LU81475A1

LU81475A1 - Composition pharmaceutique a base d'acide 7-(d-2-(4-ethylpiperazine-2,3-dione-1-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-((1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl)-3-desacetoxy-methylcephalosporanique et de 1,1-dioxyde d'acide penicillanique

Info

Publication number: LU81475A1
Application number: LU81475A
Authority: LU
Inventors: W Barth
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-06-07
Filing date: 1979-07-09
Publication date: 1980-02-14
Also published as: CA1132046A

Description

/

---GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

D· 5o·643 du .....9......juillet.....197.9. - 1¾ Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré: ........................................ zi-ßm „ , , „ T „

Service de la Propriété Industnelle

77Z LUXEMBOURG

éutAs

Jt . Demande de Brevet d’invention "^Demande d'addition à la demande de brevet luxeniboui^eois rK3. 79»774 du 06.06.1978 I. Requête

.Ii.a....soMâté....di.t.e..î......RHZER.INC.,.....235. East. .4 2nd . Street,...NEW.. YORK....... (U

Etat., de... New ...York,.....Etats-Unis d'Amérique t.....représentée . ..par..................................

*5- .Monsieur....Jacques.....de Muyser agissant en qualité de mandataire........(2) dépose ce neuf, juillet 19oo soixante-dix^ neuf-—................................(3) à.........15............ .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..".Composition.pharmaceutique à. base d'acide 7-^.(D-2^ ....................................(4) -....éthylpipêrazine^ 2.,.3-dione^ 1-carboxamido^ 2™ jPI-'hydroxyphény^ ......ac.étamido.)-3-.(......£3Lrmé.thyl-5-.të.trazo.ly.ÿ.......thiomë.thy.l.).-3.=désacétoxy- .....méthylcéphalosporanique et de .1, l^dioxyde .di acide pénicillanique".

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) :

Monsieur... Wayne...Ernest BARTH,......4o Monticello Drive, EAST LYME,--------------(5) ..Conté... deJîew...London.,.....Connecticut.....o6333,.....Etats-Unis.....d'Amérique............

2. la délégation de pouvoir, datée de . NEW ...YORK-------------------------------- le ~6.....juin.....19-7-9......................

3. la description en langue.....française...................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4........-//............... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ..9.....juillet 1979......................................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..............Brevet......................................................déposée® 96 (7)...........aux-Etats-Unis•d-’Amérique............

le ..2.7.....novembre.....19.7..8......(No........9.6.3.,,..7.6.3.)......et ..le ..5.. .mars.....1979......................................................(8) ............(No.*.....ol7,.8o7)........{.c-i^p- to--9-63 , -763).......................................................................................................................................

au nom de l'Inventeur.....................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

'Ä i ......3.5.., bd.»......Royal.......................................................................................................................................................................................................................(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à...........6.................................mois.

|e ^ ma^ndajtal^e ^ Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du :

Sb'' V‘'?-Pr. le Ministre à.........15............ ν,ρ-π-r-pc; ( ^ -'* de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, // %Λ p.d.

A ύ 1 : tim_- ί I D. 5ο.643 REVENDICATION DE LA PRIORITE « ........... ”

de la demande de brevet / di/pM

* W Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE

Du 27 NOVEMBRE 1978

Du 5 MARS 1979 pgfflaryte ri'addition à la demande de brevet luxembourgeois No. 79.774 du o6.o6.1978 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : Pfizer inc.

OOur . "Composition pharmaceutique à base d’acide 7-(D-2- (4-ét- F ‘ hylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamidQj -2-[4-hydroxy- phënyl/ acétamido) -3- ( £L-méthyl-5-tétrazoly]7 thiométhyX) - 3-désacétoxyméthylcéphalosporanique et de 1/1-dioxyde .d1 acide pénicillanique" .

r « 1.

* L’une des classes d’agents antibactériens les mieux connues et les plus largement utilisées est la classe des antibiotiques du type ß-lactame. Ces composés sont caractérisés en ce que leur cycle est formé d’un noyau de 2-5 azétidinone (ß-lactame) condensé à un noyau de thiazolidine ou de dihydro-1 j3-thiazine. Lorsque le cycle comprend un noyau de thiazolidine» les composés sont habituellement dé-ΐ- signés par le terme générique de pénicillines j tandis que lorsque le cycle renferme un noyau de dihydrothiazine» les lo composés sont appelés céphalosporineso Des exemples représentatifs de pénicillines que l’on utilise couramment dans le domaine clinique sont la benzylpénicilline (pénicilline G), la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V)j l’ampicilline et T a carbénicilline ; des exemples représentatifs de cépha-15 losporines usuelles sont la céphalothine» la céphalexine et la céfazolineo

Toutefoisj malgré les nombreuses applications et l’usage répandu des antibiotiques du type ß-lactame en tant qu’agents chimiothérapeutiques intéressants» ces substances 20 ont pour principal inconvénient que certains représentants de leur classe n’agissent pas contre certains microorganismes. On pense que» dans de nombreux cas» cette résistance d’un microorganisme particulier à un antibiotique donné du type du ß-lactame est due au fait que le microorganisme éla-25 bore une ß-lactamase. Les substances de ce genre sont des enzymes qui clivent le noyau de ß-lactame de pénicillines et de céphalosporines en donnant des produits qui sont dépourvus d’activité antibactérienne . Toutefois» certaines substances sont capables d’inhiber des ß-lactamases et» - 30 lorsqu’un inhibiteur de ß-lactamase est utilisé conjointe ment avec une pénicilline ou une céphalosporine» il peut accroître ou améliorer l’efficacité antibactérienne de la pénicilline ou de la céphalosporine envers certains microorganismes. On considère qu’il y a amélioration de l’effi-36 cacité antibactérienne lorsque l’activité antibactérienne de l’association entre une substance inhibant une ß-lactamase et un antibiotique du type du ß-lactame est notablement plus grande que la somme des activités antifoactériennes des ΡΛΓΠηΠΟΰΜ+'Ρ Ί -î ir*î /^ιιλΙ ff 2.

V

4

Le ljl-dioxyde d’acide pénicillanique5 ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique et ses esters aisément hydrolysables in vivo sont de puissants inhibiteurs des ß-lactamases microbiennes. L’addition propose un procé-5 dé permettant d’accroître l'efficacité de l'antibiotique de la classe des céphalosporines appelé acide 7-(D-2-[4-éthyl-pipérazine-2:3-dione-l-carboxamido]-2-[4-hydroxyphényl]-acet-amido)-3-([l-méthyl-5-tétrazolyl]-thiométhyl)-3-désacétoxymé-thylcéphalosporanique et de ses sels acceptables du point de 10 vue pharmaceutique suivant le brevet principal} en utilisant le l}l-dioxyde d'acide pénicillanique} ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou ses esters aisément hydrolysables in vivo. La présente addition propose en outre des compositions pharmaceutiques intéressantes pour le traite-15 ment d'infections bactériennes chez les mammifères} compositions qui renferment du l}l-dioxyde d'acide pénicillanique ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou un ester aisément hydrolysable in vivo de cet acide} et de 1'acide 7-(D-2-[4-éthylpipérazine-2}3-dione-l-carboxamido]-20 2-[4-hydroxyphényl]-acétamido)-3-([l-méthyl-5-tétrazoly1]- thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé»

Des l}l-dioxydes de benzylpénicilline} de phéno-xyméthylpénicilline et de certains de leurs esters ont été 25 décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique * n° 3 536 698 et n° 3 197 466 et dans un article de Guddal 7. et collaborateurs paru dans "Tetrahedron Lettèrs"} n° 9» 381 (1962). Harrison et collaborateurs ont décrit dans le "Journal of the Chemical Society" (Londres)} Perkin 1} 1772 (1976)} 30 divers l}l-dioxydes et 1-oxydes de pénicilline} comprenant le l}l-dioxyde de phtalimidopénicillanate de méthyle, le 151-dioxyde de 6}6-dibromopénicillanate de méthyle} le 1-a-oxyde de pénicillanate de méthyle} le Ι-β-oxyde de pénicillanate de méthyle} le Ι-α-oxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique 35 et le Ι-β-oxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique.

La présente addition offre un procédé permettant d'accroître l'efficacité de l'antibiotique du type ß-lactame appelé acide 7-(D-2-[4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxami- O Γ/I _ ( Γ Ί 4-V·» \ Γ vl ”1« 3.

thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique? chez un mammifère. Ce procédé consiste à co-administrer à un mammifère une quantité élevant l’efficacité de l’antibiotique du type 5 ß-lactame d’un composé de formule : % ° ‘ f"*S '''j'-ca3 | - 3 —(X) v ^ '/, Ί 0 "CCOR1 * ou d’un sel de base acceptable du point de vue pharmaceuti- i que de ce composés formule dans laquelle R est choisi entre l’hydrogène et des résidus formant un ester» aisément hydro-lysables in vivo.

10 L’invention concerne également des compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement d‘infectionsbactériennes chez des mammifères. Ces compositions renferment de 1’acide 7-(D-2-[4-éthylpipérazine-2 ?3-dione-l-carboxamido]-2-[4-hydroxyphényl]-acétamido)-3-([l-méthyl-5-tétrazolyl]-thio-15 méthyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de cet acides et un composé de formule (I) ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé? R ayant la définition donnée ci-dessus.

* 20 L’expression "résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo" utilisée dans le présent mémoire dé- * signe des résidus d’esters non toxiques qui sont rapidement clivés dans le sang ou dans les tissus d’un mammifère en libérant l’acide correspondant (c’est-à-dire le composé de for- 25 1 mule (I) dans laquelle R est un atome d’hydrogène). Des exemples représentatifs de résidus formant un ester aisément hydrolysables que 1 ’ on peut utiliser pour R sont des résidus alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 8 atomes de carbone? l-(alcanoyl- oxy)-éthyle ayant 4 à 9 atomes de carbone? l-méthyl-l-(alca- 30 noyléxy)-éthyle ayant 5 à 10 atomes de carbone? alkoxycarbo- nyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone? 1—(alkoxycarbo- nylox\ éthyle.ayant 4 à 7 atomes de carbone? l-méthyl-l-(al- koxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone? N- 4.

(alkoxycarbonyl)-aminométhyle ayant 3 à 9 atomes de carbone» l-(N-[alkoxycarbonyl]-amino)-éthyle ayant 4 à 10 atomes de carbone» 3-phtalidyle» 4-crotonolactonyle et T-butyrolactone- 4-yle.

5 L'invention concerne également les composés de * formule (I) qui sont considérés dans le présent mémoire comme étant des dérivés de l'acide pénicillaniqqe répondant à la * formule générale : ! *CH, r-V s"< CH- 1 3 r—(17)

V~ s-SajoH

0

Dans la formule (XV)» une liaison en traits interrompus d'un 10 substituant au noyau bicyclique signifie que le substituant se trouve en dessous du plan de ce noyau» Ce substituant est considéré comme étant en configuration a. Inversement» une liaison en trait plein d'un substituant au noyau bicyclique indique que le substituant en question est attaché au-dessus 15 du plan du noyau. Cette dernière configuration est appelée configuration ß.

Dans le présent mémoire» on fait également allusion à un dérivé d'acide céphalosporanique. L'acide céphalo-sporanique répond à la formule :

* H

’ t- _^s\

Jr-2J^J\ 0 - CV) ο I CH--0rC~CH- CQOH J 1 dans laquelle l'atome d'hydrogène en position C-6 se trouve au-dessous du plan du noyau bicycliqueo Le terme dérivé "acide 3-désacétoxyméthylcéphalosporanique" désigne un composé de formule (VI) : 5.

H

A? 0 1

COOH

(VI)

Les termes 4-crotonoIactonyleet if-butyrolactone-

4-yle correspondent respectivement aux formules (VII) et (VIII). Les liaisons sinueuses dénotent chacun des deux épi-mères et leurs mélanges. C

9 9 0 0 (71I) (VIII) 5 Lorsque κ est un résidu formant un ester aisé ment hydrolysable in vivo dans un composé de formule (I) ».

il s'agit d'un groupement qui est théoriquement dérivé d'un 1 1 alcool de formule R -OH» en sorte que la portion COOR d'un tel composé de formule (I) représente un groupement ester.

