LT3666B

LT3666B - Novel vitamin d analogues

Info

Publication number: LT3666B
Application number: LTIP965A
Authority: LT
Inventors: Claus Aage Svensgaard Bretting
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1993-09-10
Publication date: 1996-01-25
Also published as: GB9017890D0; RU2126384C1; CA2078555A1; CA2078555C; FI925547L; LTIP965A; JPH06500089A; FI103791B1; CZ286485B6; IE66241B1; CZ372692A3; ES2068601T3; EP0543864A1; FI925547A0; GR3014922T3; FI103791B; DK0543864T3; DE69105981T2; IE912462A1; EP0543864B1

Description

Šis išradimas priskiriamas iki šiol nežinomai klasei junginių, kurie pasižymi priešuždegiminiu ir imunomoduliuojančiu efektais, bei yra labai aktyvūs, indukuojant kai kurių ląstelių diferenciaciją ir inhibuojant kai kurių ląstelių, įskaitant vėžines ir odos ląsteles, nepageidaujamą proliferaciją, farmaciniams preparatams, į kuriuos įeina šie junginiai, tokių preparatų dozuotiems vienetams ir jų panaudojimui hiperparatiroidizmo, ypač antrinio hiperparatiroidizmo, susijusio su inkstų pakenkimais, gydymui ir profilaktikai, osteogenezės greitinimui, osteoporozės ir visos eilės ligų, įskaitant cukrinį diabetą, hipertenziją, aknę, nuplikimą, odos senėjimą, imuninės sistemos pusiausvyros sutrikimus, uždegiminių ligų, tokių kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ir ligų, ku rioms būdinga nenormali ląstelių diferenciacija ir/arba ląstelių proliferacija, tokių kaip, pvz., psoriazė arba vėžys, gydymui .

Šio išradimo junginiai sudaro naują vitamino D analogų klasę ir yra atvaizduojami bendra formule I:

kurioje X yra vandenilis arba hidroksilas; R ir R'', kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilis arba C^-C--hidrokarbilas; arba R žvaigždute) ir R kartu su anglies atomu (I formulėje pažymėtu prie kurio prijungta X grupė, gali sudaryti C^-Cg karbociklinį žiedą; Q yra vienguba jungtis arba C.-C„-hidrokar1 2 . ¹ θ bileno biradikalas. m yra 0, 1 arba 2. R , R ir/arba Q, jeigu reikia, gali kaip pakaitą turėti vieną arba daugiau ceuterio arba fluoro atomų.

Be to, vienas iš m anglies atomų, pažymėtas p , jeigu reikia, gali turėti, kaip pakaitą(us), vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų, arba vieną arba dvi C-^-C₂ ^aJkilo grupes.

Šio išradimo aprašyme terminas hidrokarbilo radikalas (nidrokarbileno biradikalas) reiškia tiesaus, šakoto arba sotaus ciklinio arba nesotaus angliavandenilio liekaną, gautą pašalinus (2) vandenilio atomą(us).

Atskirai paimtų R ir R ^vyzdžiai (išskyrus vandenilį) apima, bet neriboja, metilą, trifluormetilu, etilą, vinilą, n-, ižo- ir ciklc-propilą ir 1-metilvinilą.

. 2 - . . .

Kartu paimtų R ir R pavyzdžiai įskaito di-, tn-, tetrair penta-metileną.

Į Q pavyzdžius įeina vienguba jungtis, metiienas, di-, triir tetra-metilenas, -CH_n-CH=CH-, -CH^-C sC-, feniįenas (C_rH^; orte, meta, para), -CH₂~ (C^-H^ ) - ir -()-CK₂-.

iš 1 formulės matyti'-, kad priklausomai nuo R^, R^, Q ir X reikšmių išradime aprašomi junginiai gali apimti keletą diastereoizomerinių formų (pvz., R ir konfigūraciją prie žvaigždute pažymėto'anglies atomo). Išradimas apima šiuos diastereoizomerus tiek grynus, tiek ir jių mišinius. Be to, I formulės dariniai, kuriuose viena arba daugiau hidroksilo grupių yra blokuotos grupėmis, kurios gali būti vėl paverstos hidroksilo grupėmis in vivo, taip pat įeina į išradimą ( biogrįžtami dariniai arba I vaisto pirmtakai).

Terminas biogrįžtami dariniai arba I vaisto pirmtakai apima, bet neapriboja, I formulės junginių darinius, kuriuose viena arba caugiau hidroksilo grupių buvo paverstos į -O-acilo arba -O-gliukozilo, arba fosfato esterio grupes; in vivo tokios blokuotos grupės yra hidrolizuojamos.

I formulės junginiai, kuriuose X yra vandenilis, taip pat gali veikti kaip vaistų pirmtakai, nes šie junginiai in vitro yra palyginus neaktyvūs, bet kai juos naudoja pacientas, vyksta fermentinis hidroksilinimas ir jie yra paverčiami aktyviais 1 formulės junginiais.

Neseniai buvo parodyta, kad lot, 25-dihidroksi-vitaminas (1,25(OH)2^3) turi įtaką į interleukinų efektus ir/arba pasigaminimą (Immunol·. Lett. 17 , 361-366 (1988)), kas rodo, kad šis junginys gali būti panaudotas gydant ligas, kurioms carakteringi imunines sistemos sutrikimai, pvz., autoimunines ligas, AIDS, ••p-jrtkag prieš persodintą audinį reakcijas, transplantatų atmetimą ir kitas būsenas, kurioms charakteringas nenormalus interleukino-i pasigaminimas, pvz., uždegiminės ligos, tokios kaip reumatinis artritas ir astma.

Taip pat buvo parooy^:-, kad gali stimuliuoti ląstelių diferenciaciją ir inhibuoti per didelę ląstelių proliferaciją (Abe, E. et ai, Proc. Natl. Acad. Sci., P.S.A. 73, 4290-4994(1981)) ir buvo pasiūlyta, kad šis junginys gali būti naudingas gydant ligas, charakterizuojamas nenormalia ląstelių proliferacija ir/ arba ląstelių diferenciacija, tokias kaip leukemija, mielofibrozė ir psoriazė.

Taip pat buvo pasiūlyta panaudoti Ι,ΖβίΟΗ^Ο^ arba jo pirmtaką I0C.-OH-D3 hipertenzijos (Lind, L. et ai, Actą Med. Scand.

222, 423-427 (1987)) ir cukrinio diabeto (Inomata/‘3. et ai, Bone Mineral _1, '187-192 ( 1986 )) gydymui. Remiantis neseniai gautais stebėjimų duomenimis apie ryšį tarp įgimto rezistentiškumo vitaminui D ir nuplikimo, siūloma kita 1,25(OH)..D, indikacija: gydymas 1,25(OH)2D^ gali skatinti plaukų augimą (Lancet, March 4, 1923, p. 478). Be to, tas faktas, kad Ι,ΣϋίΟΗ^ΰ^ vietinės aplikacijos mažina riebalinių liaukų Sirijos žiurkėnų ausyse dydį, leidžia manyti, kad šis junginys gali būti naudingas, gydant aknę (Ilalloy, V.L. et ai., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Tačiau Ι,ΣδίΟΗ^θβ tokio panaudojimo terapines galimybes labai Siaarkiai apriboja gerai žinomas sic hormone didelis poveikio į kalcio metabolizmą; padintos koncentracijos kraujyje labai greitai sukels hiperkalcemiją. Taigi šis junginys ir jo potencialūs sintetiniai analogai nėra pilnai tinkami panaudojimui kaip vaistai, gydant pvz., psoriazę, leukemiją arba imunines ligas, kurioms gydyti yra reikalingas ilgalaikis vaistų naudojimas ir palyginti didelės dozės.

Neseniai buvo aprašyta keletas vitamino D analogų, pasižyminčių tam tikru selektyvumu, kurių ląstelių diferenciacijos indukavimo/ląstelių proliferacijos inhibavimo aktyvumas yra labiau išreikštas , palyginus su poveikiu į kalcio metabolizmą.

