LU80369A1 - Procede d'obtention d'amides desoxyvincaminiques - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
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Description
D. 5ο.134
-„ Ä ÂRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N°...............^ [) J () du 1.6....oc.tob.re......19.7.8... Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................
giffi Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête .....La... société.....di.te.ï......SYNTHELABO.,......1.,.....avenue.....&e....Y.lll.ars,......à.....75.341 ..........(i) .....BARIS CEDEX... α7., France, représentée par . Monsieur...Cr.ac.ques. de...............
.....Muyser.., ag.is.sant....en.....qualité...de....mandataire..........................................................................................(2) dépose........ ce .seize.....octobre.....19oo. soix.ant.e.r.dix.r.huit............................................(3) à.........1.5........... ... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ......”.Px.o.c.édê....dlob.tentio.n....dl.am.id.e.s,.....dê.s..o.xyv.in.Qâfflinigues"„......... (4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que T (es) inventeurs) est (sont) : ......voir. ...an. verso.............................................................................................................................. (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ... BARIS.............................................. le 5.....QCtobre.,,.197.8............
3. la description en langue______françaises...................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4.........U............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 16. ...octobre 19.78..............................................................................................................................................................................................................
44^444/4^4 ~4/4$44/44444 444444 4444444 4444444144444414 (6) ................................................................................................ déposée(s) en (7) ................................................................................................................................
le .......................................................................................................................................................................................................................... (8) au nom de .................................................................... (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
.......35..,.....bld.»......RQY;a.l......................................................................................................................................... ao) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .11......................... _______ mois.
\n.e ,J.inaAdatJai.rj^.........n............h Π. Procès-verbal de Dép&t
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : ®Pr. le Ministre :onomie Nationale et\ désolasses Moyennes, _77 /_ ID. 5ο.134 * , Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
formée par: SYNTHELABO
p0ur. "Procédé d'obtention d'amides désoxyvincaminiques".
U
( -1 * t ' # · ί J,a présente invention concerne la préparation d'amides désoxyvin-taminiques à partir de la jabersonine et les composés intermédiaires utilisés à cette fin.
l,e procédé de 1T invention consiste à préparer les amides répondant 5 â la formule » R ». m—pq ς J iS 1 g f S 20\^· 10 2,CH3- dans laquelle ;îoit et R" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical phënyl-* ,ft alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical cycloalkyl- ' ' V*' *’ \Tfr% alkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit. . · '1 R* et R" forment avec l'atome .d'azote un radical hétérocyclique / j? pouvant comporter de 4 à'-6 atomes de carbone et/ou' un - f I ' t autre hëtéroatome G, S ou N et pouvant porter un atome 1 ^ d'hydrogène ou un alkyle sur l'autre atome d'azote.
Ces composés ont fait l'objet de plusieurs brevets de la Deman-| deresse n° 72 46386, 74 21210, 74 32095, 75 17670 et 75 18691.
I .•-v'ii ’· | Les amides dësoxyvincaminiçues sont thérapeutiquement actifs dans .. ' le domaine cérébrovasculaire.
! : t V Ces amides peuvent exister sous deux structures epimeres l’une de '** l'autre selon la position ces radicaux COÎK^-p,, et H sur l'atome I Λ i j. de carbone en position 14.
1 ~ï 'lÎi; .
1 ‘ ' ... ·/-! s ' L'épimérisation de l'épimère non désiré en êpimère désiré fait · partie de l'invention.
. 2 . Λ » *·
Selon le procédé de l'Invention, on part de la tabersonine, sous forme de racémate ou"d'isomère optique, on la transforme en amide et on soumet .cet amide à un réarrangement.
Le schéma de la réaction est donné ci-après.