1 1 10 En outre» R est de nature telle que le groupement COOR soit aisément clivé in vivo en libérant un groupe carboxy (COOH) libre. Cela signifie que R est un groupe du type qui» lors- qu'un composé de formule (I) (dans laquelle R est un résidu . formant un ester aisément hydrolysé in vivo) est exposé au 15 sang ou à un tissu d'un mammifère» le composé de formule (I) * dans laquelle R est un atome d'hydrogène est aisément pro- duit. Les groupes R sont bien connus dans le domaine des pénicillines. Dans la plupart des cas» ils améliorent les caractéristiques d'absorption du composé du type pénicilline. 1 20 De plus» R doit être d'une nature telle qu'il confère des propriétés acceptables du point de vue pharmaceutique à un composé de formule (I) et qu'il libère des fragments acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'il est clivé in vivo.

25 Comme indiqué ci-dessus» Iss groupes R sont- bien connus et sont aisément identifiés par le spécialiste m=i+--iovQ Ho nénir-mïnp fvnir( nar exemDle ,1e brevet de «r 6.

la République Fédérale d‘Allemagne DOS n° 2 517 315) e Des groupes représentatifs du symbole R sont des groupes 3-phtalidyle» 4-crotonolactonyle} T-butyrolactone-4-yle de formules : P-3 0 R3 0 I “ 5 j »I _ —· 0-0-0-3. j · -C-0-C-0-R5

K ' ' I

a . r4 S x · et R3 0 I II 5 '

~ C-NH-C-O-R

i4 n 5 dans lesquelles R3 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone 5 et R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone.

Toutefois» des groupes R préférés sont des groupes alcanoyl-oxyméthyle ayant3 à 8 atomes de carbone» l-(alcanoyloxy)-10 éthyle ayant 4 à 9 atomes de carbone» l-méthyl-l-(alcanoyl-oxy)-éthyle ayant 5 à 10 atomes de carbone» alkoxycarbonyl-’ oxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone» l-(alkoxycarbonyl- oxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone» l-méthyl-l-(alkoxy-’ carbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone» N-(alkoxy- 15 carbonyl)-aminométhyle ayant 3 à 9 atomes de carbone» 1-(N- —r [alkoxycarbonyl]-amino)-éthyle ayant 4 à 10 atomes de carbone, 3-phtalidyle» 4-crotonolactonyle et T-butyrolactone-4-yle.

H 2 i.k^sCH3 ΓΊ Tch3 • I _1 —(il) // N ^/COOR1 - 0 0 r 7o ! I Nora3 t/Sv Π X CH3 v - ---(III) Γ '""COOR1 S 0

V

Les composés de formule (I) dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus peuvent être préparés par oxydation d’un composé de formule (II) ou (III) dans laquel-1 le R a la définition donnée précédemment. On peut utiliser 5 pour ce procédé une grande variété d’oxydants connus dans le domaine de l'oxydation de sulfoxydes en sulfones. Toutefoisj des réactifs particulièrement appréciés sont des permanganates métalliques tels que les permanganates de métaux alcalins et les permanganates de métaux alcalino-terreux et des 10 peroxy-acides organiques tels que des acides peroxycarboxy-liques organiques. Des réactifs individuels convenables sont le permanganate de sodium» le permanganate de potassium» l'acide 3-chloroperbenzoïque et l'acide peracétique.

Lorsqu'un composé de formule (II) ou (III) dans 15 laquelle R a la définition donnée ci-dessus est oxydé en composé correspondant de formule (I) au moyen d'un permanganate métallique» la réaction est habituellement conduite par traitement du composé de formule (II) ou (III) avec environ 0»5 a 5 équivalents molaires et de préférence environ 1 équi-- 20 valent molaire du permanganate» dans un mélange convenable de solvants. Pour être convenable» un mélange de solvants ne 5 doit pas être capable d'une interaction nuisible avec les composants de départ ou le produit et on utilise couramment l'eau. Le cas échéant» on peut ajouter un co-solvant qui est 25 miscible à l'eau mais qui n'est pas capable d'interaction avec le permanganate» par exemple le tétrahydrofuranne. La réaction est normalement conduite à une température d'environ -20 à 50°C et» de préférence à environ 0°C. A cette dernière température» la réaction est normalement à peu près 30 terminée en une courte période» par exemple une heure. Bien que la réaction puisse être conduite dans des conditions neutres/basiques ou acides» il est préférable d'opérer dans des conditions sensiblement neutres de manière à éviter la 8.

décomposition du noyau de ß-lactame du composé de formule (I) . En effet» il est souvent avantageux de tamponner le pH du milieu réactionnel au voisinage de la neutralité. Le produit est recueilli par des techniques classiques. Tout excès 5 de permanganate est habituellement décomposé au moyen de bisulfite de sodium) puis5 si le produit est précipité) il est recueilli par filtration. On le sépare du bioxyde de manga-s nèse par extraction dans un solvant organique et on chasse le solvant par évaporation. A titre de variante) si le pro-10 duit n'est pas précipité à la fin de la réaction> on l'isole par le processus usuel d'extraction au solvant.

Lorsqu'un composé de formule (II) ou (III) dans laquelle R a la définition déjà donnée est oxydé en composé correspondant de formule (I) au moyen d'un peroxy-acide 15 organique tel que l'acide peroxycarboxylique> on conduit habituellement la réaction en traitant le composé de formule (II) ou (III) avec environ 1 à 4 équivalents molaires et5 de préférence 1>2 équivalent molaire de l'oxydant dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction. Des solvants 20 représentatifs sont des hydrocarbures chlorés tels que le di-chlorométhane*lâ chloroforme et le l>2-dichloréthane ; et des éthers tels que l'éther diéthylique5 le tétrahydrofuranne et le l)2-diméthoxyéthaneo La réaction est normalement conduite à une température d'environ -20 à environ 50°C et? de préfé-25 rence à environ 25°C. A cette dernière température) des du-„ rées de réaction d'environ 2 à 16 heures sont ordinairement utilisées. Le produit est normalement isolé en éliminant le Λ- . solvant par évaporation sous vide. On peut le purifier par des opérations classiques) bien connues dans la pratique.

30 Lorsqu'on oxyde un composé de formule (II) ou (III) en un composé de formule (I) en utilisant un peroxy-acide organique) il est parfois avantageux d'ajouter un catalyseur tel qu'un sel de manganèse) par exemple l'acétyl-acétonate manganique.

35 De même> on peut préparer des composés de for mule (I), dans laquelle R^· a la définition donnée ci-dessus, par oxydation d'un composé de formule : 9.

* ça, % -~tmi 0^- » , 'coor dans laquelle R a la définition déjà donnée«. On y parvient exactement de la manière indiquée ci-dessus à propos de l'oxydation d'un composé de formule (XI) ou (III)» à la différence qu'on utilise ordinairement deux fois plus d'agent oxy-5 dant.

Des composés de formule (I) dans laquelle R est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo peuvent être préparés directement à partir du composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène» par 10 estérification. Le procédé particulier que l'on choisit dépend naturellement de la structure précise du résidu formant un ester» mais un procédé convenable est aisément choisi par Ί l'homme de l'art. Lorsque R est choisi entre les groupes 3- phtalidyle» 4-crotonolactonyle» T-butyrolactone-4-yle et des 3 4

15 groupes de formules (IX)» (X) et (XI) dans lesquelles R » R

et R ont les définitions données ci-dessus» on peut les préparer par alkylation du composé de formule (I)ydans laquelle R est un atome d'hydrogène» avec un halogénure de 3-phtali-dyle» un halogénure de 4-crotonolactonyle» un halogénure de 20 T-butyrolactone-4-yl^ au un comoosé de formule : R3 0 R3 0 R3 0 I II ς I 11 5 I I! 5

Q-C-O-C-R » Q-C-O-C-O-R OU Q-C-NK-C-OR

114 . _ R4 R4 (XIII) (XIV) (XV) dans laquelle Q est un radical halogéno et R-5» R4 et Rô ont les définitions données ci-dessus. Les termes "halogénure" et "halogéno" désignent des dérivés de chlore» brome et iode. La réaction est avantageusement conduite par dissolution d'un 25 sel du composé de formule (l)> dans laquelle R est un atome d'hydrogène» dans un solvant organique polaire convenable 10.

j ] tel que le NjN-diméthylformamidej puis addition d'environ un équivalent molaire de 1’halogénure. Lorsque la réaction est essentiellement achevée3 le produit est isolé par des techniques classiques. Souvent} il suffit simplement de diluer le 5 milieu de réaction avec un excès d'eau} puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau et de le recueillir ensuite par évaporation du solvant. Des sels “ du composé de départ que l'on utilise couramment sont des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de 10 potassium et des sels d'amines tertiaires tels que des sels de triéthylamine) N-éthylpipéridine3 N)N-diméthylaniline et N-méthylmorpholine. On conduit la réaction à une température d'environ 0 à 100°C et) ordinairement) à une température d'environ 25°C. La durée nécessaire pour atteindre la fin 15 de la réaction varie en fonction de divers facteurs tels que la concentration des corps réactionnels et la réactivité des réactifs. Ainsi) lorsqu'on considère le composé halogéné) l'iodure réagit plus rapidement que le bromure qui réagit lui-même plus vite que le chlorure. En fait) il est parfois 20 avantageux) lorsqu'on utilise un composé chloré) d'ajouter jusqu'à 1 équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin. Cela a pour effet d'accélérer la réaction. En considérant les facteurs ci-dessuS) on utilise couramment des durées de réaction d'environ 1 à 24 heures.

25 Le Ια-oxyde d'acide pénicillanique) c'est-à-dire le composé de formule (II) dans laquelle R est un atome d'hydrogène) peut être préparé par élimination du brome du ’ Ια-oxyde d'acide 6}6-dibromopénicillanique. On peut élimi ner le brome par une technique classique d*hydrogénolyse· 30 Ainsi) on agite,par exemple par secousses) une solution du Ια-oxyde d'acide 6)6-dibromopénicillanique sous une atmosphère d'hydrogène ou d'hydrogène en mélange avec un diluant inerte tel que l'azote ou l'argon en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur au palladium fixé sur du carbo-35 nate de calcium. Des solvants avantageux à utiliser pour éliminer ainsi le brome sont des alcanols inférieurs tels que le méthanol j des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne ; des esters de bas poids moléculaire tels 11.

que l’acétate d’éthyle et l’acétate de butyle ; l’eau ; et des mélanges de ces solvants. Toutefoisj il est courant de choisir des conditions selon lesquelles le composé dibromé est soluble. L’hydrogénolyse est habituellement conduite à 5 la température ambiante et à une pression allant approxima-1 tivement de la pression atmosphérique à 3,5 bars. Le cataly seur est ordinairement présent en une quantité allant d'en-“ viron 10 % en poids sur la base du composé dibromé à une quantité égale en poids à la quantité de composé dibromé, 10 bien qu'on puisse utiliser des quantités plus grandes. La réaction dure ordinairement environ une heure? puis le compo- sé de formule (II) dans laquelle R · est un atome d'hydrogène est recueilli par une simple filtration suivie de l'élimination du solvant sous vide.

15 Le ία-oxyde d'acide 6»6-dihromapénicillaniqueest pré paré par oxydation de l'acide 6j6-dibromopénicillanique avec 1 équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque dans le tétrahydro-furanne à 0-25°C pendant environ une heure conformément au procédé décrit par Harrison et collaborateurs dans "Journal 20 of the Chemical Society" (Londres) Perkin I? 1772 (1976). L'acide .6 ?6-dibromopénicillanique est préparé par le procédé décrit par Clayton dans "Journalcf the Chemical Society" (Londres), (C) 2123 (1969).

Le Ιβ-oxyde d'acide pénicillanique, c'est-à-dire 25 le composé de formule (III) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par oxydation de l'acide pénicillanique dans des conditions réglées. Ainsi, on peut le préparer en traitant l'acide pénicillanique avec un équivalent molaire d'acide 3-chloro-perbenzoîque dans un solvant 30 inerte à environ 0°C pendant environ une heure. Des exemples de solvants que l'on peut utiliser comprennent des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme et le dichlorométhane ; des éthers tels que l'éther diéthylique et le tétrahydrofu-ranne ; et des esters de bas poids moléculaire tels que l'acé-35 täte d'éthyle et l'acétate de butyle. On recueille le produit par des techniques classiques.

L'acide pénicillanique est préparé comme décrit dans le brevet britannique n° 1 072 108o 12.