Pavyzdžiui, vitamino analogas, MC 903, turintis 22,23dvigubą jungtį, 24-hidroksilo grupę ir kuriame 25, 26 ir 27 anglies atomai yra sujungti į trinarį žiedą, yra stiprus ląstelių diferenciacijos induktorius ir ląstelių proliferacijos inhibitorius, ir tik vidutiniškai veikia kalcio metabolizmą in vivo (Binderup, L. and Bramm, E. , Biochemical Pharmacology 37, 83S-895 (1988)). Tačiau šis selektyvumas nesutampa su in vitro tyrimais, kurie rodo, kad MC 903 lygiai taip pat gerai, kaip ir 1,25(04)20^, susijungia su žarnyno vitamino D receptoriumi. Todėl gali būti, kad nedidelis MC 903 poveikis į kalcio metabolizmą in vivo yra susijęs su greitu junginio metabolizmu, o tai riboja šio junginio sisteminio panaudojimo potencialą.

Tvirtinama, kad 2^-homo-l,25-dihidroksivitaminas ir 2o-homo-1,25-dihidroksivitamin_ (..ertu su jų 22,23-didehidroanalogais) turi tą. patį sugon-'-- imą, kalu ir 1,25 (OH), susijungti ir su žiurkių bei viščiukų žarnyno receptoriais, ir su receptoriumi, esančiu žmogaus čiulpų leukemijos ląstelių linijoje (HL-6Ό), ir bent 10 kartų stipriau negu 1,25(ΟΗ)₂Οβ indukuoja HL-60 ląstelių diferenciaciją in vitro (Ostrem, V.K.; Tanaka, Y.; Prahl J.; DeLuca, H.F.; and Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-14 (1987)). Vertinant kalcio metabolizmą in vivo, šie junginiai yra testuojami kaip atitinkamai žymiai mažiau veiklus ir daugiau veilklus negu 1,25(04).

Buvo sintezuotas 26,27-diraetil-ioc, 25-dihidroksivitaminas D bet publikuoti duomenys apie jo biologinį aktyvumą yra prieštaringi. (Sai, II. ; Takatsuto, S.; H.ara, N.; and Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. 33, 878-881 (1985) ir Ikekawa, N.; Eguchi, T.; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y.; and Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. 35., 4362-4365 ( 1937 )). Šie autoriai aprašė ir labai giminingą 26,27-dietil-lCC, S'^-dihi droksi vi taminą šiuo atveju jis laikomas beveik neturinčiu vitamino D aktyvumo (t.y. poveikio į kalcio metabolizmą), tuo tarpu yra 10 kartų labiau veiklus, negu 1,25(011)2*^3 ląstelių diferenciacijos indukavimo požiūriu.

JAV patente 4 804 502 aprašomi junginiai, turintys trigubą jungtį vitamino D šoninėje grandinėje, ir pareiškiama, kad jie yra naudingi gydant ligas, charakterizuojamas kalcio metabolizmo nepakankamumu.

Tas faktas, kad tėra tik nedideli struktūriniai skirtumai tarp aukščiau minėtų junginių,rodo, kad pagal šiuo metu esančius duomenis negalima numatyti struktūros vitamino D analogų, kurie turėtų tinkamą selektyvumo laipsnį, kurį atspindi didesnis ląstelių diferenciacijos aktyvumas in vitro, lyginant su sugebėjimu susijungti su žarnyno vitamino D receptoriumi in vitro. Be to, reikalą komplikuoja duomenys, kad receptoriaus susijungimo sugebėjimas in vitro nevisada sutampa su in vivo tyrimais, kas tikriausiai atspindi farmakokinetinį skirtumą tarp šių junginių.

Šio išradimo junginių struktūra nuo aukščiau minėtų vitamino D analogų, tarp kurių, kaip buvo aprašyta, yra tokių, kurie turi stiprų poveikį į ląstelių diferenciaciją/proliferaciją, skiriasi metilo grupės prie 20-anglies atomo konfigūracija. Netikėtai buvo rasta, kad ši negamtinė konfigūracija, esanti I formulės junginiuose (o taip pat ir junginiuose, aprašytuose mūsų paraiškoje tarptautiniam patentui PCT/DK90/00156, padavimo data 1990 m. birželio 19 d., pulikacijos numeris W0 91/00271) turi gilią gir naudingą biologinę reikšmę. Buvo pastebėta, kad tam tikras I formulės junginys, palyginus su atitinkamu junginiu,^turinčiu gamtinę C-20 konfigūraciją (sukeisti metilo ir vandenilio radikalai) turi vjaną arba daugiau tokių privalumų:

(a) stipresnis poveikis į ląstelių diferenciaciją/proliferaci ją;

(b) didesnis selektyvumas, kur poveikis į ląstelių diferenciaci ją/prolif eraci ją yra stipriau išreikštas, negu poveikis į kalcio metabolizmą;

(c) stipresnis poveikis į interleukinų pasigaminimą ir veikimą ;

(d) didesnis selektyvumas, kur poveikis į interleukinų pasigaminimą ir veikimą yra labiau išreikštas, negu poveikis į kalcio metabolizmą.

Todėl išradime aprašomi junginiai yra ypatingai tinkami tiek lokaliniam, tiek ir sisteminiam gydymui ir profilaktikai žmonių ir veterinarinių sutrikimų, charakterizuojamų 1) nenormalia iąst) telių proliferacija ir/arba ląstelių diferenciacija, tokių kaip tam tikri dermatologiniai sutrikimai, įskaitant psoriazę ir tam tikras vėžio formas, 2) imuninės sistemos sutrikimais, pvz., autoimuninės ligos, įskaitant cukrinį diabetą, šeimininkas prieš persodintą audinį reakciją, transplantatų atmetimą; o taip pat ir gydymui uždegiminių ligų, tokių kaip reumatinis artritas ir astma. Aknė, nuplikimas ir hipertenzija yra kiti sutrikimai, kurie gali būti gydomi išradime aprašomais junginiais. Pagaliau, kadangi naudojant vietinį gydymą išradime aprašomais junginiais stebimas odos pastorėjimas, šie junginiai gali būti naudingi odos senėjimo, įskaitant foto-senėjimą, gydymui ir profilaktikai.

Galima tikėtis, kad šie junginiai dėl jų nedidelio polinkio sukelti hiperka]cemiją ilgalaikio vartojimo atveju bus vertingi ilgalaikiam hiperparatiroidizmo (ypač antrinio hiperparatiroiaizmo, susijusio su inkstų sutrikimu) gydymui, osteogenezės greitini· rnui ir osteoporozės gydymui. Šių indikacijų atveju čia aprašyti junginiai turi didesnį terapinį santykį, negu anksčiau šiam tikslui taikomi junginiai (žr. US-4 948 789 ir EP 0385446 A2) .

Šie junginiai gali būti naudojami kartu su kitais vaistais. Persodinto audinioatmetimo irpersodinto audinio prieš šeimininką reakcijos profilaktikai gydymas šiais junginiais gali būti sėkmingai derinamas su gydymu,pvz., ciklosporinu.

I formulės junginiai gali būti pagaminti iš vitamino D aldehido darinio II (m=0) (1 schema)’; jo sintezė buvo aprašyta /M.J. Calverlcy, Tetrahedron i 3 , 4609 (1987)/, pavyzdžiui, 1-4 schemose nurodytais keliais. Kai m-0, pradinė medžiaga 2 schemoje yra aldehidas II (m=0); kai m=l arba m=2, pradine medžiaga vietoj II (m=0), naudojami II formulės aldehido homologai, turintys skirtingą anglies atomų skaičių šoninėje grandinėje (20). Kai m=l, 2, schemoje pradine medžiaga yra II junginio 20-homo, o kai m=2 20-bishomoanalogai. Kadangi tokie II junginio 20-homo arba 20-bis horao analogai gali būti sintezuojami įvairiais specialistui žinomais būdais, pirmenybė teikiama tinkamoms standartinėms reakcijoms, pvz., aprašytoms: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transforaiations, VCH 1989, 733. Jeigu reikia, gali būti įtraukta mo7 lekulės jautrios trieno sistemos laikina apsauga.

