEPESSID, TOPOSAR); (9) 폴산 유도체, 예를 들어, 류코보린(WELLCOVORIN); (10) 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴(BiCNU), 로무스틴(CeeNU); (11) 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 수용체(IGFR), 간세포 성장 인자 수용체(HGFR), 및 혈소판-유도 성장 인자 수용체(PDGFR)를 포함하는 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들어, 게피티닙(IRESSA), 에를로티닙(TARCEVA), 보르테조밉(VELCADE), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC), 게네피티닙, 라파티닙, 소라페닙, 탈리도마이드, 수니티닙(SUTENT), 악시티닙, 리툭시맙(RITUXAN, MABTHERA), 트라스투주맙(HERCEPTIN), 세툭시맙(ERBITUX), 베바시주맙(AVASTIN), 및 라니비주맙(LUCENTIS), lym-1(ONCOLYM), WO2002/053596호에 개시된 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)에 대한 항체; (12) 혈관형성 억제제, 예를 들어, 베바시주맙(AVASTIN), 수라민(GERMANIN), 안지오스타틴, SU5416, 탈리도마이드, 및 기질 금속단백질분해효소 억제제(예를 들어, 바티마스타트 및 마리마스타트) 및 WO2002055106호에 개시된 것; 및 (13) 트로테아솜 억제제, 예를 들어, 보르테조밉(VELCADE)을 포함한다.
용어 "면역치료제"는 포유동물의 면역 반응을 향상시킬 수 있는 화학적 또는 생물학적 물질을 지칭한다. 면역치료제의 예는 바실러스 칼메트-게랑(bacillus Calmette-Guerin; BCG); 사이토카인, 예를 들어, 인터페론; 백신, 예를 들어, MyVax 개인화된 면역요법, Onyvax-P, Oncophage, GRNVAC1, Favld, Provenge, GVAX, Lovaxin C, BiovaxID, GMXX, and NeuVax; 및 항체, 예를 들어, 알렘투주맙(CAMPATH), 베바시주맙(AVASTIN), 세툭시맙(ERBITUX), 겜투주납 오조가마이신(MYLOTARG), 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN), 파니투무맙(VECTIBIX), 리툭시맙(RITUXAN, MABTHERA), 트라스투주맙(HERCEPTIN), 토시투모맙(BEXXAR), 이필리무맙(YERVOY) 트레멜리무맙, CAT-3888, OX40 수용체에 대한 효능제 항체(예를 들어, WO2009/079335호에 개시된 것), CD40 수용체에 대한 효능제 항체(예를 들어, WO2003/040170에 개시된 것), 및 TLR-9 효능제(예를 들어, WO2003/015711호, WO2004/016805호, 및 WO2009/022215호에 개시된 것)를 포함한다.
용어 "호르몬 치료제"는 호르몬의 생성을 억제하거나 제거하거나 암성 세포의 성장 및/또는 생존에 대한 호르몬의 효과를 억제하거나 대응하는 화학적 또는 생물학적 물질을 지칭한다. 본 명세서의 방법을 위해 적합한 이러한 작용제의 예는 US20070117809호에 개시된 것을 포함한다. 특정 호르몬 치료제의 예는 타목시펜(NOLVADEX), 토레미펜(Fareston), 풀베스트란트(FASLODEX), 아나스트로졸(ARIMIDEX), 엑세메스탄(AROMASIN), 레트로졸(FEMARA), 메게스트롤 아세테이트(MEGACE), 고세렐린(ZOLADEX), 및 류프롤라이드(LUPRON)를 포함한다. 본 개시내용의 결합 분자는 또한, 비-약물 호르몬 치료법, 예를 들어, (1) 호르몬의 생성에서 참여하는 모든 장기 또는 샘 또는 이의 일부, 예를 들어, 난소, 고환, 부신, 및 뇌하수체를 제거하는 수술 방법, 및 (2) 환자의 장기 또는 샘이 표적화된 호르몬의 생성을 억제하거나 제거하기에 충분한 양으로 조사되는 방사선 치료와 병용하여 사용될 수 있다.
암을 치료하기 위한 병용 요법은 또한, 종양을 제거하기 위해 수술과 결합 분자의 병용을 포함한다. 결합 분자는 수술 전, 동안, 또는 후에 포유동물에 투여될 수 있다.
암을 치료하기 위한 병용 요법은 또한, 결합 분자와, 방사선 요법, 예를 들어, 이온화(전자기) 방사선 요법(예를 들어, X-선 또는 감마선) 및 입자 빔 방사선 요법(예를 들어, 고 선형 에너지 방사선)의 조합을 포함한다. 방사선원은 포유동물에 대해 외부에 있거나 내부에 있을 수 있다. 결합 분자는 방사선 요법 전, 동안, 또는 후에 포유동물에 투여될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 결합 분자 및 조성물은 임의의 적합한 장 경로 또는 비경구 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 용어 "장 경로(enteral route)"의 투여는 위장관의 임의의 부분을 통한 투여를 지칭한다. 장 경로의 예는 경구, 점막, 협측, 및 직장 경로, 또는 위내 경로를 포함한다. "비경구 경로"의 투여는 장 경로 이외의 투여 경로를 지칭한다. 비경구 투여 경로의 예는 정맥내, 근육내, 피부내, 복강내, 종양내, 방광내, 동맥내, 척추강내, 낭내, 안와내, 심장내, 기관경유, 관절내, 낭밑, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내, 피하, 또는 국소 투여를 포함한다. 본 개시내용의 항체 및 조성물은 임의의 적합한 방법을 이용하여, 예를 들어, 경구 섭취, 비위관, 위절개관, 주사, 주입, 이식 가능한 펌프, 및 삼투 펌프에 의해 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로 및 투여 방법은 사용되는 특정 항체, 요망되는 흡수율, 사용되는 특정 제형 또는 투약 형태, 치료되는 장애의 타입 또는 중증도, 특정 작용 사이트, 및 환자의 상태와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
결합 분자의 용어 "치료학적 유효량"은 의도된 치료 목적을 위해 효과적인 양을 지칭한다. 예를 들어, 면역 반응을 향상시키는 상황에서, "치료학적 유효량"은 포유동물의 면역계의 임의의 반응을 자극, 유발, 증가, 개선, 또는 증대시키는데 효과적인 임의의 양이다. 질병을 치료하는 상황에서, "치료학적 유효량"은 치료될 포유동물에서 임의의 요망되는 또는 유익한 효과를 야기시키기에 충분한 임의의 양이다. 상세하게, 암의 치료에서, 요망되는 또는 유익한 효과의 예는 암 세포의 추가 성장 또는 확산의 억제, 암 세포의 사멸, 암의 재발 억제, 암과 관련된 통증 감소, 또는 포유동물의 개선된 생존을 포함한다. CD137 항체의 치료학적 유효량은 대개, 포유동물의 체중의, 약 0.001 내지 약 500㎎/㎏, 및 보다 일반적으로, 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏의 범위이다. 예를 들어, 이러한 양은 포유동물의 체중의 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 50㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏일 수 있다. 일부 실시형태에서, CD137 항체의 치료학적 유효량은 포유동물의 체중의 약 0.01 내지 30㎎/㎏의 범위이다. 일부 다른 실시형태에서, CD137 항체의 치료학적 유효량은 포유동물의 체중의 약 0.05 내지 15㎎/㎏의 범위이다. 투여되는 정밀한 투여량 수준은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 치료될 장애의 타입, 및 중증도, 사용되는 특정 결합 분자, 투여 경로, 투여 시간, 치료 기간, 이용되는 특정 추가 치료법, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 종래 의학적 가족력, 및 의학 분야에서 널리 알려진 유사한 인자와 같은 다수의 인자에 의존적일 것이다.
결합 분자 또는 조성물은 대개 여러 번 투여된다. 단일 투여 간의 간격은 예를 들어, 매주, 매월, 3개월, 또는 매년이 될 수 있다. 예시적인 치료 요법은 주 당 1회, 2주 마다 1회, 3주 마다 1회, 4주 마다 1회, 1개월에 1회, 3개월 마다 1회 또는 3 내지 6개월 마다 1회를 수반한다. CD137 항체에 대한 통상적인 투약 요법은, 하기 투약 스케쥴 중 하나를 이용하여, 정맥내 투여를 통해 1㎎/㎏ 체중 또는 3㎎/㎏ 체중을 포함한다: (i) 6주 투약 동안 4주 마다, 이후, 3개월 마다; (ii) 3주 마다; (iii) 1회 3㎎/㎏ 체중, 이후, 3주 마다 1㎎/㎏ 체중.
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 더욱 충분히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 명세서에 기술된 예 및 실시형태가 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 이를 고려한 다양한 변경 또는 변형이 당업자에게 제시될 것이고 본 출원의 사상 및 범위, 및 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 개시 내용 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허출원의 내용은 전문이 본 명세서에 참고로 명백히 포함된다.
실시예
실시예 1
인간 CD137에 특이적으로 결합하는 1차 Fab의 생성
독점적인 파지미드 라이브러리(phagemid library)[발명의 명칭이 "Dynamic Human Antibody Light Chain Libraries"인 PCT 국제출원(대리인 명세서 번호 69540-2000140호에 따라 이와 함께 동시에 출원되었으며, 이러한 문헌 전문은 본 명세서에 참조에 의해 포함됨); 또한 발명의 명칭인 "Dynamic Human Heavy Chain Antibody Libraries"인 PCT 국제출원(대리인 명세서 번호 69540-2000240호에 따라 이와 함께 동시에 출원되었으며, 이러한 문헌 전문은 본 명세서에 참조에 의해 포함됨) 참조]를 인간 CD137 항원에 대해 패닝(pan)시키기 위해 사용하였다. 총 3 또는 4 라운드의 패닝(panning)을 수행하였다. 최종 라운드의 패닝 후에, 인간 CD137을 특이적으로 인식하는 1차 히트(hit)를 식별하기 위하여 단일-콜로니 상청액 ELISA를 수행하였다. 1차 히트를 ELISA 신호가 백그라운드의 적어도 2배인 것으로 규정하였다. 이러한 것을 시퀀싱하고, 고유 클론을 ForteBio 및 Biacore에 의한 친화력 측정을 위해 발현시키고 정제하였다. ELISA 양성 히트(positive hit) 및 고유 서열 둘 모두를 갖는 Fab에서 리스트를 124개로 t세분화하였다. KD 반응 신호 R>0.1, R2>0.9 및 친화력 KD < 100nM의 기준에 따라, 리스트를 60개 히트로 추가로 세분화하였다(표 1a). 이중 24개를 이후에 생물물리학적 및 기능적 특징분석을 위해 IgG로 변환시켰다(표 1b).
고유 히트에 해당하는 Fab를 E. 콜라이(E. coli)에서 발현시키고, 정제하였다. 인간 CD137에 대한 이의 친화력을 ForteBio Octet RED96 Systems에 의해 측정하였다. 간단하게, AHC 센서(Anti-Human IgG Fc Capture Dip and Read Biosensors)를 이용하여 CD137-hisFc 융합 단백질(Sino Biological # Cat 10041-H03H)을 포집하고, 키네틱 완충제(kinetic buffer)(10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.005% v/v 계면활성제 P20, pH 7.4)로 5 내지 10㎍/㎖까지 희석된 정제된 Fab를 함유한 웰에 딥핑하였다. 획득된 ForteBio 데이터를 Data Acquisition 소프트웨어 7.1로 처리하고, 키네틱 데이터(kinetic data)를 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅하였다. 친화력 및 키네틱 파라미터(백그라운드는 차감됨)는 표 1a에 나열되어 있다. 인간 CD137에 대한 이의 상응하는 IgG의 친화력을 Biacore에 의해 측정하였으며, 이는 표 1b에 나타내었다.
표 1a.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
서열번호 13 내지 132의 아미노산 서열을 암호화하는 상응하는 DNA 서열은 각각 서열번호 133 내지 252에서 확인될 수 있다. 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_H1 아미노산 서열은 각각 서열번호 253 내지 312에서 확인될 수 있다. 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_H2 아미노산 서열은 각각 서열번호 313 내지 372에서 확인될 수 있다. 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_H3 아미노산 서열은 각각 서열번호 373 내지 432에서 확인될 수 있다. 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_L1 아미노산 서열은 각각 서열번호 433 내지 492에서 확인될 수 있다. 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_L2 아미노산 서열은 각각 서열번호 493 내지 552에서 확인될 수 있다. 표 1a에 나타낸 모든 Fab 히트에 대한 HVR_L3 아미노산 서열은 각각 서열번호 553 내지 612에서 확인될 수 있다[또한, 표 1c 참조].
표 1b.
Figure pct00004
서열번호 613 내지 660의 아미노산 서열을 암호화하는 상응하는 DNA 서열은 각각 서열번호 661 내지 708에서 확인될 수 있다. 표 1b에 나타낸 모든 IgG 서열에 대한 HVR_H1 아미노산 서열은 각각 서열번호 709 내지 732에서 확인될 수 있다. 표 1b에 나타낸 모든 IgG 서열에 대한 HVR_H2 아미노산 서열은 각각 서열번호 733 내지 756에서 확인될 수 있다. 표 1b에 나타낸 모든 IgG 서열에 대한 HVR_H3 아미노산 서열은 각각 서열번호 757 내지780에서 확인될 수 있다. 표 1b에 나타낸 모든 IgG 서열에 대한 HVR_L1 아미노산 서열은 각각 서열번호 781 내지 804에서 확인될 수 있다. 표 1b에 나타낸 모든 IgG 서열에 대한 HVR_L2 아미노산 서열은 각각 서열번호 805 내지 828에서 확인될 수 있다. 표 1b에 나타낸 모든 IgG 서열에 대한 HVR_L3 아미노산 서열은 각각 서열번호 829 내지 852에서 확인될 수 있다.
표 1c:
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 2
마우스 CD137과 교차-반응성인 Fab 히트의 선택
Fab 히트의 종 교차반응성을 ELISA를 이용하여 결정하였다. 간단하게, 200㎕ 5㎍/㎖ 항-인간 IgG(Fab specific)(Sigma #I5260)를 4℃에서 밤새 Maxisorp 마이크로플레이트(Thermo Scientific 446469) 상에 코팅하였다. 블로킹 후에, 100㎕ Fab 5310(5㎍/㎖), 5351(2.8㎍/㎖) 및 5365(5㎍/㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척한 후에, 인간 FC 단편과 융합된 인간 또는 마우스 CD137 항원의 연속 희석물을 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후에, HRP 표지된 염소 항-인간 FC를 PBS로 1:2000으로 희석시키고, 1시간 인큐베이션 동안 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 3회 세척하고, 실온에서 20분 동안 TMB 기질과 함께 인큐베이션하였다. 반응을 중지시킨 후에 450nM에서의 흡광도를 측정하였다. 결과는 도 1b에 제시되어 있으며, 하부 패널은 Fab 5310 및 5365가 인간 및 마우스 CD137 둘 모두에 결합하고, Fab 5351이 마우스 CD137이 아닌, 인간 CD137에 결합함을 도시한 것이다.
실시예 3
IgG 변환 및 발현: AG10058, AG10059 및 AG10131
Fab 5310, 5351, 및 5365의 중쇄 및 경쇄를 S241P 돌연변이를 갖는 IgG4 아이소형에서 별도로 포유류 발현 벡터 pCDNA3.3(Thermo Fisher Scientific)에 클로닝하였다. 2개의 기준 항체의 중쇄 및 경쇄를 또한, 각각 IgG4 및 IgG2 아이소형에서 pCDNA3.3 내에 클로닝하였다.
기준 항체 AC1097에서 사용되는 중쇄 가변 영역은 서열 EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSS(서열번호 862)를 포함하였으며, 기준 항체 AC1097에서 경쇄 가변 영역은 서열 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVL(서열번호 863)을 포함하였다. 기준 항체 AC1121에서 사용되는 중쇄 가변 영역은 서열 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQSPEKGLEWIGEINHGGYVTYNPSLESRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDYGPGNYDWYFDLWGRGTLVTVSS(서열번호 864)를 포함하였으며, 기준 항체 AC1121에서 경쇄 가변 영역은 서열 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPALTFGGGTKVEIK(서열번호 865)를 포함하였다. 본 명세서에서 사용되는 IgG는 표 2에 나타내었다.
Figure pct00007
플라스미드의 쌍을 제조업체 설명서에 따라 HEK293F 세포에 일시적으로 트랜스펙션하였다. 상청액을 수확하고, 원심분리 및 여과에 의해 제거하고, IgG를 표준 단백질 A 친화력 크로마토그래피(MabSelect SuRe, GE Healthcare)로 정제하였다. 단백질을 용리시키고, 중화시키고, PB 완충제(20mM 인산나트륨, 150mM NaCl, pH 7.0)로 완충제 교체하였다. 단백질 농도를 UV-분광광도법에 의해 결정하고, IgG 순도를 SDS-PAGE 또는 SEC-HPLC에 의해 변성, 환원 및 비-환원 조건 하에서 분석하였다.
실시예 4
인간, 원숭이 및 마우스 CD137에 대한 결합 친화력
인간, 원숭이 및 마우스 CD137에 대한 IgG의 결합 친화력을 BIAcore, ELISA 및 유세포 분석에 의해 측정하였다. 결과는 표 3에 요약되었다.
Figure pct00008
4a. SPR에 의한 결합 친화력 및 키네틱의 측정
인간, 원숭이 및 마우스 CD137 단백질에 대한 항체의 결합 친화력 및 키네틱을 제조업체의 가이드라인에 따라 Biacore™ T200 기기(Biacore AB, 스웨덴 웁살라 소재)를 이용한 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석에 의해 시험하였다. 인간 항체 포집 키트(GE BR-1008-39)로부터의 항-인간 IgG(Fc) 항체를 아민 결합 키트(GE Biacore #BR-1000-50)의 설명서에 따라 센서 칩의 카복실화된 기 상에 이의 아민 기를 결합시킴으로써 CM5 칩 상에 고정시켰다. 고정된 항-인간 IgG(Fc) 항체를 사용하여 AG10058, AG10059, AG10131, AC1121 및 AC1097을 포집하였다. 마지막으로, 6개의 농도(3.13, 6.25, 12.5, 25, 50, 100)(nM)(러닝 완충제(running buffer) 중에 희석됨)의 인간 CD137-His6(Sino Biological #10041-H08H)를 300초 동안 30㎕/분의 유량으로 주입하고, 해리 시간은 300초였다. 사용된 러닝 완충제는 1×HBS-EP(10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.005% v/v 계면활성제 P20, 25℃에서 pH 7.4)였다. 상응하는 대조군을 각 경우에, "백그라운드" 차감을 위해 단백질이 고정되지 않은 블랭크 흐름 세포를 사용하여 수행하였다. 결합(association) 및 해리 곡선을 제조업체의 가이드라인에 따라 Biacore T200 평가 소프트웨어(Biacore AB, 스웨덴 웁살라 소재)를 이용하여 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 모든 항체는 인간 CD137에 결합한다. AG10058 및 AG10059는 두 기준 항체보다 더 높은 친화력을 나타낸다. AC1121 기준 mAb를 제외하고, 모든 항체는 원숭이 CD137에 결합한다. 단지 AG10058 및 AG10131만이 마우스 및 래트 CD137에 결합한다. AG10058은 AG10131(64.5nM)보다 더 높은 친화력(15.2nM)을 갖는다.