Des composés de formules (II) et (III)/dans les- \ quelles R est un résidu formant un ester aisément hydroly- sable in vivo; peuvent être préparés directement à partir du composé de formule (II) ou (III) dans laquelle R est un 5 atome d'hydrogène; par estérification selon des techniques c 1 classiques. Lorsque R est choisi entre les groupes 3-phta-lidyle> 4-crotonolactonylej lf-butyrolactone-4-yle et des 3 groupes de formules (IX), (X) et (XI)} dans lesquelles R ; R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus} on peut les =· 10 préparer par alkylation du composé correspondant de formule (II) (ou (III) dans laquelle R est un atome d’hydrogène} avec un halogénure de 3-phtalidyle} un halogénure du 4-cro-tonolactonyle; un halogénure de T-butyrolactone-4-yle ou un composé de formule (XIII)} (XIV) ou (XV). On conduit la réac-15 tion exactement de la manière indiquée ci-dessus à propos de l'estérification du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique avec un halogénure de 3-phtalidyle; un halogénure de 4-crotonolactonyle ; un halogénure de /|^-butyrolactone-4-yle ou un composé de formule (XIII), (XIV) ou (XV).

20 A titre de variante; les composés de formule (II).

1 , ' dans laquelle R est un résidu formant un ester aisément hy- drolysable in vivo^ peuvent être préparés par oxydation de l'ester d'acide 656-dibromopénicillanique correspondant; suivie d'une élimination du brome. Les esters d'acide 6;6-dibro-25 mopénicillanique sont préparés à partir de l'acide 6;6-dibro-mopénicillanique par des opérations classiques. On conduit l'oxydation par exemple en utilisant un équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque comme décrit ci-dessus à propos de l'oxydation de l'acide 6,β-dibromopénicillanique en 1-a-30 oxyde d'acide 6;6-dibromopénicillanique ; et on élimine le brome de la manière décrite ci-dessus à propos de l'élimination du brome du Ια-oxyde d'acide 656-dibromopénicillanique.

De même; on peut préparer les composés de formu-1 le (III) dans laquelle R est un résidu formant un ester 35 aisément hydrolysable in vivo par oxydation de l'ester correspondant d'acide pénicillanique. Ces derniers composés sont aisément préparés par estérification de l'acide pénicillanique par des opérations classiques. On conduit l'oxydation par exemple en utilisant un équivalent molaire d'acide 3- 13.

chloroperbenzoïque de la manière décrite ci-dessus à propos de l'oxydation de l'acide pénicillanique en Ιβ-oxyde d'acide pénicillanique.

En variante» on peut préparer les composés de 1 5 formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, par un procédé en deux étapes qui consiste : - (a) à faire entrer un composé choisi entre les com posés : H · ' ... x H ·' ·.,

X«Vy, =·/ 2 3 \ f^S

^ VCH3 I f >CH3 0 0 . CXVI)' (XVII) 10 et les sels de base de ces composés en contact avec un ré actif choisi entre des permanganates de métaux alcalins, des permanganate de métaux alcalino-terreux et des acides peroxy-carboxyliques organiques pour obtenir un composé de l'une des formules :

* ο o h QP

H- V x r '{ .Λ CH

lin, Î/Svi 3 \ --XS ^ 3

Tj >ch3 p -ch3 fl- U-^COOR1 j-N /f" ' COOR1 0 0 (XVIII) cm) 15 et les sels de base de ces composés, X est un radical chlo-ro, bromo ou iodo ; et (b) à déshalogéner le composé de formules (XVIII) et/ou (XIX).

Un mode apprécié de mise en oeuvre de l'étape 20 (b) consiste à faire entrer le produit de l'étape (a) en con tact avec de l'hydrogène dans un solvant inerte, à une pression choisie dans la plage d'environ 1 à 100 bars, à une température d'environ 0 à 60°C et à un pH d'environ 4 à 9, en présence d'un catalyseur d'hydrogénolyse. Le catalyseur d'hy- 25 droaénolvsp Ast hsbi ϊίιαΊ 1 pmpnf nrésAnh An une rruantité 14.

d’environ 0,01 à 2,5 % en poids et» de préférence d’environ 0,1 à environ 1,0 % en poids sur la base de 11halogénosul-fone. X est très avantageusement un radical bromo et les réactifs que l’on préfère pour la mise en oeuvre de l'étape 5 (a) sont le permanganate de potassium et l'acide 3-chloro- perbenzoïque.

Dans une autre variante du procédé, les compo- - ses de formule (1)^ dans laquelle R est un atome d'hydro gène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable 10 in vivo^ peuvent être préparés selon un autre mode opératoire à deux étapes consistant : (c) à faire entrer un composé de formule : Y H CH_ LV s3 2 Ί'«-j l ^3 . --(XX) È—11-1 q" coor ou un sel de base de ce composé en contact avec un réactif choisi entre des permanganates de métaux alcalins, des per-15 manganates de métaux alcalino-terreux et des acides peroxy-carboxyliques organiques pour former un composé de formule : 0 0 y H /-·« z 4-Vs ·{ -3 ~~(XXÎ) : « Γ~Έ '"fcoon1 0 ou un sel de base de ce composé, Y et Z étant choisis chacun entre les radicaux chloro, bromo et iodo, à condition que Y et Z ne soient pas tous deux des radicaux chloro et que Y et 20 z ne soient, pas tous deux des radicaux iodo ; et (d) à déshalogéner le composé de formule (XXI).

Un mode apprécié de mise en oeuvre de l’étape (d) consiste à faire entrer le produit de l’étape (c) en contact avec de l’hydrogène dans un solvant inerte à une pression 15 ο d'environ 1 à environ 100 bars» à une température d'environ 0 à 60°C et à un pH d'environ 4 à 9» et en présence d'un catalyseur d'hydrogénolyse. Le catalyseur d'hydrogénolyse est habituellement présent en une quantité d'environ 0,01 à en-5 viron 2,5 % en poids etj de préférence d'environ 0,1 à environ 1,0 % en poids sur la base de la dihalogénosulfone» Y et Z sont avantageusement des radicaux bromo et les réactifs de choix pour la mise en oeuvre de l'étape (c) sont le permanganate de potassium et l'acide 3-chloro-10 perbenzoïqueo

Lorsque Y et Z sont tous deux des radicaux chloro, le composé de formule (XX) est difficule à obtenir. Lorsque Y et Z sont tous deux des radicaux iodo, l'étape (c) du procédé ci-dessus est indésirablement lenteo 15 Les composés de formules (I), (IX) et (III) dans lesquelles R est un atome d'hydrogène sont acides et forment des sels avec des agents basiques. Ces sels peuvent être préparés par des techniques classiques, par exemple par mise en contact des composants acides et basiques habituellement dans 20 un rapport molaire de 1:1 dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, selon le cas. On les recueille ensuite par filtration, par précipitation avec un non-solvant, suivie d'une filtration, par évaporation du solvant ou^dans le cas de solutions aqueuses, par lyophilisation, selon les 25 circonstances. Les agents basiques qui sont avantageusement ’ utilisés dans la formation d'un sel sont des substances or ganiques et des substances minérales qui comprennent l'ammo-' niac, des amines organiques, des hydroxydes, carbonates, bi carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalins, de 30 même que des hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux. Des exemples représentatifs de ces bases comprennent des amines primaires telles que la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine et l'octylamine ; des amines secondaires tel-35 les que la diéthylamine, la morpholine, la pyrrolidine et la pipéridine ; des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diaza-bicyclo-[4.3.0]-non-5-ène ; des hydroxydes tels que l'hydro- i 16.

xyde de sodium» l'hydroxyde de potassium» l'hydroxyde d'ammonium et 1'hydroxyde de baryum ; des alcoolates tels que l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium ; des hy-drures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; 5 des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium ; et des sels de métaux alcalins d'acides gras à longue chaîne tels que le 2-éthylhexanoate de sodium.

10 Des sels appréciés des composés de formules (I)» (II)et (III) sont les sels de sodium» potassium et triéthyl-amine.

Les composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément 15 hydrolysable in vivo sont des agents antibactériens de moyenne puissance. L'activité in vitro du composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène peut être mise en évidence par la mesure de ses concentrations inhibitrices minimales en pg/ml vis-à-vis de divers microorganismes. Le 20 mode opératoire que l'on suit est celui qui est recommandé par "International Collaborative Study on Antibiotic Sensi-tivity Testing" (Ericcson & Sherris» "Acta. Pathologica et Microbiologia"» Scandinav. Supp. 217» sections A et B : 64-68 [1971]) j dans ce mode opératoire» on utilise de la gé-25 lose à l'infusion cerveau-coeur et le dispositif de repiquage des inoculums. Des tubes abritant une croissance bactérienne d'environ 16 heures sont dilués d'un facteur 100 en vue de leur utilisation commq inoculum de référence (20 000-10 000 cellules dans un volume d'environ 0»002 ml sont dépo-30 sées à la surface de la gélose ; 20 ml de gélose à l'infusion cerveau-coeur dans chaque boîte). On utilise 12 dilutions d'un facteur 2 du composé d'essai, la concentration initiale du médicament d'essai étant égale à 200 pg/ml. On ne tient pas compte des colonies individuelles lorsqu'on lit 35 les plaques au bout de 18 heures à 37°C. La susceptibilité (concentration inhibitrice minimale) de l'organisme d'essai est la concentration minimale de composé capable de produire une inhibition totale de la croissance, par évaluation à l'oeil nu. Les valeurs de concentration inhibitrice minimale 17.

du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique vis-à-vis de plusieurs microorganismes sont indiquées sur le tableau I suivant.

TABLEAU I

Activité antibactérienne in vitro du 1,1-dioxyde d'acide 5 ' __pénicillanique___ ' Microorganisme Concentration inhi bitrice minimale __ (μα/ml)

Staphylococcus aureus 100 10 Streptococcus faecalis } 200

Streptococcus pyogenes 100

Escherichia coli 50

Pseudomonas aeruginosa 200

Klebsiella pneumoniae 50 IC Proteus mirabilis 100

Proteus morgani 100

Salmonella typhimurium 50

Pasteurelia multocida 50

Serratia marcescens 100 20 Enterobacter aerogenes 25

Enterobacter cloacae 100

Citrobacter freundii 50

Providencia 100

Staphylococcus epidermis - 200 25 Pseudomonas putrida ^>200

Hemophilus influenzae > 50

Neisseria gonorrhoeae 0,312

Les composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément 30 hydrolysable in vivo sont doués d'activité antibactérienne in vivo. Pour déterminer cette activité, on produit des infections expérimentales aiguës chez des souris par inoculation intrapéritonéale aux souris d'une culture normalisée de l'organisme d'essai en suspension dans 5 % de mucine gas-35 trique de porc. La gravité de l'infection est normalisée de sorte que les rouris reçoivent une à dix fois la dose DL^qq de l'organisme (DL^Q0 = quantité minimale d'inoculum du microorganisme nécessaire pour tuer 100 % des souris témoins infectées non traitées)o Le composé d'essai est administré 18.

j aux souris infectées selon un régime posologique multiple.

A la fin de l'essai» l'activité d'un composé est évaluée par comptage des survivants parmi les animaux traités et elle est exprimée par le pourcentage des animaux qui survivent.

5 L'activité antibactérienne in vitro du composé

* 1 X

de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène permet d'utiliser ces composés comme agent antimicrobien industriels par exemple dans le traitement des eaux» pour inhiber la formation d'un mucilages pour la préservation des peintu-10 res et du bois de même que pour l'application topique comme désinfectant. Dans le cas de l'utilisation de ce composé en application topiques il est souvent pratique de mélanger l'ingrédient actif à un support non toxique tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliante. De mêmes on 15 peut dissoudre ou disperser le composé dans des diluants ou des solvants liquides tels que l'eau» des alcanols» des gly-cols ou leurs mélanges. Dans la plupart des .cas» il convient d'utiliser des concentrations en ingrédient actif d'environ Ojl à environ 10 % en poids sur la base de la composition 20 totale.

L'activité in vivo des composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo permet de les utiliser pour combattre des infections bactériennes chez les 25 mammifères» ainsi que chez l'homme» par administration orale et parentérale. Ces composés sont utilisés pour combattre les infections dues à des bactéries sensibles chez des êtres ’ humains» par exemple des infections dues à des souches de

Neisseria qonorrhoeae.