II formulės ..junginius galima patogiai paversti III ir IV formulės junginiais (2 schema), panaudojant gerai žinomą 2-jų stadijų būdą, kuriame aldehidas paverčiamas alkinu; šis būdas buvo panaudotas pvz., steroidų chemijoje (žr. pvz., Burger, A. et ai., Tetrahcdron, 44, 1141 (1988)), bet anksčiau nebuvo pritaikytas vitamino D chemijoje. Į šį būdą įeina Vitigo tipo aldehido II pavertimas į dihalo.genvinilo darinį III, po to seka eliminavimo-alkilinimo reakcija, atliekama bevandenėse, bazinėse sąlygose (butillitis tetrahidrofurane (THF)), geriausia reakcijos pagreitinimui pridedant katalizatoriaus, pvz., heksametilfosfamido (HMPA). Neišskirto tarpinio anijono -C=C® (t.y. ličio acetii_,A) , III junginio darinio, alkilinimas, norint gauti IV, atliek?.. .Oo , lant šoninę grandinę sudarančiu junginiu, kurio bendra fornui^' Z-R, kurioje Z yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas (Cl, Br arba J), arba para-toluolsulfoniloksi, metan1 i sulfoniloksi arba trifluormetansulfoniloksi, o R yra -(Q)-C(R )(R)X arba, jeigu reikia, yra radikalas, kuris gali būti paverstas į šią grupę bet kurioje iš patogių vėlesnių stadijų (arba keliose stadijose). Taigi, R grupė IV, V ir VI junginiuose nebūtinai turi tą pačią reikšmę tam tikroje sintezės sekoje. R grupės paverti1 2 mas į -(Q)-C(R )(R )X gali vykti per kelias stadijas ir gali taip pat įeiti molekulės jautrios trieno sistemos laikina apsaug-a*.

Apart bet kokių, reikiamų modifikacijų šoninėje grandinėje (R),'

IV junginio pavertimas į I junginį apima fotoizomerizacijos stadiją ir desililinimo stadiją, analogiškas stadijoms, naudotoms kitų vitamino D analogų sintezei paskutinėse stadijose (žr. Europos patentą Nr. 0 227 826).

Specialiais atvejais, kai Q yra vienguba jungtis arba Q = = IV junginį galima patogiai sintezuoti pagal panašią metodiką, pavaizduotą 3 schemoje, kuri' iliustruoja nukleofilinio LA pavertimą į IV formulės junginius, veikiant kitokiais nukleofilais, negu RZ; t.y. aldehidais ir ketonais, oksiranais ir dvigubos transformacijos būdu, panaudojant metilo jodidą, o po to butillitį, ir tada aldehidą arba ketoną'.

Panašiai, specialiais atvejais, kai Q - (^2^/ IV junginys kartais gali būti gaunamas geriausia pagal vieną iš panašių metodikų, atvaizduotų 4 schemoje, kuri taip pat iliustruoja tiek laipsnišką radikalo R transformavimą, vykdomą po LA alkilinimo RZ, į norimą IV junginio radikalą R, tiek ir LA reakciją su oksetanais ir taip pat LA reakciją su MeJ, tada DuLi ir pagaliau su oksiranu.

Gali būti patogu sukeisti alkilinimo ir fotoizomerizacijos (d) reakcijų tvarką; šiuo atveju III junginio (5Z)-izomeras yra svarbiausia tarpinė medžiaga.

Šoninę grandinę sudarantys junginiai, RZ, yra arba žinomi (keletas jų yra aprašyta paraiškoje tarptautiniam patentui PCT/ /DK89/00079) arba gali būti gaunami analogiškai, kaip ir jungi1 2 1 niai, aprašyti PCT/DK8S/OOO79. Paprastai R yra -(Q)-C(R )(R )X , kur X³ yra vandenilis arba OH grupė, arba blokuota OH grupė, pvz., tetrahidropiraniloksi- arba trialkilsililoksigrupė. (Ret kuris iš RZ THP-eterių, neaprašytų PCT/DK89/OOO79, gali būti len gvai pagamintas iš atitinkamo alkoholio).

Šio išradimo aprašyme naudojami tokie standartiniai sutrumpinimai: Me - metilas; Et = etilas; Pr¹¹ = n-propilas; Pr¹ = izopropilas; Bu = n-butilas; Bu^t.~ tret.-butilas, THP = tetrahidro-4H-piran-2-ilas; HMPA = heksametilfosfamidas; THF = tetrahidrofuranas; Ts = p-toluolsulfonilas; TBA = tetra-(n-butil)-amonis; DMF = dimetilformamidas.

1-4 schemose naudojamas toks sutrumpinimas:

Pastabose prie 1-4 schemų nėra dorojimo vandeniu stadijos.

nurodytos atitinkamos ap9 schema

II (m=0)

II (m=l)

CHO

CH.

II (m=2)

Pastabos 1 schemai:

a) Ypatingai tinkama reakcija, kurioje vengiama rūgštinių są lygų yra (Matteson, D.S. and Moody, R.J., J. Org. Chem. 45, 1091 (1980)):

Alk-CHOLiCH(-B

-Alk-CH=CH-B'

NaBO.

-Alk-CH'₂CHO.

H₂O ’0>

Kitos tinkamos metodikos yra pvz.:

1) Reakcijų seka, analogiška reakcijoms, aprašytoms literatūroje, naudojamoms atitinkamų 20(S) (20-normalus) 20-homoaldehidų sintezėje (Calverley, M.J., Tetrahedron Lett, 28, 1337 (1987) ir Calverley, M.J., Synlett, 155 (1590):

1) skystas SO₂

2) 3(SeMe)₃, TFA ---3) NaHCO^, EtOH, virinama su grįžt. šald.

SeHe

CH

SeMe

l)BuLi, -70 °C

2) DMF, THF -7O°C iki O °C

SeMe

1) SO₂, CH₂C1₂, 20 °C

2) Bu,'SnH.,, hv>, 20 °C ._3-3--►

3) KūHCO₃, EtOH, virinama su grįžt, šaldytuvu

CHO

2) Metodas analogiškas aprašytam (Wowkulich et ai., Tetrahedron, 4θ, 2283 (1984)) C, D žiedų eilės sintezėje:

1) NaBH_{4 <}

2) TsCl, bazė

1) NaCN

OTs -> γ

2) DIBAL l

N

CHO schema

vi v

Pas Labos 2 schemai.:

a) Reakcija su Vitigo tipo reagentu, pvz., [(City)₂Nj₃P=CC1₂ arba (CgH^)gP=CBr₂ (žr. pvz., Salmond, W.G. et ai., Tetrahedron Letters, 1S 7 7, 1141), (Y - Cl, atitink. Br), tinkamame bevandeniame tirpiklyje (pvz., dichlormetane).

b) Veikiant III dviem moliais bazės, pvz., BuLi, gaunamas tarpinis ličio acetilidas, LA, kuris po to alkilinamas šoninę grandinę sudarančiu reagentu R-Z, esant arba nesant katalizatoriaus (pvz., HFIPA) , bevandeniame tirpiklyje (pvz., THF).

c) Funkcinių grupių modifikacija šoninėje grandinėje pagal pasirinkimą .

d) Izomerizacija, panaudojant h?-tripletinių būsenų sužadintoją, pvz. antraceną.

e) Deblokavimas su TBA^TF arba HF.