CcîR
.H C02Me ^ . H C0R
t R — - OH (II) 10 (I) . · ' , R = — Hal ou groupe
' - . ester réactif (I
R = - NR'R" (IV) 5 R-~NCO^iT^ !.. R NCH, r..^nco Sch f ό j (V) . . (VI) i _ j · : 2o. _* h>00 **^00 (VII) (VIII) : L : · ; ·. . 3 · ; ** I · · ¥ * 7
Selon l'invention, on hydrolyse la tabersonine en acide tabersoni-nique (II), on transforme cet acide en amide (IV) par amidification classique, (soit oar conversion de l'acide en halogënure d'acide et réaction de ce dernier avec de l'ammoniac ou une amine adéquate, 3 »soit par conversion de l'acide en un ester réactif, tel que l'ester pentachlorophénylique, et réaction de ce dernier avec l'ammoniac ou une amine adéquate), puis soit on soumet un sel de cet amide (IV) à un rëarrangement oxydatif qui conduit aux composés (V) et (VI), après avoir déshydraté le composé (VI) en composé (V), on trans-10 forme ce composé (V) en amide désoxyvincaminique par hydrogénation, .soit on soumet directement 1'amide ’à un réarrangement oxydatif qui conduit aux N-oxydes des composés (V) et (VI) ,après avoir déshydraté le N—oxyde du composé (VI) en N-oxyde du composé(V^-on transforme ce dernier en N-oxyde d'amide désoxyvincaminique par hydrogénation 15 et enfin on élimine le groupe N-oxyde par réaction avec la triphénylphosphine.
On obtient un mélange des deux isomères (VII) et (VIII) épimères l'un de l'autre. On effectue l'épimérisation en l’isomère désiré.
- L'hydrolyse de la tabersonine a lieu dans une solution alcoolique 20 et/ou aqueuse d'hydroxyde de-potassium, - la transformation en halogënure d'acide est effectuée par « féaction avec un réactif usuel;la transformation en ester réactif 4 est effectuée par réaction^avec le composé approprié; .
- l'amidification est réalisée de manière classique par réaction 25 du dérivé actif d'acide avec l'amine adéquate HNR'R", - le réarrangement du sel de 1'amide (IV) (par exemple le sel obtenu par réaction avec l'acide perchlorique) en composés (V) et (VI) ou de l'amide lui-même (IV) est effectué à l'aide d'un peroxyde, par exemple, l'acide métachloroperbenzoïque, 30 -la déshydratation du composé (VI) en (V) est obtenue par dissolution du mélange des deux composés dans de l'acide acétique et chauffage en présence d'acétate de sodium, i^ Ι ·4 - l'hydrogénation du composé (V) en composés (VII) et (VIII) se fait catalytiquement sous pression et à température élevée (par exemple : 100 kg/cm^ et 100°C), - l'épimérisation est réalisée par chauffage de 1’isomère non 5 désiré dans du diméthylformamide en présence d'amidure sodique.
L'exemple ci-après illustre l'invention.
SYNTHESE DU DESOXYVINCAMINAMIDE
. . ’ jÿll, VIII .-R' = R" = H ] · Les composés obtenus dans cet exemple correspondent à la stéréochimie 3 S, 16 S.
I - OBTENTION DE L'ACIDE TABERSONINIQUE (II)Λ DE SON CHLORURE 10 D'ACIDE (III) ET DE L'AMIDE (IV)
On dissout 4/6 g (0,137 mmole)de (-) tabersonine dans de 1'hydroxyde de potassium éthanolique (0,5 N - 900 ml) et on chauffe à reflux pendant deux heures et demi. On ajoute alors de l'eau distillée (700 ml) et on poursuit le reflux pendant encore 15 45 minutes. On élimine alors l'éthanol sous pression réduite et oh extrait la solution aqueuse résultante avec de l'éther (par 4 fois 300 ml).
On ajuste le pH de la solution aqueuse refroidie à 5°C à 7,8 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 N et on extrait rapidement 20 le mélange avec du chlorure de méthylène (par 3 fois 300 ml).
• On lave les phases organiques combinées avec de l'eau, on sèche sur ^£20^ et on réduit le volume à 500 ml sous pression réduite à 40°C. '
On utilise la solution d'acide tabersoninique (II) directement 25 dans l'étape suivante.