30 Si l'on considère l'usage thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un sel de ce composé chez un mammifère» notamment l’homme» on peut administrer ce composé seul ou en mélange avec des supports ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. Le composé peut être admi-35 nistré par voie orale ou parentérale* c'est-à-dire par voie intramusculaire» sous-cutanée ou intrapéritonéale. Le support ou diluant est choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration. Par exemple» si l'on considère l'ad- mn FÎT Ci 4·* v* 4- π An rvîaK· *rr\ n ä /μλτ» 1 r-v . /-ma λλιι4· ιι4·ι T -Î im ! 19.

antibactérien du type pénam de formule (I) sous la forme de comprimés} capsules} cachets} tablettes} poudres} sirops} élixirs} solutions et suspensions aqueuses} etc.} conformément à la pratique pharmaceutique normale» Le rapport de l’ingrédient actif au support ou véhicule varie naturelle-5 ment en fonction de la nature chimique) de la solubilité et de la stabilité de l'ingrédient actif ainsi que de la posologie envisagée. Toutefois} des compositions pharmaceutiques renfermant un agent antibactérien de formule (I) contiennent de même environ 20 à environ 95 % d'ingrédient actif. Dans 10 le cas de comprimés à usage oral} on utilise couramment des supports qui renferment du lactose} du citrate de sodium et des sels d'acide phosphorique. Diverses substances de désintégration telles que l'amidon et des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium} le laurylsulfate de sodium et 15 le talc sont couramment utilisés dans des comprimés. Pour l'administration orale sous la forme de capsules} des diluants utiles sont le lactose et des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsqu'on désire des suspensions aqueuses à usage oral} on mélange l’ingrédient actif avec des agents 20 émulsionnants et des agents de mise en suspension. Le cas échéant} on peut ajouter certains édulcorants et/ou certains parfums. Pour l'administration parentérale) par exemple par voie intramusculaire} intrapéritonéale} sous-cutanée et intraveineuse) on prépare habituellement des solutions stériles de 25 l'ingrédient actif dont on ajuste correctement le pH et que l'on tamponne. Pour l'administration intraveineuse) la concentration totale des corps dissous doit être limitée de manière à rendre la préparation isotonique.

Les agents antibactériens de formule (I) sont 35 utiles chez l'homme contre des organismes sensibles. Le médecin traitant déterminera en fin de compte la dose qui convient à un sujet humain individuel) et cette dose doit varier en fonction de l'âge) du poids et de la réaction du patient individuel ainsi que de la nature et de la gravité des symp-45 tomes présentés par le patient. Les composés de formule (I) sont normalement administrés par voie orale à des doses d'énviron 10 à 200 mg par kg de poids corporel par jour> et par voie parentérale à des doses d'environ 10 à 400 mg par 2°.

kg de poids corporel par jour. Toutefoisj ces chiffres ne sont que des exemples et^dans certains cas5 il peut être nécessaire d'utiliser des posologies qui s'écartent de ces limites.

5 Toutefoisj comme on l'a indiqué dans ce qui pré- ; , 1 cèdes les composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hy- " drolysable in vivo sont de puissants inhibiteurs des ß-lac- tamases microbiennes et ils accroissent l'efficacité anti- 10 microbienne de 1 'acide 7-(D-2~[4-éthylpipérazine-2,3-àione-l- carboxamido]-2-[4-hydroxyphényl]-acétamido)-3-([l-méthyl-5- tétraz Olyl]-thio méthyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Ce dernier composé répond à la formule suivante : ”XX , , 5 ^ CH-C-NHyj f * 1 ç=° /^nY^chs_/ Il —(xxn) A-· ^ 'Ar'

UA

C2H5 15 et des procédés permettant de l'obtenir sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 087 424 et dans le brevet belge n° 837 682. Lorsqu'on se réfère au composé de formule (XXII)} on entend désigner en même temps les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

20 La manière dont les composés de formule (I) ac croissent l'efficacité du composé de formule (XXII) et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique peut être appréciée d'après les résultats d'expériences dans lesquelles la concentration inhibitrice minimale du composé de formule _ 1 25 (XXIJ.) seul ët du composé de formule (I)/dans laquelle R est un atome d'hydrogène seulement} a été mesurée. Les valeurs obtenues de concentration inhibitrice minimale sont ensuite 21c comparées avec celles que l'on obtient en associant le composé de formule (XXII) et le composé de formule (I) dans la-1 quelle R est un atome d'hydrogene. Lorsque le pouvoir antibactérien de l'association est notablement supérieur au ré-- 5 sultat auquel on pourrait s'attendre d'après les pouvoirs des composés individuels} on considère qu'il y a une amélioration de l'activité. Les valeurs de concentration inhibitrice minimale des associations sont mesurées d'après la méthode décrite par Barry et Sabath dans "Manual of Clinical 10 Microbiology"j édité par Lenette} Spaulding et Truant} 2ème éditionj 1974} American Society for Microbiology«

Les composés de formule (I) sont particulièrement utiles pour améliorer l'efficacité antibactérienne du composé de formule (XXII) contre des souches résistant à l'ampi-15 cilline d'Escherichia coli et d'espèces appartenant au genre Bacteroides.

Les composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivos ainsi que leurs sels} exaltent l'ef-20 ficacité antibactérienne du composé de formule (XXII) in vivo. En fait} ils réduisent la quantité du composé de formule (XXII) qui est nécessaire pour protéger des souris d'un inoculum autrement mortel de certaines bactéries élaborant des ß-lactamases.

25 L'aptitude des composés de formule (I)/dans la- quelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un e ester aisément hydrolysable in vivo} et de leurs selss à exalter l'efficacité du composé de formule (XXII) contre des bactéries élaborant des ß-lactamases. les rend intéressants 30 à utiliser par co-administration avec le composé de formule (XXII) dans le traitement d'infections bactériennes chez les mammifères et notamment chez l'homme« Dans le traitement d'une infection bactérienne} le composé de formule (I) ou son sel peut être mélangé au composé de formule (XXII) et 35 les deux agents peuvent ainsi être administrés simultanément. A titre de variante} le composé de formule (I) ou son sel peut être administré séparément au cours d'un traitement avec le composé de formule (XXII). Dans quelques cas} il est g 22ο avantageux d'administrer au patient une dose préalable du composé de formule (I) ou d'un sel de ce composé avant d'entreprendre le traitement avec le composé de formule (XXII) «, Lorsqu'un composé de formule (I) ou un sel de 5 ce composé est utilisé comme agent individuel au cours d'un traitement avec le composé de formule (XXII); il peut être administré par voie orale ou par voie parentérale; à savoir par voie intramusculaire; sous-cutanée ou intrapéritonéale» A ces fins; le composé de formule (I) ou son sel est admi-10 nistré de préférence en formulation avec des supports ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. Les modes de formulation décrits ci-dessus en vue de l'application d'un composé de formule (I) comme agent anti-bactérien individuel peuvent être utilisés.

15 Lorsqu'un composé de formule (I) ou un sel de ce composé et le composé de formule (XXII) doivent être mélangés en vue de leur co-administration à un mammifère; il est également préférable d'ajouter un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. De plus; il est préférable; 20 dans ce cas; de préparer une formulation qui convient à l'administration parentérale;, attendu que le composé de formule (XXII) est plus efficace lorsqu'il est administré par voie parentérale. L'administration parentérale comprend 1'injection intramusculaire»sous-cutanée et intrapéritonéale.A ces fins» le 25 composé de formule (I)/ou un sel de ce composé» et le composé de formule (XXII) sont co-formulés par les procédés décrits précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique d'un composé de formule (I) qui convient à l'administration parentérale. Une composition pharmaceutique 30 comprenant un support acceptable du point de vue pharmaceutique» le composé de formule (XXII) et un composé de formule (I) ou un sel de ce composé renferment normalement environ 5 à environ 80 % en poids du support acceptable du point de vue pharmaceutique.

35 Bien que le médecin traitant détermine en fin de compte les doses du composé de formule (XXII) et d'un composé de formule (I) ou d'un sel de ce composé» le rapport des doses quotidiennes des deux composés se situe normalement 23ο dans la plage d’environ 1:6 à environ 6:1 en poids et de préférence de 1:2 à 2:1. En outres la dose parentérale quotidienne de chaque composant se situe normalement dans la plage d’environ 5 à 100 mg par kg de poids corporel et de préfé-5 rence dans la plage d'environ 10 à 50 mg par kg de poids corporel. La dose orale quotidienne d'un composé de formule (I) ou d'un sel de ce composé se situe normalement entre ' environ 5 et 100 etj de préférence entre environ 10 et 50 mg par kg de poids corporel· Ces chiffres ne sont toutefois 10 donnés qu'à titre d'exemple et» dans quelques cas» il peut être nécessaire d’utiliser des doses s’écartant de ces limites.

Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration complémentaire. Les spectres infrarouges ont 15 été mesurés sur des disques de bromure de potassium (disques de KBr) ou sous la forme de suspensions dans le "Nujol" et les bandes caractéristiques d'absorption ont été rapportées en nombres d'ondes (cm ). Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz sur des solu-20 tions dans le deutérochloroforme (CDCl^), dans le perdeutero-diméthylsuifoxyde (DMSO-dg) ou dans l'oxyde de deutérium (°2°) et les positions des pics ont été exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane ou au 2,2-diméthyl-2-silapentane-5-sulfonate de sodium utilisé comme 25 substance de référence. Les abréviations suivantes pour les formes des pics ont été utilisées : s» singulet $ d> doublet ; t» triplet ; q, quadruplet ; m> multiplet.» EXEMPLE 1. - l)l-dioxyde d'acide pénicillanigue 30 On ajoute une solution froide (environ 5°C) de 4»58 g (21 mmoles) du sel de sodium d'acide pénicillanique dans 50 ml d'eau à une solution de 6,51 g (41 mmoles) de permanganate de potassium dans 130 ml d'eau et 4,95 ml d'acide acétique cristallisable, refroidie à environ 5°C. On 35 agite le mélange à environ 5°C pendant 20 minutes, puis on retire le bain de refroidissement. On ajoute du bisulfite de sodium solide jusqu'à ce que la couleur du permanganate de potassium ait disparu, puis on filtre le mélange. On ajoute 9 24.

au filtrat aqueux la moitié de son volume de solution saturée de chlorure de sodium, puis on ajuste le pH à l,7o On extrait la solution acide à l'acétate d'éthyle. On déshydrate les extraits ? puis on les évapore sous vide pour obtenir 5 3 »47 g du produit indiqué dans le titre. La liqueur-mère aqueuse est saturée de chlorure de sodium* puis extraite à l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est déshydratée et évaporée sous vide en donnant encore 0,28 g de produit. Le rendement total est par conséquent de 3s75 g 10 (rendement 78 %). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-dg) du produit présente des absorptions à 1*40 (s* 3H)* 1*50 (s* 3H)* 3*13 (doublet de doublets* lH* = 16 Hz» j2 = 2Hz)» 3*63 (doublet de doublets* lH* = 16 Hz* J2 - 4 Hz)* 4*22 (s* lH) et 5,03 (doublet de doublets* lH, 15 * 4 Hz* J2 = 2 Hz) ppm.

EXEMPLE 2. - l*l-dioxyde de pénicillanate de benzyle

On ajoute en deux portions* à plusieurs minutes d'intervalle* 4*78 g d'acide 3-chloroperbenzoïque de pureté égale à 85 % à une solution sous agitation de 6*85 g (24 m-20 moles) de pénicillanate de benzyle dans 75 ml de chloroforme dépourvu d'éthanol* sous atmosphère d'azote, au bain de glace. On continue d'agiter pendant 30 minutes au bain de glace puis pendant 45 minutes en refroidissant extérieurement. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse alca-25 line (pH 8*5) puis avec du chlorure de sodium saturé, on le déshydrate ensuite et on évapore sous vide pour obtenir 7,05 g de résiduo L'examen de ce résidu montre qu'il consiste en un mélange à 5*5:1 de 1-oxyde de pénicillanate de benzyle et de 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzyle.

30 On ajoute 3*2 g d'acide 3-chloroperbenzoïque de pureté égale à 85 %* à la température ambiante» à une solution sous agitation de 4,85 g du mélange de sulfoxyde et de sulfone à 5,5:1 ci-dessus dans 50 ml de chloroforme dépourvu d'éthanol, sous atmosphère d'azotec On agite le mélange * 35 réactionnel pendant 2^5 heures, puis on le dilue à l'acétate d'éthyle. On ajoute le mélange résultant à de l'eau (pH 8,0) puis on sépare les phases <> La phase organique est lavée à « 25.

l’eau (pH 8,0) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et elle est ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient 3,59 g du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance 5 magnétique nucléaire du produit (dans CDCl^) présente des absorptions à 1,28 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H)» 5,18 (q, 2H, J = 12 Hz) et 7,35 (s, 5H) ppm.