Reikia pažymėti, kad nors parodytos tarpinės medžiagos gali turėti blokuotas hidroksilo grupes tret-buti1 dimetilsililo eterių tipo, į išradimą įeina ir alternatyvių, gerai žinomų hidroksilo grupę blokuojančių grupių panaudojimas (tokių, kaip grupės, aprašytos T.V?'. Grsene, Protective groups in organic synthesis, Wiley, New York, 1S81), o taip pat ir alternatyvios deblokavimo reakcijos.

schema

CH=C

III

BuLi, THF

CCHJ -CSC-C

OH ( ’CH,L-CSC-CH,-C-ςΟΗ R

IV

—		M
Q = vienguba jungtis		Q = CH₂
„1		1
z^R		z^R
R = -C- OH	R = -CH_-C OH
\ 2 i R 1	² \ ' 2
1	R
X = OH c)		X = OH c)

schema (°CH_) -CH=C III 2 m

N

BuLir THF

HMPA

a) bl

Hal = Cl, Br, I

Pastabos 3 ir 4 schemai

a) Žr. pvz., Salmond, W.G. et ai., Tetrahedron Letters, 1977, 1237.

b) Žr. pvz., Burger, A. et ai., Tetrahedron, 44, 1141 (1988).

c) 3 ir 4 schemų IV junginiai turi neblokuotą hidroksilo grupę šoninės grandinės fragmente, R. Sekančios stadijos iš IV į

I per V arba VI yra tokios pačios, kaip nurodyta 2 schemoje

Apart I formulės junginių gavimo metodų, nurodytų 2, 3 ir 4 schemose, pagal analogiją, gali būti naudojami ir kiti literatūroje žinomi metodai. Tačiau, priklausomai nuo (°CH_) , Q,

R , R^z ir Χ^{* 1-} prigimties, kiekvienu specialiu atveju gali būti tokių metodų taikymo apribojimai. Kai kuriais atvejais gali prireikti laikinai apsaugoti jautrią trieninę sistemą, pvz., panaudojant skystą SC^· Kai kuriuos iš tarpinio junginio IV (2, 3 ir 4 schemos) gavimo metodų iliustruoja 5 ir 6 schemos:

schema

N c₆h₅so₂ch₂r

LDA

N

IV (m = 0 - 2) schema

(°CH„) -CHO z m—1

1) NaBH₄

2) TsCl, bazė , (°CH_) ,CH„OTs ^a)z m—1 z

I

N

II

LiCsC-R dioksane, virinama su grįžt, šaldytuvu arba

RCsC-H

Na/skystas NH^ (^PCH„) CsC—R z m

1) Na/skys.NH-.

2) RZ

IV (m = 1, 2)

a) kitos atskylančios grupės, vietoj tozilato.

pvz. , triflatas, gali būti įvestos

Šiuos junginius numatoma panaudoti farmacinėse kompozicijose, kurios, kaip buvo aprašyta aukščiau, yra tinkamos, gydant žmonių ir gyvulių susirgimus.

Reikiamas I formulės junginio (žemiau vadinamo veikliąja medžiaga) kiekis terapiniam poveikiui gauti žinoma keisis, priklausomai nuo paties junginio, nuo vartojimo būdo ir gydomo žinduolio. Išradime aprašomi junginiai gali būti naudojami parenteraliniu, intraartikuliniu, enteraliniu arba vietiniu būdais. Naudojant enteraliniu būdu, junginiai yra gerai absorbuojami, ir šis būdas yra tinkamiausias, gydant sisteminius susirgimus. Dermatologinių susirgimų, tokių kaip psoriazė, arba akių ligų atveju pirmenybė teikiama vietiniam arba enteraliniam būdui.

Gydant kvėpavimo ligas, tokias kaip astma, pirmenybė teikiama aerozoliui.

Nors veiklioji medžiaga gali būti skiriama vartojimui vie18 na, kaip neapdorotas chemikalas, geriau ją pateikti farmacinės kompozicijos pavidalu. Patogu, kai veiklioji medžiaga sudaro nuo 0,1 m.d. iki 0,1 kompozicijos svorio %.

Terminas dozės vienetas reiškia vienetinę, t.y. atskirą dozę, kurią galima būtų skirti pacientui, ir kuri gali būti patogiai naudojama ir fasuojama, išliktų fiziškai ir chemiškai stabilus vienetas, į kurį įeina arba veiklioji medžiaga kaipo tokia, arba jos mišinys su kietais arba skystais farmaciniais skiedikliais arba nešikliais.

Šio išradimo kompozicijos, skirtos tiek veterinarijai, tiek ir žmonių gydymui, apima veikliąją medžiagą kartu su farmaciškai tinkamais nešikliais, o esant reikalui, ir kitais terapiniais ingredientais. Nešikliai turi būti priimtini ta prasme, kad jie turi būti suderinami su kitais kompozicijos ingredientais ir nekenksmingi jų vartotojui.

Šios kompozicijos apima pvz. tokias kompozicijas, kurios turi formą, tinkamą peroraliniam, rektaliniam, parenteraliniam (įskaitant poodinį, į raumenis ir intraveninį), intraartikuliniam ir vietiniam panaudojimui.

Kompozicijos gali būti pateikiamos dozės vienetų formoje ir gali būti pagamintos bet kokiu iš farmacijoje gerai žinomų metodų. Į visus metodus įeina veikliosios medžiagos sumaišymo su nešikliu, kuriame yra vienas arba daugiau pagalbinių ingredientų, stadija. Paprastai kompozicijos gaminamos vienodai ir tampriai sujungiant veikliąją medžiagą su skystu nešikliu arba su labai susmulkintu kietu nešikliu, arba ir skystu, ir kietu nešikliais, ir tada, jeigu reikia, produktui suteikiama reikiama forma.

Šio išradimo kompozicijos, tinkamos peroraliniam vartojimui, gali būti atskirų vienetų, tokių kaip įvairios kapsulės, įvairios tabletės, kurių kiekvienoje yra iš anksto nustatytas veikliosios medžiagos kiekis, formoje;miltelių arba granulių formoje; tirpalo arba vandeninės arba nevandeninės suspensijos formoje; arba alyva/vandenyje arba vanduo/alyvoje formoje. Veiklioji medžiaga taip pat gali būti naudojama didelių piliulių, gydančiųjų tyrelių arba pastų formoje.

Tabletės gali būti padaromos presuojant arba liejimo būdu formuojant veikliąją medžiagą, jeigu reikia, su vienu arba daugiau pagalbinių ingredientų. Presuotos tabletės gali būti gaunamos, presuojant tam tikslui pritaikyta mašina veikliąją medžiagą, kuri turi laisvai tekančią formą, tokią kaip milteliai arba granulės, kurios, esant reikalui, yra sumaišytos su rišikiių, sutepančia medžiaga, inertiniu skiedikliu, paviršiaus aktyviu arba disperguojančiu priedu. Liejimo būdu formuotos tabletės gali būti padaromos, liejant tam tikslui pritaikyta mašina miltelių pavidalo medžiagos ir atitinkamo nešiklio mišinį, sudrėkintą skystu inertiniu skiedikliu.

Kompozicijos rektaliniam naudojimui gali būti žvakučių formos, į kurias įeina veiklioji medžiaga ir nešiklis, toks kaip, pvz., kakao sviestas, arba jos naudojamos klizmoms.

Į kompozicijas, tinkamas parenteraliniam vartojimui, ųei na sterilūs veikliosios medžiagos tirpalai aliejuje arba vandenyje; geriausia, kai jie yra izotoniški vartotojo kraujui.

Kompozicijos, tinkamos intraartikuliniam vartojimui, gali būti veikliosios medžiagos sterilių vandeninių preparatų formoje; veiklioji medžiaga gali būti monokristalų pavidalu, pvz., mikrokristalų suspensijos vandenyje formoje. Liposominės kompozicijos arba organizme suyrančios polimerinės sistemos taip pat gali būti panaudojamos veikliąjai medžiagai pateikti tiek intraartikuliniam vartojimui, tiek ir akių gydymui .

Kompozicijos, tinkamos vietiniam vartojimui, įskaitant akių gydymą, apima skystus arba pusiau skystus preparatus, to kius kaip skysti tepalai (linimentai), losjonai, geliai, apli kantai, alyva/vandenyje arba vanduo/alyvoje emulsijos, tokios kaip kremai, tepalai arba pastos; arba tirpalai bei suspensijos, tokios kaip lašai.

Astmos gydymui reikalingai miltelių inhaliacijai gali bū ti panaudojamos savaeigės arba įpurškimo kompozicijos, kurias išskirsto purškimo dėžutė, purkštukas arba pulverizatorius.

Geriausia, kai kompozicijų išskirstytų dalelių dydis yra nuo 10 iki 100 //.