4b. ELISA 검정을 이용한 가용성 CD137에 대한 결합 친화력의 측정
인간 FC 단편과 융합된 인간, 원숭이 또는 마우스 CD137의 연속 희석물을 제조하고, 사용하여 37℃에서 1시간 동안 ELISA 플레이트를 코팅하였다. 블로킹 후에, 100㎕ IgG(5㎍/㎖)를 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척하고, 이후에, 37℃에서 1시간 동안 HRP-컨쥬게이션된 단백질 L(1:2000 희석)과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 3회 세척하고, 실온에서 20분 동안 TMB 기질과 함께 인큐베이션하였다. 반응을 중지시킨 후에 450nM에서의 흡광도를 측정하였다. 데이터를 비선형 피팅으로 Graphpad Prism 6에 의해 분석하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 모든 항체는 유사한 하위 nM 친화력으로 인간 CD137(FC 융합 단백질)에 결합한다. AC1121 기준 mAb를 제외하고, 모든 항체는 유사한 하위 nM 친화력으로 원숭이 CD137에 결합한다. Biacore로부터의 결과와 일치하게, 단지 AG10058 및 AG10131이 마우스 CD137에 결합한다. AG10058은 AG10131(23.9nM)보다 더 높은 친화력(0.3nM)을 갖는다.
4c. 유세포 분석에 의한 세포 표면 상에서 과발현된 CD137에 대한 결합 친화력의 측정
항체의 친화력을 또한, HEK293F 세포의 표면 상에 일시적으로 발현된 인간, 원숭이 및 마우스 CD137에 대해 평가하였다. 간단하게, HEK293F 세포를 바이시스트로닉(bicistronic) IRES 벡터로부터의 전장 인간, 원숭이 또는 마우스 CD137을 발현시키는 플라스미드와 트랜스펙션시키고, EGFP를 사용하여 트랜스펙션된 세포를 식별하였다. 48시간 후에, 트랜스펙션된 세포를 수확하고, 이후에, 냉각된 FACS 완충제(1% BSA가 보충된 PBS)로 1회 세척하였다. 세포를 이후에, 얼음 상에서 1시간 동안 다양한 IgG(각각은 100nM임)와 함께 인큐베이션하고, 사전-냉각된 FACS 완충제로 2회 세척하고, 얼음 상에서 30분 동안 Alexa Fluor® 647 컨쥬게이션된 마우스 항-인간 FC 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 유세포 분석(Beckman® CytoFlex)에 의한 분석 전에 1회 세척하였다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 모든 항체는 낮은 nM 친화력으로 세포 표면 상에 발현된 인간 CD137에 결합한다. AG10058, AG10059 및 AG10131은 두 기준 항체 모두보다 약간 더 양호하다. AC1121 기준 mAb을 제외하고, 모든 항체는 낮은 nM 친화력으로 원숭이 CD137에 결합하며, AG10058, AG10059 및 AG10131은 AC1097 기준 항체보다 약간 더 양호하다. Biacore 및 ELISA로부터의 결과와 일치하게, 단지 AG10058 및 AG10131은 마우스 및 래트 CD137에 결합한다. AG10058은 마우스 CD137에 대해 AG10131보다 더 높은 친화력을 갖는다. 추가적으로, AG10058 및 AG10131(각각은 100nM임)은 또한, HEK293F 세포 표면 상에서 과발현된 래트 및 개 CD137에 결합한다(도 3b).
4d. 활성화된 인간, 원숭이, 마우스 및 래트 T 세포에 대한 IgG의 결합
예시적인 항체의 종-교차 반응성을 인간, 원숭이, 마우스 및 래트의 PMA 및 이오노마이신 자극 PBMC 또는 T 세포를 사용하여 추가로 확인하였다. 인간 및 시노몰구스 원숭이 PBMC를 Ficoll-밀도 구배 원심분리에 의해 단리하였다. 간단하게, 건강한 공여체 또는 시노몰구스 원숭이로부터의 새로운 전혈을 동일한 부피의 pBS로 희석시키고, Histopaque 1077(50㎖ 원심분리관에서 14㎖)의 상부 상에 조심스럽게 로딩하였다. 브레이크를 끈 상태에서 실온에서 30분 동안 1,200×g으로 원심분리하였다. 원심분리 후에, 상부 층을 피펫으로 단핵 세포를 함유한 불투명한 계면의 0.5cm 내로 조심스럽게 흡입하였다. 상부 층을 폐기하였다. 불투명한 계면(약 3 내지 5㎖)을 피펫으로 깨끗한 50㎖ 원뿔형 원심분리관 내로 조심스럽게 전달하였다. 세포를 20㎖의 PBS로 세척하고, 5분 동안 400×g으로 원심분리에 의해 세포를 수집하고, 20㎖의 PBS 내에 세포를 재현탁시켰다. 세포를 혈구계로 카운팅하고, 5분 동안 400×g으로 원심분리에 의해 다시 세포를 수집하였다. 단일 세포 현탁액을 얻기 위해 50-㎖ 원뿔형 튜브에 부착된 45㎛ 세포 여과기를 통해 비장을 통과시킴으로써 마우스 또는 래트를 비장세포를 단리시키고, 여과기를 통과한 세포를 PBS로 세척하였다. 5분 동안 1600rpm으로 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 세포 펠렛을 2분 동안 2㎖ 적혈구 용해 용액에 재현탁시켰다. 10배 과량 부피의 PBS에 첨가하고, 세포를 5분 동안 1600rpm 원심분리로 수집하였다. 상청액을 폐기하고, RPMI1640/10% FBS 중에 비장세포를 재현탁시켰다. 인간, 원숭이, 마우스 및 래트에 대해 각각 특이적인 상업적 키트(Stemcell Technologies)에서 자성 비드로의 네가티브 선택에 의해 Pan-T 세포를 PBMC(인간/원숭이), 또는 비장세포(마우스/래트)로부터 농축하였다. 37℃, 5% CO2에서 밤새 50ng/㎖ PMA + 1μM 이오노마이신과 함께 세포를 인큐베이션함으로써 인간/원숭이 PBMC, 또는 마우스/래트 비장세포의 활성화를 수행하였다.
활성화된 세포(약 2×105개의 세포/튜브)를 사전-냉각된 염색 완충제(2% FBS가 보충된 PBS)에서 세척하고, 얼음 상에서 1시간 동안 100nM 시험 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 이후에, 1㎖ 염색 완충제를 사용하여 2회 세척하고, Alexa Fluor® 647 컨쥬게이션된 마우스 항-인간 FC 항체 및 종-특이적 T 세포 마커 항체를 함유한 100㎕ 염색 완충제에 재현탁시켰다. 하기와 같은 T 세포 마커 항체를 사용하였다: CD3, CD4 또는 CD8. 세포를 어두운 곳에서 30분 동안 인큐베이션 후에 염색 완충제로 2회 세척하였다. 마지막으로, 세포를 300㎕ 염색 완충제에 재현탁하고, Beckman CytoFlex에 의해 분석하였다. 데이터 분석을 Flowjo 10 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 도 4a에 도시된 바와 같이, 모든 시험된 항체는 두 활성화된 인간 및 원숭이 T 세포 모두에 결합하지만, 천연 인간 T 세포에 결합하지 않는다. 활성화된 마우스 및 래트 T 세포에 대한 AG10131의 결합 능력을 추가로 평가하였다(도 4b). AG10131은 두 활성화된 마우스 및 래트 T 세포 모두에 결합한다.
요약하면, AG10058 및 AG10131 항체는 인간 및 원숭이 CD137에 대한 더 높은 친화력을 나타낸다. AG10131의 경우, 인간, 시노몰구스 원숭이, 마우스, 래트 및 개를 포함하는 이러한 것은 넓은 종-교차 반응성을 나타내고, AG10058의 경우 개가 넓은 종-교차 반응성을 나타내며, 이는 마우스 공통 유전자 모델에서 생체내 효능의 빠른 평가를 가능하게 한다.
실시예 5
CD137에 대한 항체의 결합 선택성
CD137에 대한 항체의 선택성을 TNFR 수퍼패밀리의 구성원에 대한 이의 결합 능력의 유세포 분석을 이용하여 평가하였다. CD137, OX40, CD40, GITR 및 CD27을 포함하는 TNFRSF 수용체를 HEK293F 세포의 표면 상에 일시적으로 과발현시켰다. 트랜스펙션된 세포를 사전-냉각된 염색 완충제(2% FBS가 보충된 PBS) 중에서 세척하고, 이후에, 얼음 상에서 1시간 동안 100nM 시험 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충제로 2회 세척하고, Alexa Fluor® 647 컨쥬게이션된 마우스 항-인간 FC 항체를 첨가하고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 유세포 분석에 의한 분석 전에 염색 완충제로 1회 세척하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, AG10058, AG10059 및 AG10131은 CD137에 특이적으로 결합하지만, 빈 벡터로 트랜스펙션된 임의의 다른 시험된 패밀리 구성원 또는 부모 세포에 결합하지 않는다.
실시예 6
ELISA 및 유세포 분석을 이용한 리간드 경쟁
항체를 ELISA 및 유세포 분석 검정 둘 모두에 의해 이의 동족 리간드 CD137L에 대한 CD137의 결합을 차단하는 이의 능력에 대해 시험하였다. 도 6A 및 6b에 도시된 바와 같이, 모든 시험된 항체는 CD137 및 CD137L의 결합을 차단한다.
6a. ELISA에 의한 리간드 경쟁 결합
재조합 인간 CD137(인간 Fc 및 His 태그와 융합됨)을 PBS에서 1 ㎍/㎖까지 희석시키고, 4℃에서 밤새 Maxisorp 플레이트 상에 코팅하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 3% 탈지유가 보충된 PBS로 블로킹하였다. 세척 후에, 50uL 바이오티닐화된 CD137L(4㎍/㎖) 및 다양한 농도의 시험 항체(500㎍/㎖ 내지 2㎍/㎖의 8개의 1:2 연속 희석물)의 총 부피 100uL의 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척하고, 100㎕ HRP 컨쥬게이션된 뉴트라비딘(1:1000)을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 상기에서 기술된 바와 같이 세척하고, 50㎕ TMB 기질 용액을 첨가하고, 반응이 50㎕ H2SO4에 의해 중지되기 전 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 도 6A에 도시된 바와 같이, 모든 시험 항체 AG10058, AG10059 및 AG10131은 CD137L에 대한 CD137의 결합을 차단한다. AG10131은 약 uM 범위에서 가장 강력하거나 완전 차단 능력을 나타내고, 이후에, AG10058은 >uM에서 상당한 차단을 나타내며, AG10059는 uM 범위에서 효과적인 차단을 나타낸다. 이러한 데이터는, 시험된 조건 하에서 그리고 사용된 시약으로, 넓은 종 교차-반응성 항체 AG10131 및 AG10058이 CD137과 이의 리간드 CD137L 간의 상호작용의 고도로 효과적인 억제제인 반면, AG10059가 단지 CD137과 이의 리간드 CD137L 간의 상호작용의 중간 정도로 효과적인 차단을 나타냄을 시사한다. 인간 및 원숭이 CD137 둘 모두와 교차-반응하는 기준 항체 AC1097, 및 단지 인간 CD137과 반응하는 AC1121이 거의 차단하지 않음을 나타낸다는 것이 주지되어야 한다.
6b. 유세포 분석에 의한 리간드 경쟁 결합
전장 인간 CD137을 암호화하는 플라스미드를 HEK293F 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 세포를 염색 완충제(1% BSA가 보충된 PBS)로 세척하고, 100nM 시험 항체를 함유한 염색 완충제에 재현탁시켰다. 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이션한 후에, 33 nM 바이오티닐화된 CD137L을 각 웰에 첨가하고, 얼음 상에서 다른 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충제로 2회 세척하고, Alexa fluor 647 컨쥬게이션된 스트렙타비딘을 함유한 50㎕ 염색 완충제를 첨가하고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 1회 세척하고, CytoFlex 유세포 분석에 의해 분석하였다. 도 6B에 도시된 바와 같이, 3개의 시험된 항체 모두는 농도 의존 방식으로 CD137과 CD137L 간의 결합을 차단할 수 있다. AG10131은 가장 강력한 차단 능력을 나타내며, AG10058은 상당한 차단을 나타내며, AG10059는 덜 효과적인 차단을 나타낸다. 이러한 데이터는, 넓은 종 교차-반응성 항체 AG10131 및 AG10058이 CD137과 이의 리간드 CD137L 간의 상호작용을 차단하는데 매우 효과적인 반면, AG10059 가 CD137과 이의 리간드 CD137L 간의 상호작용의 부분 차단을 나타냄을 시사한다. 반대로, 인간 및 원숭이 CD137 둘 모두와 교차-반응하는 AC1097 기준 항체가 단지 일부 차단을 나타내는 반면, 단지 인간 CD137과 반응하는 AC1121 기준 항체는 차단을 나타내지 않는다.
실시예 7
에피토프 맵핑
아미노산 잔기 수준에서 시험된 항체의 결합 영역을 결정하기 위하여, 일련의 돌연변이(표 5)를 인간 CD137의 세포외 도메인에서 수행하였다. 이러한 CD137 돌연변이 플라스미드를 사용하여 HEK293F 세포를 트랜스펙션하였다. 인간 CD137 돌연변이체에 대한 항체의 결합을 실시예 5에서 전술되고 도 7a에 도시된 바와 같은 유세포 분석에 의해 평가하였다. 결과는 고려되는 분화에서 인간, 원숭이, 마우스, 및 래트 CD137과 이러한 항체의 교차반응성과 함께, 표 5에 요약되어 있는데, 이는 Adagene 라이브러리로부터 유도된 히트로부터의 건강한(fine) 에피토프를 나타내는 것이다. AG10131은 모두 4개의 종에 결합하는 반면, AG10058은 모두 3개의 CD137을 결합하지만, 래트 CD137을 결합하지 않는다. AG10058, AG10059 및 AG10131은 GFT34AAA, FSS53AAA, 및 FH92AA 돌연변이에 대한 결합 능력을 상실하는데, 이는 이의 결합 에피토프가 이러한 영역, 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 93 또는 34 내지 108 내에 있음을 나타낸다(또한, 도 7b 참조). AG10058 및 AG10131은 동일하거나 매우 유사한 에피토프를 결합할 수 있는 반면, AG10059는 AG10058 및 AG10131로부터의 상이한 에피토프를 결합할 수 있다.
돌연변이체 작제물은 AC1121 및 AC1097에 의한 기준 항체와 AG10058, AG10059 및 AG10131에 의한 에피토프를 구별하는 것을 의미하였다. 모두 3개의 항체 AG10058, AG10059 및 AG10131이 AC1121 및 AC1097로부터의 매우 다른 에피토프를 표적으로 하는 것이 명확하다. AG10058, AG10059 및 AG10131은 돌연변이체 Hu_FH92AA 및 Hu_FSS53AAA 및 가능하게는, Hu_GTF34AAA에 의해 규정된 영역에서 AC1121과 상이하며, AG10058, AG10059 및 AG10131은 Hu_FH92AA, 마우스, 래트 및 개 CD137과 같은 다른 종 교차-반응성에서 상이한, 원숭이와 이의 종 교차-반응성을 제외하고, 사용되는 대부분의 돌연변이체에 의해 규정된 영역에서 AC1097과는 상이하다. 일부 실시형태에서, AG10058, AG10059 및 AG10131 또는 본 명세서에 개시된 다른 항체는 서열번호 1의 아미노산 잔기 115 내지 156 내에 위치된 에피토프에 결합하지 않는다. 또한, 도 7a 및 표 5에는, 야생형 대 돌연변이체 인간 CD137에 대한 인간 CD137 리간드의 결합이 시험된 항체의 결합 패턴과 잘 매칭되는데, 이는 이러한 항체가 이의 수용체에 대한 CD137 리간드 결합을 차단한다는 관찰과 일치한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00009
실시예 8
NFκB 루시페라제 리포터 검정에서 항체의 효능제 활성
항체의 효능제 활성을 NFκB 리포터 검정을 이용하여 평가하였다. 293T 세포를 NFκB 루시페라제 리포터 플라스미드와 함께 인간, 원숭이 또는 마우스 CD137을 발현시키는 플라스미드와 트랜스펙션하였다. 4시간 후에, 50㎕ 세포를 96-웰 플레이트의 각 검정 웰 내에 0.4×106/㎖의 밀도로 플레이팅하였다. 총 부피 50㎕의 시험 항체 및 3:1 비율의 가교 항체(Fab' 염소 항-인간 IgG FC)를 함유한 항체 혼합물을 첨가하고, 18시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거한 후에, 50㎕ 수동 용해 완충제(Passive Lysis Buffer)(Promega E1980)를 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 20㎕ 용해물을 백색 플레이트로 옮기고, 루시페라제 기질을 첨가하였다. 반딧불이 및 레니나(Renina)의 형광 신호를 측정하였으며, 이의 비율을 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어에 의해 데이터 분석을 위해 사용하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 아이소형 제어 항체와 비교하여, 인간 및 원숭이 CD137이 발현될 때, 모든 시험 항체는 NFκB 리포터 유전자 발현을 활성화시킨다. 마우스 CD137이 발현될 때, AG10058 및 AG10131은 NFκB 리포터 유전자 발현을 활성화시키지만, AG10059는 활성화시키지 못한다. 이는 AG10058 및 AG10131이 마우스 CD137에 결합하지만, AG10059가 여기에 결합하지 않는다는 종래 관찰과 일치한다.
실시예 9
T 세포 활성화 검정에서 항체의 효능제 활성
항체의 효능제 활성을 T 세포 활성화 검정에서 추가로 확인하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트를 4℃에서 밤새 단독으로 또는 1×PBS 중 50㎕의 시험 항체(60㎍/㎖, 20㎍/㎖, 6㎍/㎖, 2㎍/㎖ 및 0㎍/㎖)와 함께 50㎕의 항-CD3 항체(2㎍/㎖)로 코팅하였다. CD8+ T 세포를 제조업체의 설명서에 따라 프로토콜을 이용하여 단리하였다. 세포를 10% FBS가 보충된 RPMI1640 배지 중에 1×107개 세포/㎖의 밀도로 제조하였다. 200㎕ 세포를 각 검정 웰에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 증식을 위해 현미경 하에서 매일 체크하였다. 96시간 인큐베이션 후에, 100㎕의 상청액을 IFN-γ 검출을 위해 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. T 세포 증식을 Cell Titer Glow 키트(Promega)를 이용하여 검정하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 아이소형 제어 항체와 비교하여, 모든 시험된 항체는 용량-의존 방식으로 CD8+ T 세포 증식 및 IFN-γ 분비 둘 모두를 유도하였다.
실시예 10
마우스 공통 유전자 모델에서 항-종양 활성
마우스 CD137과의 종 교차반응성은 생체내 기능성 평가에서 빠를 수 있다. AG10058 및 AG10131은 다수의 마우스 공통 유전자 모델에서 시험되었다. BALB/c 마우스(그룹당 n=8)에 2×106개의 H22 간암 세포[Xiao et.al, Soluble PD-1 facilitates 4-1BBL-triggered antitumor immunity against murine H22 hepatocarcinoma in vivo. Clin Cancer Res. 2007;13(6):1823-30.], 5×105개의 CT26 결장암 세포, 또는 5×105개의 EMT6 유방암 세포를 피하로 이식하였다. 종양이 규명되었을 때(> 50mM3), 치료는 3주 이하 동안 1주일에 2회, 복강내 주사에 의해 아이소형 제어 항체, AG10058, 또는 AG10131로 시작하였다. 종양 성장을 1주일에 2회 모니터링하고, 시간에 따른 평균 종양 부피±s.e.m.으로서 보고하였다. 도 10 내지 도 13에 도시된 바와 같이, 아이소형 제어 항체와 비교하여, AG10058 및 AG10131 둘 모두는 이러한 상이한 공통 유전자 마우스 종양 모델에서 강력한 생체내 항-종양 활성을 나타내었다.