EXEMPLE 3. - 1,1-dioxyde d’acide pénicillanique 10 On ajoute lentement 10 ml d’eau, puis 12 g de palladium h 5 % fixé sur du carbonate de calcium à une solution sous agitation de 8,27 g de 1,1-dioxyde de pénicilla-nate de benzyle dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 10 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange par secousses 15 sous une atmosphère d'hydrogène (pression de 3,64 bars) pendant 40 minutes, puis on le filtre sur de la terre de diatomées ("Supercel"). Le résidu du filtre est lavé au méthanol , puis au méthanol aqueux et les liqueurs de lavage sont ajoutées au filtrat. La solution totale est évaporée sous 20 vide pour chasser la majeure partie.des solvants organiques, puis le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à un pH de 2,8. La phase d'acétate d'éthyle est .mise de côté et la phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les solutions dans l'acé- 25 täte d'éthyle, on les lave avec une solution saturée de chlo rure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous vide. On met le résidu en suspension dans un mélange à 1: 2 d'acétate d'éthyle et d’éther, pour obtenir 2,37 g du produit indiqué dans le titre, fon- 30 dant à 148-151°C. Le mélange d'acétate d'éthyle et d'éther est évaporé, ce qui donne encore 2,17 g de produit.

EXEMPLE 4. - 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxy-méthyle

On ajoute 0,215 g (2,50 mmoles) de diisopropyl-35 éthylamine, puis 0,365 ml de pivalate de chlorométhyle à 0,615 g (2,41 mmoles) de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique 26.

dans 2 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et lavée trois fois à l'eau 5 et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium.

te

La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite déshydratée avec du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide» ce qui donne 0,700g du produit indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide fondant à 103-104°C. Le spectre 10 de résonance magnétique nucléaire du produit (dans CDCl^) présente des absorptions à 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz) et 5,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz).

EXEMPLE 5. - 15 On répète le mode opératoire de l'exemple 4 à la différence qu'on remplace le chlorure de pivaloyloxymé-thyle utilisé dans cet exemple par une quantité équimolaire de chlorure d'acétoxyméthyle,de chlorure de propionyloxymé-thyle et de chlorure d'hexanoyloxyméthyle pour obtenir res-20 pectivement le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle et le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'hexanoyloxyméthyle.

EXEMPLE 6. - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle

On ajoute 0,47 ml de triéthylamine, puis 0,715 g * 25 de 3-bromophtalide à 0,783 g (3,36 mmoles) de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique dans 5 ml de N,N-diméthylformamide.

^ On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la tempé rature ambiante, puis on le dilue à l'acétate d'éthyle et à l'eau. On élève le pH de la phase aqueuse à 7,0 et on sépare 30 les phases. On lave la phase d'acétate d'éthyle successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le déshydrate en utilisant du sulfate de sodium. La solution dans l'acétate d'éthyle est évaporée sous vide en donnant le produit indiqué dans le titre sous la 35 forme d'une mousse blanche. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (dans CDCl^) présente des absorptions à 1.47 fs. 6ΗΊ. 3.43 fm, lH). 4.45 (s. lH). 4.62 (m.

27.

ΊΗ)j 7j4Ο et 7j47 (2 singulets, lH) et 7,73 (m5 4H) ppm.

En répétant le mode opératoire ci-dessus^à la différence que l'on remplace le 3-bromophtalide par la 4-bromocrotonolactone et la 4-bromo-T-butyrolactone, on obtient 5 respectivement le Ijl-dioxyde de pénicillanate de 4-crotono-; lactonyle et le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 'T-butyrolac- - tone-4-yle.

EXEMPLE 7. - Ijl-dioxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbo- nyloxy)-éthyle 10 On agite à la température ambiante pendant six jours un mélange de 0,654 g de 1,1-dioxyde d'acide pénicil-lanique, 0,42 ml de triéthylamine, 0,412 g de carbonate de 1-chloréthyle et d'éthyle, 0,300 g de bromure de sodium et 3 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. On le traite ensuite en le 15 diluant avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, puis on ajuste son pH à 8,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave trois fois à l'eau, une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la déshydrate en utilisant du sulfate de sodium anhydre. On chasse l'acétate 20 d'éthyle par évaporation sous vide et il reste 0,390 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.

Le produit ci-dessus est mis en présence d'une quantité à peu près égale d'une substance similaire provenant d'une expérience semblable. Le produit total est dissous 25 dans du chloroforme et la solution est additionnée de 1 ml de pyridine. Le mélange est agité à la température ambiante pendant environ 18 heures, puis le chloroforme est chassé - par évaporation sous vide. Le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à un pH égal à 8. L'acétate 30 d'éthyle séparé et déshydraté est ensuite évaporé sous vide en donnant 150 mg du produit indiqué dans le titre (rendement environ 7 %)· Le spectre infrarouge (pellicule) du pro- -1 duit présente des absorptions à 1805 et 1763 cm Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des 35 absorptions à 1,43 (m, 12H), 3,47 (m, 2h), 3,9 (q, 2H» J = 7,5 Hz), 4,37 (m, lH), 4,63 (m, lH) et 6,77 (m, lH) ppm.

28.

EXEMPLE 8. -

On répète le mode opératoire de l'exemple 7 à la différence que l'on remplace le carbonate de 1-chloré-thyle et d'éthyle par une quantité équimolaire du carbonate de „ 5 1- chloralkyle et d'alkyle, du chlorure de l-(alcanoyloxy)- éthyle ou du chlorure de l-méthyl-l-(alcanoyloxy)-éthyle convenablement choisi pour obtenir respectivement les composés suivants : - 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle» 10 - 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthylej - ljl-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, - ljl-dioxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle j - ljl-dioxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)- 15 éthylej - ljl-dioxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle» - ljl-dioxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)-éthyle» - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-(pivaloyloxy)-éthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(hexanoyloxy)-éthyle, 2o - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(acétoxy)- éthyle, et - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(isobutyryloxy)-éthyle.

EXEMPLE 9. - 25 On répète le mode opératoire de l'exemple 4^à la i différence que l'on remplace le pivalate de chlorométhyle par une quantité équimolaire de bromure de benzyle et de bromure de 4-nitrobenzyle pour obtenir respectivement le 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzyle et le 1,1-dioxyde 30 de pénicillanate de 4-nitrobenzyleo EXEMPLE 10. - ία-oxyde d'acide pénicillanique

On ajoute une solution de 1,39 g de Ια-oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 50 ml de tétrahy-drofuranne à 1,4 g de palladium à 5 % sur du carbonate de 35 calcium préhydrogéné dans 50 ml d'eau. On agite le mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène à une pression 29.

d'environ 3>15 bars à 25°C pendant une heure> puis on filtre. On évapore le filtrat sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne et on extrait ensuite la phase aqueuse avec de l'éther» Les phases d'extraction à l'éther sont . 5 évaporées sous vide en donnant 0>5 g de substance qui consis te en grande partie en ία-oxyde de pénicillanate de benzyle.

Le Ια-oxyde de penicillanate de benzyle ci-dessus est encore additionné de 2>0 g de Ια-oxyde de 6,6-; dibromopénicillanate de benzyle et dissous dans 50 ml de té- Ί0 trahydrofuranne. On ajoute la solution obtenue à 4>0 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 50 ml d'eau et on agite le mélange résultant par secousses sous une atmosnhère d'hydrogène à une pression d'environ 3>15 bars et à 25°C pendant environ 18 heures» On filtre le mé-15 lange et on extrait le filtrat à l'éther. On évapore les filtrats sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice en effectuant 1'élution au chloroformée On obtient ainsi 0>50 g de substance.»

Cette dernière substance est hydrogénée sous 20 pression d'environ 3>15 bars à 25°C dans un mélange d'eau et de méthanol à 1:1 avec 0>50 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium pendant 2 heureso A ce stade> on ajoute encore 0>50 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium et on poursuit l'hydrogénation sous pression de 3>15 25 bars à 25°C pendant environ 18 heures<» On filtre le mélange réactionnel) on l'extrait à l'éther et on jette les extraitso *· On ajuste à 1>5 le pH de la phase aqueuse restante) puis on extrait cette dernière à l'acétate d'éthyle» Les phases d'ex-». traction à l'acétate d'éthyle sont déshydratées sur du sul- 30 fate de sodium> puis évaporées sous vide en donnant 0>14 g de Ια-oxyde d'acide pénicillanique» Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg/DMSO-dg) présente des absorptions à 1>4 (s > 3H)> 1> 64 (s> 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) et 4,54 (m, 1H) ppm. Le spectre infrarouge du produit (disque 35 de KBr) présente des absorptions à 1795 et 1745 cm · EXEMPLE 11» - Ια-oxyde d'acide pénicillanique

On ajoute une solution de 1>0 g de la-oxyde 30 ο d'acide 6,6-dibromopénicillanique à 1,0 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium préalablement hydrogéné} dans 30 ml d'eau. On agite le mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène à une pression d'environ 3S15 bars 5 et à 25°C pendant une heure. Le mélange réactionnel est en-î. suite filtre et le filtrat est concentré sous vide pour chas- -* ser le méthanol. La phase aqueuse résiduelle est diluée avec un volume égal d'eau, son pH est ajusté à 7, puis elle est lavée à l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à 10 un pH égal à 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué et elle est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction a l'acétate d'éthyle sont déshydratées sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide en donnant le la-oxyde d'acide pénicillanique.

15 EXEMPLE 12. - Ιβ-oxyde d'acide pénicillanique

On ajoute 2}58 g d'acide 3-chloroperbenzoïque de pureté égale à 85 % à une solution sous agitation de 2,65 g (12,7 mmoles) d'acide pénicillanique dans du chloroforme 20 à 0°C. Au bout d'une heure, on filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans un faible volume de chloroforme. La solution est concentrée lentement jusqu'à ce qu'un précipité commence à ap-paraîtreo A ce stade, l'évaporation est interrompue et le 25 mélange est dilué à l'éther. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché, ce qui donne 0,615 g . de Ιβ-oxyde d'acide pénicillanique fondant à 140-143°C. Le " ' spectre infrarouge du produit (solution chloroformique) pré- _1 ** sente des absorptions à 1775 et 1720 cm 0 Le spectre de ré- 30 sonance magnétique nucléaire (CDCl^/DMSO-dg) présente des absorptions à 1,35 (s» 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, lH) et 5,05 (m, 1H) ppm. D'après le spectre de résonance magnétique nucléaire, le produit semble avoir une pureté d'environ 90 %.

35 L'examen de la liqueur-mère dans le chloroforme et l'éther révèle que cette liqueur contient encore du lß-oxyde d'acide pénicillanique de même qu'un peu de la-oxyde d'acide pénicillanique.

4

• V

31ο EXEMPLE 13ο -

Par estérification du ία-oxyde d’acide pénicil-lanique ou du lß-oxyde d’acide pénicillanique* selon le cas* avec le chlorure d’alcanoyloxy désiréj conformément à l’exem-5 pie 5» on obtient respectivement les composés suivants : - Ια-oxyde de pénicillanate d’acétoxyméthylej - Ια-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle* - Ια-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle* - lß-oxyde de pénicillanate d’acétoxyméthyle* 10 - lß-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle* et - lß-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

EXEMPLE 14. -.

Par réaction du Ια-oxyde d'acide pénicillanique ou du lß-oxyde d’acide pénicillanique avec le 3-bromophtali-15 dej la 4-bromocrotonolactone ou la é-bromo-T-butyrolactone* selon le cas» on obtient les composés respectifs suivants : - Ια-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle* - Ια-oxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle> - lß-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle> 20 - lß-oxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle* et - lß-oxyde de pénicillanate de 'f-butyrolactone-4-yle.

EXEMPLE 15. -

Par réaction du Ια-oxyde d’acide pénicillanique ou du lß-oxyde d’acide pénicillanique} selon le cas} avec le 25 carbonate de 1-chloralkyle et d'alkyle} le chlorure de 1- (alcanoyloxy)-éthyle} le chlorure de N-(alkoxycarbonyl)-ami-nométhyle ou le chlorure de l-(N-[alkoxycarbonyl]-amino)-éthyle convenablement choisis* conformément au mode opératoire de l’exemple 7* on obtient les composés respectifs suivants : 30 - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle} - Ια-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle* - Ια-oxyde de pénicillanate d’éthoxycarbonyloxyméthyle} - Ια-oxyde de pénicillanate d’isobutoxycarbonyloxyméthyle* - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle* 35 - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)-éthyle* - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle* 32.