Tinkamiausia, kai tokios kompozicijos yra smulkiai išskirstomu miltelių formoje, plaučių ligų gydymui panaudojant miltelių inhaliacijos įtaisus, arba yra savaeigėsimiltelių išskirstymo kompozicijos. Savaeigių tirpalų ir įpurškimo kompozicijų atveju, reikiamas efektas yra pasiekiamas arba parenkant vožtuvą, kuris turi pageidaujamas įpurškimo charakteristikas (t.y. gali duoti norimo dydžio dalelių srovę), arba įterpiant veikliąją medžiagą, kaip suspenduotus miltelius, į kontroliuojamo dydžio daleles. Šios savaeigės kompozicijos gali būti arba miltelius išskirstančios kompozicijos, arba kompozicijos, išskirstančios veikliąją medžiagą tirpalo arba suspensijos lašelių pavidalu .

Pageidautina, kad savaeigės miltelius išskirstančios kompozicijos turėtų kietos veikliosios medžiagos daleles ir skystį-stūmiklį, kurio virimo temperatūra atmosferos slėgyje yra žemiau 18 °C. Skysčiu-stūmikliu gali būti bet koks žinomas medicininiam vartojimui tinkamas skystis-stūmiklis; juo gali būti vienas arba daugiau C^-Cg alkilangliavandenilių arba halogenintų C^-Cg-alkilangliavandenilių, arba jų mišiniai; ypač tinkami yra chlorinti arba fluorinti C^-Cg-alkilangliavandeniliai. Paprastai toks skystis sudaro nuo 45 iki 99,9 kompozicijos svorio %, o veiklioji medžiaga sudaro nuo 0,1 m.d. iki 0,1 kompozicijos svorio %.

Be aukščiau minėtų ingredientų, į šio išradimo kompozicijas gali įeiti vienas arba daugiau papildomų ingredientų, tokių kaip skiedikliai, buferiai, skonį suteikiantys priedai, rišikliai, paviršiaus aktyvios medžiagos, sutirštinančios medžiagos, lubrikantai, apsaugančios medžiagos, pvz., metilhidroksibenzoatas (įskaitant antioksidantus), emulgikliai ir pan.

Be to, į kompozicijas gali įeiti kitos terapiškai aktyvios medžiagos, paprastai naudojamos aukščiau minėtų patologijų gydymui .

I Formulės junginys, skirtas naudoti sisteminių susirgimų gydymui, naudojamas nuo 0,1 iki 100 /kg, geriausia nuo 0,2 iki 25 yųg paros dozėmis. Vietiniam dermatologinių susirgimų gydymui skiriami tepalai, kremai arba losjonai, kuriuose I junginio yra nuo 0,1 iki 500 /?g/g, geriausia nuo 0,1 iki 100 ykg/g. Vietiniam gydymui oftalmologijoje skiriami tepalai, lašai arba geliai, kuriuose I formulės junginio yra nuo 0,1 iki 500 /Vg/g, geriausia nuo 0,1 iki 100 yzg/g. Peroraliniam naudojimui skirtas kompozicijas geriausia suformuoti į tabletes, kapsules arba dražė, kuriuose I junginio yra nuo 0,05 iki 50 jų g, geriausia nuo 0,1 iki 25 //g viename dozės vienete.

Toliau bus aprašomi šio išradimo apimties neribojantys pradinių medžiagų ir produktų sintezės pavyzdžiai.

Pradinių medžiagų ir produktų sintezės pavyzdžiai

Bendroji dalis

I formulės junginių pavyzdžiai duoti 1 lentelėje.

Branduolių magnetinio rezonanso spektrų (300 MHz) cheminių poslinkių reikšmės (5) duotos deuteriochloroformo tirpalams vidinio standarto - tetrametilsilano (5=0) arba chloroformo ( 5= = 7,25) atžvilgiu. Nurodytos multipleto, tiek išreikšto (dubleto (d), tripleto (t), kvarteto (k), tiek ir neišreikšto (m)) reikšmės yra paimtos apytikriai viduriniame taške, jeigu nenurodytas intervalas (s - singletas, pi -platus). Sukinio-sukinio sąveikos konstantos (J) duotos hercais ir kartais yra suapvalintos iki arimiausio vieneto.

Eteris yra dietilo eteris, jis buvo džiovintas natriu. THF buvo džiovintas natriu ir benzofenonu. Petrolio eteris atitinka pentano frakciją. Reakcijos buvo vykdomos kambario temperatūroje, jeigu nenurodyta kitaip. Į nurodytas apdorojimo metodikas įeina praskiedimas specifiniu tirpikliu (kitais atvejais tirpikliu, kuriame vyko cheminė reakcija), perplovimas vandeniu, po to druskos tirpalu, džiovinimas bevandeniu MgSO^ ir nugarinimas vakuume iki liekanos. Chromatografuojama per silikagelį.

pradinės medžiagos gavimas

1(S),3(R)-bis-tret-butildimetilsililoksi-20(R)-2,2-dichlorvinil-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trienas (1 junginys)

Į aldehido II (m=0) (1,15 g) ir bromtrichlormetano (0,44 g) tirpalą sausame dichlormetane (6 ml), šaldomą iki -20 °C ir maišomą argono atmosferoje per 40 minučių sulašinamas tris(dimetilamino)fosfino (0,72 g) tirpalas sausame dichlormetane (4 ml) .

Mišinys maišomas dar 30 minučių -20 °C temperatūroje, o po to 20 valandų - 20 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp praskiesto druskos tirpalo (75 ml) ir dichlormetano (75 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir džiovinamas. Liekana, gauta vakuume nugarinus tirpiklį, chromatografuojama (eliuentas - 1 % eterio tirpalas petrolio eteryje) ir perkristalinama iš metanolio. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys.

Lyd. temp.: 120-123 °C.

	BMR	:5 =	0,06 (m,	12H),	0,51	(s,	3H), 0,86 (s,	9H)	, 0,89
(S,	SH) ,	0,96	(d, 3H),	1,00-	-2,10	(m,	13H), 2,30 (pi	d,	ih), ;	2,43
(m,	1H) ,	2,55	(dd, 1H)	2,88	(dd,	1H) ,	, 4,21 (m, 1H),	4,	53 (m,	1H)
4,94	(m,	1H) ,	4,98 (m,	1H) ,	5,71	(d,	IK) , 5,82 (d,	1H)	, 6,45	(d.,
1H).
2	p r	a d i	n ė s	med	žiagos gavim	. e	s

1(S),3(R)-bis-tret-butildimetilsililoksi-20(R)-(6-etil-6^-trimeti ls iii loks i -okt-l—in-1—i 1 ) - 9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)trienas (2 junginys)

Į 1 junginio (0,28 g) tirpalą sausame THF (16 ml), atšaldytą iki -70 °C ir maišomą argono atmosferoje, per 5 minutes sulašinamas butilličio tirpalas (heksane,. 1,6 M, 0,7 ml). Maišoma 1 valandą -70 °C temperatūroje ir 2 valandas 20 °C temperatūroje. Mišinys atšaldomas iki -10 °C, per 3 minutes pridedama 1-brom -4-etil-4-trimetilsililoksihek*sano (0,38 g), o po to per 4 minutes - sauso HMPA (2 ml). Maišoma -10 °C temperatūroje dar 7 minutes ir po to 3 valandas 20 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas į 25 ml pusiau prisotinto druskos tirpalo ir ekstrahuojamas eteriu (2x50 ml). Sujungti organiniai sluoksniai plaunami (greitai) 1 N druskos rūgštimi (25 ml), 1 % vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (25 ml), vandeniu (25 ml) ir druskos tirpalu (25 ml). Džiovinama MgSO^, nugarinama vakuume, gauta alyva chromatografuojama du kartus ( pirmiausia eliuentu naudojama 2 % eterio tirpalas petrolio eteryje, po to 0,2 % etilacetato tirpalas heksane). Gaunamas pavadinime nurodytas junginys.