10a. CD137 효능제 항체는 H22 마우스 간암 모델에서 항-종양 효능을 나타낸다
먼저, AG10058 또는 AG10131을 50㎎/㎏의 투여량으로 3주 동안 1주일에 2회 투여하였다. 두 분자 모두는 거의 100% TGI(종양 성장 억제)를 나타내었다(도 10, 패널 a). CD4 및 CD8 마커의 면역조직화학 염색은, AG10131이 H22 종양[Xiao et.al, Soluble PD-1 facilitates 4-1BBL-triggered antitumor immunity against murine H22 hepatocarcinoma in vivo. Clin Cancer Res. 2007;13(6):1823-30.] 미세환경에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두의 침윤을 유의미하게 증가시킴을 나타내었다(도 10, 패널 b). 3㎎/㎏까지의 추가 용량 적정은 여전히 약 100% TGI를 나타내었는데, 이는 두 분자 모두가 강력한 항-종양 활성을 가짐을 시사하는 것이다(도 10, 패널 c 및 d). 1 및 0.1㎎/㎏까지의 AG10131의 추가 용량 적정은 0.1㎎/㎏ 및 1㎎/㎏에서 50% 이상의 TGI를 나타내었다(도 10, 패널 e).
10b. CD137 효능제 항체는 CT26 마우스 결장암 모델에서 항-종양 효능을 나타낸다
도 10에 도시된 바와 같이, AG10058 및 AG10131 둘 모두는 CT26 마우스 결장암 모델에서 50㎎/k의 용량(도 11, 패널 a)에서 거의 100% TGI(종양 성장 억제)를 나타내었다[Martinez-Forero et.al, T cell costimulation with anti-CD137 monoclonal antibody is mediated by K63-polyubiquitin-dependent signals from endosomes. J Immunol. 2013;190(12):6694-706]. AG10131의 추가 용량 적정(도 11, 패널 b)은 5㎎/㎏ 및 1㎎/㎏의 용량에서 거의 100% TGI를 나타내었다. 0.1㎎/㎏ 투여량에서, 대략 40% TGI가 달성되었는데, 이는 용량-의존 항-종양 활성을 나타내는 것이다.
10c. EMT6 유방암 모델
항-종양 활성은 EMT6 마우스 유방암 공통 유전자 모델[Shi and Siemann, Augmented antitumor effects of radiation therapy by 4-1BB 항체(BMS-469492) treatment. Anticancer Res. 2006;26:3445-53]에서 추가로 평가된다(도 12). AG10058 및 AG10131 둘 모두는 거의 약 100% 종양 성장 억제를 나타내었다.
10d. CD137 효능제 항체 치료에 대한 완전한 반응을 갖는 마우스는 새로운 종양 세포로의 재접종 후 종양 없이 유지된다
CT26 종양 모델에서 3주 동안 AG10058 또는 AG10131로의 처리 후에, 완전한 종양 회귀를 갖는 마우스를 추가 1개월 이상 동안 치료 없이 유지하였다. 완전한 반응을 유지한 마우스에 이후에, 62일에 반대편 옆구리에서 5×105개의 CT26 종양 세포를 피하로 재접종하고, 종양 성장을 위해 모니터링하였다. 재접종 대조군을 동일한 수의 CT26 종양 세포와 접종한 미경험 마우스(naive mouse)와 동시에 설정하였다. 도 13에 도시된 바와 같이, AG10131(1 및 5㎎/㎏에서, 도 13, 각각 상부 및 하부 패널 참조)로의 치료는 CT26 종양 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타내었으며, AG10131(1㎎/㎏ 그룹)에서 5/8, AG10131(5㎎/㎏ 그룹)에서 6/8은 CT26 다시 종양 세포로의 재-접종 전에 60일에 걸쳐 완전한 반응을 나타낸다. 또한, 이러한 마우스는 동일한 종양 세포로의 재-접종 후 종양이 존재하지 않게 유지되었는데, 이는 특정 항-종양 메모리가 이러한 마우스에서 발달되었음을 시사하는 것이다.
이러한 가설을 입증하기 위하여, 비장세포를 이러한 종양-거절 재-접종된 마우스 및 대조군 마우스로부터 수집하고, 종양-특이적 기억 T 세포를 증폭시키기 위해 7일 동안 시험관내에서 미토마이신 C-억지된 CT26 종양 세포와 함께 동시-배양하였다. 이러한 비장세포를 이후에, 회수하고, 4시간 동안 상이한 E/T 비율로 형광 표지된 살아있는 CT26 종양 세포와 혼합하고, 종양 세포 사멸을 살아 있는/죽은 염색 및 FACS 분석에 의해 검출하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, 유의미하게 증가된 종양 세포 사멸은 AG10058 및 AG10131 둘 모두의 종래 치료를 갖는 종양-거부 재-접종된 마우스로부터의 비장세포로 관찰되었다.
실시예 11
AG10131- IgG4는 ADCC 효과를 유도하지 않음
인간 CD8+ T 세포를 EasySep 인간 CD8+ T 세포 농축 키트(StemCell Technologies)로 건강한 공여자로부터의 말초 혈액으로부터 단리시키고, 이후에, 시험관내에서 18시간 동안 PMA(50ng/㎖) + 이오노마이신(1uM)으로 자극시켰다. 이러한 활성화된 CD8+ T 세포를 이후에, 칼세인-AM으로 표지하고, 표적 세포로서 역할을 하였다. 상이한 건강한 공여자로부터의 NK 세포를 인간 NK 단리 키트(StemCell Technologies)로 단리시키고, 이펙터 세포로서 역할을 하였다. 항체-의존 세포독성(antibody-dependent cytotoxicity: ADCC) 검정을 위하여, 이펙터(NK) 및 표적(활성화된 CD8+ T) 세포를 96-웰 플레이트에서, 배양 조건 하에서 4시간 동안 연속적으로 희석된 항체의 부재 및 존재 하에서 5:1 비율로 혼합하였다. 각 웰로부터의 상청액을 이후에, 수집하고, 형광 신호를 플레이트-판독기 SpectraMax i3x(Ex 488nm, Em 520nM)에 의해 검출하였다. 아이소형 hIgG4 mAb를 음성 대조군으로서 사용하였으며, 인간화된 OKT3(Novoprotein으로부터의 항-CD3 hIgG1)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 용해%를 이후에, 하기 수학식을 이용하여 계산하였다: 용해% = [(실험적 방출) - 평균(표적 + NK)]/[평균(표적 최대) - 평균(표적 단독)]×100%(도 15).
실시예 12
항체의 발달능력 프로파일
발달능력 평가를 위하여, 정제된 AG10058, AG10059, AG10131 및 AC1097을 PB 완충제(20mM PB, 150mM NaCl, pH 7.0)로 교체하였다. 여과, 농축, 가속화된 스트레스 시험을 포함하는 모든 실험을 PB 완충제에서 수행하였다. 모든 SEC-HPLC 분석을 위하여, TS㎏el 칼럼(Tosoh Bioscience G3000SWxl)을 이용하였다.
12a. 용해도
모두 3개의 항체는 명백한 침전 없이 PB 완충제에서 100㎎/㎖ 이상으로 농축될 수 있다(표 6). 이후에, 항체를 PB 완충제에서 20㎎/㎖로 조정하였다. 샘플(각각 10㎍)을 이후에, 고분자량(HMW) 집합체의 검출을 위하여 SEC-HPLC를 통해 검정하였다. 크로마토그램(도 16)에 도시된 바와 같이, HMW 집합체의 증가는 모든 시험 항체에 대해 고농도(20㎎/㎖)에서 관찰되지 않았다.
Figure pct00010
12b. 가속화된 스트레스 조건 하에서 항체 안정성
항체 안정성을 또한, 가속화된 스트레스 조건 하에서 시험하였으며, 결과는 표 7에 요약되어 있다. 모든 항체는 냉동(-80℃) 및 해동(실온)의 6회 사이클 후에 적합한 것으로 유지된다(도 17). 50℃에서 7일 후에, HMW 집합체 또는 LMW 단편의 변화가 거의 없었다(도 17). 장기간 코스 실험(28일 이하 동안 40℃)에서, 모든 항체는 안정한 것으로 유지되며, HMW 집합체 또는 LMW 단편의 유의미한 증가가 나타나지 않았다(도 17).
Figure pct00011
또한, 시차주사열량법(DSC)에 의해 측정된 열안정성은, AG10131 및 AG10058 둘 모두가 적어도 약 59℃까지 안정함을 나타낸다. 전이 중간점, Tm(거의 모든 단백질 도메인에 대한 언폴딩 전이(unfolding transition)가 일어나는 특징적인 온도)은 하기 도 18 및 표 8에 나타나 있다.
Figure pct00012
또한, 원심분리 후 AG10131 및 AG10058의 달성 가능한 가장 높은 농도는 각각 180㎎/㎖ 이상 및 220㎎/㎖ 이상이었다.
실시예 13
관련 종, 즉, 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서 안전성 프로파일
13a. 정상 C57BL /6 마우스에서 AG10131의 반복 투약 독성 연구.
AG10131의 반복 투약 독성을 정상 C57BL/6 마우스에서 수행하였다. 비히클, AG10131(100㎎/㎏)을 1일, 4일, 8일 및 11일에 i.p. 투여하였다(10㎖/㎏). 5마리의 암컷 마우스(7 내지 8주령)가 각 그룹에 포함되어 있다. 마우스를 비정상 행동 및 증상에 대해 매일 모니터링하고, 음식물 섭취 및 체중에 대해 매일 측정하였다. 14일에, 동물을 부검 및 다른 분석을 위해 안락사시켰다. 혈액을 각 동물로부터 체혈하고, 그룹당 2개의 혈액 샘플을 혈액학(RBC, 혈소판, WBC, WBC 분화)를 위해 사용하였으며, 그룹에서 나머지 3개의 혈액 샘플을 혈액 생화학(AL, AST, ALB, GLB, A/G, TBIL, ALP, GGT 및 LDH) 분석을 위해 사용하였다. 각 마우스로부터 하기 장기를 수집하고, FFPE 중에서 보존하였다: 심장, 폐, 갑상선, 간, 비장, 및 신장. 간 조직을 위한 FFPE 블록을 준비하고, 절개하고, 조직병리학 분석을 위해 H&E 염색하였다.
전체 연구 기간 동안, 비정상적인 행동이 관찰되거나 예정되지 않은 동물 사망이 존재하지 않았다. 비히클 치료와 비교하여, AG10131은 음식물 섭취 및 체중에 영향을 미치지 않았다. 사후 검사는 또한, AG10131 둘 모두로의 치료 그룹의 마우스에서 어떠한 명백한 병소를 나타내지 않았다. 혈액학 분석은 AG10131로 치료된 마우스에서 혈액 생화학 파라미터를 시험하기 위하여, 어떠한 유의미한 변화를 나타내지 않았다(도 19). 명백한 이상은 모든 이러한 마우스로부터의 간의 조직병리학 부문에서 발견되었다(도 20). 전체적으로, AG10131은 이러한 연구에서 내약성이 우수하였고, 마우스에서 유의미한 독성이 관찰되지 않았다.
13b. 시노몰구스 원숭이에서 AG10131의 반복된 투약 연구
AG10131의 반복 투약 연구를 정상 시노몰구스 원숭이에서 수행하였다. 인간 IgG4 아이소형 대조군(10㎎/㎏), AG10131(0.5 및 10㎎/㎏)을 0일, 7일, 14일, 및 22일에 i.v. 투여하였다(1㎖/㎏). 1마리의 수컷 및 1마리의 암컷 시노몰구스 원숭이(3 내지 5주령)를 각 그룹에 포함하였다. 동물을 비정상적인 행동 및 임상적 증상에 대해 매일 모니터링하고, 음식물 섭취에 대해 매일 측정하였다. 체중을 투약 전 -15일, -5일, 및 투약 후 6일, 13일, 18일, 및 26일에 측정하였다. 혈액학 및 혈액 화학 파라미터를 투약 전 -12일, -5일, 및 투약 후 7일, 14일, 19일 및 27일(10㎎/㎏ 그룹 단독)에 측정하고, 소변분석을 투약 전 -12일, -5일, 및 투약 후 6일, 13일, 18일에 수행하였다. 10㎎/㎏ 그룹에서의 동물을 27일에 사후 검사 및 다른 분석을 위해 안락시켰다. 주요 장기를 절개하고, 계량하였다. FFPE 간 조직 블록을 제조하고, 절개하고, 조직병리학 분석을 위해 H&E 염색하였다.
전체 연구 기간 동안, 모든 그룹에서 비정상적인 행동이 관찰되거나 예정되지 않은 동물 사망이 없었다. 비히클 치료와 비교하여, 10㎎/㎏에서의 AG10131 치료는 음식물 섭취 및 체중에 영향을 미치지 않았다. 또한 주사 부위 반응을 포함하는 임상적 증상이 주목되지 않았다. 사후 검사는 10㎎/㎏의 AG10131로 치료된 시노몰구스 원숭이에서 시험관 모든 장기에서 어떠한 명백한 병소 및 체중 이상을 나타내지 않았다. 혈액학, 혈액 화학 및 소변 파라미터는 또한, 모든 치료 그룹에서 정상 범위 내에 있었다(도 21). 간의 조직병리학 분석은 10㎎/㎏의 AG10131의 반복 투약 후 림프구 침윤을 포함하는 어떠한 명백한 이상도 나타내지 않았다(도 22). 전체적으로, AG10131은 시노몰구스 원숭이에서 1주일에 10㎎/㎏ 이하의 용량에서 내약성이 우수하였고, 명백한 독성이 검출되지 않았다.
실시예 14
시노몰구스 원숭이에서 AG10131의 약물동력학
14a. 시노몰구스 원숭이에서 AG10131의 약물동력학
AG10131의 약물동력학 연구를 미경험 시노몰구스 원숭이에서 수행하였다. 3개 용량 수준의 AG10131(10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 및 100㎎/㎏)을 3개의 원숭이 그룹에 정맥내 볼루스 투여하였다. 각 그룹은 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷을 포함한다. 혈청 샘플을 투약 전, 투약 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 240, 336, 408, 504, 672 및 840시간에 수집하였다. AG10131의 혈청 농도를 ELISA에 의해 결정하였다.
AG10131을 16마리의 동물로부터 12마리에 14일(336시간)에 빠르게 제거하였으며, 즉, 모든 동물은 낮은 및 중간 용량 그룹으로부터의 동물이며, 6마리의 동물 중 2마리는 높은 용량 그룹으로부터의 동물이다. 21일에, 높은 용량 그룹으로부터의 2마리 이상의 동물은 빠른 제거를 나타내었다. 이러한 14마리의 동물에서 혈청 농도는 낮거나 정량 한계 미만이다. 이는 이러한 동물에서 항-약물 항체 생성의 관찰과 일치한다. 높은 용량의 그룹으로부터의 잠재적으로 영향을 받지 않은 약물동력학을 갖는 2마리의 동물로부터의 데이터를 피팅하여 약물동력학 파라미터를 예측하였다(도 23). AG10131의 반감기는 7.3 내지 8.8일의 범위이다.
14b. 래트에서 AG10131의 약물동력학
AG10131의 약물동력학 연구를 미경험 SD 래트에서 수행하였다. 3가지 용량 수준의 AG10131(10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 및 100㎎/㎏)을 3 동물 그룹에 정맥내 볼루스 투여하였다. 각 그룹은 15마리의 수컷 및 15마리의 암컷을 포함한다. 혈청 샘플을 각 시점에 3마리의 동물로부터 수집하였다: 투약 전, 투약 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 240, 336, 408, 504, 672 및 840시간. AG10131의 혈청 농도를 ELISA에 의해 결정하였으며, 데이터를 Phoenix Professional V6.3에 의해 분석하였다.
결과: 낮은, 중간 및 높은 용량으로부터의 PK 파라미터는 유사하다(도 24). AG10131의 제거율은 약 0.004㎖/㎏/분이다. AG10131의 반감기는 11.5 내지 14.6일의 범위이다.
14c. 마우스에서 AG10131의 약물동력학
AG10131의 약물동력학 연구를 약 8주령의 BALB/c 마우스에서 수행하였다. 투약 그룹당 3마리의 암컷 BALB/c 마우스에 꼬리 정맥을 통해 1㎎/㎏의 AG10131을 포함하는 시험 항체를 정맥내로 주사하였다. 혈액 샘플(샘플 당 대략 100ul)을 투약 후 1h, 8, 48, 168, 및 336시간에 수집하였다. 블랭크 대조 혈액을 항체가 투여되지 않은 3마리의 미경험 암컷 마우스로부터 수집하였다. AG10131을 포함하는 각 시험 항체의 혈청 농도를 ELISA에 의해 결정하였으며, 여기서, 항-인간 IgG(Fc 특이적) 항체를 포집을 위해 사용하였으며, HRP-표지된 항-인간 IgG(Fab 특이적) 항체를 검출을 위해 사용하였다.
아이소형 대조군(AG10154), 2가지 벤치마크 항체(AC1020 및 AC1021), 및 3가지 Adagene 항체(AG10131, AG10058, 및 AG10059)를 포함하는 모든 시험 항체는 마우스에서 유사한 약물동력학을 나타낸다(도 25).
실시예 15
추가 에피토프 맵핑
Adagene에 의해 본 명세서에 나타낸 항체 및 다른 기준 항체의 결합 에피토프를 결정하기 위하여, 본 발명자는 3가지 수준의 분해능에 의해 에피토프를 해부하는 체계적인 방법을 획득하였다: 도메인, 모티프, 및 잔기. 4개의 CRD 모티프를 함유한 CD137 및 인간, 원숭이, 마우스, 및 래트 CD137과 같은 4가지의 상이한 종으로부터의 CD137의 추가 세포 도메인을 사용하였다(표 9). 일련의 인간 CD137 CRD 모티프(시스테인 풍부 도메인) 및 인간 CRD 모티프의 1, 2, 및 3개의 단위를 함유한 이의 작제물(표 9)을 나타내었다. 낮은 카피 수(copy number), CEN/ARS-기반 벡터를 사용하여 효모 S. 세레비시아에(S. cerevisiae)에서 유도성 GAL1-10 프로모터의 제어 하에서 인간 CD137 CRD를 발현시켰다[Boder and Wittrup (1997) Nat Biotechnol 15(6):553-7]. 인간 CD137 CRD에 대한 항체의 결합을 유세포 분석, 및 실시예 5에서 이미 기술되고 도 27에 도시된 바와 같은 다른 기술에 의해 평가하였다.
결과는 표 9에 요약되어 있으며, 이러한 항체만이 CD137 표적에 선택적으로 결합하지만, 표에 나열된 비-CD137 표적에 결합하지 않는다. 그러나, 인간, 원숭이, 마우스, 및 래트 종으로부터의 CD137과 이러한 항체에 의한 이러한 종-특이적 교차반응성은 Adagene Dynamic Precision Libraries로부터 스크리닝된 다양한 히트에 의해 우수한 에피토프 커버리지를 눈에 띄게 강조하고 있다. 예를 들어, AG10131은 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 및 개로부터의 CD137에 결합하며(미도시됨); AG10058은 인간, 원숭이, 마우스 CD137을 결합하지만, 래트 CD137을 결합하지 않으며; AG10059는 인간 및 원숭이 CD137 둘 모두를 결합한다. 반대로, 형질전환 마우스로부터의 기준 항체 AC1121만이 인간 CD137에 결합하며; 모포시스 파지 라이브러리(morphosys phage library)에 의한 다른 기준 항체는 인간 및 원숭이 CD137 둘 모두에 결합한다. 비교를 위하여, 인간 리간드 CD137L만이 마우스 CD137이 아닌, 인간 CD137 수용체와 상호작용하며, 마우스 CD137L만이 인간 CD137이 아닌 마우스 CD137과 상호작용한다는 것이 주지되어야 한다(표 9 참조).