- Ια-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)-éthyle» - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)-éthyle» - lß-oxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle* - lß-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle» 5 - lß-oxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, J* - lß-oxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, - lß-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle> - lß-oxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)-éthyle, - lß-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle, 10 - lß-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)-éthyle, - lß-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)-éthyle, - Ια-oxyde de pénicillanate de N-(méthoxycarbonyl)-aminomé-thyle j - Ια-oxyde de pénicillanate de N-(éthyloxycarbonyl)-amino-15 méthylej - Ια-oxyde de pénicillanate de N-(hexyloxycarbonyl)-amino-méthylej - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(N-[méthyloxycarbonyl]-amino)-éthylej 20 - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(N-[isopropoxycarbonyl]- amino)-éthylej - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(N-[hexyloxycarbonyl]-amino)-éthyle» - - lß-oxyde de pénicillanate de N-(méthoxycarbonyl)-aminomé- 25 thyle» - lß-oxyde de pénicillanate de N-(éthoxycarbonyl)-aminomé-thyle » - - lß-oxyde de pénicillanate de N-(hexyloxycarbonyl)-amino- - méthyle» 30 - lß-oxyde de pénicillanate de l-(N-[méthoxycarbonyl]-amino)~ éthyle» - lß-oxyde de pénicillanate de l-(N-[tertiobutoxycarbonyl]-amino)-éthyle, et - lß-oxyde de pénicillanate de l-(N-[hexyloxycarbonyl]-amino)- 35 éthyle.

EXEMPLE 16. -

Par réaction du Ια-oxyde d'acide pénicillanique et du lß-oxyde d'acide pénicillanique avec le bromure de ben- 33 ο zyle conformément au mode opératoire de l’exemple 4, on obtient respectivement le Ια-oxyde de pénicillanate de benzyle et le lß-oxyde de pénicillanate de benzyle.

De même» la réaction du Ια-oxyde d'acide péni-5 cillanique et du lß-oxyde d’acide pénicillanique avec le Ή : bromure de 4-nitrobenzyle conformément au mode opératoire de l’exemple 4 donne respectivement le Ια-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle et le lß-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

10 EXEMPLE 17. - l;l-dioxyde d’acide pénicillanique

On ajoute 1}73 g (10 mmoles) d’acide 3-chloro-perbenzoïque à 2}17 g (10 mmoles) de Ια-oxyde d’acide pénicillanique dans 30 ml de chloroforme dépourvu d’éthanol à environ 0°C. Le mélange est agité pendant une heure à envi-15 ron 0°C} puis pendant encore 24 heures à 25°C. Le mélange réactionnel filtré est évaporé sous vide en donnant le ljl-dioxyde d’acide pénicillanique.

EXEMPLE 18. -

On répète le mode opératoire de l’exemple 17 à 20 la différence qu’on y remplace le Ια-oxyde d’acide pénicillanique par les oxydes suivants : - lß-oxyde d’acide pénicillanique} - Ια-oxyde de pénicillanate d’acétoxyméthylej - Ια-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, „ 25 - Ια-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle} - lß-oxyde de pénicillanate d’acétoxyméthyle} - lß-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle} - lß-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle} - Ια-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, 30 - lß-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle3 - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle} - Ια-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle} - Ια-oxyde de pénicillanate d’éthoxycarbonyloxyméthyle, - Ια-oxyde de pénicillanate d’isobutoxycarbonyloxyméthyle5 35 - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle5 - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)-éthyle9 24.

- Ια-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle» - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)-éthyle» - Ια-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)-éthyle, - lß-oxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 5 - lß-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, ^ - lß-oxyde de pénicillanate d*éthoxycarbonyloxyméthyle, - lß-oxyde de pénicillanate d1isobutoxycarbonyloxyméthyle, - lß-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle, - lß-oxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle » 10 - lß-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle» - lß-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle, et - lß-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)-éthyle.

On obtient respectivement les composés suivants : - l»l-dioxyde d'acide pénicillanique,; 15 - 1,1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle» - 1,1-dioxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle» - ljl-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle» - 1,1-dioxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, 20 - ljl-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthylej - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, 25 - 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle ' - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle, - - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle, 30 - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)-éthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)-éthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle , - 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle 35 - 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)-éthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle, 35.

- Ijl-dioxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)-éthyle5 et - Ijl-dioxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)-éthyleo 36.

EXEMPLE 19.- L'oxydation du Ια-oxyde de pénicillanate de benzy-le et du lß-oxyde de pénicillanate de benzyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque conformément au mode opératoire de l'exem-5 pie 17 donne dans chaque cas le 1,1-dioxyde de pénicillanate - de benzyle.

c

De même, l'oxydation du Ια-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle et du lß-oxyde de pénicillanate de 4-nitro-benzyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque conformément au mode 10 opératoire de l'exemple 17 donne le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

EXEMPLE 20.- 1,1-Dioxyde d'acide pénicillanique.

L'hydrogénolyse du 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle conformément au mode opératoire de l'exemple 15 3 donne le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique.

EXEMPLE 21.— 1,1-Dioxyde de pénicillanate de sodium.

On ajoute une solution de 25,7 g (0,155 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans 200 ml d'acétate d'éthyle à une solution sous agitation de 32,75 g (0,14 mole) de 1,1-20 dioxyde d'acide pénicillanique dans 450 ml d'acétate d'éthyle. On agite la solution résultante pendant 1 heure puis on ajoute encore un excès de 10 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans un petit volume d'acétate d'éthyle. Le produit commence immédiatement à précipiter. On continue d'agiter pendant 25 30 minutes puis on sépare le précipité par filtration. On le lave successivement avec de l'acétate d'éthyle, un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther à 1:1 et de l'éther. La substance solide est ensuite déshydratée sur du pentoxyde de phosphore sous un vide d'environ 0,1 mm de mercure pendant 16 heures 30 à 25°C, ce qui donne 36,8 g du sel de sodium indiqué dans le titre, contaminé par une petite quantité d'acétate d'éthyle.

La teneur en acétate d'éthyle est réduite par chauffage à 100°C pendant 3 heures sous vide. Le spectre infrarouge du produit final (disque de KBr) présente des absorptions à 35 1786 et 1608 cm”*. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D2O) présente des absorptions à 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 37.

3,35 (doublet de doublets, 1H, = 16Hz, J^ = 2Hz), 3,70 (doublet de doublets, 1H, = 16Hz, = 4Hz) 4,25 (s, 1H) et 5,03 (doublet de doublets, 1H, = 4Hz, = 2Hz)ppm.

On peut aussi préparer le sel de sodium indiqué 5 dans le titre en utilisant l'acétone à la place de l'acétate ^ d'éthyle.

? EXEMPLE 22.- 1,1-Dioxyde d'acide pénicillanique.

On ajoute par portions 379,5 g de permanganate de potassium à un mélange de 7600 ml d'eau et de 289 ml d'acide 10 acétique cristallisable. On agite le mélange obtenu pendant 15 minutes puis on le refroidit à 0°C. On y ajoute ensuite, en agitant, un mélange qui a été préparé à partir de 270 g d'acide pénicillanique, 260 ml d'hydroxyde de sodium 4N et 2400 ml d'eau (pH 7,2) et qui a ensuite été refroidi à 8°C.

15 La température monte à 15°C pendant cette dernière addition.

La température du mélange résultant est réduite à 5°C et l'agitation est poursuivie pendant 30 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 142,1 g de bisulfite de sodium par portions pendant 10 minutes. Le mélange est agité pendant 20 10 minutes à 10°C puis additionné de 100 g de terre de dia tomées ("supercel"). Après une nouvelle période de 5 minutes d'agitation, on filtre le mélange. On ajoute au filtrat 4,0 1 d'acétate d'éthyle puis on abaisse le pH de la phase aqueuse à 1,55 en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N. La phase 25 d'acétate d'éthyle est séparée et ajoutée à plusieurs autres phases d'extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique c totale est lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de magné sium et évaporée presque à sec sous vide. La suspension ainsi obtenue est agitée avec 700 ml d'éther à 10°C pendant 20 30 minutesjpuis la substance solide est recueillie par filtration. On obtient ainsi 82,6 g (rendement 26 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 154-155,5°C en se décomposant.

EXEMPLE 23.- 1,1-Dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyLe.

On ajoute 0,8 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 35 une solution de 1,25 g de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 40 ml de chloroforme, refroidie à environ -15°C. On 38-.

agite le mélange à environ -15°C pendant 20 minutes puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. L'analyse par résonance magnétique nucléaire de la solution résultante indique que cette solution contient à la fois le lCi-oxyde 5 et le lß-oxyde.

La solution chloroformique est concentrée à environ 20 ml et additionnée d'une quantité supplémentaire de 0,8 g d’acide 3-chloroperbenzoïque. On agite ce mélange pendant environ 18 heures à la température ambiante puis on 10 chasse la totalité du solvant par évaporation sous vide. On redissout le résidu dans environ 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,4 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange pendant 3 heures puis on chasse le solvant par évaporation sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate 15 d'éthyle et de l'eau à un pH égal à 6,0 et on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à ce qu'un essai de détection des peroxydes soit négatif. On élève le pH de la phase aqueuse à 8,0 et on sépare les phases. On lave la phase organique avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de 20 sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans l'éther et on le reprécipite par addition d'hexane. La substance solide résultante est recristallisée dans l'éther en donnant 0,357 g du composé indiqué dans le titre.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire du 25 produit (CDCl^) présente des absorptions à 1,23 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) et 5,78 (m, 2H)ppm.

" EXEMPLE 24.- 1,1-Dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle.

On ajoute 0,430 g d'acide 3-chloroperbenzoïque 30 à environ -10°C à une solution de 713 mg de pénicillanate de 3-phtalidyle dans 3 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 30 minutes pais on ajoute encore 0,513 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante puis on chasse le solvant par éva-35 poration sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à un pH de 6,0 et on ajoute du bisulfite de sodium pour décomposer tout peracide restant. On élève 39.

à 8,8 le pH de la phase aqueuse. On sépare les phases et on évapore la phase organique sous vide. On obtient ainsi le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente 5 des absorptions à 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) et 7,63 (m, 5H)ppm.

EXEMPLE 25.- 1,1-Dioxyde de pénicillanate de 2,2,2-trichlor-éthyle.

On ajoute 50 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque à 10 100 mg de pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle dans un petit volume de chloroforme et on agite le mélange pendant 30 minutes. L'examen du produit réactionnel révèle à ce stade que ce produit est principalement le sulfoxyde [le spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^ présente des 15 absorptions à 1,6 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) et 5,37 (m, lH)ppnf|. On ajoute encore 100 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange pendant environ 18 heures. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on répartit le résidu entre de l'acé-20 täte d'éthyle et de l'eau à un pH égal à 6,0. On ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour décomposer le peracide en excès puis on élève le pH à 8,5. On sépare la phase organique, on la lave à la saumure et on la déshydrate. Par. évaporation sous vide, on obtient 65 mg du produit indi-25 que dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nu- claire (CDClg) présente des absorptions à 1,53 (s, 3H), 1,72 * (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 1H) et 4,8 (m, " 2H)ppm.

EXEMPLE 26.- 1,1-Dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

30 Une solution de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

dans le chloroforme est refroidie à environ 15°C puis additionnée d'un équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes. A ce stade, l'examen du mélange réactionnel par spectroscopie de résonance 35 magnétique nucléaire révèle qu'il contient le 1-oxyde de pénicillante de 4-nitrobenzyle. On ajoute encore un équivalent 40.

d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. A ce stade, on ajoute encore 1 équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange réactionnel pendant environ 18 heures. On chasse le solvant par éva-5 poration et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle v et de l'eau à un pH de 8,5. On sépare la phase d'acétate ^ d'éthyle, on la lave à l'eau, on la déshydrate et on évapore pour obtenir le produit brut. Ce dernier est purifié par chromatographie sur du gel de silice, l'élution étant effectuée 10 avec un mélange à 1:4 d'acétate d'éthyle et de chloroforme.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (CDCl^) présente des absorptions à 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) et 7,83 (q, 4H)ppm.