BMR: 5 = 0,05 (m, 12H), 0,09 (s,9H), 0,57 (s, 3H), 0,31 (t,

6H), 0,85(s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,45 (k, 4H), 1,00-2,08 (m, 16H), 2,12 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,31 (pi d, 1H), 2,41 (pi d, 1H), 2,55 (dd, III), 2,88 (pi d, III), 4,21 (pi d, 1H),

4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).

pradinės medžiagos gavimas

1(S),3(R)-bis-tret-butildimetilsililoksi-20(R)-(6—eti1-6^z-trimeti Įsi 1 i loksi-okt-l' -in-1* -il)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19) -trienas (3 junginys) junginio (20 mg), antraceno (10 mg) ir trietilamino (0,005 ml) tirpalas dichlormetane (4 ml), patalpintas į Pyrekso kolbą, argone atmosferoje, maišant apie 10 °C temperatūroje, apspinduliuojamas aukšto slėgio ultravioletinės lempos (TQ 760Z2 (Hanau) tipo) šviesa 20 minučių begyje. Reakcijos mišinys nugarinamas vakuume ir veikiamas petrolio eteriu (1 ml) , kuriame yra 0,25 % trietilamino. Filtruojama, filtratas koncentruojamas vakuume ir chromatografuojama (eliuentas - 1 % eterio tirpalas petrolio eteryje) Gaunamas pavadinime nurodytas junginys.

	BMR: δ= 0,05 (m, 12H),	0,09	(s, 9H),	0,56	(s, 3H), 0,81	(t,
6K)	, 0,86 (s, 9H), 0,87 (s,	9H),	1,11 (d,	3H) ,	1,44 (k, 4H),	0,85
-2,	75 (m, 22H), 2,83 (pi d,	IK) ,	4,18 (m,	IK) ,	4,36 (m, 1H),	4,85
(m,	.III), 5,17 (m, 1H), 6,00	(d,	1H) , 6,24	(d,	III) .
4	pradinės m e	d ž i	a g o s	9 a	v i m a s

1(S),3(R)-bis-tret-butiTdimetilsililoksi-20(R)-(7^/-etil-7^/-trimetilsililoksi-non-1' -in-V -il)-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)

-trienas (4 junginys)

Pagal 2 pradinės medžiagos gavimo metodiką, l-brom-4-etil-4trimetilsililoksiheksaną pakeitus l-brom-5-etil-5-trimetilsilil-

oksiheptanu, ‘gaunamas	pavadinime	nurodytas (s, 9H),	junginys.
BMR: δ =	0,05 (m,	12H) ,	0,09	0,57 (s , 3H),	0,80	(t,
Gh), 0,86 (s,	9H), 0,	89 (s,	9H) ,	1,11 (d,	3H), 1,15-2,5	(m,	23H)
1,43 (k, 4H),	2,55 (m	, 1H),	2,88	(m, 1H),	4,22 (m, 1H),	4,53	(m,
1H), 4,93 (m,	1H), 4,	98 (in,	1H) ,	5,81 (d,	1H), 6,46 (d,	1H) .
5 p r a d i	n ė s	m e d	ž i	a g o s	gavimas

1(S),3(R)-bis-tret-butildimetilsililoksi-20(R) - ( 7^Z-etil-7^z-trimeti si liloksi-nori-l^z -in-l^z -ii) - 9,10-seko-pregna-5 (Z) ,7(E) ,10(19)trienas (5 junginys)

Pagal 3 pradinės, medžiagos gavimo metodiką, 2 junginį pakeitus 4, gaunamas pavadinime nurodytas junginys.

BMR:5 = 0,05 (m, 12H), 0,10 (s, 9H), 0,56 (s, 3H), 0,80 (t, 6H), 0,86 (s, 18H), 1/10 (d, 3H), 1,05-1,93 (m, 22H), 1,98 (pi t, III), 2,15 (m, 2H), 2,21 (dd, IH), 2,38 (pi d, IH), 2,44 (dd, III), 2,83 (dd, IH), 4,18 (m, IH), 4,36 (m, IH), 4,86 (m, lh), 5,17 (m, III), o,00 (d, IH), 6,24 (d, IH).

bendroji metodika

Aldehido II (m =0 arba 1) pavertimas į aukštesnį homologą (1 schema)

Į tris(etilendioksiboril(metano (2,6 g) tirpalą sauso THF (10 ml) ir sauso dichlormetano (10 ml) mišinyje, atšaldytą iki -78 °C ir maišomą argono atmosferoje sulašinamas metilličio tirpalas (1,6 M eteryje; 7,2 ml) ir maišoma dar 2,5 valandos -78 °C temperatūroje. Pridedama aldehido II (m=0 arba 1) (10 mmolių) ir mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje. Tirpikliai nugarinami vakuume, pridedama 20 ml vandens ir 20 ml dichlormetano ir po to 0 °C temperatūroje pridedama 2,0 g natrio perborato tetrahidrato. Mišinys maišomas 1,5 valandos 20 °C temperatūroje ir apdorojamas.· Chromatograf iškai išvalius (eliuentas - 10 % eterio tirpalas petrolio eteryje), gaunamas II (m=

- 1 arba m=2). .

bendroji metodika

Dihalogenvinilo junginių III pagal 2 schemą gavimas

Panaudojant 2 pradinės medžiagos gavimo metodiką, junginį II (m=0) pakeitus junginiais II, kur m=l arba m=2, gaunami atitinkami junginiai III pagal 2 schemą.

bendroji metodika

Tarpinio ličio acetilido (LA) pagal 2, 3 ir 4 schemas gavimas

Į maišomą (-78 °C) atitinkamo III junginio pagal 2 schemą (0,56 mmol) sausame THF (20 ml) argono atmosferoje sulašinamas butillitis heksane (1,2 mmol). Maišoma 1 valandą -78 °C temperatūroje ir dar 2 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas LA pagal 2, 3 ir 4 schemas.

bendroji metodika

Tarpinio ličio acetilido, gauto pagal 3 bendrąją metodiką, LA, alkilinimas šoninę grandinę sudarančiu reagentu Z-R pagal 2 schemą

Į maišomą ir šaldomą (-10 °C) LA, gauto pagal 3 bendrąją metodiką, tirpalą lašinamas atitinkamas sausas Z-R (1,7 mmol) ir sausas MilP?·. (2 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje tol, kol pilnai įvyksta reakcija, tada reakcijos mišinys apdorojamas taip pat, kaip aprašyta 2 pradinės medžiagos gavimo metodikoje, ir valoma chromatografuojant (eliuentas 1-10% eterio tirpalas pet rolio eteryje). Gaunami junginiai IV pagal 2 schemą.

bendroji metodika

Tarpinio ličio acetilido (LA), gauto pagal 3 bendrąją metodiką,

2 reakcija su R COR pagal 3 schemą

Į maišomą ir šaldomą (-10 °C) LA, gauto pagal 3 bendrąją metodiką, tirpalą lašinamas atitinkamas sausas aldehidas arba 12 ketonas R COR (1 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje tol, kol pilnai- įvyksta reakcija, apdorojamas (eteriu) ir valomas chromatografuojant (1-10 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunami junginiai IV pagal 3 schemą, kuriuose Q yra vienguba*, jungtis.

bendr.oji metodika ' Tarpinio ličio acetilido (LA), gauto pagal 3 bendrąją metodiką, reakcija su mą

Rf o ni pagal 3 schemą arba ^K β d*X?

pagal 4 sc’nePagal 4 bendrąją metodiką, pakeitus Z-R atitinkamu sausu oks iranu arba oksetanu , gaunami junginiai IV pagal 4 schemą, kuriuose Q - (CF^^· bendroji metodika

Tarpinio ličio acetilido (LA), gauto pagal 3 bendrąją metodiką,

2 reakcija su MeJ, BuLi ir R COR pagal 3 schemą

Į maišomą ir šaldomą (-10 °C) LA, gauto pagal 3 bendrąją metodiką, tirpalą lašinamas MeJ (0,05 ml) . Kambario temperatūroV v . . O . * .

je maišoma 3 valandas, tirpalas atšaldomas iki 0 C ir sulašinamas BuLi heksane (1,35 mmol). Maišoma dar 2 valandas kambario

O C temperatūroje, po tirpalas atšaldomas iki -78 °C ir sulaši1 2 namas atitinkamas sausas aldehidas arba ketonas R COR (2,2 mmol) Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje dar 1 valandą, apdorojamas (eteriu) ir valomas chromatografiškai (1-10 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunami junginiai IV pagal 3 schemą, kuriuose Q = CH₂.

bendroji metodika

Tarpinio ličio acetilido (LA), gauto pagal 3 bendrąją metodiką, reakcija su MeJ, BuLi ir pagal 4 schemą

R**

2 . .