Figure pct00013
Adagene에 의한 구별되는 결합 사이트인, 표 9에서 요약된 바와 같이 인간 CD137 표적에 대한 이러한 항체의 결합 모티프를 추가로 분석하기 위해, 다른 기준 항체를, 분석된 CD137 CRD 모티퍼 및 이의 조합과의 CD137 리간드 결합과 비교하여, 잘 분리되고, 주지된다: AG10058, AG10059 및 AG10131 항체 및 인간 CD137 리간드는 인간 CD137의 단일 CRD 또는 2개의 CRD 단위(CRD2-CRD3)에 결합하지 않는다. 인간 CD137 리간드와 유사한, AG10058, AG10059, 및 AG10131 항체는 인간 CD137의 3개의 CRD 단위(CRD1-CRD2-CRD3)에 결합할 수 있다. 그러나, 기준 항체 AC1121이 또한 인간 CD137의 3개의 CRD 단위(CRD1-CRD2-CRD3)에 결합할 수 있지만, 이는 인간 CD137의 특정 2개의 CRD 단위(CRD1-CRD2)이다. 비교하면, 인간 CD137의 3개의 CRD 단위(CRD1-CRD2-CRD3)는 AG10058, AG10059, AG10131 항체, 및 인간 CD137 리간드에 의한 결합을 위해 요구된다. 기준 항체 AC1097은 인간 CD137의 3개의 CRD 단위(CRD2-CRD3-CRD4)를 포함하여, 2개의 CRD 단위(CRD3-CRD4)를 결합할 수 있다. 이러한 것은, Adagene AG10058, AG10059, AG10131 항체가 인간 CD137 리간드와 유사한, 인간 CD137의 3개의 CRD 단위(CRD1-CRD2-CRD3)에 의해 포함된 에피토프를 결합하지만, 이러한 것이 인간 CD137의 2개의 CRD 단위(CRD1-CRD2)에 결합하는 기준 항체 AC1121, 및 인간 CD137의 2개의 CRD 단위(CRD3-CRD4)에 결합하는 기준 항체 AC1097과 매우 상이함을 나타낸다. 결론적으로, Adagene의 항체에 의한 CD137의 결합 에피토프는, 중첩하지 않는 경우, 인간 CD137L 리간드에 의해 CD137 에피토프와 고도로 유사함에 의해 사용되는 특정 CRD 및 요구되는 CRD 단위의 이의 수의 측면에서 구별하여 나타낸 바와 같은 2개의 기준 항체(CRD1-CRD2를 갖는 AC1121(표 9B 참조); 및 CRD3-CRD4를 갖는 AC1097)에 의해 에포트프와 상이하다; CD137과 CD137L 사이의 에피토프는 도 26에 도시된 바와 같이, 최근에 보고된 결정 구조 복합물에 의해 확인된다[Gilbreth, R.N., Oganesyan, V.Y., Amdouni, H., Novarra, S., Grinberg, L., Barnes, A., Baca, M. (2018) J. Biol. Chem. 293: 9880-9891].
표 9B.
Figure pct00014
아미노산 잔기 수준에서 Adagene 항체 및 기준 항체의 결합 에피토프를 결정하기 위해, 일련의 돌연변이(표 5)를 인간 CD137의 세포외 도메인에서 제조하였다. 이러한 CD137 돌연변이 플라스미드를 사용하여 HEK293F 세포를 트랜스펙션하였다. 인간 CD137 돌연변이체에 대한 항체의 결합을 실시예 5에서 이전에 기술되고 도 7a에 도시된 바와 같이 유세포 분석에 의해 평가하였다. 결과는, 표 5에, 고려되는 분화에서 인간, 원숭이, 마우스, 및 래트 CD137과 이러한 항체의 교차반응성과 함께 요약되어 있으며, 이는 Adagene 라이브러리로부터 유도된 히트로부터의 우수한 에피토프를 나타내는 것이다. AG10131은 인간, 원숭이, 마우스, 및 래트 CD137에 결합하며, AG10058은 인간, 원숭이 및 마우스 CD137을 결합하지만, 래트 CD137을 결합하지 않는다. AG10058, AG10059 및 AG10131에 의한 CD137의 결합 에피토프는 CD137의 CRD1-CRD2-CRD3 단위 상에 맵핑되었으며, 이러한 것은 GFT34AAA, FSS53AAA, 및 FH92AA 돌연변이에 대한 이의 결합 능력을 상실하였으며, 이는 이의 결합 에피토프가 이러한 영역, 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 93 또는 34 내지 108 내에 있음을 나타낸다[또한, 도 7b 참조]. AG10058 및 AG10131은 동일하거나 매우 유사한 에피토프를 결합할 수 있으며, AG10059는 AG10058 및 AG10131로부터의 상이한 에피토프를 결합할 수 있다. 단일 돌연변이체, 예를 들어, T35A, F36A, F53A, R66A, F72A, N83A, 및 F92A는, 이의 리간드에 의한 CD137의 결합을 여전히 유지하는 R66A를 제외하고 CD137L에 의한 결합과 함께, 인간 CD137과 Adagene 항체 AG10058, AG10059 및 AG10131에 의한 결합의 상실을 나타낸다. 그러나, 단일 돌연변이체, 즉, P32A 및 P49A는 CDL137L과 CD137 간의 결합이 상실되지만 항체와 CD137 간의 상호작용에 대한 이의 영향이 변경된다는 것이다. F125A는 AC1097이 CD137에 더 이상 결합하지 않지만, 인간 CD137L을 포함하는 다른 항체에 의한 결합에 효과를 가지지 않음을 나타낸다. 결론적으로, CD137을 가로지르는 돌연변이체에 의한 전체 결합 패턴은 Adagene 항체 및 이의 기준 항체가 이의 결합 사이트의 측면에서 구별된다는 명확한 메세지를 나타낸다. 돌연변이체 작제물은 AC1121 및 AC1097에 의한 기준 항체와 AG10058, AG10059 및 AG10131에 의한 에피토프를 구별하는 것을 의미하였다. 3개의 항체 AG10058, AG10059 및 AG10131은 AC1121 및 AC1097로부터의 매우 상이한 에피토프를 표적화한다. AG10058, AG10059 및 AG10131은 돌연변이체 Hu_FH92AA 및 Hu_FSS53AAA 및 가능하게, Hu_GTF34AAA에 의해 규정된 영역에서 AC1121과 상이하며, AG10058, AG10059 및 AG10131은, Hu_FH92AA, 및 마우스, 래트 및 개 CD137과 같은 다른 종 교차반응성에서 상이한 것을 제외하고 원숭이와의 이의 종 교차반응성을 제외하고, 사용되는 대부분의 돌연변이체에 의해 규정된 영역에서 AC1097과 상이하다. 일부 실시형태에서, AG10058, AG10059 및 AG10131 또는 본 명세서에 개시된 다른 항체는 서열번호 1의 아미노산 잔기 115 내지 156 내에 위치된 에피토프에 결합하지 않는다. 또한, 야생형 대 돌연변이체 인간 CD137에 대한 인간 CD137 리간드의 결합이, 도 7a 및 표 5에는 이러한 항체가 이의 수용체에 대한 CD137 리간드 결합을 차단하는 관찰과 일치하는, 시험된 항체의 결합 패턴과 잘 매칭된다는 것이 도시되어 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 16
미경험 CD137L 신호전달은 AG10131에 의해 차단됨
ELISA에 의한 시험관내 결합 검정은, AG10131이 재조합 CD137 및 이의 리간드 상호작용을 차단할 수 있음을 나타내었다. AG10131의 이러한 리간드-차단 활성을 추가로 기능적으로 입증하기 위하여, 세포 NFκB 루시페라제 리포터 검정을 수행하였다. 간단하게, NFκB 루시페라제 리포터를 안정적으로 발현시키는 293T 세포를 인간 CD137을 발현시키는 DNA 작제물로 트랜스펙션시켰으며, 세포를 상이한 비율로 인간 B-세포 림프종 세포 Daudi 또는 Raji과 동시-배양하였다. 세포 혼합물을 밤새 아이소형 대조군 또는 리간드-차단 항-CD137 항체의 연속 희석물과 함께 인큐베이션하고, 루시페라제 활성을 제조업체 설명서에 따라 Promega 루시페라제 검정 키트를 이용하여 측정하였다. 상대 루시페라제 단위(RLU)를 항체 치료의 부재 하에서 293T 세포에서 발현된 루시페라제의 수준에 대해 계산하였다.
도 28에 도시된 바와 같이, Daudi(상부 열) 및 Raji(하부 열) 세포 둘 모두는 293T 세포에서 NFκB 루시페라제 리포터를 활성화시키기 위해 기능성 CD137 리간드를 발현시켰다. 아이소형 제어 항체(좌측 칼럼)와 비교하여, 동시-배양 시스템(우측 칼럼)에 AG10131의 첨가는 두 세포 타입 모두에 의해 자극된 NFκB 신호전달을 유의미하게 억제하였는데, 이는 AG10131 항체가 Daudi 및 Raji B 림프종 세포 둘 모두 상에서 발현된 CD137 리간드로부터 자극된 CD137 신호전달을 기능적으로 차단할 수 있음을 시사한다.
실시예 17
NFκB 리포터 검정에서 항-CD137 항체 가교
기능성 세포 NFκB 리포터 검정을 이용하여, 3개의 항-CD137 항체(AG10131, AC1121 및 AC1097)를 시험하였다. 도 29에 도시된 바와 같이, 가교되었을 때, 모두 3개의 항-CD137 항체는 유사한 수준에서 용량-의존 방식으로 인간 CD137 수용체 신호전달을 자극시킬 수 있었다. NFκB 신호전달 활성화 반응을 유발시키는 항체의 EC50은 모두 3개의 항-CD137 항체에 대해 유사한 범위였다. 그러나, AC1121은 AG10131 및 AC1097과는 상이한 독특한 성질을 나타내었다. AC1121은 가교의 부재 시에 인간 CD137 수용체 신호전달을 유의미하게 활성화시켰으며, AG10131 및 AC1097은 활성화시키지 못하였다. CD137 수용체 신호전달의 자극 시에 가교되거나 가교되지 않은 AC1121의 EC50은 유사한 수준인 것으로 확인되었다.
실시예 18
AG10131은 CDC를 유도하지 않음
AG10131의 CDC 활성을 ELISA로 인간 보체의 정제된 C1q 성분과 AG10131의 직접 결합에 의해 결정하였다. 도 30에 도시된 바와 같이, AG10131 및 이의 인간 IgG4 아이소형 제어 항체는 시험된 농도 범위에서 인간 보체 C1q 성분에 결합하는 능력이 부족하며, 인간 IgG1 아이소형 제어 항체는 C1q에 결합할 수 있다. 이러한 결과는, AG10131이 또한, 이의 IgG4 아이소형 프레임워크와 일치하여, 보체 의존적 세포독성을 유도하지 못할 수 있음을 시사한다.
실시예 19
항-CD137 항체 AG10131은 종양-침습 T-림프구를 향상시킴
실시예 10에 나타낸 공통 유전자 마우스 H22 간암, EMT6 유방암, 및 CT26 결장암 모델에서 생체내 항-종양 효능 연구에서는, AG10131 치료가 종양 성장을 강력하게 억제함을 나타내었다. AG10131은 T 세포를 활성화시키는 효능성 항체이며, 이에 따라, AG10131 치료는 종양 미세환경으로 종양 침습 T 세포를 자극시켜 생체내에서 항-종양 효과를 매개하는 것으로 기대된다. 종양 침습 림프구에 대한 AG10131 치료의 효과를 평가하기 위하여, 마우스 H22, EMT6 및 CT26 암 모델에서 AG10131의 생체내 항-종양 효능으로부터의 종양을 연구의 종료 시에 수집하였다.
도 31은 H22 종양(상부 좌측), EMT6 종양(상부 우측), 및 CT26 종양(하부 중심)에서 마우스 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 예시적인 IHC 염색 이미지를 도시한 것이다. 도 32에 도시된 바와 같이, 수 개의 T 림프구(CD4+ 또는 CD8+ T 세포 중 어느 하나)는 비히클 대조군 치료된 H22, EMT6, 및 CT26 종양에서 존재하였으며, AG10131 치료는 종양 내로 CD4+ 및 CD8+ T 세포(도 31에서 검정색 화살표로서 표시됨)의 침윤을 유의미하게 자극시켰다. 이러한 데이터는 항종양 효과를 매개하기 위해 T 세포 증식, 활성화, 및 종양 미세환경 내로의 침윤을 자극시킴으로써 면역 효능제로서 AG10131의 기능과 일치한다.
실시예 20
CT26 결장암 모델에서 항-CD137 항체 AG10131과 항-PD1 항체를 조합함으로써 항-종양 효능의 향상
다음으로 CT26 결장암 모델에서 항-CD137 항체 AG10131을 항-PD1 항체와 조합한 효과를 시험하였다. 각 암컷 BALB/c 마우스를 종양 발달을 위한 CT26 종양 세포(3×105)를 갖는 우측 하부 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 평균 종양 부피가 98mm3에 도달하였을 때, 10마리의 마우스를 각 실험군으로 지정하였다. 이러한 군은 비히클(PBS), 5 또는 10㎎/㎏의 AG10131, 10㎎/㎏의 항-PD-1, 또는 5 또는 10㎎/㎏의 AG10131과 10㎎/㎏의 항-PD-1 mAb의 조합 중 어느 하나를 3주 동안 1주일에 2회 i.p. 주사에 의해 수용하였다. 종양 부피를 측정하고, 이의 종양이 2000mM3의 종료점 부피에 도달할 때 또는 마지막 날(42일) 중 먼저인 날에 각 마우스를 안락사시켰다.
도 33에 도시된 바와 같이, AG10131(5㎎/㎏ 또는 20㎎/㎏) 및 항-PD1(10㎎/㎏) 둘 모두는 종양 진행을 지연시켰으며, AG10131은 종양 진행을 몇 일 지연시켰고, 드문 경우에, 종양 수축을 야기시켰다. 그러나, AG10131 또는 항-PD1 중 어느 하나로 치료된 거의 모든 마우스는 결국 종양 진행으로 사망하였다. 중요하게, AG10131(5㎎/㎏ 또는 20㎎/㎏)을 항-PD1(10㎎/㎏)과 함께 투여할 때, 대부분의 마우스에서는 본질적으로 종양이 치료되었으며, 항-PD1(10㎎/㎏)과 함께 AG10131(5㎎/㎏), 또는 항-PD1(10㎎/㎏)과 함께 AG10131(20㎎/㎏) 각각과 조합하여 단지 2(10마리 중) 또는 1(10마리 중)마리가 종양 억제에서 벗어났다. 이러한 결과는 AG10131 및 항-PD1의 강력한 상승적 효과를 나타내었는데, 이는 AG10131과 항-PD1의 조합이 항-PD1 내성 종양에서 효과적일 수 있음을 시사하는 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Adagene Inc. <120> ANTI-CD137 MOLECULES AND USE THEREOF <130> WO2019/037711 <140> PCT/CN2018/101501 <141> Concurrently Herewith <150> 2018-08-21 <151> 2017-08-21 <160> 883 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 255 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu 1 5 10 15 Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro 20 25 30 Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys 35 40 45 Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile 50 55 60 Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser 65 70 75 80 Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly 85 90 95 Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu 100 105 110 Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln 115 120 125 Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys 130 135 140 Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro 145 150 155 160 Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala 165 170 175 Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu 180 185 190 Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu 195 200 205 Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe 210 215 220 Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly 225 230 235 240 Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 245 250 255 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> X1 : F or Y <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> X2 : S or T <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> X3 : G or N or S <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X4 : A or G or W <400> 2 Xaa Thr Phe Xaa Xaa Tyr Xaa Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> X1 : S or T <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X2 : H or Y <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> X3 : H or Y <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> X4 : A or D or G or N or S or T <400> 3 Tyr Ser Ile Xaa Ser Gly Xaa Xaa Trp Xaa Trp Ile 1 5 10 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> X1 : G or S <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> X2 : A or G <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> X3 : A or G or S or T <400> 4 Phe Ser Leu Ser Thr Xaa Gly Val Xaa Val Xaa Trp Ile 1 5 10 <210> 5 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X1 : A or D or Y <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> X2 : D or G <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> X3 : R or S or Y <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> X4 : P or T <400> 5 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Xaa Xaa Asp Lys Xaa Tyr Ser Xaa Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 6 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> X1 : D or E <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> X2 : N or S <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> X3 : N or S <400> 6 Ile Gly Xaa Ile Tyr His Ser Gly Xaa Thr Tyr Tyr Xaa Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 7 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> X1 : A or G or S or V or Y <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X2 : A or D or S or Y <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> X3 : D or G or S <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> X4 : S or T <400> 7 Val Ser Xaa Ile Ser Gly Xaa Gly Xaa Xaa Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 8 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> X1 : E or G <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> X2 : E or S <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> X3 : D or T <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X4 : A or T or V <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> X5 : A or I or L or T or V <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> X6 : A or D or G <400> 8 Ala Arg Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Val Xaa Gly Asp Trp Phe Xaa Tyr 1 5 10 15 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> X1 : Q or R <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> X2 : D or G or S <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> X3 : I or V <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X4 : G or R or S or T <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> X5 : P or R or S or T <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> X6 : A or D or F or S or V or Y <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> X7 : L or V <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> X8 : A or G or N <400> 9 Xaa Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> X1 : A or D <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> X2 : N or S or T <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> X3 : L or R <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> X4 : A or E or Q <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X5 : S or T <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> X6 : I or V <400> 10 Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> X1 : A or G or S or Y <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X2 : Q or S or Y <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> X3 : I or L or T or Y <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> X4 : I or S or V or W <400> 11 Tyr Cys Gln Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Thr 1 5 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> X1 : E or Q <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> X2 : P or S or Y <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> X3 : D or L or S or T or Y <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> X4 : D or E or H or S or T <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> X5 : D or L or T or W <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> X6 : L or P or R or V <400> 12 Tyr Cys Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5 10 <210> 13 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 13 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Asp Tyr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 14 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 14 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Ser His 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 15 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ile Ile Asn Pro Asn Phe Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln 50 55 60 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 16 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 17 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 17 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Leu Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 18 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 18 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 19 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 19 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ala Ile Ser Gly Ala Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 20 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 20 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 21 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 21 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Thr Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Gly His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 22 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 22 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Pro Leu Glu Leu Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 23 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 23 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 His His Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Ser Gly Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 24 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Tyr Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 25 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 25 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Thr Tyr Ser Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 26 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 26 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 27 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 27 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 28 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 28 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ser Thr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Trp Pro 85 90 95 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 29 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 29 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Pro Asn Tyr Tyr Ser Ser Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 30 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 30 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 31 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 31 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asp Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 32 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 32 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 33 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 33 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Tyr Gly Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Gly Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 34 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 34 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 Gly Phe Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp 85 90 95 Thr Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 35 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 35 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 36 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 36 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Leu Val Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 37 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 37 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Gly 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 38 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 38 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 39 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 39 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 40 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 40 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 41 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 41 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 42 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 42 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 43 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 43 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 44 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 45 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 45 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 46 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 46 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 47 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 47 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 48 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 48 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 49 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 49 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 50 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 50 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 51 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 51 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 His His Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ala Ile Ser Gly Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 52 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 52 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 53 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 53 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 54 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 54 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 55 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 55 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 56 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 56 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 57 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 57 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg Glu Asp Tyr Gly Pro His Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 58 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 58 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Tyr Ser Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 59 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 59 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 60 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 60 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 61 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 61 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 62 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 62 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 63 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 63 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Gly Leu Val Leu Asp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 64 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 64 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Arg 20 25 30 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Tyr Trp Pro 85 90 95 Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 65 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 65 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 66 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 66 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 67 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 67 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 68 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 68 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 69 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 69 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 70 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 70 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gln Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 71 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 71 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 72 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 72 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 73 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 73 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 74 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 74 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 75 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 75 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 76 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 76 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 77 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 77 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 78 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 78 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Val 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gln Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 79 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 79 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 80 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 80 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Ser Val 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr His Asp Pro Val Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 81 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 81 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Gly 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 82 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 82 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 83 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 83 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 84 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 84 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 85 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 85 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 His His Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 86 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 86 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 87 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 87 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 88 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 88 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 89 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 89 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Ser Thr Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 90 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 90 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Pro Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 91 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 91 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 92 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 92 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 93 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 93 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 94 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 94 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 95 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 95 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 96 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 96 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 97 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 97 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 98 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 98 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 99 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 99 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 100 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 100 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 101 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 101 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 102 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 102 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 103 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 103 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Val Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 104 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 104 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 105 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 105 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 106 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 106 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 107 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 107 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 108 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 108 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 109 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 109 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 His His Trp Asp Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 110 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 110 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 111 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 111 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 112 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 112 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 113 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 113 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 114 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 114 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 115 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 115 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 116 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 116 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 117 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 117 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 118 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 118 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 119 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 119 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 120 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 120 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 121 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 121 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 122 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 122 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 123 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 123 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Arg 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 124 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 124 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 125 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 126 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 126 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 127 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 127 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 128 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 128 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 129 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 129 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 130 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 130 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 131 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 131 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 132 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 132 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 133 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 133 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt caccttcacc agctacggta ttcactgggt gcgtcaggcc 120 ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgtctggt atctctggtg ccggtgatac tacctactac 180 gccgactctg tcaagggccg tttcactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc cagagaacgt 300 gattacgact tcgattactg gggtcaagga acactagtca ccgtctcctc g 351 <210> 134 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 134 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtctgtgtct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tcttactcta cctctcacac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 135 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 135 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtgag ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggatc ggtatcatca acccaaactt cggtgatact 180 aactacgccc agaagttcca gggtcgtgtg actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgccaga 300 gacgaatact acggtggctc ttactacttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 136 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 136 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca ggacgtgcgc accgccgtgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag tcctacgact ggcctccgac cttcggacag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 137 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 137 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtgag ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttccgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgccaga 300 gacgacctat actcctggta cttcgacgtg tggggtcaag gaacactagt caccgtctcc 360 tcg 363 <210> 138 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 138 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattggc tcttccctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctcttctt tgcagtctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactaca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 139 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 139 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggttacc actggggctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct gctatctctg gtgccggtgg ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgccagagac 300 ggctacggtg gttcctactt cgactactgg ggtcaaggaa cactagtcac cgtctcctcg 360 <210> 140 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 140 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatcagc acgttcctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag gcctactcaa tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 141 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 141 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt caccttcacc ggctactgga ttcactgggt gcgtcaggcc 120 ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgggtcgt atcagatcca agaccgacgg ttacactacc 180 gaatacgccg cccctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgccaga 300 ttgggtggtc actggtactt cgacgtctgg ggtcaaggaa cactagtcac cgtctcctcg 360 <210> 142 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 142 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtccatcggc cgctacctga actggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgcgagcaa cccctggaac tcccacgaac cttcggacag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 143 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 143 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggtcacc actggggctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct ggtatctctg gttacggtga tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgccagagac 300 ccatactcca gcggttccgg ttactttgac tactggggtc aaggaacact agtcaccgtc 360 tcctcg 366 <210> 144 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 144 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattagc tctgccctgg gttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctcttctt tgcagtctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag agctactaca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 145 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 145 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggttact actggggctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct ggtatctctg gttccggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgccagaggt 300 acttactcct tcgacgtctg gggtcaagga acactagtca ccgtctcctc g 351 <210> 146 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 146 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattagc tctgacctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctctacct tgcagtctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag tactactctt acatcacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 147 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 147 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata caccttcacc ggctacgcta ttcactgggt gcgtcaggcc 120 ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgtctgct atctctggtg acggtggttc tacctactac 180 gccgactctg tcaagggccg tttcactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc cagaggctat 300 aggggttact tcgactactg gggtcaagga acactagtca ccgtctcctc g 351 <210> 148 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 148 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctga gtctgttacc tctacctacc tggcctggta tcaacagaaa 120 ccaggaaaag ctccgaagct tctgatctac gacgcctcta acctggaaac cggtgtgcca 180 tctcgcttct ctggatccgg ttccgggacg gatttcactc tgaccatcag cagtctgcag 240 ccggaagact tcgcaactta ttactgccag cagtactccg actggcctcc gaccttcgga 300 cagggtacca aggtggagat caaacga 327 <210> 149 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 149 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggttacc actggaactg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gttccggtgg ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgccagagac 300 cctaattact acagctccgg ctcctacttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 150 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 150 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattggc tctttcctgg gttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag agctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 151 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 151 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggttact actgggactg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gtgacggtga tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgccagagag 300 tactacggat acggttacgc cttggactac tggggtcaag gaacactagt caccgtctcc 360 tcg 363 <210> 152 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 152 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 153 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 153 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggtcact actggggctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtggctggcc ctgatcgact ggtacggtga caagtactac 180 tctacctctc tgaagtctcg tctgactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgttccgac 300 tactacggtt ctcacttcga ctactggggt caaggaacac tagtcaccgt ctcctcg 357 <210> 154 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 154 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctga gtctgtggac ttcgacggtt tctctttcct ggcctggtat 120 caacagaaac caggaaaagc tccgaagctt ctgatctacg acgcctctaa cctggaaacc 180 ggtgtgccat ctcgcttctc tggatccggt tccgggacgg atttcactct gaccatcagc 240 agtctgcagc cggaagactt cgcaacttat tactgccagc agtacgatac tttgcctcgg 300 accttcggac agggtaccaa ggtggagatc aaacga 336 <210> 155 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 155 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata caccttctcc aactactgga ttcactgggt gcgtcaggcc 120 ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgtcttac atctctggtg acggtgatac tacctactac 180 gccgactctg tcaagggccg tttcactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgtgagggt 300 tctaccaccg tggccggcga ctggttcgcc tactggggtc aaggaacact agtcaccgtc 360 tcctcg 366 <210> 156 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 156 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattggc tctttcctgg gttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag tactactctt tggtcacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 157 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 157 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttacgg ttctactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acgccgtgct cggcgactgg ttcggctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 158 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 158 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatcacc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactacc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 159 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 159 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 160 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 160 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gggcctctca ggacatcagc acgttcctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag gcctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 161 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 161 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 162 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 162 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gagcgtcagc ccttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 163 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 163 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccgg tgacaagtcc 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 164 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 164 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcgtcagc ccttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 165 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 165 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggttacc actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gtgacggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgaa 300 ggttcagacg ctgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 166 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 166 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcgtcggc acttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcac tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 167 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 167 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacga tgacaagtac 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctaccg ccgtggccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 168 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 168 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgttcctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 169 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 169 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggatc ggtgaaatct accactctgg ttctacctac 180 tactctccat ctctgaagtc tcgtgtgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aaaagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgaa 300 ggttcagacg ttgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 170 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 170 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattagc tctgtcctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 171 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 171 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggtcacc actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct gctatctctg gtgacggttc tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctaccg ccgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 172 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 172 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgct ctgcctcttc tcgcgtgggc tacgtgcact ggtatcaaca gaaaccagga 120 aaagctccga agcttctgat ctacgacgcc tcttctctgg aatctggtgt gccatctcgc 180 ttctctggat ccggttccgg gacggatttc actctgacca tcagcagtct gcagccggaa 240 gacttcgcaa cttattactg ccagcagggc tactacacct ggaccttcgg acagggtacc 300 aaggtggaga tcaaacga 318 <210> 173 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 173 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccgg tgacaagtcc 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgaa 300 ggtgaagacg ctgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 174 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 174 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 175 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 175 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tctggtatct ctggttacgg ttctactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gaaggttcag acgctgtggc cggcgactgg ttcgactact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 176 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 176 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca ggatattcgc tcttacctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 177 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 177 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tctggtatct ctggtgacgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcacccgt 300 gaagactacg gtccgcacgc