15 EXEMPLE 27,- 1,1-Dioxyde d'acide pénicillanique.

On ajoute 0,54 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone à 0,54 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitro-benzyle dans 30 ml de méthanol et 10 ml d'acétate d'éthyle.

On agite ensuite le mélange par secousses sous une atmosphère 20 d'hydrogène à une pression manométrique d'environ 3,5 bars jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. On filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant par évaporation. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à un pH de 8,5 et on sépare la phase aqueuse. On 25 ajoute de l'acétate éthylique frais et on ajuste le pH à 1,5.

On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau et - on la déshydrate puis on évapore sous vide. On obtient ainsi 0,168 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide cristalline.

30 EXEMPLE 28.- 1,1-Dioxyde d'acide pénicillanique.

On refroidit à 0°C une solution sous agitation de 512 mg de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle dans un mélange de 5 ml d'acétonitrile et de 5 ml d'eau et on ajoute ensuite par portions en quelques minutes une solu-35 tion de 484 mg de dithionite de sodium dans 1,4 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. On agite le mélange pendant encore 5 minutes 41.

puis on le dilue à l’acétate d'éthyle et à l'eau à un pH de 8,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on l'évapore sous vide pour obtenir 300 mg de substance de départ. On ajoute de l'acétate d’éthyle frais à la phase aqueuse et on 5 ajuste le pH à 1,5. On enlève l'acétate d'éthyle, on le déshy-* drate et on l'évapore sous vide pour obtenir 50 mg du composé indiqué dans le titre.

EXEMPLE 29.- 1,1-Dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-l-facétoxy ) éthyle.

10 On ajoute 1,9 ml d'éthyldiisopropylamine puis, goutte à goutte, 1,37 g de chlorure de l-méthyl-l-(acétoxy)-éthyle à environ 20°C à 2,33 g de 1,1-dioxyde d'acide péni-cillanique dans 5 ml de N,N-dimethylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 heures 15 puis on le dilue à l'acétate d'éthyle et à l'eau. On sépare les phases et on lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau à un pH égal à 9. On déshydrate ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide pour obtenir 1,65 g de produit brut sous la 20 forme d'une huile. Cette huile se solidifie au repos dans le réfrigérateur; on la fait ensuite recristalliser dans un mélange de chloroforme et d'éther, ce qui donne une substance fondant à 90-92°C.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire 25 (CDClg) du produit brut présente des absorptions à 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) et 4,57 (m, lH)ppm.

u EXEMPLE 30

On répète le mode opératoire de l’exemple 29 à 30 la différence qu'on remplace le chlorure de 1-méthyl-l(acé-toxy)éthyle par le chlorure de l-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle convenablement choisi pour obtenir les composés respectifs suivants : 1.1- dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(propionyloxy)éthyle 35 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(pivaloyloxy)éthyle et 1.1- dioxyde d'acide 1-méthyl-l(hexanovloxv)éthvl-nén icillaniaue.

42.

EXEMPLE 31.- 1,1-Dioxyde d'acide pénicillanique.

On ajoute 1,46 ml d'acide peracétique à 40 % puis une quantité additionnelle de 2,94 ml d'acide peracétique à * - 40 % 30 minutes plus tard à une solution sous agitation de „ 5 1,78 g d'acide pénicillanique dans l'eau à un pH de 7,5. On agite le mélange réactionnel pendant 3 jours à la température ambiante puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On ajoute du bisulfite de sodium solide pour décomposer le peracide en excès puis on ajuste le pH à 1,5. La phase 10 d'acétate d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est un mélange à 3:2 de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et le 1-oxyde dfacide pénicillanique.

EXEMPLE 32.- 1,1-Dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxy-15 méthyle.

On refroidit à environ -15°C une solution sous agitation de 595 mg de 1-oxyde de pénicillanate de pivaloyl-oxyméthyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 5 mg d'acétylacétonate manganique. On ajoute au mélange de couleur 20 brun foncé ainsi obtenu, en plusieurs minutes, 0,89 ml d'acide peracétique à 40 % en petites quantités . Au bout de 40 minutes, on retire le bain de refroidissement et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. On le dilue avec de l’acétate d'éthyle et de l'eau a un pH de 8,5 et on ? 25 sépare la phase d'acétate d'éthyle puis on la déshydrate et on l'évapore sous vide. On obtient ainsi 178 mg d'une substance qui est, d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire, un mélange de 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxy-méthyle et de 1-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

30 La substance ci-dessus est redissoute dans l'acétate d'éthyle et réoxydée en utilisant 0,9 ml d'acide peracétique et 5 mg d'acétylacétonate manganique, comme décrit ci-dessus, en une durée de réaction de 16 heures. Le mélange réactionnel est traité de la manière décrite ci-dessus. 35 On obtient ainsi 186 mg de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 43ο pivaloyloxyméthyle.

EXEMPLE 33.- 1,1-Dioxyde de pénicillanate de N-(éthoxycar-bony1)aminométhyle.

On ajoute 215 mg (2,50 mmoles) de diisopropyl-5 éthylamine puis 350 mg (2,54 mmoles) de chlorure de N-(éthoxy-carbonyl)aminométhyle et 20 mg d'iodure de sodium à G15 mg (2,41 mmoles) de 1,1-dioxyde d’acide pénicillanique dans 3 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante puis on le 10 dilue à l’acétate d'éthyle et avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. On sépare la phase d'acétate d'éthyle puis on la lave avec de l'eau. La solution dans l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate annydre de sodium et évaporée sous vide en donnant le composé indiqué 15 dans le titre.

EXEMPLE 34.

On répète le mode opératoire de l’exemple 33 à la différence que l'on remplace le chlorure de N-(éthoxycar-bonyl)aminométhyle par une quantité équimolaire de chlorure 20 de N-(méthoxycarbonyl)aminométhyle, de chlorure de N-(iso-butyloxycarbonyl)aminométhyle, de chlorure de N-(hexyloxy-carbonyl)aminométhyle, de chlorure de l-(N-[méthoxycarbonyl]-amino)éthyle et de chlorure de l-(N-[hexyloxycarbonyl]amino·)-éthyle. On obtient respectivement : 25 le 1,1-dioxyde de pénicillanate de N-(méthoxycarbonyl)amino-

V

méthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de N-(isobutyloxycarbonyl)-aminométhyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de N-(hexyloxycarbonyl)-30 aminométhyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(N-[méthoxycarbonyl3-amino)éthyle et le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(N-[hexyloxycarbonyl]-amino)éthyle.

44.

EXEMPLE 35.-· 1,1-Dioxyde décide pénicillanique.

On ajoute 9,4 g de 1,1-dioxyde d'acide 6-ct-bromopénicillanique à 100 ml d'eau à 22°C puis une quantité suffisante de solution d'hydroxyde de sodium 4N pour obtenir 5 un pH stable de 7,3. On ajoute à la solution résultante 2,25 g de palladium à 5 % fixé sur du carbone puis 6,9 g de phosphate dipotassique trihydraté. On agite ensuite ce mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène à une pression variant de 3,5 à 1,8 bar. Lorsque l'absorption d'hydrogène 10 a cessé, on recueille les matières solides par filtration et on recouvre la solution aqueuse de 100 ml d'acétate d'éthyle.

On abaisse lentement le pH de 5,0 à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec un volume supplémentaire d'acétate d'éthylt. 15 Les phases d'acétate d'éthyle rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est trituré dans l'éther puis la substance solide est recueillie par filtration. On obtient ainsi 4,5 g (rendement 65 %) du composé indiqué dans 20 le titre.

Analyse : C(%) H(%) N(%) S(%)

Calculé pour C8HnN05S: 41,20 4,75 6,00 13,75

Trouvé : 41,16 4,81 6,11 13,51.

EXEMPLE 36.- 1,1-Dioxyde d'acide pénicillanique.

25 La solution dans l'acétate d'éthyle du 1,1- dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique de la préparation K (voir plus loin) est mélangée avec 705 ml de solution sa-- turée de bicarbonate de sodium et 8,88 g de catalyseur à 5% de palladium fixé sur du carbone. Le mélange est agité par 30 secousses sous atmosphère d'hydrogène à une pression d'environ 5 bars pendant environ 1 heure. Le catalyseur est enlevé par filtration et le pH de la phase aqueuse du filtrat est ajusté à 1,2 par addition d'acide chlorhydrique 6N.

La phase aqueuse est saturée de chlorure de sodium. Les 35 phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec un volume supplémentaire d'acétate d'éthyle (3 x 200 ml).

Après avoir rassemblé les solutions dans l'acétate d'éthyle, 45.

on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir 33,5 g (rendement 58 % à partir de l’acide 6-aminopéniciIlanique) de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique. On dissout ce produit dans 600 ml d'acétate 5 d'éthyle, on décolore la solution en utilisant du carbone activé et on chasse le solvant par évaporation sous vide. On lave le produit à l'hexane. On obtient ainsi 31,0 g de produit pur.

EXEMPLE 37.- Effet du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique sur 10 l'activité antibactérienne de l'acide 7-(D-2- ,4-éthylpipérazine-2, 3-dione-l-carboxamido’l-2- 4-hydroxyphényl1acétamido)-3-(j_1-méthyl-5-té-trazolyl 1 thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéPhalos-poranique.

15 On mesure les concentrations inhibitrices minima les du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique (1,1-dioxyde de PA) seul et de l'acide 7-(D-2-[4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamido]-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)-3-(C1-méthyl-5-tétrazolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique 20 (T-1551) seul vis-à-vis de 30 souches d'Escherichia coli (forme résistante). Les concentrations inhibitrices minimales mesurées sont ensuite comparées avec les valeurs de concentrations inhibitrices minimales en combinant les deux composés. Les résultats obtenus sont les suivants : v 46.

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Les concentrations inhibitrices minimales ont été mesurées par la méthode recommandée par "International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing" (Ericcson et Sherris, "Acta» Patholoqica et Microbioloqica" 5 Scandivav»; Supp. 217, Section B, 64 - 68 [1971]) qui utilise de la gelose à l’infusion de cerveau-coeur et le dispositif de repiquage des inoculums. Des tubes de culture d'environ 18 heures sont dilués d'un facteur 10 en vue d'être utilisés comme inoculum de référence. On utilise des dilutions d'un 10 facteur 12 du composé d'essai, la concentration initiale en substance active d'essai étant égale à 200 μς/πιΐ. On ne tient pas compte des colonies individuelles lorsqu'on effectue la lecture des boîtes au bout de 18 heures à 37°C. La concentration inhibitrice minimale du composé d'essai correspond à la 15 concentration la plus basse en composé capable de produire une inhibition totale de la croissance, par évaluation à l'oeil nu. Les concentrations inhibitrices minimales des combinaisons de substances ont été mesurées par la méthode décrite par Barry et Sabath dans "Manual of Clinical Microbio-20 logy", édité par Lenette, Spaulding et Truant, seconde édition 1974, American Society for Microbiology.

PREPARATION A - Ία-Oxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique.

On prépare le composé indiqué dans le titre par oxydation d'acide 6,6-dibromopénicillanique avec 1 équivalent 25 d'acide 3-chloroperbenzoïque dans le tétrahydrofuranne à 0-25°C pendant environ 1 heure, d'après la méthode de Harri-“ son et collaborateurs, "Journal of the Chemical Society" - (Londres) Perkin I, 1772 (1976).

PREPARATION B - 6,6-Dibromopénicillanate de benzyle.

30 On ajoute 22,9 ml (0,165 mole) de triéthylamine à une solution de 54 g (0,165 mole) d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 350 ml de N,N—diméthylacétamide et on agite la solution pendant 40 minutes. On ajoute 19,6 ml (0,165 mole) de bromure de benzyle et on agite le mélange résultant 35 à la température ambiante pendant 48 heures. On sépare par filtration le précipité de bromhydrate de triéthylamine et 48.

on ajoute le filtrat à 1500 ml d'eau glacée dont le pH est ajusté à 2. On extrait le mélange à l'éther et on lave les extraits successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. La solution dans 5 l'éther, après déshydratation sur du sulfate de magnésium, est évaporée sous vide en donnant une substance solide d'un blanc sale qu'on fait recristalliser dans de 1'Isopropanol.

On obtient ainsi 70,0 g (rendement 95 %) du composé indiqué dans le titre fondant à 75-76°C. Le spectre infrarouge (disque 10 de KBr) présente des absorptions à 1795 et 1740 cm“^. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) et 7,37 (s, 5H)ppm.