]/U, • · 5 ,t *ι · * » « m
On ajoute à la solution de l'acide une solution de chlorure d'oxalyle (8,5 ml) fraîchement distillé dissout dans du chlorure de méthylène (30 ml) . Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on fait barboter de!ammoniac anhydre dans • 5 la solution pendant 30 minutes. On lave la solution de chlorure de méthylène avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium.
On élimine lé 'solvant sous pression réduite. On obtient une huile (35 g) que l'on chromatographie sur gel de silice. On * élue avec un mélange chloroforme/mêthanol 98/2. On obtient 10 10 g (rdt 23 %) de çarbamoyl-16 dëméthoxycarbonyl-16 tabersonine (IV) caractériséesous la forme de son chlorhydrate.
P = 184°C (décomposition) WD25 =-220° (c=l,07 EtOH] »
La micro-analyse et les spectres IR et RMN confirment la structure.
15 ii - OBTENTION OU (2 lû S3 16 S) rD.ESOXÏVINCAMINAMIDE ' ET DU (3 S, 14 R, 16 S)-DESOXYVINCAMINAMIDE 1 A une solution de 3,27 g (0,0093 mole) de carbamoyl-16 démétho- xycarbonyl-16 tabersonine (IV) dans 60 ml de méthanol, on ajoute 0,9 ml d'acide perchlorique à 70 % . Après.15 mn d'agitation, ôn ajoute 0,01 mole .à,'acide ihêtachloroperbenzoïque à' 85%.On agite 20 le’mélange*à la température ambiante et dans l'obscurité pendant 24h On décompose l'excès de peroxyde par addition de bisulfite de sodium aqueux. (20 %) et on dilue le mélange avec de l'eau (300 ml). Après élimination du méthanol sous pression réduite, la solution est alcalinisée àl'aide d'une solution d'ammoniac à 28 % ' puis 25 extraite par 4 fois 300 ml de chlorure de méthylène'. On lave les extraits organiques rassemblés avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite.
On obtient 2,46 g d'une huile constituée par un mélange des composés (V) et (VI) .
ο i * I · ί ; La déshydratation du composé f/I) en composé (V> est effectué par dissolution de l'huile obtenue.dans de l'acide acétique (30 ml) et chauffage de la solution à 110°C pendant 5 heures présence d'une quantité catalytique d'acétate do sodium.
5 On refroidit alors le mélange réactionnel, on diluo avec de l'eau (30 ml) et on ajoute 1 g de charbon pallndiê à io %. .
On hydrogène le mélange sous une pression de 100 kg/cnr et à 100°C. .
Après 5 heures, on filtre la solution refroidie à travers de ' ' 10 célite et on évapore le liquide surnageant. On dissout le ré dans·du chlorure de méthylène, on lave la solution résultant avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentr. sous vide. On obtient 1,6 g (rdt 54 %) d'un mélange des isoir.
(VII) et (VIII) de l'amide dësoxyvincaminique.
15 Ces isomères sont séparés par chromatographie sur çjol de. sil. à l'aide d'un éluant (mélange chloroforme/méthnnol ^8/2) .
Les isomères du dësoxyvincaminamide sont caractérisés sous ’l: forme de leurs oxalates.
?°2H P = 229 - :30°C
2o ^ y C02H
.-TT-nT ' .
. .......COnh ; ^Cil3 oxalate du (3 S, 14 R, 16 S)-dësoxyvincaminamide
a Tpi co2H
CO h F » 186 - L5SeC
aJP ‘ C0NH~ . . ^CH3 oxalate du (3 S, 14 S, 16 S)-dësoxyvincaminamide
Les micro-analyses et les spectres IR et RMN confirment’ la structure» h
• ·« I
7 rf III - EPIMERISATION DU COMPOSE (VII) EN (VIII) · : - ~~
On dissout 150 mg du composé (VII) dans 10 ml de diméthylforma-mide sec et on ajoute 40 mg d'amidure’ sodigue par portions.