ctactggggt caaggaacac tagtcaccgt ctcctcg 357 <210> 178 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 178 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtccatcacc acgtacctga actggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag tcctactctt actcgacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 179 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 179 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggtcact actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct gctatctctg gttccggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 180 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 180 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattagc tcttccctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 181 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 181 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggtcact actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gttacggttc tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagttt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 182 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 182 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattggc tctttcctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactacc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 183 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 183 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt caccttctcc agctactgga ttcactgggt gcgtcaggcc 120 ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgtctgtt atctctggtg acggtgatac tacctactac 180 gccgactctg tcaagggccg tttcactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgttcccgt 300 ggtcttgtgc tagacgcctt cgactactgg ggtcaaggaa cactagtcac cgtctcctcg 360 <210> 184 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 184 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtctgtgagc ggccgtttcc tggcctggta tcaacagaaa 120 ccaggaaaag ctccgaagct tctgatctac gacgcctctt ctctggaatc tggtgtgcca 180 tctcgcttct ctggatccgg ttccgggacg gatttcactc tgaccatcag cagtctgcag 240 ccggaagact tcgcaactta ttactgccag cagtacgact actggccacc ttacaccttc 300 ggacagggta ccaaggtgga gatcaaacga 330 <210> 185 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 185 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 186 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 186 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcggc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 187 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 187 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggtcact actggaactg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct ggtatctctg gtgacggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 188 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 188 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gagcatcagc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcaa cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 189 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 189 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggtcact actggacctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct gctatctctg gttccggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 190 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 190 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcgtcggc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctaccaac tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 191 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 191 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtgatcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 192 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 192 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gagcatcggc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactacc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 193 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 193 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tctggtatct ctggtgccgg tgattctacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 194 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 194 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca ggatattcgc tcttacctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 195 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 195 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacga tgacaagcgt 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctacca ccgtggtcgg cgactggttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 196 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 196 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcggc acttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 197 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 197 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgacgg tggttctacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gaaggttcag acgttgtggc cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 198 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 198 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca ggatattagc tctgtcctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctaccaaa tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 199 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 199 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggttacc actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtggatcggt gaaatctacc actctggttc tacctactac 180 tctccatctc tgaagtctcg tgtgactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgttcccca 300 tactactacg gtgtgttcga ctactggggt caaggaacac tagtcaccgt ctcctcg 357 <210> 200 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 200 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgct ctgcctcttc tcgcgtgggc agcgtgtact ggtatcaaca gaaaccagga 120 aaagctccga agcttctgat ctacgacgcc tctaacctgg aaaccggtgt gccatctcgc 180 ttctctggat ccggttccgg gacggatttc actctgacca tcagcagtct gcagccggaa 240 gacttcgcaa cttattactg ccagcagtac acccacgacc cagtcacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 201 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 201 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc caggggcctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttacgg ttctactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acgccgtgct cggcgactgg ttcggctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 202 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 202 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatcacc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactacc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 203 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 203 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggttacc actggagctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gttacggtga tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 204 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 204 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 205 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 205 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggtcacc actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct gttatctctg gttccggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 206 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 206 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcagc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 207 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 207 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacgg tgacaagtcc 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctaccg ccgtggtcgg cgactggttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 208 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 208 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcagc cgttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcac tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 209 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 209 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggtgccgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gggggttcta ccgccgtgac cggcgactgg ttcgactact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 210 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 210 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcagc ccttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg a 321 <210> 211 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 211 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggtggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggttccgg tgatactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtggt cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 212 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 212 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 213 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 213 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgacgg tgatactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtggc cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 214 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 214 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 215 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 215 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttacgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 216 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 216 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 217 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 217 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgccgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 218 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 218 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 219 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 219 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgccgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acgccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 220 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 220 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 221 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 221 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgacgg tgatactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttcta ccgccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 222 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 222 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 223 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 223 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgacgg tggttctacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttcta ccgccgtggt cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 224 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 224 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 225 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 225 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggttacgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttcta ccgccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 226 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 226 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 227 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 227 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggta tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggttacgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gaaggttcag acgttgtggc cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 228 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 228 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 229 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 229 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggtcacc actgggactg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tacatctctg gtgccggtga tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 230 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 230 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 231 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 231 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgacgg tggttctacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 232 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 232 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 233 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 233 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgccgg ttctactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 234 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 234 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 235 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 235 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtgag ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggttccgg tgatactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acgccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 236 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 236 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 237 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 237 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgacgg tgatactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttcta ccaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 238 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 238 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 239 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 239 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgacgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 240 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 240 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tcttactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 241 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 241 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttacatct ctggtgccgg tgattctacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 242 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 242 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtgtgtct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 243 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 243 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttacgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaga 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 244 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 244 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtgtgtct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 245 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 245 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttccgg tggttctacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cg 372 <210> 246 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 246 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtgtgtct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactacacca ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 247 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 247 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggatt ggtgacatct accactctgg tagcacctac 180 tacaacccat ctctgaagtc tcgtgtgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctaccg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 248 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 248 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtctatctct tcttacctga actggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctctacct tgcagtctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 249 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 249 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtgac ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagagcct cgagtggatc ggtgacatct accactctgg ttctacctac 180 tactctccat ctctgaagtc tcgtgtgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgaa 300 ggttcagacg ctgtggccgg cgactggttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 250 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 250 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtctatctct tcttacctga actggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctctacct tgcagtctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 251 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 251 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggatc ggtgacatct accactctgg taacacctac 180 tacaacccat ctctgaagtc tcgtgtgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtggtcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcg 369 <210> 252 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 252 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtctatctct tcttacctga actggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctctacct tgcagtctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 253 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 253 Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 254 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 254 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Ser Trp Ile 1 5 10 <210> 255 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 255 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ser Trp Ile 1 5 10 <210> 256 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 256 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr His Trp Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 257 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 257 Phe Thr Phe Thr Gly Tyr Trp Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 258 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 258 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His His Trp Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 259 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 259 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 260 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 260 Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Ala Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 261 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 261 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile 1 5 10 <210> 262 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 262 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Asp Trp Ile 1 5 10 <210> 263 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 263 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His Tyr Trp Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 264 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 264 Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 265 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 265 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 266 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 266 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 267 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 267 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 268 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 268 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 269 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 269 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr His Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 270 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 270 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 271 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 271 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 272 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 272 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His His Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 273 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 273 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 274 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 274 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 275 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 275 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 276 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 276 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His Tyr Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 277 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 277 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His Tyr Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 278 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 278 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 279 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 279 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 280 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 280 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His Tyr Trp Asn Trp Ile 1 5 10 <210> 281 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 281 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His Tyr Trp Thr Trp Ile 1 5 10 <210> 282 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 282 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 283 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 283 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 284 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 284 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 285 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 285 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 286 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 286 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr His Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 287 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 287 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 288 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 288 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr His Trp Ser Trp Ile 1 5 10 <210> 289 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 289 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His His Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 290 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 290 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 291 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 291 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 292 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 292 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 293 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 293 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 294 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 294 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 295 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 295 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 296 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 296 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 297 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 297 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 298 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 298 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 299 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 299 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 300 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 300 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 301 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 301 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His His Trp Asp Trp Ile 1 5 10 <210> 302 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 302 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 303 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 303 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 304 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 304 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Ser Trp Ile 1 5 10 <210> 305 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 305 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 306 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 306 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 307 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 307 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 308 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 308 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 309 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 309 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 310 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 310 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 311 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 311 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Thr Trp Ile 1 5 10 <210> 312 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 312 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 313 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 313 Val Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 314 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 314 Ile Gly Ile Ile Asn Pro Asn Phe Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys 1 5 10 15 Phe Gln Gly Arg Val 20 <210> 315 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 315 Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 316 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 316 Val Ser Ala Ile Ser Gly Ala Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 317 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 317 Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Thr Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala 1 5 10 15 Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 318 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 318 Val Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 319 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 319 Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 320 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 320 Val Ser Ala Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 321 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 321 Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 322 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 322 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 323 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 323 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Tyr Gly Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 324 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 324 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 325 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 325 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 326 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 326 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 327 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 327 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 328 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 328 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 329 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 329 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 330 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 330 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 331 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 331 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 332 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 332 Val Ser Ala Ile Ser Gly Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 333 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 333 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 334 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 334 Val Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 335 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 335 Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 336 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 336 Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 337 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 337 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 338 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 338 Val Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 339 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 339 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 340 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 340 Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 341 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 341 Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 342 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 342 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 343 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 343 Val Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 344 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 344 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 345 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 345 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 346 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 346 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 347 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 347 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 348 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 348 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 349 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 349 Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 350 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 350 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 351 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 351 Val Ser Ser Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 352 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 352 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 353 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 353 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 354 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 354 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 355 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 355 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 356 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 356 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 357 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 357 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 358 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 358 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 359 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 359 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 360 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 360 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 361 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 361 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 362 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 362 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 363 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 363 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 364 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 364 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 365 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 365 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 366 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 366 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 367 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 367 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 368 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 368 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 369 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 369 Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 370 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 370 Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 371 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 371 Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 372 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 372 Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 373 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 373 Ala Arg Glu Arg Asp Tyr Asp Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 374 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 374 Ala Arg Asp Glu Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 375 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 375 Ala Arg Asp Asp Leu Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 376 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 376 Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 377 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 377 Ala Arg Leu Gly Gly His Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 378 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 378 Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Ser Gly Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 379 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 379 Ala Arg Gly Thr Tyr Ser Phe Asp Val 1 5 <210> 380 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 380 Ala Arg Gly Tyr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 381 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 381 Ala Arg Asp Pro Asn Tyr Tyr Ser Ser Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 382 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 382 Ala Arg Glu Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 383 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 383 Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Gly Ser His Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 384 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 384 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 385 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 385 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 386 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 386 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 387 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 387 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 388 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 388 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 389 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 389 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 390 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 390 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 391 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 391 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 392 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 392 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 393 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 393 Ala Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 394 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 394 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 395 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 395 Thr Arg Glu Asp Tyr Gly Pro His Ala Tyr 1 5 10 <210> 396 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 396 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 397 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 397 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 398 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 398 Ala Arg Ser Arg Gly Leu Val Leu Asp Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 399 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 399 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 400 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 400 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 401 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 401 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 402 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 402 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 403 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 403 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 404 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 404 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 405 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 405 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 406 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 406 Ala Arg Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 407 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 407 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 408 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 408 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 409 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 409 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 410 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 410 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 411 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 411 Ala Arg Gly Gly Ser Thr Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 412 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 412 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 413 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 413 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 414 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 414 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 415 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 415 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 416 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 416 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 417 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 417 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 418 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 418 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Val Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 419 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 419 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 420 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 420 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 421 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 421 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 422 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 422 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 423 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 423 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 424 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 424 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 425 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 425 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 426 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 426 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 427 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 427 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 428 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 428 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 429 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 429 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 430 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 430 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 431 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 431 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 432 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 432 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 433 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 433 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 434 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 434 Arg Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 435 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 435 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 436 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 436 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 437 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 437 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Arg Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 438 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 438 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Gly 1 5 10 <210> 439 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 439 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asp Leu Ala 1 5 10 <210> 440 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 440 Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ser Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 441 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 441 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Gly 1 5 10 <210> 442 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 442 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 443 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 443 Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Asp Gly Phe Ser Phe Leu Ala 1 5 10 15 <210> 444 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 444 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Gly 1 5 10 <210> 445 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 445 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 446 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 446 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 447 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 447 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 448 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 448 Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 449 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 449 Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 450 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 450 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 451 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 451 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Leu Ala 1 5 10 <210> 452 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 452 Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Val His 1 5 10 <210> 453 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 453 