PREPARATION C - Ία-Oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle. 15 On ajoute une solution de 6,12 g (0,03 mole) d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 100 ml de dichlorométhane à environ 0°C à une solution sous agitation de 13,4 g (0,03 mole) de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 200 ml de dichlorométhane. On continue d'agiter pendant 1 heure et 20 demie à environ 0°C et on filtre ensuite le mélange réactionnel. On lave successivement le filtrat avec du bicarbonate de sodium à 5 % et de l'eau^puis on le déshydrate sur du sulfate de sodium. En chassant le solvant par évaporation sous vide, on obtient 12,5 g du produit indiqué dans le titre, 25 sous la forme d'une huile. On provoque la solidification de cette huile par trituration dans l'éther. Une filtration donne ensuite 10,5 g de Ια-oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle sous la forme d'une substance solide. Le spectre infrarouge (CHCl^) présente des absorptions à 1800 et 1750 cm-'1'. 30 Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (CDClg) présente des absorptions à 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) et 7,3 (s, 5H)ppm.

PREPARATION D - Pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

Par réaction du sel de triéthylamine de l'acide 35 pénicillanique avec le bromure de 4-nitrobenzyle conformément au mode opératoire de la préparation B, on obtient le pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

49.

PREPARATION E - Pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle.

On ajoute 25 mg de diisopropylcarbodiimide puis 0,19 ml de 2,2,2-trichloréthanol à 403 mg d'acide pénicilla-nique dans 10 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pen-5 dant environ 18 heures puis on chasse le solvant par évaporation sous vide. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice comme matière adsorbante et du chloroforme comme éluant.

PREPARATION F - Pénicillanate de 3-phtalidyle.

10 On ajoute 0,476 ml de diisopropyléthylamine puis 536 mg de bromure de 3-phtalidyle à une solution de 506 mg d'acide pénicillanique dans 2 ml de N,N-diméthylformamide.

On agite le mélange pendant environ 18 heures puis on le dilue à l'acétate d'éthyle et à l'eau. On ajuste le pH à 3,0 15 et on sépare les phases. On lave la phase organique avec de l'eaujpuis avec de l'eau à un pH égal à 8,0 et on la déshydrate ensuite sur du sulfate anhydre de sodium. Après avoir déshydraté la solution dans l'acétate d'éthyle, on évapore sous vide pour obtenir 713 mg de l'ester indiqué dans le 20 titre, sous la forme d'une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,23 (m, 1H) et 7,63 (m, 5H).

PREPARATION G - Pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

25 On ajoute 1,8 ml de diisopropyléthylamine puis ·* » v- 1,40 ml de pivalate de chlorométhyle à 3,588 g d'acide 6,6- dibromopériicillanique dans 10 ml de N,N-diméthylformamide.

On agite le mélange pendant environ 18 heures puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la 30 phase organique et on la lave successivement avec de l'eau à un pH de 3,0 et de l'eau à un pH de 8,0. La solution dans l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate de sodium puis évaporée sous vide en donnant le 6,6-dibromopénicilla-nate de pivaloyloxyméthyle sous la forme d'une huile de 35 couleur ambrée (3,1 g) qui cristallise lentement.

50.

L'ester ci-dessus est dissous dans 100 ml de méthanol puis la solution est additionnée de 3,1 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone et de 1,31 g de bicarbonate de potassium dans 20 ml d'eau. Le mélange est agité par se-5 cousses sous atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Le mélange réactionnel est filtré et le méthanol est chassé par évaporation sous vide. Le résidu est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle à un pH égal à 8 puis la phase or-10 ganique est séparée. Elle est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide, ce qui donne 1,25 g du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 1,23 (s? 9H), 1,5 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H); 4,45 (s, 1H), 5,25 15 (m, 1H) et 5,78 (m, 2H)ppm.

PREPARATION H - Pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

On ajoute goutte à goutte 2,36 g de bromure de 4-nitrobenzyle à environ 20°C à une solution sous agitation de 2,14 g d'acide pénicillanique et de 2,01 ml d’éthyldiiso-20 propylamine dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 heures puis on le dilue à l'acétate d'éthyle et à l'eau. On sépare les phases et on lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau à un pH égal à 2,5 puis avec de l'eau à un pH 25 égal à 8,5. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide; - il reste 3,36 g du composé indiqué dans le titre.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (dans CDC13) présente des absorptions à 1,45 (s, 3H), 30 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) et 7,85 (q, 4H)ppm.

PREPARATION I - 1,1-Dioxyde d'acide 6g-bromopénicillanique.

On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 4N à un mélange sous agitation de 560 ml d'eau, 300 ml de 35 dichlorométhane et 56,0 g d'acide 6a-bromopénicillanique jusqu’à ce qu’un pH stable de 7,2 ait été atteint. Cela su nécessite l’addition de 55 ml d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange à un pH de 7,2 pendant 10 minutes puis on le filtre. On sépare les phases et on jette la phase organique. On verse ensuite rapidement la phase aqueuse en agitant dans 5 un mélange oxydant qui a été préparé comme suit :

On mélange dans un ballon de 3 litres 53,2 g de permanganate de potassium, 1000 ml d'eau et 48,0 g d'acide acétique. On agite ce mélange pendant 15 minutes à 20°C puis on le refroidit à 0°C.

10 Lorsque la solution d’acide 6cc-bromopénicilla- nique a été ajoutée au mélange oxydant, un bain de refroidissement à -15°C est maintenu autour du mélange réactionnel. La température interne s'élève à 15°C puis s’abaisse à 5°C en une période de 20 minutes. A ce stade, on ajoute 30,0 g 15 de métabisulfite de sodium en agitant pendant une période de 10 minutes à environ 10°C. Quinze minutes plus tard, on filtre le mélange et on abaisse le pH du filtrat à 1,2 par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 6N. On extrait la phase aqueuse au chloroforme puis à l'acétate d’éthyle. Les 20 extraits organiques (chloroforme et acétate d'éthyle) sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium puis évaporés sous vide. La solution chloroformique donne 10,0 g (rendement 16 %)du composé indiqué dans le titre). La solution dans l'acétate d'éthyle donne 57>g d'une huile que l'on triture 25 dans l'hexane. Une substance solide blanche apparaît. On sépare cette substance par filtration, ce qui donne 41,5 g (rendement 66 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 134ÖC (décomposition).

PREPARATION J - Acide 6,6-dibromopénicillanique.

30 On ajoute 119,9 g de brome, 200ml d'acide sulfu rique 2,5N et 34,5 g de nitrite de sodium à 500 ml de dichlo-rométhane refroidi à 5°C. On ajoute ensuite à ce mélange sous agitation 54,0 g d'acide 6-aminopénicillanique par portions en 30 minutes, en maintenant la température de 4 à 35 10°C. On continue d'agiter pendant 30 minutes à 5°C puis on ajoute goutte à goutte à 5-10°C en 20 minutes 410 ml d'une solution de bisulfite de sodium 1,0M. On sépare les phases 52-«, et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 150 ml de dichlorométhane. La phase initiale de dichlorométhane est ajoutée aux deux extraits; ce qui donne une solution d'acide 6,6-dibromopénicillanique. Cette solution est utilisée di-5 rectement dans la préparation K suivante.

PREPARATION K - l>l-Dioxyde d'acide 6;6-dibromopénicillanique.

On ajoute 300 ml d'eau puis; goutte à goutte en 30 minutes, 105 ml d'hydroxyde de sodium 3N à la solution d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans le dichlorométhane 10 résultant de la préparation J. Le pH se stabilise à 7,0. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est extraite avec deux fois 100 ml d'eau. On ajoute aux solutions aqueuses rassemblées, à -5°C, une solution préalablement mélangée obtenue à partir de 59*25 g de permanganate de potassium, 15 18 ml d'acide phosphorique concentré et 600 ml d'eau, jusqu’à ce que la couleur rose du permanganate persiste. L'addition dure 50 minutes et on doit ajouter 500 ml d'oxydant. A ce stade, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle puis on abaisse le pH à 1,23par l'addition de 105 ml d'acide chlorhydrique 6N. 20 On ajoute ensuite en 10-15 minutes à environ 10°C 250 ml de bisulfite de sodium IM. Pendant l'addition de la solution de bisulfite de sodium, on maintient le pH à 1,25-1,35 en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N. La phase aqueuee est saturée de chlorure de sodium et les deux phases sont sépa-25 rées. La solution aqueuse est extraite avec une quantité sup-; plémentaire de deux fois 150 ml d'acétate d'éthyle et les solutions dans l'acétate d'éthyle, une fois rassemblées, sont v lavées à la saumure et déshydratées sur du sulfate de magnésium. On obtient ainsi une solution de 1,1-dioxyde d'acide 30 6,6-dibromopénicillanique dans l'acétate d'éthyle.

Le 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique peut être isolé par élimination du solvant sous vide. Un échantillon ainsi isolé d'une préparation analogue a un point de fusion de 201°C (décomposition). Le spectre de réso-35 nance magnétique nucléaire (CDCl^/DMSO-dg) présente des absorptions à 9,35 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 1,63 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H)ppm. Le spectre infrarouge (disque 53.

de KBr) présente des absorptions à 3846-250C, 1818, 1754, 1342 et 1250-1110 cm“1.

*>»

Claims

1. Procédé pour accroître l’efficacité antibactérienne de l’acide 7-(D-2-[4-éthylpipérazine-2?3-dione- l-carboxamido]-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)-3-([l-méthyl- 5 5-tétrazolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcépnalosporanique ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de cet acide suivant le brevet principal? caractérisé en ce qu'il consiste à adjoindre à ce composé une quantité efficace d'un composé de formule : h0' ? _S y bn3 CH //-N-J Ί

0 COOR1 10 ou d'un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé? formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydroly-sable in vivo.

2. Procédé suivant la revendication 1? caracté-15 risé en ce que R1 est un atome d'hydrogène.

3. Procédé suivant la revendication 1? caractérisé en ce que R1 est un groupe alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 8 atomes de carbone? un groupe l-(alcanoyloxy)éthyle ayant 4 à 9 atomes de carbone? un groupe l-méthyl-l-(alcanoyloxy)-20 éthyle ayant 5 à 10 atomes de carbone? un groupe alkoxy- carbonylox/méthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone? un groupe V , l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone? t un groupe l-méthyl-l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone? un groupe N-(alkoxycarbonyl)aminométhyle 25 ayant 3 à 9 atomes de carbone? un groupe l-(N~[alkoxycar- bonyl]amino)éthyle ayant 4 à 10 atomes de carbone? un groupe 3-phtalidyle? 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-yle.

4. Procédé suivant la revendication 3? caractérisé en ce que R^ est le groupe pivaloyloxyméthyle.

5. Procédé suivant la revendication 3? caracté risé en ce que R1 est le groupe l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle. 55.

6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu’elle contient l’acide 7-(D-2-[4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamido]-2-[_ 4-hydroxy phény l] acétamido ) -3- ( [ 1-méthyl-5-tétrazolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalo - 5 sporanique ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique » de ce composé et un composé de formule : * 0 0 - ch3 ; ° N w ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formule dans laquelle R1 est un atome d’hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable 10 in vivo.

7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un support acceptable du point de vue pharmaceutique.

8. Composition pharmaceutique suivant la reven-15 dication 7, caractérisée en ce que R est un atome d’hydrogène.

9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7, caractérisée en ce que R1 est un groupe alcanoyloxy-méthyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe l-(alca- 20 noyloxyéthyle ayant 4 à 9 atomes de carbone, un groupe 1-_ : méthyl-l(alcanoyloxy)éthyle ayant 5 à 10 atomes de carbone, »_ un groupe alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de ' carbone, un groupe l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone/un groupe N-(alkoxycarbonyl)aminométhyle 25 ayant 3 à 9 atomes de carbone, un groupe l-(N-[alkoxycar- bonyl]amino)éthyle ayant 4 à 10 atomes de carbone, un groupe 3-phtalidyle, un groupe 4-crotonolactonyle ou un groupe gamma-bu tyrolactone-4-y1e.

10. Composition pharmaceutique suivant la reven-30 dication 9, caractérisée en ce que R1 est un groupe pivaloyl- oxyméthyle. 5 6 ·

11. Composition pharmaceutique suivant la revendication 9, caractérisée en ce que R1 est un groupe l-(éthoxy-carbonyloxy)éthyle. A. S ' v, I,