Pagal 7 bendrąją metodiką, pakeitus R COR atitinkamu sausu oksiranu S*? , pridėjus sauso HMPA (2 ml) ir maišant kambario temperatūroje tol, kol reakcija pilnai įvyks, gaunami junginiai IV pagal 4 schemą, kuriuose Q - (CH₂)₂· bendroji metodika

Junginių IV pagal 4 schemą gavimas, panaudojant radikalo R transformaciją

Junginiai IV pagal 4 schemą, kur R = (CH₂)₂CN arba R = = {CH₂) 2^C°O-t-Bu, (.pagaminti pagal 4 bendrąją metodiką, kur RZ buvo Br(CH₂)₂CN arba ZCf^COO-t-Bu), pridedami į Grinjaro reagentą R^MgHal tinkamame tirpiklyje (pvz., eteryje, THF, benzole arba jų mišinyje) ir maišoma reikiamą laiką tam tikroje temperatūroje, kuri gali būti padidinama iki tirpiklio virimo temperatūros Gaunami junginiai IV pagal 4 schemą, kur R == Cll^CU^C (R^) ^OH (jeigu R buvo (CH₂)^COO-t-Bu). Tuo atveju, kai R buvo (CH₂)₂CN, reikia atlikti antrą Grinjaro reakciją, panašią aukščau aprašytai, 2 panaudojant R MgHal, kad tarpinis ketonas butų paverčiamas į jun1 2 ginius IV pagal 4 schemą, kuriuose R - CH₂CH₂CR R (OH).

bendroji metodika

Junginių IV pagal 2, 3 ir 4 schemas izomerizacija į junginius V pagal 2 schemą

Panaudojant 3 pradinės medžiagos gavimo metodiką, kurioje junginys 2 pakeistas atitinkamu junginiu IV, gautu pagal 4-6 bendrąsias metodikas, gaunami junginiai V.

bendroji metodika

Junginių V pagal 2 schemą pavertimas į atitinkamus junginius I desililinant tetra-n-buti]amonio fluoridu (101-102 ir 104-118 junginiai)

Panaudojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, kur 3 junginys pakeistas junginiu V, gautu pagal 1) bendrąją metodiką, gaunamas norimas I junginys.

lentelė

I formulės junginių pavyzdžiai

Junginio Nr.	Pavyzdžio Nr.	m’*	Q	R¹	R²	X
101		0	CH₂	Et	Et	OH
102		0	(ch₂)₂	Et	Et	OH
103	1	0	(ch₂)₃	Et	Et	OH
104		0	(ch^k J	M e	Me	H
105		0	(ch₂)₃	H	H	OH
106		0	CH₂CH₂CH₂C(CH₃)₂	Me	Me	OH
107		0	CH„-CH=CII-CH~	M e	Me	OH
103		0	meta-CH_n-C_rH„ 2 6 4	Me	Me	OH
109		1	ch₂	Et	Et	OH
110 ⁺		1		ciklo-Pr	ΪΪ	OH
				ciklo-Pr
111		1	ch₂	H	OH
112		1	^CH2^CF2	Me	Me	OH
113		1	CH₂-C=C-	Me	Me	OH
114		2	vienguba jungtis	Et	Et	OH
115		2	vienguba jungtis	^CF3	^CF3	OH
116		2 -	vienguba jungtis	-(CH	2^5~	OH
117		2	ch₂	M e	Me	OH
118		2	<^CH2>2	Et	Et	OH
119		0	ch₂	Me	M e	OH
120		0	ch₂	^CF3	^CF3	OH .
121		0	^(CH2>2	M e	M e	OH
122		0	(C^h2)₂	CF 3	^CF3	OH
123		0	^(CII2 > 2	Et	Et	H
124		0	^(C,i2>3	Me	M e	^0H
125 ⁺		0	(CH )	Me	Et	O H
126⁺⁺		0	<ch₂,₃ '	Me	Et	OH
127		0	(ch₂)₃	n r? 3	CF ^r3	OH
128		0	^(CiI2 ⁾ 3	CH₂=CH	CH =CH	OH

lentelė (tęsinys)

Junginio Nr.	Pavyzdžio Nr.	★ m	Q	R¹	R^{2 3}	X
129		0	(^ch2)₃	Et	Et	H
130		0	(ch₂)₄	Me	Me	OH
131	2	0	(ch₂)₄	Et	Et	OH ’
132		1	vienguba jungtis	M e	M e	OH
133		1	Vienguba jungtis	Et	Et	OH
134		1	Vienguba jungtis	cf₃	^CF3	OH
135		1	ch₂	Me	Me	OH
136		1	ch₂	^CF3	^CF3	OH
137		1	(=η₂)₂	Me	Me	OH
138		1	(ch₂)₂	Et	Et	OH
139		1	(cb₂)₃	Me	M e	OH
140		1	^(CSi2>3	Et	Et	OH
141		2	vienguba jungtis	Me	M e	OH
142		2	ch₂	Et	Et	OH
143		2	^(CH2>2.	Me	Me	OH

* o

Vietoj CH- junginiuose Nr. 101-143 yra CH_?.

Dvigubos jungties konfigūracija Q liekanoje yra (E).

⁺Konfigūraoija prie žvaigždute pažymėto anglies atomo yra (R). ⁺⁺Konfigūraciją prie žvaigždute pažymėto anglies atomo yra (S).

pavyzdys ( S ) , 3 ( R) -Dihidroksi-20(R) -(6^/-etil-6^ -hidroksi-okt-l' -in- 1-il)-9,10-s'eko-pregna-5 ( Z ) , 7 ( E) , 10 (19 )-trienas (103 junginys) junginio (12 mg) ir tetra-n-butilamonio fluorido trihidrato (31 mg) tirpalas THF (1,5 ml) šildomas vieną valandą 60 °C temperatūroje argono atmosferoje, maišant. Reakcijos mišinys atšaldomas ir paskirstomas tarp etilacetato (8 ml) ir 2% natrio hidrokarbonato tirpalo, kuriame yra 4% natrio chlorido (8 ml).. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana valoma chromatografuojant (eliuentas - 20% petrolio eterio tirpalas etilacetate). Gau namas 103 junginys.

UV: λ , (EtOH): 264 nm. maks.

BMR: δ= 0,58 (s, 311), 0,87 (t, 6H), 1,12 (d, 3H), 1,46 (k, 4H), 1,10-2,25 (m, 22H), 2,31 (dd, 1H) , 2,40 (pi d, III) , 2,60 (dd, III), 2,84 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 5,00 (m,

1H), 5,32 (m, 1H), 6,01 9d, 1H), 6,39 (d, 1H).

pavyzdys l(S),3(R)-Dihldroksi-20(R)-(7'-etil-7'-hidroksi-non-l'-in-l^z-il) - 9,1 C - : zk:-pregna-5 ( Z) , 7 ( E) , 3 0 (19 ) -trienas (131 junginys )

Pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, 3 junginį pakeitus 5 junginiu, gaunamas 131 junginys.

UV: λ , (EtOH): 263 nm.

' maks.