On chauffe le mélange agité à 95°C pendant une heure. On dilue 5 ensuite le mélange réactionnel refroidi avec de l'eau (100 ml) et on extrait avec du chlorure de méthylène.
On lave l'extrait organique avec de l’eau distillée saturée de NaCl on sèche et on élimine le solvant. On obtient une huile (140 mg) . La chromatographie en couche mince et 1'analyse spectrale 10. (IR et RMN) confirment qu.’il s'agit du composé (VIII) q'est-à-dire c (3 S, 14 R, 16 S)-dêsoxyvincaminamide·
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L· «
Claims (8)
- 8
- 1. Procédé d’obtention des amides désoxyvincaminiques répondant â la formule » 5 ; . R^N-C07k>f^ H ch3 dans laquelle 10 soit R’ et R" représentent chacun/ indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical phénylalkyle, un radical cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes 15 de carbone, soit , R' et R" forment avec -l’atome d’azote un radical hétérocyclique pouvant comporter de 4 a 6 atomes de carbone et/ouunautrç hétéroatome O, S ou N et pouvant porter un atome 4 20. d'hydrogène ou un alkyle sur l'autre atome d’azote, procédé caractérisé en ce qu'on hydrolyse la tabersonine sous ! forme de racémate ou d'isomère optique en acide tabersoninique(II) î on transforme cet acide en un dérivé réactif(III)pour obtenir l'amide (IV)' par amidification classique,-puis soit on soumet cet 25 amide^ (IV) à un réarrangement oxydatif qui conduit aux composés (V) et (VI) , aorès avoir déshydraté le composé (VI) en composé (V), on transforme ce composé (V).en amide désoxyvincaminique par > hydrogénation selon le schéma réactionnel suivant, soit on soumet' directement l'amide à un réarrangement oxydatif qui conduit aux 30 N-oxydes des composés (V) et (VI), après avoir déshydraté le N-oxyde du composé (VI) en N-oxyde du composé.(V), on transforme ce dernier en N-oxyde d'amide désoxyvincaminique par hydrogénation et enfin on élimine le groupe N-oxyde par réaction avec la triphënylphosphine. Λ 9 » m oéïplr' oé^3 CO2Me COR R = - OH (II) (I) R = - Hal ou aroupe ester réactif (III)
- 10 R = - NR'R" ' (IV) i5 —3» OcjC'Xv, ï- CLjGl H">°C ^ Lc„3 (V) ‘ (VI) 20 \ f*\ [Γ^ί VI T j r->nc«pJ î J 30 (VII) (VIII) i ·, I · 1U | 2.. Procédé selon la revendication 1, caractérisé^en ce que le r réarrangement du-sel de l'amide (IV) en mélange des composés(V) et (VI) est effectué à l'aide de peroxydes. j .
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le 5 peroxyde utilisé est l'acide métachloroperbenzoïque.
- 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, carac térisé en ce que l'hydrogénation du composé (V) en amide dêso-ί xyvincaminique est effectuée catalytiquement sous pression.
- 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, carac- j 10 térisê en ce qu'on effectue l'épimérisation de l'isomère non 1. désiré en isomère désiré de l'amide désoxyvincaminique par chauffage de l'isomère non désiré dans du dimëthylformamide en présence d'amidure sodique.
- 6. Composés utiles comme intermédiaires dans le procédé d'obtentic 15 d'amides désoxyyincaminigues de la revendication 1, composés sc la forme de racémate ou d'isomère optique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule '
- 20 H ' ‘ C0R dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un groupe ester réactif ou un radical NR'R" dans lequel soit ' R' et R" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 25 un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical phénylalkyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, "· * A- K 11 4,. · 0 , '. ♦ soit R* et R" forment avec l'atome d’azote un radical hétérocyclique pouvant comporter de 4 à 6 atomes de carbone et/ou un autre hétéroatome 0, S ou N et pouvant porter un atome d’hydrogène ou un alkyle sur 5 l'autre atome d'azote. ' . t ' r i a \ I ^ * w r
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-
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