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 454 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 454 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 455 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 455 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 456 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 456 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 457 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 457 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 458 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 458 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Arg Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 459 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 459 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 460 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 460 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 461 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 461 Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 462 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 462 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 463 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 463 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 464 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 464 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 465 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 465 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Val Leu Ala 1 5 10 <210> 466 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 466 Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Ser Val Tyr 1 5 10 <210> 467 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 467 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 468 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 468 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 469 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 469 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 470 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 470 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 471 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 471 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Pro Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 472 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 472 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 473 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 473 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 474 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 474 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 475 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 475 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 476 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 476 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 477 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 477 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 478 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 478 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 479 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 479 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 480 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 480 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 481 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 481 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 482 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 482 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 483 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 483 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 484 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 484 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 485 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 485 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 486 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 486 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 487 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 487 Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 488 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 488 Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 489 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 489 Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 490 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 490 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 491 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 491 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 492 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 492 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 493 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 493 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 494 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 494 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 495 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 495 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 1 5 <210> 496 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 496 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 497 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 497 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 498 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 498 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 1 5 <210> 499 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 499 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val 1 5 <210> 500 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 500 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 501 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 501 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 502 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 502 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 503 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 503 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 504 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 504 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 505 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 505 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 506 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 506 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 507 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 507 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 508 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 508 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 509 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 509 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 510 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 510 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 511 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 511 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 512 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 512 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 513 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 513 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 514 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 514 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 515 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 515 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 516 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 516 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 517 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 517 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 518 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 518 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 519 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 519 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 520 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 520 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 521 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 521 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 522 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 522 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 523 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 523 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 524 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 524 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 525 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 525 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 526 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 526 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 527 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 527 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 528 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 528 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 529 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 529 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 530 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 530 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 531 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 531 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 532 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 532 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 533 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 533 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 534 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 534 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 535 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 535 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 536 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 536 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 537 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 537 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 538 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 538 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 539 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 539 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 540 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 540 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 541 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 541 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 542 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 542 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 543 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 543 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 544 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 544 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 545 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 545 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 546 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 546 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 547 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 547 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 548 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 548 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 549 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 549 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 550 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 550 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val 1 5 <210> 551 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 551 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val 1 5 <210> 552 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 552 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val 1 5 <210> 553 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 553 Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Ser His Thr 1 5 10 <210> 554 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 554 Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Pro Pro Thr 1 5 10 <210> 555 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 555 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 556 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 556 Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 557 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 557 Tyr Cys Glu Gln Pro Leu Glu Leu Pro Arg Thr 1 5 10 <210> 558 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 558 Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Tyr Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 559 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 559 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Ile Thr 1 5 10 <210> 560 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 560 Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Trp Pro Pro Thr 1 5 10 <210> 561 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 561 Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 562 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 562 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 563 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 563 Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Leu Pro Arg Thr 1 5 10 <210> 564 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 564 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Leu Val Thr 1 5 10 <210> 565 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 565 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 566 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 566 Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 567 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 567 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 568 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 568 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 569 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 569 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 570 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 570 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 571 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 571 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 572 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 572 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 573 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 573 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 574 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 574 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 575 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 575 Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Tyr Ser Thr 1 5 10 <210> 576 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 576 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 577 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 577 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 578 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 578 Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Tyr Trp Pro Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 579 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 579 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 580 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 580 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 581 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 581 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gln Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 582 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 582 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 583 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 583 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 584 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 584 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 585 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 585 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gln Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 586 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 586 Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr His Asp Pro Val Thr 1 5 10 <210> 587 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 587 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 588 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 588 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 589 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 589 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 590 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 590 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 591 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 591 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 592 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 592 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 593 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 593 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 594 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 594 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 595 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 595 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 596 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 596 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 597 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 597 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 598 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 598 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 599 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 599 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 600 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 600 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 601 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 601 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 602 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 602 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 603 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 603 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 604 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 604 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 605 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 605 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 606 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 606 Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 607 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 607 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 608 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 608 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 609 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 609 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 610 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 610 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 611 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 611 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 612 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 612 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 613 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 613 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ile Ile Asn Pro Asn Phe Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln 50 55 60 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 614 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 614 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 615 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 615 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 616 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 616 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 617 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 617 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 618 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 618 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 619 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 619 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 620 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 620 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 621 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 621 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 622 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 622 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 623 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 623 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 624 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 624 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 625 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 625 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 626 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 626 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Ser Val 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr His Asp Pro Val Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 627 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 627 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 628 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 628 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 629 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 629 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Leu Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 630 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 630 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 631 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 631 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asp Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 632 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 632 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 633 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 633 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Tyr Gly Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Gly Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 634 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 634 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 Gly Phe Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp 85 90 95 Thr Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 635 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 635 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 210 215 220 Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 Lys <210> 636 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 636 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Leu Val Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 637 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 637 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 638 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 638 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 639 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 639 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 His Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 640 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 640 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 641 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 641 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205 Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser 210 215 220 Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Gly Lys 450 <210> 642 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 642 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 643 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 643 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 His His Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 644 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 644 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 645 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 645 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Gly 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205 Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser 210 215 220 Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Gly Lys 450 <210> 646 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 646 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 647 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 647 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 648 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 648 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 649 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 649 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 650 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 650 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 651 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 651 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 652 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 652 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 653 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 653 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 654 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 654 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 655 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 655 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Gly Leu Val Leu Asp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 656 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 656 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Arg 20 25 30 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Tyr Trp Pro 85 90 95 Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 115 120 125 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 130 135 140 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 145 150 155 160 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 165 170 175 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 180 185 190 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 195 200 205 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 657 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 657 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 658 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 658 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 659 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 659 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 660 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 660 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 661 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 661 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtgag ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggatc ggtatcatca acccaaactt cggtgatact 180 aactacgccc agaagttcca gggtcgtgtg actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgccaga 300 gacgaatact acggtggctc ttactacttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 662 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 662 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca ggacgtgcgc accgccgtgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag tcctacgact ggcctccgac cttcggacag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acgaaccgtg gccgctccct ccgtcttcat ttttccccct 360 tctgacgaac agctgaagag tgggacagcc agcgtggtct gtctgctgaa caatttctac 420 cctagagagg caaaagtgca gtggaaggtc gataacgccc tgcagagcgg caattcccag 480 gagtctgtga ctgaacagga cagtaaagat tcaacctata gcctgtcctc tacactgact 540 ctgtccaagg ctgattacga aaagcataaa gtctatgcat gtgaggtcac ccatcagggg 600 ctgtccagtc cagtcacaaa gtcattcaat aggggggagt gt 642 <210> 663 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 663 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 664 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 664 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gggcctctca ggacatcagc acgttcctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag gcctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 665 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 665 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 666 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 666 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gagcgtcagc ccttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 667 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 667 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggtcact actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gttacggttc tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagttt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 668 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 668 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattggc tctttcctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactacc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 669 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 669 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 670 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 670 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcggc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 671 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 671 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacga tgacaagcgt 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctacca ccgtggtcgg cgactggttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 672 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 672 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcggc acttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 673 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 673 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggttacc actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtggatcggt gaaatctacc actctggttc tacctactac 180 tctccatctc tgaagtctcg tgtgactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgttcccca 300 tactactacg gtgtgttcga ctactggggt caaggaacac tagtcaccgt ctcctcggct 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc atgcccagca cctgagttcc tggggggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctaacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1320 tccctgtctc tgggtaaa 1338 <210> 674 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 674 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgct ctgcctcttc tcgcgtgggc agcgtgtact ggtatcaaca gaaaccagga 120 aaagctccga agcttctgat ctacgacgcc tctaacctgg aaaccggtgt gccatctcgc 180 ttctctggat ccggttccgg gacggatttc actctgacca tcagcagtct gcagccggaa 240 gacttcgcaa cttattactg ccagcagtac acccacgacc cagtcacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 675 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 675 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacgg tgacaagtcc 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctaccg ccgtggtcgg cgactggttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 676 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 676 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcagc cgttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcac tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 677 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 677 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtgag ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttccgg tggtactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgccaga 300 gacgacctat actcctggta cttcgacgtg tggggtcaag gaacactagt caccgtctcc 360 tcggcttcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc 420 gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacgaag 600 acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagttgag 660 tccaaatatg gtcccccatg cccaccatgc ccagcacctg agttcctggg gggaccatca 720 gtcttcctgt tccccccaaa acccaaggac actctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acgtgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 840 gatggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagtt caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa aggcctcccg tcctccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagagcc acaggtgtac accctgcccc catcccagga ggagatgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcagg ctaaccgtgg acaagagcag gtggcaggag 1260 gggaatgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacacagaag 1320 agcctctccc tgtctctggg taaa 1344 <210> 678 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 678 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattggc tcttccctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctcttctt tgcagtctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactaca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 679 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 679 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggttact actgggactg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gtgacggtga tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgccagagag 300 tactacggat acggttacgc cttggactac tggggtcaag gaacactagt caccgtctcc 360 tcggcttcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc 420 gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacgaag 600 acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagttgag 660 tccaaatatg gtcccccatg cccaccatgc ccagcacctg agttcctggg gggaccatca 720 gtcttcctgt tccccccaaa acccaaggac actctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acgtgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 840 gatggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagtt caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa aggcctcccg tcctccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagagcc acaggtgtac accctgcccc catcccagga ggagatgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcagg ctaaccgtgg acaagagcag gtggcaggag 1260 gggaatgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacacagaag 1320 agcctctccc tgtctctggg taaa 1344 <210> 680 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 680 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtatctct tcttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300 ggtaccaagg tggagatcaa acgaaccgtg gccgctccct ccgtcttcat ttttccccct 360 tctgacgaac agctgaagag tgggacagcc agcgtggtct gtctgctgaa caatttctac 420 cctagagagg caaaagtgca gtggaaggtc gataacgccc tgcagagcgg caattcccag 480 gagtctgtga ctgaacagga cagtaaagat tcaacctata gcctgtcctc tacactgact 540 ctgtccaagg ctgattacga aaagcataaa gtctatgcat gtgaggtcac ccatcagggg 600 ctgtccagtc cagtcacaaa gtcattcaat aggggggagt gt 642 <210> 681 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 681 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggtcact actggggctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtggctggcc ctgatcgact ggtacggtga caagtactac 180 tctacctctc tgaagtctcg tctgactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgttccgac 300 tactacggtt ctcacttcga ctactggggt caaggaacac tagtcaccgt ctcctcggct 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc atgcccagca cctgagttcc tggggggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctaacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1320 tccctgtctc tgggtaaa 1338 <210> 682 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 682 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctga gtctgtggac ttcgacggtt tctctttcct ggcctggtat 120 caacagaaac caggaaaagc tccgaagctt ctgatctacg acgcctctaa cctggaaacc 180 ggtgtgccat ctcgcttctc tggatccggt tccgggacgg atttcactct gaccatcagc 240 agtctgcagc cggaagactt cgcaacttat tactgccagc agtacgatac tttgcctcgg 300 accttcggac agggtaccaa ggtggagatc aaacgaaccg tggccgctcc ctccgtcttc 360 atttttcccc cttctgacga acagctgaag agtgggacag ccagcgtggt ctgtctgctg 420 aacaatttct accctagaga ggcaaaagtg cagtggaagg tcgataacgc cctgcagagc 480 ggcaattccc aggagtctgt gactgaacag gacagtaaag attcaaccta tagcctgtcc 540 tctacactga ctctgtccaa ggctgattac gaaaagcata aagtctatgc atgtgaggtc 600 acccatcagg ggctgtccag tccagtcaca aagtcattca atagggggga gtgt 654 <210> 683 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 683 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata caccttctcc aactactgga ttcactgggt gcgtcaggcc 120 ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgtcttac atctctggtg acggtgatac tacctactac 180 gccgactctg tcaagggccg tttcactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgtgagggt 300 tctaccaccg tggccggcga ctggttcgcc tactggggtc aaggaacact agtcaccgtc 360 tcctcggctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc 420 tccgagagca cagccgccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacg 600 aagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660 gagtccaaat atggtccccc atgcccacca tgcccagcac ctgagttcct ggggggacca 720 tcagtcttcc tgttcccccc aaaacccaag gacactctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccag gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840 gtggatggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gttcaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccgtcctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga gccacaggtg tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aggctaaccg tggacaagag caggtggcag 1260 gaggggaatg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacacag 1320 aagagcctct ccctgtctct gggtaaa 1347 <210> 684 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 684 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattggc tctttcctgg gttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag tactactctt tggtcacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 685 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 685 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggatc ggtgaaatct accactctgg ttctacctac 180 tactctccat ctctgaagtc tcgtgtgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aaaagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgaa 300 ggttcagacg ttgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 686 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 686 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggtattagc tctgtcctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactccc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 687 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 687 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggtcact actggaactg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct ggtatctctg gtgacggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgacg ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 688 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 688 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gagcatcagc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcaa cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 689 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 689 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tctggtatct ctggtgccgg tgattctacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cggcttccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600 ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccatgcc cagcacctga gttcctgggg 720 ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 840 tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1260 tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaa 1353 <210> 690 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 690 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca ggatattcgc tcttacctgg cttggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 691 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 691 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggtcacc actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct gttatctctg gttccggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 692 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 692 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcatcagc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 693 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 693 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggc ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtgggtg tcttccatct ctggttacgg ttctactacc 180 tactacgccg actctgtcaa gggccgtttc actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240 ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgcgcgt 300 gagggttctg acgccgtgct cggcgactgg ttcggctact ggggtcaagg aacactagtc 360 accgtctcct cggcttccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600 ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccatgcc cagcacctga gttcctgggg 720 ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 840 tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1260 tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaa 1353 <210> 694 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 694 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatcacc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactacc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 695 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 695 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccgg tgacaagtcc 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 696 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 696 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcgtcagc ccttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 697 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 697 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatctcc tctggttacc actgggcctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gtgacggttc ttctacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgaa 300 ggttcagacg ctgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 698 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 698 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gggcgtcggc acttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctcttctc tggaatctgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcac tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 699 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 699 