BMR:tf= 0,58 (s, 3K), 0,86 (t, 6H), 1,11 (d, 3H), 1,30-2,10 (m, 25H), 2,17 (m, 3H), 2,32 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,60 (dd, III), 2,85 (dd, 1H), 4,23 (m, lH), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H),

5,32 (m, III), 6,01 (d, 1H) , 6,38 (d, lH) .

pavyzdys

Kapsulės su 103 junginiu

103 junginys ištirpinamas arachisų aliejuje; tirpalo koncentracija yra 1yųg/ml. Šildant sumaišoma 10 svorio dalių želatinos, 5 svorio dalys glicerino, 0,08 svorio dalys kalio sorbato ir 14 svorio dalių distiliuoto vandens ir suformuojamos minkštos želatinos kapsulės. Į kapsules pridedama po 100 A 1Ό3 junginio tirpalo aliejuje; taigi, kiekvienoje kapsulėje yra po 0,1 y/g 103 junginio.

pavyzdys

Dermatologinis kremas su 103 junginiu g migdolų aliejaus ištirpinama 0,05 mg 103 junginio. Į šį tirpalej pridedama 40 g mineralinės alyvos ir 25 g vaško, iš kurio susidaro emulsija. Mišinys šildomas iki suskystejimo, pridedama 40 ml karšto vandens ir gerai išmaišoma. Gautas kremas turi apie 0,5 ^g 103 junginio 1 grame kremo.

Claims

Išradimo apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė I:

1 2 kurioje X yra vandenilis arba hidroksilo grupė; R ir R , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra C,-C, hidrokarbilas;

12 io arba R ir R kartu su anglies atomu (I formulėje pažymėtu žvaigždute), prie kurio prijungta X grupė, gali sudaryti C_o-C_okarbociklinį žiedą; Q yra vienguba jungtis arba C^-Cg hidrokar bileno biradikalas; terminas hidrokarbilo radikalas (hidrokarbileno biradikalas) reiškia sotaus arba nesotaus tiesios, šakotos arba ciklinės grandinės angliavandenilio, iš kurio pašalinta 1 (2) vandenilio atomai, liekaną; m yra 0, 1 arba 2;

1 2

R , R ir/arba Q, esant reikalui, kaip pakaitus, gali turėti vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų; be to, vienas iš m anglies atomų, pažymėtų , esant reikalui, gali turėti kaip pakaitus, vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų, arba vieną arba dvi ^C^~^C2 ^alhilo grupes; ir I formulės junginių dariniai, kuriuose viena arba daugiau hidroksilo grupių yra paverstos -0-aciio arba -O-glikozilo grupėmis arba fosfato esteriu, tokios blokuotos grupės yra hidrolizuojamos in vivo .
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra grynas diastereomeras arba diastereomerų mišinys .
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra

a) 1(S) , 3 (R)-dihidroksi-20(R)-(6'-etil-6'-hidroksi-okt-1'-in-l'-ii)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas arba

b) 1 ( S ) , 3 (R)-dihidroksi-20(R)-(7'-etil-7'-hidroksi-non-1'-in-l'-il)-9,10-seko-pregna-5(Z), 7 (E),10(19)-trienas.
4. Junginio, kurio formulė I,

1 2 kurioje X yra vandenilis arba hidroksilo grupe; R ir R , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra C,-C, hidrokarbilas; arba

12 ¹ °

R ir R kartu su anglies atomu (I formulėje pažymėtu žvaigždute), prie kurio prijungta X grupė, gali sudaryti C^-Cg karbociklinį žiedą; Q yra vienguba jungtis arba C-^-Cg hidrokarbileno biradikalas; terminas hidrokarbilo radikalas (hidrokarbileno biradikalas) reiškia sotaus arba nesotaus tiesios, šakotos arba ciklinės grandinės angliavandenilio, iš kurio pašalin1 2 ta 1 (2) vandenilio atomai, liekaną; m yra 0, 1 arba 2; R , R ir/arba Q, esant reikalui, kaip pakaitus, gali turėti vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų; be to, vienas iš m anglies atomų, pažymėtų , esant reikalui, gali turėti, kaip pakaitus, vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų, arba vieną arba dvi grupes, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jame

a) 1(S),3(R)-bis(hidroksi-blokuota)-20(R)formil-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieną pirmiausiai veikia ličio bis(etilendioksiboril)metidu, o po to vandeniniu natrio perboratu, susidarant junginiui, kurio formulė II, kurioje m = 1, ir, esant reikalui, tą pačią metodiką pakartoja ir gauna junginį, kurio formulė II, kurioje m - 2;

kurioje m yra 0, 1 arba 2, o -Ο-Blok yra blokuota hidroksilo grupė,

b) junginį, kurio formulė II, panaudojant Vitigo tipo reakciją, paverčia junginiu, kurio Icrmulė III:

kurioje m ir -Ο-Blok turi aukščiau minėtas reikšmes, o Y yra vienodi arba skirtingi, ir yra Cl arba Br,

c) junginį, kurio formulė III, veikia tinkama baze, kad būtų gaunamas tarpinis acetilidas, kurį , neišskiriant jo iš reakcijos mišinio, dalyvaujant katalizatoriui, veikia elektrofiliniu reagentu, kurio formulė R-Z, kurioje Z yra atskylanti

1 2 grupė, o R yra -(Q)-C(R )(R )X, arba radikalas, kuris gali būti paverčiamas į tokią grupę vėlesnėjė(se) stadijoje(se), arba vei

12 R kia junginiu, kurio formulė yra R COR arba Χ/⁰ arba R²^\/

Q ir X turi aukščiau minėtas reikšmes, ir gauna junginį, kurio formulė IV:

kurioje R, m ir -Ο-Blok turi aukščiau minėtas reikšmes;

d) junginį, kurio formulė IV, fotoizomerizuoja tripletinės sensibilizacijos būdu ir, esant reikalui, modifikuoja funkcinę grupę šoninėje grandinėje R, susidarant junginiui, kurio formulė V:

Blok-0 ¹ O-Blok kurioje R, m ir -Ο-Blok turi aukščiau minėtas reikšmes;

e) atlieka junginio, kurio formulė V, deblokavimo reakciją ir, esant reikalui, funkcinės grupės šoninėje grandinėje R modifikavimo reakciją, susidarant norimam junginiui, kurio formulė I, kuris gali būti išskiriamas kaipo toks, arba, modifikavus, kaip biogrįžtamas vaisto pirmtakas.
5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo kad d) ir e) stadijas atlieka atvirkščia tvarka.
6. Tarpinis junginys junginio pagal i punktą sintezei, kuris yra l(S),3(R)-bis-tret-butildimetilsiliioksi-20(R)-2,2-dichlorvinil-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trienas.
7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra vieno arba daugiau junginių pagal 1 punktą kartu su farmaciškai priimtinais, netoksiškais nešikliais ir/arba pagalbiniais priedais efektyvus kiekis.
8. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra dozuotų vienetų formoje.
9. Dozuotas vienetas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame yra nuo 0,1 m.d. iki 0,1% pagal dozuoto vieneto svorį junginio, kurio formulė I.
10. Farmacinė kompozicija pagal 7-9 punktus, skirta naudoti kai kurių susirgimų, įskaitant hiperparatiroidizmą ir autoimunines ligas (įskaitant cukrinį diabetą), hipertenziją, aknę, nuplikimą, odos senėjimą (įskaitant foto-senėjimą), imuninės sistemos sutrikimus, uždegimines ligas, tokias kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ir ligų, kurioms būdinga nenormali ląstelių diferenciacija ir/arba proliferacija, gydymui ir profilaktikai.
11. Farmacinė kompozicija pagal 7-9 punktus, skirta naudoti vėžio gydymui ir profilaktikai.
12. Farmacinė kompozicija pagal 7-9 punktus, skirta naudoti psoriazės gydymui ir profilaktikai.
13. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas medikamentų, skir tų kai kurių susirgimų, įskaitant iiiperparatiroidizmą ir autoimunines ligas (įskaitant cukrinį diabetą), hipertenziją, aknę, nuplikimą, odos senėjimą (įskaitant foto-senėjimą), imuninės sistemos sutrikimų, uždegiminių ligų, tokių kaip reumatinis art ritas ir astma, o taip pat ligų, kurioms būdinga nenormali ląstelių diferenciacija ir/arba proliferacija, gydymui ir profilak tikai, gamyboje.
14. Panaudojimas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginį pagal 1 punktą panaudoja medikamentų, skirtų vėžio gydymui ir profilaktikai, gamyboje.
15. Panaudojimas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginį pagal 1 punktą panaudoja medikamentų, skirtų psoriazės gydymui ir profilaktikai, gamyboje.