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggacga tgacaagtac 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctaccg ccgtggccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 700 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 700 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgttcctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca cctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 701 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 701 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tggctgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccgg tgacaagtcc 180 tactctacct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgaa 300 ggtgaagacg ctgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 702 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 702 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 703 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 703 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt caccttctcc agctactgga ttcactgggt gcgtcaggcc 120 ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgtctgtt atctctggtg acggtgatac tacctactac 180 gccgactctg tcaagggccg tttcactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240 ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgttcccgt 300 ggtcttgtgc tagacgcctt cgactactgg ggtcaaggaa cactagtcac cgtctcctcg 360 gcttccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa a 1341 <210> 704 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 704 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gtctgtgagc ggccgtttcc tggcctggta tcaacagaaa 120 ccaggaaaag ctccgaagct tctgatctac gacgcctctt ctctggaatc tggtgtgcca 180 tctcgcttct ctggatccgg ttccgggacg gatttcactc tgaccatcag cagtctgcag 240 ccggaagact tcgcaactta ttactgccag cagtacgact actggccacc ttacaccttc 300 ggacagggta ccaaggtgga gatcaaacga accgtggccg ctccctccgt cttcattttt 360 cccccttctg acgaacagct gaagagtggg acagccagcg tggtctgtct gctgaacaat 420 ttctacccta gagaggcaaa agtgcagtgg aaggtcgata acgccctgca gagcggcaat 480 tcccaggagt ctgtgactga acaggacagt aaagattcaa cctatagcct gtcctctaca 540 ctgactctgt ccaaggctga ttacgaaaag cataaagtct atgcatgtga ggtcacccat 600 caggggctgt ccagtccagt cacaaagtca ttcaataggg gggagtgt 648 <210> 705 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 705 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120 caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccga tgacaagtac 180 tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300 ggttctgaca ccgtgatcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 706 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 706 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc gtgcctctca gagcatcggc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactacc tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 707 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 707 gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60 tcctgtgcag cttccggata ctctatcacc tctggttacc actggagctg gattcgtcag 120 gccccgggta agggcctcga gtgggtgtct tccatctctg gttacggtga tactacctac 180 tacgccgact ctgtcaaggg ccgtttcact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240 tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtgag 300 ggttctgaca ccgtgctcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360 gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 708 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 708 gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60 atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120 ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180 cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240 gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300 accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360 gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420 agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480 tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540 tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600 tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639 <210> 709 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 709 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Ser Trp Ile 1 5 10 <210> 710 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 710 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 711 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 711 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 712 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 712 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His Tyr Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 713 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 713 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 714 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 714 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 715 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 715 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr His Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 716 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 716 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 717 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 717 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ser Trp Ile 1 5 10 <210> 718 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 718 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Asp Trp Ile 1 5 10 <210> 719 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 719 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His Tyr Trp Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 720 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 720 Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 721 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 721 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 722 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 722 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His Tyr Trp Asn Trp Ile 1 5 10 <210> 723 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 723 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 724 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 724 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His His Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 725 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 725 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 726 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 726 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 727 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 727 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr His Trp Ala Trp Ile 1 5 10 <210> 728 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 728 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 729 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 729 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Ala Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 730 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 730 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 731 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 731 Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile 1 5 10 <210> 732 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 732 Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr His Trp Ser Trp Ile 1 5 10 <210> 733 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 733 Ile Gly Ile Ile Asn Pro Asn Phe Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys 1 5 10 15 Phe Gln Gly Arg Val 20 <210> 734 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 734 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 735 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 735 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 736 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 736 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 737 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 737 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 738 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 738 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 739 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 739 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 740 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 740 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 741 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 741 Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 742 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 742 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 743 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 743 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Tyr Gly Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 744 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 744 Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 745 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 745 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Val 20 <210> 746 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 746 Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 747 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 747 Val Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 748 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 748 Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 749 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 749 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 750 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 750 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 751 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 751 Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 752 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 752 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 753 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 753 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 754 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 754 Val Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 755 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 755 Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu 1 5 10 15 Lys Ser Arg Leu 20 <210> 756 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 756 Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 757 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 757 Ala Arg Asp Glu Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 758 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 758 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 759 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 759 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 760 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 760 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 761 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 761 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 762 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 762 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 763 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 763 Ala Arg Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 764 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 764 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Val Gly Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 765 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 765 Ala Arg Asp Asp Leu Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 766 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 766 Ala Arg Glu Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 767 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 767 Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Gly Ser His Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 768 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 768 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Thr Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 769 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 769 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Val Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 770 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 770 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 771 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 771 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 772 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 772 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 773 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 773 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 774 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 774 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 775 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 775 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 776 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 776 Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 777 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 777 Ala Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Thr Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 778 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 778 Ala Arg Ser Arg Gly Leu Val Leu Asp Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 779 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 779 Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 780 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 780 Ala Arg Glu Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 781 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 781 Arg Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 782 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 782 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 783 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 783 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 784 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 784 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 785 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 785 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 786 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 786 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 787 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 787 Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Ser Val Tyr 1 5 10 <210> 788 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 788 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 789 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 789 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 790 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 790 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 791 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 791 Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Asp Gly Phe Ser Phe Leu Ala 1 5 10 15 <210> 792 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 792 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Gly 1 5 10 <210> 793 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 793 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Leu Ala 1 5 10 <210> 794 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 794 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 795 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 795 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 796 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 796 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 797 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 797 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 798 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 798 Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 799 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 799 Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 800 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 800 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 801 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 801 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 802 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 802 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Arg Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 803 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 803 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 804 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 804 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 805 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 805 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 806 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 806 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 807 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 807 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 808 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 808 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 809 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 809 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 810 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 810 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 811 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 811 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 812 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 812 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 813 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 813 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 1 5 <210> 814 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 814 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 815 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 815 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 816 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 816 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 817 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 817 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 818 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 818 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 819 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 819 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 820 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 820 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 821 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 821 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 822 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 822 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 823 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 823 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 824 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 824 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 825 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 825 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 1 5 <210> 826 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 826 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 827 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 827 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 828 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 828 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val 1 5 <210> 829 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 829 Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Pro Pro Thr 1 5 10 <210> 830 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 830 Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 831 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 831 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 832 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 832 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 833 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 833 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 834 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 834 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 835 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 835 Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr His Asp Pro Val Thr 1 5 10 <210> 836 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 836 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 837 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 837 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 838 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 838 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 839 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 839 Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Leu Pro Arg Thr 1 5 10 <210> 840 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 840 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Leu Val Thr 1 5 10 <210> 841 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 841 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 842 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 842 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 843 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 843 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 844 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 844 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 845 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 845 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 846 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 846 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 847 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 847 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 848 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 848 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr 1 5 10 <210> 849 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 849 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 850 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 850 Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Tyr Trp Pro Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 851 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 851 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 10 <210> 852 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 852 Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr 1 5 10 <210> 853 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> 1 <223> Xaa = F or Y <220> <221> VARIANT <222> 5 <223> Xaa = G, N, or S <400> 853 Xaa Thr Phe Ser Xaa Tyr Trp Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 854 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa = S or T <220> <221> VARIANT <222> 7 <223> Xaa = H or Y <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa = H or Y <220> <221> VARIANT <222> 10 <223> Xaa = A, D, G, N, or S <400> 854 Tyr Ser Ile Xaa Ser Gly Xaa Xaa Trp Xaa Trp Ile 1 5 10 <210> 855 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> 6 <223> Xaa = G or S <220> <221> VARIANT <222> 9 <223> Xaa = A or G <220> <221> VARIANT <222> 11 <223> Xaa = A, G, or S <400> 855 Phe Ser Leu Ser Thr Xaa Gly Val Xaa Val Xaa Trp Ile 1 5 10 <210> 856 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> 3 <223> Xaa = G, S, V, or Y <220> <221> VARIANT <222> 7 <223> Xaa = A, D, S, or Y <220> <221> VARIANT <222> 9 <223> Xaa = D, G, or S <220> <221> VARIANT <222> 10 <223> Xaa = S or T <400> 856 Val Ser Xaa Ile Ser Gly Xaa Gly Xaa Xaa Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly Arg Phe 20 <210> 857 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> 1 <223> Xaa = Q or R <220> <221> VARIANT <222> 5 <223> Xaa = D, G, or S <220> <221> VARIANT <222> 6 <223> Xaa = I or V <220> <221> VARIANT <222> 7 <223> Xaa = G, R, S, or T <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa = P, R, S, or T <220> <221> VARIANT <222> 9 <223> Xaa = A, F, S, V, or Y <220> <221> VARIANT <222> 10 <223> Xaa = L or V <220> <221> VARIANT <222> 11 <223> Xaa = A or G <400> 857 Xaa Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 858 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> 1 <223> Xaa = A or D <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa = N or S <220> <221> VARIANT <222> 5 <223> Xaa = L or R <220> <221> VARIANT <222> 6 <223> Xaa = A, E, or Q <220> <221> VARIANT <222> 7 <223> Xaa = S or T <220> <221> VARIANT <222> 9 <223> Xaa = I or V <400> 858 Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 <210> 859 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> VARIANT <222> 5 <223> Xaa = A or G <220> <221> VARIANT <222> 7 <223> Xaa = S or Y <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa = I, L, or T <400> 859 Tyr Cys Gln Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Trp Thr 1 5 10 <210> 860 <211> 156 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 860 Leu Gln Asp Leu Cys Ser Asn Cys Pro Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn 1 5 10 15 Asn Arg Ser Gln Ile Cys Ser Pro Cys Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser 20 25 30 Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val 35 40 45 Phe Lys Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp 50 55 60 Cys Ile Ser Gly Tyr His Cys Leu Gly Ala Glu Cys Ser Met Cys Glu 65 70 75 80 Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp 85 90 95 Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro 100 105 110 Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys Ser Val Leu Val Asn Gly Thr 115 120 125 Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Ser Ala Thr Pro Pro Ala Pro Ala Arg 145 150 155 <210> 861 <211> 178 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 861 Met Gly Asn Asn Cys Tyr Asn Val Val Val Ile Val Leu Leu Leu Val 1 5 10 15 Gly Cys Glu Lys Val Gly Ala Val Gln Asn Ser Cys Asp Asn Cys Gln 20 25 30 Pro Gly Thr Phe Cys Arg Lys Tyr Asn Pro Val Cys Lys Ser Cys Pro 35 40 45 Pro Ser Thr Phe Ser Ser Ile Gly Gly Gln Pro Asn Cys Asn Ile Cys 50 55 60 Arg Val Cys Ala Gly Tyr Phe Arg Phe Lys Lys Phe Cys Ser Ser Thr 65 70 75 80 His Asn Ala Glu Cys Glu Cys Ile Glu Gly Phe His Cys Leu Gly Pro 85 90 95 Gln Cys Thr Arg Cys Glu Lys Asp Cys Arg Pro Gly Gln Glu Leu Thr 100 105 110 Lys Gln Gly Cys Lys Thr Cys Ser Leu Gly Thr Phe Asn Asp Gln Asn 115 120 125 Gly Thr Gly Val Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Arg 130 135 140 Ser Val Leu Lys Thr Gly Thr Thr Glu Lys Asp Val Val Cys Gly Pro 145 150 155 160 Pro Val Val Ser Phe Ser Pro Ser Thr Thr Ile Ser Val Thr Pro Glu 165 170 175 Gly Gly <210> 862 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 862 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 863 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 863 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu 85 90 95 Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 864 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 864 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Tyr Val Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Glu 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Tyr Gly Pro Gly Asn Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 865 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 865 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Ala Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 866 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 866 Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly 1 5 10 <210> 867 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 867 Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 868 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 868 Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 869 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 869 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 870 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 870 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 871 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 871 Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr 1 5 <210> 872 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 872 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His Tyr Trp Ala 1 5 10 <210> 873 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 873 Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 874 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 874 Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 875 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 875 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 876 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 876 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 877 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 877 Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5 <210> 878 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 878 Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly 1 5 10 <210> 879 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 879 Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 880 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 880 Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 881 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 881 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 882 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 882 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 883 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 883 Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr 1 5

Claims (57)

  1. 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 상기 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 108 내의 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 93 내의 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 36, 53 내지 55, 및 92 내지 93으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 34 내지 36 중 하나 이상, 아미노산 잔기 53 내지 55 중 하나 이상, 및 아미노산 잔기 92 내지 93 중 하나 이상에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 109 내지 112, 125, 126, 135 내지 138, 150 및 151로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기 중 하나 이상에 결합하지 않는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 잔기 109 내지 112, 125, 126, 135 내지 138, 150 및 151에 결합하지 않는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey), 마우스, 래트 및 개로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 비-인간 종으로부터의 CD137 폴리펩타이드와 교차-반응성인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이 CD137에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되,
    상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 711의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호 735의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열번호 759의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나,
    상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 783의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호 807의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열번호 831의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  10. 제9항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 상기 중쇄는 서열번호 617의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄는 서열번호 618의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되,
    상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 712의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호 736의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열번호 760의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나,
    상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 784의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호 808의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열번호 832의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  13. 제12항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하고/하거나 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 상기 중쇄는 서열번호 619의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄는 서열번호 620의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되,
    상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 731의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호 755의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열번호 779의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나;
    상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 803의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호 827의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열번호 851의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  16. 제15항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 상기 중쇄는 서열번호 657의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄는 서열번호 658의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  18. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 CD137의 세포외 도메인에 결합하는, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
    a) 상기 중쇄 가변 영역은 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3을 포함하되,
    상기 HVR-H1은,
    화학식 (I): X1TFX2X3YX4IHWV(서열번호 2)[식 중, X1은 F 또는 Y이며, X2는 S 또는 T이며, X3은 G, N, 또는 S이며, X4는 A, G, 또는 W임];
    화학식 (II): YSIX1SGX2X3WX4WI(서열번호 3)[식 중, X1은 S 또는 T이며, X2는 H 또는 Y이며, X3은 H 또는 Y이며, X4는 A, D, G, N, S, 또는 T임]; 및
    화학식 (III): FSLSTX1GVX2VX3WI(서열번호 4)[식 중, X1은 G 또는 S이며, X2는 A 또는 G이며, X3은 A, G, S, 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며;
    상기 HVR-H2는
    화학식 (IV): LALIDWX1X2DKX3YSX4SLKSRL(서열번호 5)[식 중, X1은 A, D, 또는 Y이며, X2는 D 또는 G이며, X3은 R, S, 또는 Y이며, X4는 P 또는 T임];
    화학식 (V): IGX1IYHSGX2TYYX3PSLKSRV(서열번호 6)[X1은 D 또는 E이며, X2는 N 또는 S이며, X3은 N 또는 S임]; 및
    화학식 (VI): VSX1ISGX2GX3X4TYYADSVKGRF(서열번호 7)[식 중, X1은 A, G, S, V, 또는 Y이며, X2는 A, D, S, 또는 Y이며, X3은 D, G, 또는 S이며, X4는 S 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며;
    상기 HVR-H3은 화학식 (VII): ARX1GX2X3X4VX5GDWFX6Y(서열번호 8)[식 중, X1은 E 또는 G이며, X2는 E 또는 S이며, X3은 D 또는 T이며, X4는 A, T, 또는 V이며, X5는 A, I, L, T, 또는 V이며, X6은 A, D, 또는 G임]에 따른 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
    b) 상기 경쇄 가변 영역은 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3을 포함하며,
    상기 HVR-L1은 화학식 (VIII): X1ASQX2X3X4X5X6X7X8(서열번호 9)[식 중, X1은 Q 또는 R이며, X2는 D, G, 또는 S이며, X3은 I 또는 V이며, X4는 G, R, S, 또는 T이며, X5는 P, R, S, 또는 T이며, X6은 A, D, F, S, V, 또는 Y이며, X7은 L 또는 V이며, X8은 A, G, 또는 N임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며;
    상기 HVR-L2는 화학식 (IX): X1ASX2X3X4X5GX6(서열번호 10)[식 중, X1은 A 또는 D이며, X2는 N, S, 또는 T이며, X3은 L 또는 R이며, X4는 A, E, 또는 Q이며, X5는 S 또는 T이며, X6은 I 또는 V임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며;
    상기 HVR-L3은
    화학식 (X): YCQQX1YX2X3X4T(서열번호 11)[식 중, X1은 A, G, S, 또는 Y이며, X2는 Q, S, 또는 Y이며, X3은 I, L, T, 또는 Y이며, X4는 I, S, V, 또는 W임]; 및
    화학식 (XI): YCX1QX2X3X4X5PX6T(서열번호 12)[식 중, X1은 E 또는 Q이며, X2는 P, S, 또는 Y이며, X3은 D, L, S, T, 또는 Y이며, X4는 D, E, H, S, 또는 T이며, X5는 D, L T, 또는 W이며, X6은 L, P, R, 또는 V임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  19. 제18항에 있어서, 상기 HVR-H1은 서열번호 253 내지 312로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 HVR-H2는 서열번호 313 내지 372로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 HVR-H3은 서열번호 373 내지 432로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 HVR-L1은 서열번호 433 내지 492로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 HVR-L2는 서열번호 493 내지 552로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 HVR-L3은 서열번호 553 내지 612로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129 및 131로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130 및 132로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  21. 제18항에 있어서, 상기 HVR-H1은,
    화학식 (XII): X1TFSX2YWIHWV(서열번호 853)[식 중, X1은 F 또는 Y이며, X2는 N, 또는 S임];
    화학식 (XIII): YSIX1SGX2X3WX4WI(서열번호 854)[식 중, X1은 S 또는 T이며, X2는 H 또는 Y이며, X3은 H 또는 Y이며, X4는 A, D, G, N, 또는 S임]; 및
    화학식 (XIV): FSLSTX1GVX2VX3WI(서열번호 855)[식 중, X1은 G 또는 S이고, X2는 A 또는 G이며, X3은 A, G, 또는 S임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며;
    상기 HVR-H2는,
    화학식 (IV): LALIDWX1X2DKX3YSX4SLKSRL(서열번호 5)[식 중, X1은 A, D, 또는 Y이며, X2는 D 또는 G이며, X3은 R, S, 또는 Y이며, X4는 P 또는 T임]; 및
    화학식 (XV): VSX1ISGX2GX3X4TYYADSVKGRF(서열번호 856)[식 중, X1은 G, S, V, 또는 Y이며, X2는 A, D, S, 또는 Y이며, X3은 D, G, 또는 S이며, X4는 S 또는 T임]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 따른 아미노산 서열을 포함하며;
    상기 HVR-H3은 화학식 (VII): ARX1GX2X3X4VX5GDWFX6Y(서열번호 8)[식 중, X1은 E 또는 G이며, X2는 E 또는 S이며, X3은 D 또는 T이며, X4는 A, T, 또는 V이며, X5는 A, I, L, T, 또는 V이며, X6은 A, D, 또는 G임]에 따른 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
    상기 HVR-L1은 화학식 (XVI): X1ASQX2X3X4X5X6X7X8(서열번호 857)[식 중, X1은 Q 또는 R이며, X2는 D, G, 또는 S이며, X3은 I 또는 V이며, X4는 G, R, S, 또는 T이며, X5는 P, R, S, 또는 T이며, X6은 A, F, S, V, 또는 Y이며, X7은 L 또는 V이며, X8은 A 또는 G임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며;
    상기 HVR-L2는 화학식 (XVII): X1ASX2X3X4X5GX6(서열번호 858)[식 중, X1은 A 또는 D이며, X2는 N 또는 S이며, X3은 L 또는 R이며, X4는 A, E, 또는 Q이며, X5는 S 또는 T이며, X6은 I 또는 V임]에 따른 아미노산 서열을 포함하며; 그리고
    상기 HVR-L3은 화학식 (XVIII): YCQQX1YX2X3WT(서열번호 859)[식 중, X1은 A 또는 G이며, X2는 S 또는 Y이며, X3은 I, L, 또는 T임]에 따른 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  22. 제21항에 있어서, 상기 HVR-H1은 서열번호 709 내지 732로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HVR-H2는 서열번호 733 내지 756으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-H3은 서열번호 757 내지780으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HVR-L1은 서열번호 781 내지 804로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-L2는 서열번호 805 내지 828로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HVR-L3은 서열번호 829 내지 852로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 15, 17, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 53, 61, 63, 65, 67, 71, 73, 75, 79, 83, 85 및 87로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 16, 18, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 54, 62, 64, 66, 68, 72, 74, 76, 80, 84, 86 및 88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 상기 중쇄는 서열번호 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657 및 659로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 경쇄는 서열번호 614, 616, 618, 620, 622, 624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658 및 660으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  25. 제21항에 있어서, 상기 HVR-H1은 서열번호 711 또는 731의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HVR-H2는 서열번호 735 또는 755의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-H3은 서열번호 759 또는 779의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HVR-L1은 서열번호 783 또는 803의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-L2는 서열번호 807 또는 827의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-L3은 서열번호 831 또는 851의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  26. 제25항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 41 또는 71의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 42 또는 72의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  27. 제26항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열번호 617 또는 657의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄는 서열번호 618 또는 658의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  28. 제21항에 있어서, 상기 HVR-H1은 서열번호 712의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-H2가 서열번호 736의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-H3은 서열번호 760의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-L1은 서열번호 784의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-L2는 서열번호 808의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HVR-L3은 서열번호 832의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  29. 제28항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  30. 제29항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열번호 619의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄는 서열번호 620의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정한 경우, 100nM 또는 그 미만의 KD로 인간 CD137을 결합시키는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  32. 제31항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정한 경우, 50nM 또는 그 미만의 KD로 인간 CD137을 결합시키는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  33. 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이, 마우스, 래트 및 개로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 비-인간 종으로부터의 CD137 폴리펩타이드와 교차-반응성인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  34. 제33항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이 CD137에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 세포 상에서 발현된 인간 CD137의 활성이 상기 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉할 때, 감소되는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 인간 CD137L에 인간 CD137의 결합을 차단하기 위해 약 100nM 또는 그 미만의 반수 최대 억제 농도(IC50)를 갖는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 약 1μM 또는 그 초과의 농도로 제공될 때, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 인간 CD137L에 인간 CD137의 결합을 완전히 차단하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 CD137을 발현시키는 세포에서 CD137L에 의해 자극된 CD137 신호전달의 하나 이상의 양상(aspect)을 차단하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 세포 상에서 발현된 인간 CD137의 활성이 상기 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉할 때 증가되는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  40. 제39항에 있어서, CD137을 발현시키는 인간 세포를 상기 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키는 것이 NF-κB-의존 전사의 증가를 야기시키는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG2 Fc 영역을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  43. 제42항에 있어서, 상기 인간 IgG4 Fc 영역이 S241P 돌연변이를 포함하되, 넘버링(numbering)은 Kabat에 따르는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  44. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249 및 251로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되고/거나, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250 및 252로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  45. 제24항에 있어서, 상기 중쇄는 서열번호 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 및 707로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되고/거나, 상기 경쇄는 서열번호 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 및 708로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
  47. 서열번호 133 내지 252로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드.
  48. 제46항 또는 제47항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  49. 제48항에 있어서, 상기 벡터가 발현 벡터인 벡터.
  50. 제48항 또는 제49항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  51. 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 생성하기에 적합한 조건 하에서 제50항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 세포에 의해 생성된 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 더 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법.
  53. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 상기 항체 또는 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  54. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료학적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 대상체에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 치료제는 바이러스성 유전자 치료법, 면역 관문 억제제, 표적 치료법, 방사선 치료법 및 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 치료제는 포말리스트, 레블리마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 탈리도마이드, DNA-알킬화 백금-함유 유도체, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 사이클로포스파마이드, 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CD20 항체, 항-CD40 항체, 항-DR5 항체, 항-CD1d 항체, 항-TIM3 항체, 항-SLAMF7 항체, 항-KIR 수용체 항체, 항-OX40 항체, 항-HER2 항체, 항-ErbB-2 항체, 항-EGFR 항체, 세툭시맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 펨브롤리주맙, 방사선 요법, 단일 선량 방사선(single dose radiation), 분할 방사선(fractionated radiation), 집중 방사선(focal radiation), 전체 장기 방사선(whole organ radiation), IL-12, IFNα, GM-CSF, 키메라 항원 수용체, 입양 전달된 T 세포(adoptively transferred T cell), 항암 백신, 및 암용해 바이러스(oncolytic virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
KR1020207007877A 2017-08-21 2018-08-21 항-cd137 분자 및 이의 용도 Active KR102741435B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2017/098332 WO2019036855A1 (en) 2017-08-21 2017-08-21 Anti-cd137 molecules and use thereof
CNPCT/CN2017/098332 2017-08-21
PCT/CN2018/101501 WO2019037711A1 (en) 2017-08-21 2018-08-21 ANTI-CD137 MOLECULES AND CORRESPONDING USE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200038997A true KR20200038997A (ko) 2020-04-14
KR102741435B1 KR102741435B1 (ko) 2024-12-11

Family

ID=65360267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207007877A Active KR102741435B1 (ko) 2017-08-21 2018-08-21 항-cd137 분자 및 이의 용도

Country Status (12)

Country Link
US (3) US11242395B2 (ko)
EP (1) EP3672991A4 (ko)
JP (2) JP7369688B2 (ko)
KR (1) KR102741435B1 (ko)
CN (3) CN111511762B (ko)
AU (1) AU2018320257B2 (ko)
BR (1) BR112020003601B1 (ko)
IL (1) IL272700B1 (ko)
MX (1) MX2020001996A (ko)
SG (1) SG11202001562YA (ko)
WO (2) WO2019036855A1 (ko)
ZA (1) ZA202001113B (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201805186VA (en) * 2016-01-20 2018-07-30 Fate Therapeutics Inc Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7653759B2 (ja) 2016-01-20 2025-03-31 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
AU2018301393B2 (en) 2017-07-11 2025-02-27 Compass Therapeutics Llc Agonist antibodies that bind human CD137 and uses thereof
WO2019032628A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 The Regents Of The University Of California GENERATING PLATFORM FOR SAFE CELLULAR THERAPEUTIC AGENTS
WO2019036855A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Adagene Inc. Anti-cd137 molecules and use thereof
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
EP3713961A2 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Compass Therapeutics LLC Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof
WO2019148444A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Anti-ctla4 antibodies and methods of making and using the same
WO2019148445A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same
CN112105723A (zh) 2018-03-08 2020-12-18 鲁比厄斯治疗法股份有限公司 用于治疗癌症和传染病的治疗性细胞系统和方法
CN112739339B (zh) 2018-07-23 2024-12-27 海德堡医药研究有限责任公司 抗cd137抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途
KR102259473B1 (ko) 2018-08-10 2021-06-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항cd137 항원 결합 분자 및 그의 사용
AU2019372673A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. Compositions and methods for T cell engineering
CN120608002A (zh) 2018-11-27 2025-09-09 科纳科学控股有限公司 用于生物合成大麻素的双向多酶支架
NZ781538A (en) 2019-04-24 2025-12-19 Heidelberg Pharma Res Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
US20220089757A1 (en) * 2019-06-05 2022-03-24 Adagene Pte. Ltd. Anti-cd137l antibodies and methods of using same
KR20220087479A (ko) * 2019-11-13 2022-06-24 허페이 한커맵 바이오테크놀로지 컴퍼니 리미티드 인간 4-1bb와 결합할 수 있는 분자 및 이의 응용
CN112898426A (zh) * 2019-11-19 2021-06-04 非同（成都）生物科技有限公司 人源化4-1bb单克隆抗体及其药物组合物
TWI895351B (zh) * 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
US20230151108A1 (en) * 2020-02-13 2023-05-18 UCB Biopharma SRL Bispecific antibodies against cd9 and cd137
KR20220148209A (ko) * 2020-02-28 2022-11-04 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항cd137 작제물 및 그 용도
EP4559477A3 (en) 2020-05-13 2025-08-13 Adagene AG Compositions and methods for treating cancer
WO2021226883A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Adagene Ag Compositions and methods for treating cancer submission of sequence listing on ascii text file
WO2021236658A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Binding molecules for the treatment of cancer
EP4168048A4 (en) * 2020-06-23 2024-10-16 Adagene Pte. Ltd. COMBINATION THERAPY INCLUDING ANTI-CD137 ANTIBODIES
CN116194124A (zh) * 2020-07-31 2023-05-30 中外制药株式会社 包含表达嵌合受体的细胞的药物组合物
WO2022036495A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Utc Therapeutics Inc. Lymphocytes-antigen presenting cells co-stimulators and uses thereof
JP2024517381A (ja) * 2021-04-11 2024-04-22 アダジーン インコーポレイテッド がんを治療するための併用療法
BR112023022439A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-26 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular
EP4416183A4 (en) * 2021-10-12 2025-10-29 Lepu Biopharma Co Ltd SINGLE-DOMAIN ANTI-4-1BB ANTIBODY
WO2024040194A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Capstan Therapeutics, Inc. Conditioning for in vivo immune cell engineering
WO2024114676A1 (zh) 2022-11-29 2024-06-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 Cldn18.2/4-1bb结合蛋白及其医药用途
AU2024279278A1 (en) 2023-05-31 2025-12-18 Capstan Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations and compositions
US20250127728A1 (en) 2023-10-05 2025-04-24 Capstan Therapeutics, Inc. Constrained Ionizable Cationic Lipids and Lipid Nanoparticles
WO2025076113A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Capstan Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids with conserved spacing and lipid nanoparticles
US20250302763A1 (en) 2024-02-22 2025-10-02 Capstan Therapeutics, Inc. Immune engineering amplification
WO2025217452A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Capstan Therapeutics, Inc. Constrained ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles
WO2025217454A2 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Capstan Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060126455A (ko) * 2003-10-10 2006-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 사람 4-1ｂｂ (ｃｄ137)에 대한 완전 사람 항체
KR20130079533A (ko) * 2010-09-09 2013-07-10 화이자 인코포레이티드 4-1ｂｂ 결합 분자
WO2016185016A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
EP0368684B2 (en) 1988-11-11 2004-09-29 Medical Research Council Cloning immunoglobulin variable domain sequences.
US6291158B1 (en) 1989-05-16 2001-09-18 Scripps Research Institute Method for tapping the immunological repertoire
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US7018809B1 (en) 1991-09-19 2006-03-28 Genentech, Inc. Expression of functional antibody fragments
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
DE69233408T2 (de) 1991-12-02 2005-09-22 Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn Herstellung von Antikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken.
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US6765087B1 (en) 1992-08-21 2004-07-20 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
ES2162863T3 (es) 1993-04-29 2002-01-16 Unilever Nv Produccion de anticuerpos o fragmentos (funcionalizados) de los mismos derivados de inmunoglobulinas de cadena pesada de camelidae.
US7138500B1 (en) 1993-05-07 2006-11-21 Immunex Corporation Antibodies to human 4-1BB
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
DK0766745T3 (da) * 1995-04-08 2002-11-25 Lg Chemical Ltd Monoklonalt antistof, som er specifikt for humant 4-1BB samt cellelinje, som producerer dette
US5994619A (en) 1996-04-01 1999-11-30 University Of Massachusetts, A Public Institution Of Higher Education Of The Commonwealth Of Massachusetts, As Represented By Its Amherst Campus Production of chimeric bovine or porcine animals using cultured inner cell mass cells
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
GB9722131D0 (en) 1997-10-20 1997-12-17 Medical Res Council Method
KR20000034847A (ko) 1998-11-17 2000-06-26 성재갑 인간 4-1비비 분자에 대한 인간화 항체 및 이를 포함하는 약학조성물
CZ302706B6 (cs) 1998-12-23 2011-09-14 Pfizer Inc. Lidská monoklonální protilátka, farmaceutická kompozice tuto protilátku obsahující, bunecná linie produkující tuto protilátku, izolovaná molekula kódující težký nebo lehký retezec uvedené protilátky, hostitelská bunka obsahující tuto izolovanou molek
US6974684B2 (en) 2001-08-08 2005-12-13 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US20030118588A1 (en) 1999-05-22 2003-06-26 Linda Diehl Induction of anti-tumor CTL immunity through in vivo triggering of 4-1BB and/or CD40
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
ES2248127T3 (es) 1999-10-04 2006-03-16 Medicago Inc. Metodo para regular la transcripcion de genes foraneos en presencia de nigtrogeno.
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
JP4200627B2 (ja) 2000-03-01 2008-12-24 味の素株式会社 変異型チロシンリプレッサー遺伝子とその利用
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
KR100983997B1 (ko) 2001-01-09 2010-09-28 메르크 파텐트 게엠베하 수용체 타이로신 키나아제 저해제 및 혈관형성 저해제를 사용하는 병용 요법
DK1399484T3 (da) 2001-06-28 2010-11-08 Domantis Ltd Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne
ATE411054T1 (de) 2001-08-17 2008-10-15 Coley Pharm Gmbh Kombinations-motif-immunstimulierende oligonukleotide mit verbesserter wirkung
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7771951B2 (en) 2001-12-03 2010-08-10 Amgen Fremont Inc. Antibody categorization based on binding characteristics
WO2003074678A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Dyax Corp. Modular recombinatorial display libraries
AU2003244817B2 (en) 2002-06-28 2010-08-26 Domantis Limited Antigen-binding immunoglobulin single variable domains and dual-specific constructs
JP2006500921A (ja) 2002-07-30 2006-01-12 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒト４−１ｂｂに対するヒト化抗体
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
BRPI0315295C1 (pt) 2002-10-17 2021-05-25 Genmab As anticorpo monoclonal humano isolado, célula hospedeira procariótica, composição farmacêutica, molécula biespecífica, usos de um anticorpo, métodos in vitro de detectar a presença de antígeno de cd20 ou uma célula que expressa cd20 em uma amostra, kit, e, vetor de expressão
TWI335821B (en) 2002-12-16 2011-01-11 Genentech Inc Immunoglobulin variants and uses thereof
EP1578801A2 (en) 2002-12-27 2005-09-28 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
US20090005257A1 (en) 2003-05-14 2009-01-01 Jespers Laurent S Process for Recovering Polypeptides that Unfold Reversibly from a Polypeptide Repertoire
DE602004017726D1 (de) 2003-06-30 2008-12-24 Domantis Ltd Pegylierte Single-domain-antikörper (dAb)
AR046094A1 (es) * 2003-10-10 2005-11-23 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos completamente humanos contra 4-1bb humano
US9296820B2 (en) 2003-11-05 2016-03-29 Roche Glycart Ag Polynucleotides encoding anti-CD20 antigen binding molecules with increased Fc receptor binding affinity and effector function
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
US20070253961A1 (en) 2004-06-09 2007-11-01 Ulsan Industrial Education Foundation Pharmaceutical Composition Comprising the Anti-4-1Bb Antibody for Treating or Preventing Rheumatoid Arthritis
US20080152655A1 (en) 2004-09-08 2008-06-26 The Ohio State University Research Foundation Combination Therapy With Anti-Ctla4 and Anti-4-1BB Antibodies
WO2006055697A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer immunotherapy incorporating p53
DE102004063494A1 (de) 2004-12-23 2006-07-13 Tegenero Ag Antikörper
AU2005325801A1 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Ablynx N.V. Method for generating variable domain sequences of heavy chain antibodies
EP2399935A3 (en) 2005-02-15 2012-02-22 GTC Biotherapeutics, Inc. An anti-CD137 antibody as an agent in the treatment of cancer and glycosylation variants thereof
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
JP2008542354A (ja) 2005-06-03 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療におけるｅｒｂＢ２阻害剤と他の治療薬の併用
AU2006290433B2 (en) 2005-08-26 2012-06-07 Roche Glycart Ag Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
CN1294146C (zh) 2005-10-17 2007-01-10 山东大学 与t细胞表面共刺激分子cd137结合的多肽及其应用
AU2015201981A1 (en) * 2005-10-21 2015-05-07 Genzyme Corporation Antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytoxicity activity, methods of their production and use
JP5256042B2 (ja) 2005-11-22 2013-08-07 インサイト・コーポレイション 癌の処置のための併用療法
CA2631184A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Genmab A/S Recombinant monovalent antibodies and methods for production thereof
EP2097447A4 (en) * 2006-11-15 2010-12-29 Medarex Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST BTLA AND METHODS OF USE
KR20080107050A (ko) 2007-06-05 2008-12-10 울산대학교 산학협력단 항-ｃｄ１３７ 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2010000970A (es) 2007-07-31 2010-03-09 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra cd20 humano y metodo para utilizarlos.
CA2696460A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Pfizer Inc. Combination motif immune stimulatory oligonucleotides with improved activity
US20090304719A1 (en) 2007-08-22 2009-12-10 Patrick Daugherty Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
AU2013202755B2 (en) 2007-08-22 2016-05-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
ES2336873B1 (es) 2007-11-07 2011-01-24 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Composicion farmaceutica para el tratamiento de cancer.
PT2594590E (pt) 2007-12-14 2015-01-14 Bristol Myers Squibb Co Moléculas de ligação ao recetor humano ox40
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
RU2636046C2 (ru) 2009-01-12 2017-11-17 Сайтомкс Терапьютикс, Инк Композиции модифицированных антител, способы их получения и применения
WO2010132389A2 (en) 2009-05-14 2010-11-18 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating cancers and diseases associated with 4-1bb (cd137) expression
US9193791B2 (en) 2010-08-03 2015-11-24 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects
WO2012065086A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Nektar Therapeutics Conjugates of an il-2 moiety and a polymer
EP2863948B1 (en) 2012-06-22 2018-10-24 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-jagged 1/jagged 2 cross-reactive antibodies, activatable anti-jagged antibodies and methods of use thereof
CN105247050B (zh) 2013-03-14 2020-06-16 天演药业 用于文库构建、亲和力结合剂筛选和其表达的整合系统
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
NZ718283A (en) 2013-09-25 2022-05-27 Cytomx Therapeutics Inc Matrix metalloproteinase substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
AU2014364593A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and an anti-CD20 antibody
SG11201604965RA (en) 2013-12-20 2016-07-28 Univ Singapore Differentiation therapy with cd137 ligand agonists
KR102410090B1 (ko) 2014-02-21 2022-06-16 넥타르 테라퓨틱스 (인디아) 프라이빗 리미티드 항-ｃｔｌａ－４ 항체 또는 항-ｐｄ－１ 항체와 조합한 ｉｌ－２ｒ베타-선택적 효현제
US20170335281A1 (en) * 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
AU2015244814B2 (en) 2014-04-07 2020-12-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Immunoactivating antigen-binding molecule
CA2955947A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
CN105296433B (zh) 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
ES2789351T3 (es) 2015-01-13 2020-10-26 Hope City Máscaras de enlace peptídico de proteínas de unión a CTLA4
EP3256165B1 (en) 2015-02-13 2021-07-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind ctla4
KR20180016972A (ko) 2015-02-22 2018-02-20 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Cd137에 결합하는 항체 치료제
CN108112254B (zh) 2015-03-13 2022-01-28 西托姆克斯治疗公司 抗-pdl1抗体、可活化的抗-pdl1抗体、及其使用方法
CA2984892A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-itga3 antibodies, activatable anti-itga3 antibodies, and methods of use thereof
IL292798A (en) 2015-05-04 2022-07-01 Cytomx Therapeutics Inc Anti-cd166 antibodies, activatable anti-cd166 antibodies, preparations containing them and their uses
US20160362469A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Tianxin Wang Methods for protein modification in pharmaceutical applications
MX383464B (es) 2015-07-13 2025-03-14 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pd-1, anticuerpos anti-pd-1 activables, y métodos de uso de los mismos.
JP6845846B6 (ja) * 2015-09-22 2021-04-21 ディンフー バイオターゲット カンパニー リミテッド 抗ヒトｃｄ１３７の完全ヒト抗体及びその用途
GB201519481D0 (en) 2015-11-04 2015-12-16 Cancer Rec Tech Ltd Immunomodulatory antibodies
ES2979210T3 (es) 2015-12-15 2024-09-24 Oncoc4 Inc Anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 humano quiméricos y humanizados y usos de los mismos
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
EP3394107A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 AbbVie Stemcentrx LLC Novel anti-tnfsf9 antibodies and methods of use
WO2017140826A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Institut Gustave Roussy Methods and kits for predicting the sensitivity of a subject to immunotherapy
CA3014466A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
SG10201603721TA (en) 2016-05-10 2017-12-28 Agency Science Tech & Res Anti-CTLA-4 Antibodies
WO2017205745A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-4-1bb antibodies and their uses
WO2018011421A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Genmab A/S Multispecific antibodies against cd40 and cd137
CN114456269A (zh) 2016-09-21 2022-05-10 基石药业（苏州）有限公司 一种新的pd-1单克隆抗体
GB201619648D0 (en) 2016-11-21 2017-01-04 Alligator Bioscience Ab Novel antibodies and uses thereof
CN112210010B (zh) 2017-01-06 2023-12-05 优特力克斯有限公司 抗-人4-1bb抗体及其应用
KR20240017409A (ko) 2017-04-13 2024-02-07 아게누스 인코포레이티드 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법
KR20180119135A (ko) 2017-04-24 2018-11-01 주식회사 제넥신 4-1bbl 변이체 및 이를 포함하는 융합 단백질
RU2019138067A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Эллигейтор Биосайенс Аб Биспецифическое антитело против ox40 и ctla-4
JP7173993B2 (ja) 2017-05-19 2022-11-17 ウーシー バイオロジクス（シャンハイ）カンパニー リミテッド 細胞傷害性ｔリンパ球関連タンパク質４（ｃｔｌａ－４）に対する新規モノクローナル抗体
AU2018301393B2 (en) 2017-07-11 2025-02-27 Compass Therapeutics Llc Agonist antibodies that bind human CD137 and uses thereof
GB201712032D0 (en) 2017-07-26 2017-09-06 Bioinvent Int Ab Antibodies and uses thereof
NZ761785A (en) 2017-08-21 2025-11-28 Adagene Inc Dynamic human antibody light chain libraries
IL272696B2 (en) 2017-08-21 2025-01-01 Adagene Inc Dynamic human heavy chain antibody libraries
WO2019036855A1 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Adagene Inc. Anti-cd137 molecules and use thereof
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
WO2019104716A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Adagene Inc. Methods for using cd137 ligand as biomarker for treatment with anti-cd137 antibody
WO2019148444A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Anti-ctla4 antibodies and methods of making and using the same
WO2019148445A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same
US20220089757A1 (en) 2019-06-05 2022-03-24 Adagene Pte. Ltd. Anti-cd137l antibodies and methods of using same
EP4559477A3 (en) 2020-05-13 2025-08-13 Adagene AG Compositions and methods for treating cancer
EP4168048A4 (en) 2020-06-23 2024-10-16 Adagene Pte. Ltd. COMBINATION THERAPY INCLUDING ANTI-CD137 ANTIBODIES
WO2022170619A1 (en) 2021-02-11 2022-08-18 Adagene Pte. Ltd. Anti-cd3 antibodies and methods of use thereof
WO2023168547A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Adagene Pte. Ltd. Anti-cd137 antibodies and methods of making and using the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060126455A (ko) * 2003-10-10 2006-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 사람 4-1ｂｂ (ｃｄ137)에 대한 완전 사람 항체
KR20130079533A (ko) * 2010-09-09 2013-07-10 화이자 인코포레이티드 4-1ｂｂ 결합 분자
WO2016185016A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
CA3072384A1 (en) 2019-02-28
WO2019036855A1 (en) 2019-02-28
JP2023036590A (ja) 2023-03-14
CN112175081A (zh) 2021-01-05
CN111465615A (zh) 2020-07-28
KR102741435B1 (ko) 2024-12-11
JP7369688B2 (ja) 2023-10-26
US11859003B2 (en) 2024-01-02
CN111511762B (zh) 2025-05-06
AU2018320257B2 (en) 2025-04-24
AU2018320257A1 (en) 2020-03-05
US12378319B2 (en) 2025-08-05
CN111511762A (zh) 2020-08-07
US20200369776A1 (en) 2020-11-26
US20190055314A1 (en) 2019-02-21
IL272700A (en) 2020-04-30
BR112020003601A2 (pt) 2020-09-01
CN111465615B (zh) 2025-03-18
ZA202001113B (en) 2022-07-27
EP3672991A4 (en) 2021-05-26
US20220204637A1 (en) 2022-06-30
SG11202001562YA (en) 2020-03-30
EP3672991A1 (en) 2020-07-01
WO2019037711A1 (en) 2019-02-28
CN112175081B (zh) 2024-12-06
BR112020003601B1 (pt) 2023-10-31
US11242395B2 (en) 2022-02-08
IL272700B1 (en) 2026-01-01
MX2020001996A (es) 2020-09-09
JP2020532965A (ja) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102741435B1 (ko) 항-cd137 분자 및 이의 용도
KR102569813B1 (ko) Cd73에 대항한 항체 및 그의 용도
KR101923326B1 (ko) 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도
KR102916159B1 (ko) Ilt4에 결합하는 항체
TWI652345B (zh) 與４-１ｂｂ結合之分子類
KR20220033522A (ko) 항-cd73 항체와의 조합 요법
KR20180082563A (ko) 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도
CN108884158A (zh) 抗死亡受体抗体及其使用方法
KR20180002597A (ko) 암 치료법의 효능을 증강시키기 위한 조성물 및 방법
KR20200006115A (ko) 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
KR20180118746A (ko) Ｉｌ７ 수용체 세포외 도메인의 알파 쇄에 대해 지시된 비-길항성 항체 및 암 치료에 있어서 이의 용도
CA3072384C (en) Anti-cd137 molecules and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20200318

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20210813

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20240112

Patent event code: PE09021S01D

PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20240924

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20241206

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20241206

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration