LU81892A1 - Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents
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â 7^77 7 1^1? LUXEMBOURG
V - Ă /f H) Demande de Brevet dâinvention I. RequĂȘte
La sociĂ©tĂ© dite: RHONE-POULENC INDUSTRIES, 22,_ avenue _ Montaigne, Paris 8Ă«me,France,reprĂ©sentĂ©epar Monsieur Charles MĂŒnchen, conseil en brevets Ă Luxembourg, (2) agissant en qualitĂ©de mandataire dĂ©pose ce JQuinze novembre J 900 soixante-dix-neuf (3) * Ă ..........heures, au MinistĂšre de lâĂconomie Nationale et des Classes Moyennes, Ă Luxembourg : 1. la prĂ©sente requĂȘte pour lâobtention dâun brevet dâinvention concernant : "Nouveaux ch thiocarbamates , leur prĂ©paration et Tes (4) ? * mĂ©dicaments qui les contiennent", dĂ©clare, en assumant la responsabilitĂ© de cette dĂ©claration, que lâ(es) inventeurs) est (sont) : .............................................................................................................................................................................................................-.......................................................................(5) ..........................................................................................voir.....au......virso'............................................................................................................. ...........
................................77.....â......................7΀΀Π7 Paris â 11 septembre......T97 2. la dĂ©lĂ©gation de pouvoir, datee^de ..----------------------------------------------- le ----------------------------------------------------------- 3. la description en langue-------------------------------------------------------------------- de lâinvention en deux exemplaires ; 4. .........LL__________ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versĂ©es au Bureau de lâEnregistrement Ă Luxembourg, le 15 novembre 1379 __ revendique pour la susdite demande de brevet la prioritĂ© dâune (des) demande(s) de (6) .IrevĂ«TĂŒin vent ion________aĂ©posĂ©e(s) en (7) ____________________:...ÎÎȘη£?_________________________________________________________________ le 16 novembre 1378 sous le no 78 32388 __ (8) t ___________________________________________________________________________________________________..._____________________________________________________________________________,_____________________________________ « au nom de la dĂ©posante______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(9; _ _ . Ă©lit_ domicile. pQur.lui (elle) et, si. dĂ©signĂ©, pour son mandataire, Ă Luxembourg .................................
lia, bGtneysTTĂŻ Prince-Henri _ (10l sollicite la dĂ©livrance dâun brevet dâinvention pour lâobjet dĂ©crit et reprĂ©sentĂ© dans les annexes
SIX
susmentionnĂ©es, â avec xiotimement de cette dĂ©livrance Ă .............................................. mois.
Le /7^J n d a t a i/W__________________ II. ProcĂšs-verbal de DĂ©pĂŽt
La susdite demande de brevet dâinvention a Ă©tĂ© dĂ©posĂ©e au MinistĂšre de lâĂconomie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la PropriĂ©tĂ© Industrielle Ă Luxembourg, en date du : 15 novembre 1275 gi- *%.. Pr. le Ministre Ă I · 0 ^ heures / / §7 5-/Ÿ de^Ăconomie Nationale·''?! dĂ©s Classes Moyennes, ................ /# #% %\ Ăš-f
Coin \l ! 1 I ' *
Revendication ds la prioritĂ© de(s) ia rkrr--':(,·) er·;:sspondante(s) dĂ©p03Ă©Ăź(c) en âfaa/imâ _1_.
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SG.4659 a v
BREVET D'INVENTION
NOUVEAUX DITHIQCARBAMATES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT
RHONE-POULENC INDUSTRIES
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La présente invention concerne de nouveaux dithiocarbamates de formule générale ß h H A_
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R -GH-(CH- ) -G-S -G-NH-1 J (I)
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Ă©ventuellement leurs sels, leur prĂ©paration et les mĂ©dicaments qui les contiennent. 5 Dans la formule gĂ©nĂ©rale (i), le symbole reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou d'halogĂšne en position -4, -5 ou -6 , et 1° - n est Ă©gal Ă O et a) RÂŁ reprĂ©sente un radical alcoyle contenant 2 Ă 4 atomes de carbone substituĂ© en position autre que -1 jjpar un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino 10 (dont les parties alcoyle peuvent former, avec lâatome dâazote auquel elles sont rattachĂ©es, un hĂ©tĂ©rocycle saturĂ© Ă 5 ou 6 chaĂźnons contenant Ă©ventuellement un autre hĂ©tĂ©roatome choisi parmi lâoxygĂšne, le soufre ou un atome dâazote secondaire ou tertiaire), carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former, avec lâatome dâazote auquel elles sont 15 rattachĂ©es, un hĂ©tĂ©rocycle saturĂ© Ă 5 ou 6 chaĂźnons contenant Ă©ventuellement un autre hĂ©tĂ©roatome choisi parmi lâoxygĂšne, le soufre ou un atome dâazote secondaire ou tertiaire), ou cyano], dialcoyloxymĂ©thyle, phĂ©nylthiomĂ©thyle, phĂ©nyl-1 cyclopropyle, mĂ©thyl-1 cyclo-hexyle, phĂ©nyle substituĂ© (par un radical amino en position -2 ou par deux 20 radicaux identiques choisis parmi hydroxy, mĂ©thyle ou mĂ©thoxy), naphtyle-1, pyridyle-4, et R^ et R^ reprĂ©sentent chacun un atome dâhydrogĂšne ; b) Rj reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne ou un radical alcoyle contenant 1 Ă 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 Ă 4 atomes de carbone substituĂ© ; 25 (par 1 Ă 3 atomes dâhalogĂšne ou par un radical phĂ©nyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxy-carbonylalcoylthio, alcanoyloxy, alcanoyloxyalcoyloxy ou alcanoyloxyalcoylthio), un radical cycloalcoyle contenant 3 Ă 6 atomes de carbone, un radical cyclo-hexĂ©nyle, un radical phĂ©nyle (Ă©ventuellement substituĂ© par un atome dâhalogĂšne 30 ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro), un radical thiĂ©nyle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle, R^ reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne, un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec 1111 radical alcoylĂšne contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaĂźne duquel 2 atomes de 35 carbone adjacents peuvent faire partie dâun cycle benzĂ©nique et / R^ reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne ou uni radical alcoyle, ou bieiy// 2 't Î·ί 2'° - n est Ă©gal Ă 1 et le symbole reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne, un radical alcoyle ou un radical phĂ©nyle Ă©ventuellement substituĂ© par 1 ou 2 substituants identiques choisis parmi les atomes dâhalogĂšne ou les radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, nitro ou amino, et 5 R3 et reprĂ©sentent un atome dâhydrogĂšne, Ă©tant entendu que les radicaux et portions alcoyles et .alcanoyles citĂ©s ci-dessus sont droits ou ramifiĂ©s et que, sauf mention spĂ©ciale, ils contiennent de 1 Ă 4 atomes de carbone.
Selon lâinvention, les produits de formule gĂ©nĂ©rale (I) peuvent 10 ĂȘtre obtenus par rĂ©duction en milieu alcalin dâun produit de formule gĂ©nĂ©rale :
! · â v(V i _ 1 vpV A
I I ' I V ÎŻÏÏÎ <CH_) H-ÎŒ X 1 -=· COH ) HH-II 1 ul;
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2 OH Ă2 dans laquelle R^, 1^» ^3» et n Sont dĂ©finis comme prĂ©cĂ©demment, par toute mĂ©thode connue en soi pour rĂ©duire une fonction cĂ©tone sans toucher au reste de la molĂ©cule.
15 On opĂšre gĂ©nĂ©ralement par action dâun borohydrure alcalin (boro- hydrure de potassium par exemple), Ă©ventuellement en prĂ©sence dâune base telle que la soude, en milieu hydro-organique [par exemple dans un mĂ©lange eau-alcool (eau-mĂ©thanol) ou dans un mĂ©lange eau-acĂ©tonitrile], Ă une tempĂ©rature comprise entre 0 et 50°G.
?0 Les produits de formule gĂ©nĂ©rale (II) peuvent ĂȘtre obtenus par action dâun produit de formule gĂ©nĂ©rale : »2 S - K5 <IU> 0 [dans laquelle est dĂ©fini comme prĂ©cĂ©demment et a) lorsque lâon veut obtenir un produit de formule gĂ©nĂ©rale (il) pour lequel 25 n est Ă©gal Ă 0, reprĂ©sente un radical de formule gĂ©nĂ©rale : R- R4 I -<J- Hai (IV) dans laquelle R^ et R^ sont dĂ©finis comme prĂ©cĂ©demment et Hal reprĂ©sente un atome dâhalogĂšne, de prĂ©fĂ©rence un atome de chlore ou de brome 1 b) lorsque lâon veut obtenir un produit de formule gĂ©nĂ©rale (II) pour lequel ; 30 n est Ă©gal Ă 1, R,. reprĂ©sente un radical vinyle, bromo-2 Ă©thyle, chloro-2 / ; Ă©thyle ou trimĂ©thylammonio-2 Ă©thyle (le composĂ© <jLII) Ă©tant sous forme de sel Ai ; lorsque R- reprĂ©sente un radical trimĂ©thylammonio-2 Ă©thyle ou, Ă©ventuellement// ! 3 i lorsque RÂŁ reprĂ©sente un radical carboxyalcoyle) ] sur un . dithiocarbamate de formule gĂ©nĂ©rale : Π© iĂź .-NH-Ă-S , HN(R,) « (V) |i 6 3 s [dans laquelle R^ est dĂ©fini comme prĂ©cĂ©demment et les symboles Rg, qui sont 5 identiques ou diffĂ©rents, reprĂ©sentent chacun un radical alcoyle contenant > 1 Ă 4 atomes de carbone ].
GĂ©nĂ©ralement la rĂ©action sâeffectue dans un solvant organique (tel * ' 1 que le dimĂ©thylformamide,. lâacĂ©tonitrile ou le chloroforme), dans lâeau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mĂ©lange eau-dimĂ©thylformamide ou 10 eau-acĂ©tonitrile), Ă une tenpĂ©rattire conçrise entre -10 et +50°G,
Les dithiocarbamates de formule gĂ©nĂ©rale (V) peuvent ĂȘtre obtenus selon la mĂ©thode dĂ©crite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone en prĂ©sence dâune amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule gĂ©nĂ©rale : ss i I--R. (VT)
15 H2N
dans laquelle R^ est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPES dans le. brevet US 3 726 880.
. Les produits de formule gĂ©nĂ©rale (ill) peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s par . application de diverses mĂ©thodes gĂ©nĂ©rales dĂ©crites dans la littĂ©rature, qui 20 sont reprises plus en dĂ©tail dans les exemples.
En variante , les produits de formule gĂ©nĂ©rale (I) pour lesquels R 2 est dĂ©fini comme prĂ©cĂ©demment, R^ reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne, et n Ă©tant Ă©gal Ă 0, R^ et R^ reprĂ©sentent des atomes dâhydrogĂšne ou des radicaux alcoyle ou bien 25 â Ă©tant Ă©gal Ă 1, R^ et R^ reprĂ©sentent des atomes dâhydrogĂšne, peuvent Ă©galement ĂȘtre obtenus par rĂ©duction dâun produit de formule gĂ©nĂ©rale :
r3-Ă/sV3 /S
1 I I--R. (vil) (CH ) N-1* i / âą . Ă© dans laquelle R. , R_ , R. et n sont definis comme ci-dessus, LrĂź 4
On opÚre généralement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir les produits de formule générale (I) à partir des produits de formule générale (II).
Les produits de formule gĂ©nĂ©rale (VII) peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s 5 par application de la mĂ©thode dĂ©crite par ηη KNOTT, J. Chem. Soc·, 1648 (1956) ou de la mĂ©thode dĂ©crite dans le brevet US 3 732 216·
Selon lâinvention, les produits de formule gĂ©nĂ©rale (i) pour - lesquels n est Ă©gal Ă 0, R^ est dĂ©fini comme prĂ©cĂ©demment, R^ reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne, un radical alcoyle contenant 1 Ă 8 atomes de carbone, ç . 10 alcoyle contenant 1 Ă 4 atomes de carbone substituĂ© par un radical hydroxy, alcoyloxy ou alcoylthio, un radical phĂ©nyle (Ă©ventuellement substituĂ© par un atome dâhalogĂšne ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro) ou un radical thiĂ©nyle-2, et R^ et R^ reprĂ©sentent des atomes dâhydrogĂšne, peuvent ĂȘtre Ă©galement obtenus par action dâun dithiocarbamate de formule 15 gĂ©nĂ©rale (v) sur un Ă©poxyde de formule gĂ©nĂ©rale :
Vv (rai) dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus.
On opÚre généralement dans un solvant organique anhydre tel que 1'acétonitrile, à une température voisine de 20°C.
20 La prĂ©sente invention concerne Ă©galement les isomĂšres optiques des produits de formule gĂ©nĂ©rale (I) lorsquâils existent.
Les produits de formule gĂ©nĂ©rale (I) optiquement actifs sont obtenus â par application de mĂ©thodes connues.
Par exemple on peut opĂ©rer par dĂ©doublement dâun ester du produit de 25 formule gĂ©nĂ©rale (I) racĂ©mique et dâun acide optiquement actif tel que lâacide malique, mandĂ©lique, a-mĂ©thoxyphĂ©nylacĂ©tique, α-trifluoromĂ©thylphĂ©nylacĂ©tique ou (-) menthoxyacĂ©tique.
En variante on peut opĂ©rer par dĂ©doublement dâun monoester du produit de formule gĂ©nĂ©rale (i) racĂ©mique et dâun acide dicarboxylique tel que 30 lâacide phtalique ou lâacide succinique. Le dĂ©doublement est effectuĂ© par formation dâun sel dâune base optiquement active et cristallisations successives. On utilise par exemple, comme base optiquement active, la strychnine, la brucine, la mĂ©thylbenzylamine ou la dĂ©hydroabiĂ©tylamine. /] I"-----------------' :· * 5
Lorsque lâon veut obtenir les formes optiquement actives dâun produit de formule gĂ©nĂ©rale (I) dans laquelle fij reprĂ©sente un radical alcoyle substituĂ© par un radical hydroxy ou carboxy, ou phĂ©nyle mono- ou di-substituĂ© par un radical hydroxy, il est prĂ©fĂ©rable de protĂ©ger prĂ©alablement le radical hydroxy ou 5 carboxy du radical R^ du produit de formule gĂ©nĂ©rale (I) racĂ©mique.
Les nouveaux produits selon la prĂ©sente invention peuvent Ă©ventuellement ĂȘtre purifiĂ©s par des mĂ©thodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Lorsque reprĂ©sente un radical carboxyalcoyle, les nouveaux produits 10 selon lâinvention peuvent Ă©ventuellement ĂȘtre transformĂ©s en sels mĂ©talliques ou ? â en sels dâaddition avec une base azotĂ©e. Ces sels peuvent ĂȘtre obtenus par action * dâune base mĂ©tallique (notamment alcaline ou alcalino-terreuse), de lâammoniac ou de la base azotĂ©e, dans un solvant appropriĂ© tel quâun alcool, un Ă©ther ou lâeau, ou par rĂ©action dâĂ©change avec un sel dâun acide organique. Le sel formĂ© prĂ©cipite 15 aprĂšs concentration Ă©ventuelle de sa solution; il est sĂ©parĂ© par filtration ou dĂ©cantation.
Lorsque R^ reprĂ©sente un radical alcoyle substituĂ© [par un radical amina, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec lâatome dâazote auquel elles sont attachĂ©es, ÎŻâhĂ©tĂ©rocycle dĂ©fini prĂ©cĂ©dem-20 ment) ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle forment, avec lâatome dâazote auquel elles sont attachĂ©es, un hĂ©tĂ©rocycle saturĂ© Ă 5 ou 6 chaĂźnons contenant un autre atome dâazote secondaire ou tertiaire], aminophĂ©nyle ou diaminophĂ©nyle, les nouveaux produits selon lâinvention peuvent Ă©galement ĂȘtre transformĂ©s en sels dâaddition avec les acides. Les sels dâaddition peuvent ĂȘtre obtenus par 25 action des produits sur des acides, dans des solvants appropriĂ©s ; comme , solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cĂȘtones, des Ă©thers, » ou des solvants chlorĂ©s. Le sel formĂ© prĂ©cipite aprĂšs concentration Ă©ventuelle de la solution ; il est sĂ©parĂ© par filtration ou dĂ©cantation.
' Les nouveaux produits selon la présente invention, leurs isomÚres 30 optiques et éventuellement leurs sels, sont particuliÚrement actifs comme anthelminthiques à spectre large sur les nématodes.
Leur activitĂ© a pu ĂȘtre mise en Ă©vidence notamment chez la souris/ sur Nematospiroides dubius Ă des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg par/l/ voie orale. / // 6
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De plus certains des produits selon l'invention se sont montrés actifs sur la filariose du rat du coton à Litomosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 50 mg/kg par voie orale par jour au cours d'un traitement de 5 jours consécutifs.
5 La toxicité des produits selon l'invention, exprimée par leur dose létale 50 % (DL^q), est comprise entre 200 mg/kg et une valeur supérieure a 1000 mg/kg, par voie orale chez la souris.
D'un intĂ©rĂȘt particulier sont les produits pour lesquels ^ Rj reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou d'halogĂšne en position -5, et n est Ă©gal 10 Ă 0, B.2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical alcoyle contenant 1 Ă 4 * . atomes de carbone (Ă©ventuellement substituĂ© par un radical alcoylthio ou âą alcoyloxycarbonyle), ou un radical phĂ©nyle (Ă©ventuellement substituĂ© par un atome d'halogĂšne ou par un radical mĂ©thyle), et Rg et R^ reprĂ©sentent des atomes dâhydrogĂšne ou des radicaux mĂ©thyle, ou bien n est Ă©gal Ă 1 et reprĂ©-15 sente un atome d'hydrogĂšne, un radical alcoyle contenant 1 Ă 4 atomes de carbone, ou phenyle (Ă©ventuellement substituĂ© par un atome d'halogĂšne ou par un radical mĂ©thyle).
Parmi ces produits, plus spécialement intéressants pour leur bonne activité sur Neroatospiroides dubius sont les produits pour lesquels n est égal 20 à 0 ou 1, Rj et R^ représentent des 'atomes d'hydrogÚne et, R^ représentant un atome d'hydrogÚne ou de chlore en position -5, Rj reP*ésente un radical phényle ou bien, représentant un atome de chlore en position -5, R2 représente un atome d'hydrogÚne ou un radical méthyle ou phényle substitué par un atome de fluor ou par un radical méthyle.
> 25 Parmi ceux-ci, les plus particuliÚrement actifs sont les produits pour lesquels R^ est un atome de chlore en position -5, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogÚne et, n étant égal à 0, R^ représente un atome d'hydrogÚne ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou bien, n étant égal à 1, R représente un radical méthyle ou phényle éventuellement 30 substitué par un atome de fluor.
Plus spécialement intéressants pour leur bonne activité antifilarienne sont les produits pour lesquels R^, R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogÚne et, n étant égal à 0, R2 représente un atome d'hydrogÚne ou un radical hydroxyméthyle ou méthylthiométhyle, ou bien, n étant égal à 1, R^ représente 35 un atome d'hydrogÚne.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent ĂȘtre / citĂ©s les sels avec les mĂ©taux alcalins (tels que les sels de potassium, de AJ sodium ou de lithium) ou avec les mĂ©taux alcalino-terreux, le sel d'ammonium/JJ
7 les sels de bases azotĂ©es (Ă©thanolamine, lysine), et les sels dâaddition avec les acides minĂ©raux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acĂ©tates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, malĂ©ates, thĂ©ophylline-acĂ©tates, salicylates, phĂ©nolphtalinates, 5 methylene-bis-Ă-oxynaphtoates ou des dĂ©rivĂ©s de substitution de cesĆmposĂȘs).
Les exemples suivants, donnĂ©s Ă titre non limitatif, montrent comment lâinvention peut ĂȘtre mise en pratique.
Exemple 1 - A une suspension de 127,5 g dâhydroxy-4 (pyridyl-2)~3 thiazolidine-10 thione-2 dans 900 cm3 de mĂ©thanol on ajoute, Ă 20 °G maximum, 150 cm3 dâune solution aqueuse de soude 4 N puis, Ă 20°G maximum, une solution de 33,0 g de borohydrure de potassium dans 150 cm3 dâeau. La rĂ©action est poursuivie s pendant 1 heure Ă 20°C. On ajoute, Ă 20°G maximum, 300 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 4 N. Le mĂ©tiianol est Ă©vaporĂ© sous pression 15 rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°G. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 2,5 litres au total de chlorure de mĂ©thylĂšne. La solution organique est lavĂ©e 3 fois par 1,5 litre au total dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (110,0 g) est purifiĂ© par recristallisation dans un mĂ©lange de 100 cm3 dâacĂ©tonitrile et de 200 cm3 dâoxyde dâisopropyle.
20 AprÚs séchage sous pression réduite (0,2 mm de mercure) a 40^0, on obtient 85,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d*hydroxy-2 éthyle fondant à 88°G.
L*hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e en opĂ©rant de la maniĂšre suivante : A une solution de 65,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thyl-25 ammonium dans 300 cm3 de dimĂ©thylformamide on ajoute, Ă 10eC, 37,7 g dâune solution aqueuse Ă 50 % (en poids) de chloroacĂ©taldĂ©hyde. La rĂ©action est poursuivie pendant 16 heures Ă 20°G. AprĂšs Ă©vaporation des solvants sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure) Ă 50°G, lâhuile rĂ©siduelle est traitĂ©e par 750 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavĂ©e deux fois par 30 200 cm3 au total dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e.
Le rĂ©sidu huileux (38 g) est dissous dans 180 cm3 dâĂ©thanol bouillant et on ajoute 180 cm3 dâoxyde dâisopropyle bouillant et 1 g de noir dĂ©colorant. AprĂšs filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement Ă 2°G, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s par 50 cm3 au total dâun 35 mĂ©lange glacĂ© de 25 cm3 dâĂ©thanol et de 25 cm3 dâoxyde dâisopropyle et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure) Ă 45°C* On obtient ainsi 17,8 g dâhydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant Ă 110°C.
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium (P.F. = 95°G) nj est prĂ©parĂ© selon la mĂ©thode dĂ©crite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (19ÏÏ/· 8
Exemple 2 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 1 mais Ă partir dâune solution de 4,8 g de dimĂ©thyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 et de 4,8 cm3 dâune solution aqueuse de soude 4,16 N dans 30 cm3 de mĂ©thano1 et de 1,1 g 5 de borohydrure de potassium dissous dans 5 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 20ĂC
maximum· La rĂ©action est poursuivie pendant 18 heures Ă 20°C. AprĂšs recristallisation dans 15 cm3 dâoxyde dâisopropyle, on obtient 1,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dâ hydroxy-1 mĂ©thyl-2 propyle-2 fondant Ă 130°C.
La dimĂȘthyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 10 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e de la maniĂšre suivante : A une suspension de 71,2 g de pyridyL-2 dithiocarbamate de criĂ©chyl-ainmonium dans 330 cn\3 d'acĂ©tonlLrile anhydre on ajoute, vers 5°C, 39,7 g de bromo-2 mĂ©thyl-2 propanal. La rĂ©action esc poursuivie pendant 1 heure Ă 20°C.
Le bromhydrate de triĂ©chylamine insoluble est Ă©liminĂ© par filtration. LâacĂ©to-15 nitrile est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 4Q°C. L'huile rĂ©siduelle est traitĂ©e par 300 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne. La solution organique est lavĂ©e deux fois par 100 cm3 au total d'eau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (60 g) est dissous dans 300 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne, la solution est filtrĂ©e sur 850 g de silice 20 (0,2-0,5 bd) contenus dans une colonne de 5 cm de diamĂštre. On Ă©lue avec -9 litres de chlorure de mĂ©thylĂšne. AprĂšs Ă©vaporation du solvant sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 40ÂźC, le produit obtenu (50 g) est dissous dans 150 cm3 de mĂ©thyIcyclohexane bouillant. AprĂšs 16 heures de refroidissement Ă 2°G, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s 25 par 50 cm3 de mĂ©thyIcyclohexane et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure) Ă 40°G. On obtient ainsi 44,1 g de dimĂ©thyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant Ă 80°G.
Le bromo-2 méthyl-2 propanal CPE?bQ = 112°C) est préparé selon la méthode décrite par G.L. STEVENSet B.T.GILUS, J. Ain. Chem. Soc. _79, 3448 30 (1957).
Exemple 3 - A une solution de 22,6 g dâhydroxy-4 mĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 thia-zolidinethione-2 dans 320 cm3 de mĂ©thanol on ajoute,Ă 35°C maximum, une solution de 5,4 g de borohydrure de potassium dans 80 cm3 dâeau distillĂ©e. / 35 La rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes Ă 25-35°C. On ajoute 33,2 cm3 Î f 9 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 3 N. Le inĂ©thanol est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C. La phase aqueuse est extraite par 800 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique. La solution Ă©thĂ©rĂ©e est lavĂ©e 2 fois par 300 cm3 au total dâeau distillĂ©e, traitĂ©e par 1 g de noir dĂ©colorant, sĂ©chĂ©e sur du 3 sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (23,0 g) est purifiĂ© par recristallisation dans un mĂ©lange de 100 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique et 100 cm3 dâoxyde dâisopropyle· On obtient 11,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dâhydroxy-2 propyle fondant Ă 78°G.
L'hydroxy-4 mĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut ĂȘtre 10 . prĂ©parĂ©e de la maniĂšre suivante :
On opĂšre comme a lâexemple 1 mais Ă partir de 40,6 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium et de 14,0 g de chloracĂątone dans 250 cm3 dâeau distillĂ©e Ă 20°G. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures Ă 20°G* AprĂšs recristallisation dans AO cm3 d'Ă©thanol, on obtient 20,0 g d'hydroxy-4 15 mĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant Ă 122°G.
Exemple 4 - A une suspension de 23,8 g dâhydroxy-4 hydroxymĂ©thyl-4 (pyridyl-2) "3 thiazolidinethione-2 dans 240 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 20°G maximum, une solution de 5,4 g de borohydrure de potassium dans 20 35 cm3 dâeau distillĂ©e. La rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes Ă 20°C·
On ajoute, Ă 20°G maximum, 12 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 8,5 N. LâacĂ©tonitrile est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°G. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 500 cm3 au total de chloroforme. La solution organique est lavĂ©e par 100 cm3 dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e 25 sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (21,2 g) est purifiĂ© * par cristallisation dans un mĂ©lange de 100 ctn3 de chlorure de mĂ©thylĂšne et 50 cm3 dâoxyde d'isopropyle. Aptes sĂ©chage Ă lâair ambiant pendant 16 heures on obtient 13 g de cristaux jaunes fondant Ă 96°C', que lâon purifie Ă nouveau par recristallisation dans un mĂ©lange bouillant de 75 cm3 dâacĂ©tonitrile et 30 20 cm3 dâoxyde dâisopropyle. Aptes filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement Ă 2°C, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s par 25 cm3 au total dâun mĂ©lange glacĂ© de 20 cm3 dâacĂ©tonitrile et 5 cm3 dâoxyde d'isopropyle et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite j (0,1 mm de mercure) Ă 45°C. On obtient ainsi 10,2 g de pyridyl-2 dithio- .
" i 10 L'hydroxy-4 hydroxymĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e en opĂ©rant de la maniĂšre suivante : A une suspension de 29,9 g dâacĂ©tate de chloro-3 oxo-2 propyle dans 500 cm3 dâeau distillĂ©e on ajoute en 5 minutes, Ă 22-23°C, 36 cm3 d'une 5 solution aqueuse de soude 5,5 N* La rĂ©action dâhydrolyse est poursuivie pendant 15 minutes Ă 22°G puis on ajoute en 5 minutes, Ă 23°G maximum, 53,6 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures Ă 20-23°C. Les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s par 50 cm3 dâeau distillĂ©e puis par 50 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique et 10 sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure) Ă 45°G· On obtient ainsi 12,0 g dâhydroxy-4 hydroxymĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant Ă 134-135°C.
L'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle (E'.b·^ = 129-131°C) est préparé selon la méthode décrite par E.R. CURKetJ«B.G. HO'WES, J· Chem. Soc., 1152 (1956). 15 Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (F. = 95°C) est préparé selon la méthode décrite par E.B« KNOTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
Exemple 5 -
On opĂšre comme Ă l'exemple 3 mais Ă partir de 13,6 g d'hydroxy-4 mĂ©thylthiomĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 en suspension dans 20 160 cm3 de mĂ©thanol et de 2,7 g de borohydrure de potassium dissous dans 40 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 30°G maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 150 minutes ' entre 20 et 30°G. Le produit brut (13,5 g) est dissous dans un mĂ©lange de 80 cm3 de cyclohexane et 20 cm3 d'acĂ©tate dâĂ©thyle. La solution est Chromatograph! Ă©e sur 300 g de silice (0,2-0,5 mm) contenuedans une colonne de 4 cm 25 de diamĂštre. On Ă©lue par un mĂ©lange de 800 cm3 de cyclohexane et 200 cm3 d'acĂ©tate d'Ă©thyle qui est Ă©liminĂ©, puis par un mĂ©lange de 1600 cm3 de cyclohexane 'et 450 cm3 d'acĂ©tate dâĂ©thyle qui est recueilli et Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45eG, puis sĂ©chĂ© sous pression rĂ©duite (0,2 mm de mercure) Ă 50°C. On obtient 12,3 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'hydroxy-2 / 30 mĂ©thylthio-3 propyle. /y 11
Spectre de ÎÎÎ (60 MHz) pris en solution Ă environ 10 % dans le chloroforme deutĂ©riĂ© : 2.15 ppm : singulet (3H) S-CH^ 2,4 Ă 3,1 .ppm : multiplet (2H) -GH^-SCHj 5 3,0 Ă 3,9 ppm : multiplet (2H) -CSS-CH - m 4,1 ppm : multiplet (1H) -CH(OH) -
5,6 à 7,4 ppm : massif étalé (1H) -OH
7.15 ppm : doublet de doublet (1H) J = 7 ; 5 -H^ (pyridine) 7,8 ppm : doublet de triplet (1H) J = 7 ; 1,5 -H^ (pyridine) 10 8,4 ppm : doublet de doublet ) J = 5 ; 1,5 -H^ (pyridine) 8,5 ppm ! doublet j J = 3,5 -H^ (pyridine) non dĂ©cĂȘlĂ© : (1H) -NH- lâhydroxy«4 mĂ©thylthiomĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©ede la maniĂšre suivante : 15 On opĂšre comme Ă lâexemple l,mais Ă partir de 43,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium et de 22,2 g de chloro-l'mĂ©thylthio-3 propanone-2 dans 200 cm3 dâeau distillĂ©e Ă 25°C maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures Ă 20-25°C. AprĂšs recristallisation dans 100 cm3 dâĂ©thanol, on obtient 27,0 g dâhydroxy-4 mĂ©thylthiomĂ©thyl-4 (pyridyl-2)-3 20 thiazolidinethione-2 fondant Ă 104°C.
On obtient 22,5 g de chloro-1 mĂ©thylthio-3 propanone-2 (P.E.OQ = 98-10Q°C) par rĂ©action de 22,4 g de diazomĂ©thane entre -10°G et 0°C, puis de 35 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique (d = 1,19) entre 0 et 5flC, sur 40,1 g de chlorure de mĂ©thylthioacĂ©tyle dans 300 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique. 25 Le chlorure de mĂ©thylthioacĂ©tyle (P.E.^q^ 66°C) est prĂ©parĂ© selon la mĂ©thode dĂ©crite par A. MOORADIAN et coli., J. Am. Chem. Soc. 71, 3372 (1949).
Exemple 6. -
On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir de 18,0 g d* [hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-4]-3 propionate de mĂ©thyle dissous dans 30 200 cm3 de mĂ©thanol et de 3,25 g de borohydrure de potassium dissous dans 50 cm3 dâeau distillĂ©e, a 5°G maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures entre 2 et 5°C. Le produit brut (17,0 g) est dissous dans un mĂ©lange de 80 cm3 de chloroforme et 20 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle. La solution est chroma-i tographiĂ©e sur 350 g de silice (0,063-0,2 mm) contenue dans une colonne de r i 35 4,2 cm de diamĂštre. On Ă©lue par un mĂ©lange de 1200 cm3 de chloroforme et / 300 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle qui est Ă©liminĂ©, puis par un mĂ©lange de 2800 αηγ / a 12 de chloroforme et 700 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle qui est recueilli et Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm. de mercure) Ă 45°G puis sĂ©chĂ© sous pression rĂ©duite (0,2 mm de mercure) Ă 50°G. On obtient 13,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate ?-· dâhydroxy-2 mĂ©thoxycarbonyl-4 butyle.
5 Spectre de RMN (60 MHz) pris en solution Ă environ 10 % dans le chloroforme deutĂ©riĂ© : 1,6 Ăą 2,1 ppm ; multiplet (2H) -CH(OH) -CH^- 2,53 ppm : multiplet (2H) -CH^-CQOCH^ 3,1 Ă 3,9 ppm : multiplet ) -GSSCH-- 3 (5H3 ^ 10 3,7 ppm : singulet ) -OCH^ 4,05 ppm : multiplet (1H) -GH(OH) 7,15 ppm : doublet de doublet (1H) J=7,5 j 5 ; 1 -H^ (pyridine) 7,75 ppm : doublet de triplet (1H) J=7,5 ; 2 (pyridine) 8,45 ppm : doublet de doublet } J=5 ; 2 -ÎÎź (pyridine) 3 ( 2H3 ^ 15 8,55 ppm : doublet de doublet ) J J=7,5 ; 1 -H^ (pyridine)
0 à 10 ppm : non décelés (2H) -NH- et -OH
Lâ[hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-4]-3 propionate de mĂ©thyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante :
On opĂšre comme Ă lâexemple 1 mais Ă partir de 54,0 g de pyridyl-2 20 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium et de 42,0 g de bromo-5 oxo-4 pentanoate de mĂ©thyle dans 250 cm3 dâeau distillĂ©e Ă 25°Q maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure Ă 20-25°C. AprĂšs recristallisation dans un mĂ©lange de 60 cm3 dâĂ©thanol et de 120 cm3 dâoxyde dâisopropyle, on obtient 42,0 g dâ[hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-4]-3 propionate de mĂ©thyle 25 fondant Ă 75'°G.
Le bromo-5 oxo-4 pentanoate de mĂ©thyle (P.E._ . = 84-85°C) est U) i prĂ©parĂ© selon la mĂ©thode dĂ©crite par H. DANNENBERG et S. LĂUFER, Chem. Ber., 89, 2242 (1956).
Exemple 7 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune suspension de 23,0 g dâhydroxy-4 phĂ©nyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 dans 240 cm3 de mĂ©thanol et de 4,3 g de borohydrure de potassium dissous dans 60 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 35°G maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes Ă 25-35°C. Le produit brut (26,1 g) est dissous dans un mĂ©lange de 200 cm3 de 35 cyclohexane et 50 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle. La solution est chromatographiĂ©e suy 280 g de silice (0,2-0,5 mm) contenue dans'une colonne de 4 cm de diamĂštre/y / j 13 i
On Ă©lue par un mĂ©lange de 480 cm3 de cyclohexane et 120 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle, puis par un mĂ©lange de 280 cm3 de cyclohexane et 120 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle qui , sont Ă©liminĂ©s. LâĂȘlution est poursuivie avec un mĂ©lange de 700 cm3 de cyclohexane et 300 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle qui est recueilli et Ă©vaporĂ© Ă sec sous 5 pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C. Le produit chromatographie (18,1 g) est purifiĂ© par recristallisation dans un mĂ©lange de 90 cm3.dâĂ©ther Ă©thylique et 30 cm3 d'Ă©ther de pĂ©trole (P.E. 40 Ă 65°G). On obtient 14,9 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dâhydroxy-2 phĂ©nyl-2 Ă©thyle fondant Ă . 8 2 ?C .
Lâhydroxy-4 phĂ©nyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut ĂȘtre 10 prĂ©parĂ©e de la maniĂšre, suivante :
On opĂšre comme Ă lâexemple 2 mais Ă partir de 201,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium et de 148 g de bromure de phĂ©nacyle dans 1600 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre entre 18 et 25°C. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures, Ă 20-25°G. AprĂšs recristallisation dans 2000 cm3 dâĂ©thanol, 15 on obtient 168,1 g dâhydroxy-4 phĂ©nyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant Ă 135°C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution bromoformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de phénacyle (bande carbo--1 nyle à 1685 cm ). On n'observe pas cette bande lorsque le produit est 20 examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 8» - A une suspension de 38,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 dans 380 cm3 d'acĂ©tonitrile on ajoute, Ă 30°C maximum, une solution de 8,35 g de borohydrure de potassium dans 95 cm3 d'eau distillĂ©e. La 25 rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes entre 25 et 30°C. On ajoute,Ă 20°C maximum, 51 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 3 N. LâacĂ©tonitrile * est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°G. Les cristaux obtenus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s par 15 cm3 dâacĂ©tonitrile, 25 cm3 dâoxyde dâisopropyle puis 4 fois par 250 cm3 au total d'eau distillĂ©e et sĂ©chĂ©s Ă lâair 30 Ă 20°C. Le produit obtenu (23,7 g ; P.F. = 100°C) est mis en suspension dans 480 cm3 de chloroforme. La suspension est chromĂątographiĂȘe sur 240 g de silice (0,2-0,5 mm) contenue dans une colonne de 3,8 cm de diamĂštre. On Ă©lue par 400 cm3 de chloroforme, puis par un mĂ©lange de 1380 cm3 de chloroforme et 35 cm3 de mĂ©thanol qui est Ă©liminĂ©. LâĂ©lution est poursuivie avec un mĂ©lange de 720 cmO 35 de chloroforme et 80 cm3 de mĂ©thanol qui est recueilli et Ă©vaporĂ© | sec sousy 14 pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C. les cristaux obtenus sont lavĂ©s par 60 cm3 dâoxyde dâisopropyle, puis par 10 cm3 dâacĂ©tonitrile glacĂ© et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,2 mm de mercure) Ă 45°C. On obtient ainsi 18,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâhydroxy-2 Ă©thyle fondant Ă 108°C.
5 La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e comme Ă lâexemple 1 mais Ă partir de 23,6 g dâune solution aqueuse Ă 50 7a (en poids) de chloracĂ©taldĂ©hyde et de 46,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithio-carbamate de triĂ©thylammonium, dans 350 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre, entre 2 et 20°C pendant 3 heures. On obtient, aprĂšs recristallisation dans 80 cm3 dâacĂ©to-10 nitrile, 22,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant Ă 133eC.
Exemple 9 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 1 mais Ă partir dâune suspension de 2,75 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 dimĂ©thyl-5,5 thiazolidinethione-2 dans 30 cm3 15 de mĂ©thanol et 2,4 cm3 dâune solution aqueuse de soude 4,16 N et de 0,54 g de borohydrure de potassium dissous dans 3 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 20°G maximum ; la rĂ©action est poursuivie pendant 18 heures Ă 20°C. AprĂšs recristallisation dans 15 cm3 dâacĂ©tonitrile, on obtient 0,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâ hydroxy-1 mĂ©thyl-2 propyle-2 fondant Ă 140°C.
20' La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 dimĂ©thyl-5,5 thiazolidinethione-2 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e comme Ă 1 âexemple 1 mais Ă partir de 45,5 g de bromo-2 mĂ©thyl-2· propana>l et de 91,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans 500 cm3 dâacĂ©tonitriĂŻe anhydre, entre 20 et 25°G, pendant 18 heures. AprĂšs recristallisation dans 250 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle, on obtient 37,0 g de (chloro-5 25 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 dimĂ©thyl-5,5 thiazolidinethione-2 fondant Ă 140°C.
Exemple 10- 1 On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune suspension de 20,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 mĂ©thy1-4 thiazolidinethione-2 dans 200 cm3 de mĂ©thanol et d* une solution de 4,15 g de borohydrure de potassium dans 50 cm3 30 dâeau distillĂ©e, Ă 30°G maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes entre 25 et 30°C. AprĂšs recristallisation dans 60 cm3 dâacĂ©tonitrile, on obtient 17,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâhydroxy-2 propyle fondant Ă 114°C. /
La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthy 1-4 thiazolidinethione-2/j/
35 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e de la maniĂšre suivante : f J
âą ' 15 A une suspension de 44,5 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans 180 cm3 de dimĂ©thylformamide on ajoute, Ă 2°C, 13,5 g de chloracĂ©cone. La rĂ©action est poursuivie pendant 45 minutes Ă 2aC. Le chlorhydrate de triĂ©thylamine insoluble est Ă©liminĂ© par filtration et lavĂ© 5 par 20 cm3 de dimĂ©thylformamide* Le dimĂ©thyl formatai de (filtrat et lavage) est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (0, 1 non de mercure) Ă 45|,SC, lâhuile rĂ©siduelle est traitĂ©e par 400 cm3 dâacĂ©tate d'Ă©thyle. La solution organique est lavĂ©e deux fois par 100 cm3 au total dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (41 g) est dissous dans 100 cm3 d'Ă©thanol bouil-10 lant. AprĂšs 4 heures de refroidissement Ă 2°G, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s deux fois par 15 cm3 au total dâĂ©thanol glacĂ© et sĂ©chĂ©s ; sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure)'Ă 45aC. On obtient ainsi 16,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 mĂ©thyl-4 thiazolidinethione-2 fondant Ă 95flC.
Le chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thylammonium (P.F. â 15 13QĂC) est prĂ©parĂ© selon la mĂ©thode dĂ©crite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
Exemple 11 -
On opĂšre comme Ă l'exemple 8 mais Ă partir dâune suspension de 18,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimĂ©thyl-3,3 oxo-2 butyle 20 dans 360 cm3 d'acĂ©tonitrile et de 5,4 g de borohydrure de potassium dissous dans 90 cm3 d'eau distillĂ©e, Ă 40°G maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 3 heures entre 35 et 40°C. On obtient, aprĂšs recristallisation dans 160 cm3 d'acĂ©tonitrile, 15,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimĂ©thyl-3,3 hydroxy-2 butyle fondant Ă 149°C.
25 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimĂ©thyl-3,3 oxo-2 butyle , peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante :
On fait rĂ©agir 230 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thyl ammonium et 135 g de bromo-1 dimĂ©thyl-3,3 butanone-2 dans 2000 cm3 dâacĂ©to-nitrile anhydre Ă 20°C. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures Ă 20°C.
30 AprĂšs recristallisation dans 1700 cm3 dâĂ©thanol, on obtient 142,1 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de dimĂ©thyl-3,3 oxo-2 butyle fondant Ă 139°C.
Exemp le 12 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 8 mais Ă partir dâune suspension de 23,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de phĂ©nacyle dans 240 cm3 d'ĂącĂ©to-35 nitrile et de 3,9 g de borohydrure de potassium dissous dans 60 cm3 dâeau distillĂ©e, entre 20 et 28°C. La rĂ©action est poursuivie pendant 45 minutes Ă 25°C. Apres addition de 23,8 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 1 N
Κ 16 ! sĂ©paration des cristaux par filtration, lavage, par 15 cm3 dâacĂ©tonitrile glacĂ©, puis trois fois par 180 cm3 au total dâeau distillĂ©e et sĂ©chage sous pression rĂ©duite (0,2 mm de mercure) Ă 40°C, on obtient 13,6 g de (chloro5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâhydroxy-2 phĂ©nyl-2 Ă©thyle fondant Ă U6°G, 5 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de phĂ©nacyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante :
On fait rĂ©agir 38,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dĂ© triĂ©thylammonium et 24,9 g de bromure de phĂ©nacyle dans 250 cm3 dâacĂ©tonitrile ; anhydre entre 20 et 25°G. La rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes Ă 20°C.
AprĂšs recristallisation dans 200 cm3 dâacĂ©tonitrile, on obtient 33,9 g de * * (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de phĂ©nacyle fondant Ă 145°C.
' Lorsque le produit est examinĂ© en I.R. en solution chloroformique on observe environ 95 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 phĂ©nyl-4 thiazo-lidinethione-2 (diminution de la bande carbonyle Ă 1690 cm ), Cette forme 15 nâest pas dĂ©celable lorsque le produit est examinĂ© entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 13 - -
On opĂšre comme Ă lâexemple 4 mais Ă partir dâune suspension de 17,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de [(fluoro-4 phĂ©nyl)-2 oxo-2] 20 Ă©thyle dans 160 cm3 dâacĂ©tonitrile et dâune solution de 2,7 g de borohydrure de potassium dans 40 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 25°C maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 25eC· AprĂšs recristallisation -.dans 70 cm3 dâacĂ©tonitrile, on obtient 13,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phĂ©nyl)-2 hydroxy-2 Ă©thyle fondant Ă 120°C· 25 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de [(fluoro-4 phĂ©nyl)-2 ; oxo-2] Ă©thyle peut etre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante : A une suspension de 61,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans 600 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, entre 20 et 25°C, une solution de 34,5 g de chloro-2 (fluoro-4 phĂ©nyl)-l Ă©thanone-1 dans 30 100 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure Ă 20° C.
Le solide qui cristallise est sĂ©parĂ© par filtration, lavĂ© 3 fois par 600 cm3 au total dâeau distillĂ©e et 3 fois par 450 cm3 au total dâĂ©thanol, / puis sĂ©chĂ© Ă lâair ambiant pendant 16 heures. sv Î- i______:_____________ 17
Le produit obtenu (47,4 g) est purifiĂ© par recristallisation dans 330 cm3 d'acĂ©tonitrile bouillant. AprĂšs filtration de la solution bouillante puis 3 heures de refroidissement Ă 2°C, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s 3 fois par 90 cm3 au total dâacĂ©tonitrile 5 glacĂ© et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure) Ă 45°C. On obtient ainsi 32,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de [(fluoro-4 phĂ©nyl)-2 oxo-2] Ă©thyle fondant Ă 146°C· ; Lorsque le produit est examinĂ© en IR en solution chloroformique on observe une diminution trĂšs importante d'intensitĂ© de la bande carbonyle v -1 . 10 a 1690 cm , correspondant a lâapparition dâenviron 70 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 (fluoro-4 phĂ©nyl)-4 thiazolidinethione-2.
La chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-1 (F. = 50°C) est préparée selon la méthode décrite par R.M. H ANN et J.P. WETHERILL, J. Wash. Acad. Sei., 24, 526 (1934).
15 Exemple 14 - A une suspension de 16,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-2 oxo-2 Ă©thyle dans 150 cm3 de mĂ©thanol on ajoute, Ă 20°C maximum, 10,0 cm3 dâune solution aqueuse de soude 5 N puis, Ă 20°C maximum, une solution de 2,7 g de borohydrure de potassium dans 30 cm3 20 d'eau distillĂ©e. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure Ă 20°C. On ajoute, Ă 20°C maximum, 20 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 5Nâ. Le mĂ©lange rĂ©actionnel est diluĂ© par addition de 250 cm3 d'eau distillĂ©e puis le solide qui prĂ©cipite est sĂ©parĂ© par filtration, lavĂ© 4 fois par , 600 cm3 au total dâeau distillĂ©e et sĂ©chĂ© pendant 16 heures Ă l'air ambiant.
25 Le produit obtenu (17,0 g) est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant en présence de 0,6 g de noir décolorant. AprÚs filtration de la solution bouillante puis 3 heures de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm 30 de mercure) à 45°G. On obtient ainsi 15,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) , dithiocarbamate d'hydroxy-2 (méthyl-3 phényl)-2 éthyle fondant à 122°G. / 18
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-2 oxo-2 Ă©thyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante : A une suspension de 45,7 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans 1000 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 20°G, 5 une solution de 31,9 g de bromo-2 (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-l ĂȘthanone-1 dans 100 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 3 heures Ă 20°C* LâacĂ©tonitrile est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C* 1 Le solide rĂ©siduel est repris par 250 cm3 dâeau distillĂ©e puis, aprĂšs filtration, lavĂ© 3 fois par 600 cm3 au total dâeau distillĂ©e et 2 fois par 300 cm3 au total 10 dâĂ©thanol glacĂ©. AprĂšs sĂ©chage Ă lâair ambiant pendant 16 heures on obtient 35,7 g de cristaux jaunes fondant Ă 128°C, que l'on purifie par recristallisation dans 650 cm3 dâacĂ©tonitrile bouillant : aprĂšs filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement Ă 2°G, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s 2 fois par 200 cm3 au total dâacĂ©tonitrile glacĂ© et 15 sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure) Ă 45°C.
On obtient ainsi 13,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 126°G.
Lorsque le produit est examinĂ© en IR en solution chloroformique on observe une diminution trĂšs importante dâintensitĂ© de la bande carbonyle Ă 20 1660 cm"1 correspondant Ă lâapparition dâenviron 90 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-4 thiazolidinethione-2* > Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium fr. = 130°C) est prĂ©parĂ© selon la mĂ©thode dĂ©crite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
25 La bromo-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanone-1 (Eb.^ = 105°G) est préparée selon la méthode décrite par R.M. LAIRD et R.E. PARKER, J. Am. Chem. Soc., 83, 4277 (1961).
Exemple 15 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune suspension de 30 2,26 g dâhydroxy-4 (pyridyl-2)-3 perhydrothiazine-1,3 thione-2 dans 32 cm3 de mĂ©thanol et de 0,54 g de borohydrure de potassium dissous dans 8 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 40°G maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes entre / 30 et 40°C. AprĂšs recristallisation dans 8 cm3 d'acĂ©tonitrile, on obtient 1,357/g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'hydroxy-3 propyle fondant Ă 93°C. jf/ 19 â Lâhydroxy-4 (pyridyl-2)-3 perhydrothiazine-1,3 thione peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e de la maniĂšre suivante : A une suspension de 90,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thyl-ammonium dans 450 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute,Ă 10°C maximum, une 5 solution de 19,5 g dâacrolĂ©ine dans 45 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure Ă 10°C maximum. On ajoute, Ă 10°G maximum, 144 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 2,3 N. Les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s deux fois par 50 cm3 au total dâacĂ©tonitrile, trois fois par 120 cm3 au total dâeau distillĂ©e et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite 10 (20 mm de mercure) Ă 20eC. On obtient une premiĂšre fraction de 17,8 g de produit fondant Ă 115°C. Le filtrat est Ă©vaporĂ© Ă sec sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure)Ă 45eC. Le rĂ©sidu obtenu est dissous dans 600 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne· La solution organique est lavĂ©e quatre fois par 600 cm3 au total dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (50,0 g) 15 est purifiĂ© par recristallisation dans 150 cm3 dâĂ©thanol. On obtient une seconde fraction de 13,3 g de produit fondant Ă 113-115°C. Les deux fractions sont rĂ©unies et dissoutes dans 170 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne bouillant ; on ajoute 170 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique. AprĂšs 3 heures Ă 2aQ, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s par un mĂ©lange de 15 cm3 de chlorure 20 de mĂ©thylĂšne et de 15 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique, puis deux fois par 60 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,2 mm de mercure) Ă 50°G. On obtient ainsi 23,0 g dâhydroxy-4 (pyridyl-2)-3 perhydrothiazine-1,3 thione-2 fondant Ă 120eC.
Lorsque le produit est examinĂ© en I.R. en solution chloroformique '25 on observe une bande Ă 1725 cm * pouvant correspondre Ă 5 % maximum de pyri-dyl-2 dithiocarbamate de formyl-2 Ă©thyle. On nâobserve pas cette bande lorsque le produit est examinĂ© entre lamelles dans la vaseline.
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. = 95°C) est préparé selon .la. méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1644- 9 (1956).
30 Exemple 1.6 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune solution de 12,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dâoxo-3 butyle dans 160 cm3 de mĂ©thanol et de 2,7 g de borohydruret de potassium dissous dans 40 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 33°C maximum.
La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure Ă 20-33°C. AprĂšs recristallisation / 35 dans 60 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle, on obtient 8,3 g de pyridyl-2 dithiocarbamate / dâhydroxy-3 butyle fondant Ă 104°G. /1L
Ăź 20
Le pyridyl-2 dithiocarbamate d*oxo-3 butyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante : A une suspension de 45,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thyl-ammonium dans 280 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 5°C maximum, une 5 solution de 11,6 g de butĂšne-3 one-2 dans 15 cm3 dâacĂ©tonitĂŻile anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures Ă 2°C. maximum. On ajoute, Ă 0°G maximum, 47,5 cm3 dâune solution Ă©thĂ©rĂ©e dâacide chlorhydrique anhydre 3,5 N.
Le chlorhydrate de triĂ©thylamine est sĂ©parĂ© par filtration et lavĂ© deux fois par un mĂ©lange de 40 cm3 dâacĂ©tonitrile et de 140 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique au total.
10 Les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.
Le rĂ©sidu est traitĂ© par 600 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique. La solution Ă©thĂ©rĂ©e est lavĂ©e deux fois par 240 cm3 au total dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le rĂ©sidu obtenu (30,2 g) est dissous dans 120 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne, on ajoute 25,0 g de silice (0,2 - 0,5 mm) 15 puis Ă©vapore le solvant. La silice imprĂ©gnĂ©e du produit est chargĂ©e sur une colonne de 4 cm de diamĂštre contenant 300 g de silice (0,2 - 0,5 mm). On Ă©lue successivement par un mĂ©lange de 1600 cm3 de cyclohexane et 400 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle, puis par un mĂ©lange de 375 cm3 de cyclohexane et 125 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle, qui sont Ă©liminĂ©s. LâĂ©lution est continuĂ©e avec un mĂ©lange de 1800 cm3 . 20 de cyclohexane et 600 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle. LâĂ©luat est recueilli puis Ă©vaporĂ© Ă sec sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45Î0. Les cristaux obtenus (24,5 g j p.F. vers 65aC) sont traitĂ©s par un mĂ©lange de 60 cm3 dâoxyde dâisopropyle et 60 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique. Les cristaux sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s successivement par un mĂ©lange de 25 cm3 dâoxyde dâiso-. 25 propyle et 25 cm3 dâĂ©ther Ă©thylique, puis deux fois par 50 cm3 d'oxyde dâisopropyle et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 40°G. On obtient ainsi 21,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dâoxo-3 butyle (structure dĂ©terminĂ©e par spectre IR dans la vaseline) fondant Ă 74'°C.
Exemple 17 - 30 On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune suspension de 14,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 pentyle dans 160 cm3 de mĂ©thanol et de 5,4 g de borohydrure de potassium dissous dans 40 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 30°C maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures entre 20 et 30°G. AprĂšs recristallisation dans 65 cm3 dâoxyde dâisopropyle, on obtienĂ© 35 10,3 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dâhydroxy-3 dimĂ©thyl-4,4 pentyle fondant^/ Ă 94°C. / , i ---- - --------------- ------------râ ----- I .. ....................â------ -------
N
21
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de dimĂ©thyl-4,-4 oxo-3 pentyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante s A une suspension de 54,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thyl-ammonium dans 150 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 5°C maximum, une 5 solution de 22,5 g de dimĂ©thyl-2,2 pentĂšne-4 one-3 dans 50 cm3 d'acĂ©tonitrile anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures entre 5 et 20aC. LâacĂ©to-nitrile est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°G. Le rĂ©sidu obtenu est dissous dans 600 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne. La solution organique est lavĂ©e quatre fois par 600 cm3 au total dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur 10 du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (58,0 g) est dissous dans un mĂ©lange de 360 cm3 de chloroforme et 40 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle. La solution est chromatographiĂ©e sur une colonne de 6 cm de diamĂštre contenant 600 g de silice (0,063 - 0,2 mm). On Ă©lue par un mĂ©lange de 720 cm3 de chloroforme et 80 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle qui est Ă©liminĂ©, puis par un mĂ©lange de 3000 cm3 de chloro-.15 forme et 350 cm3 dâacĂ©tate" dâĂ©thyle, qui est recueilli et Ă©vaporĂ© Ă sec sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°G. Le produit obtenu (42,0 g) est purifiĂ© par recristallisation dans 200 cm3 dâoxyde dâisopropyle. On obtient 36,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant Ă 95eC (structure dĂ©terminĂ©e par spectre IR dans la vaseline).
20 La diméthyl-2,2 pentÚne-4 one-3 (P.E.n =65-67·°0) est préparée O, j selon la-méthode décrite par C.W. SPANGLER, J. Org, Chem. 38, 3483 (1973).
Exemple 18 -
On opĂšres comme Ă lâexexiçle 8 mais Ă partir dâune suspension de 13,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 perhydrothiazine-1,3 thione-2 dans 200 cm3 '25 dâacĂ©tonitrile et de 2,7 g de borohydrure de potassium dissous dans 50 cm3 dâeau distillĂ©e,entre 15 et 20ĂG. La rĂ©action est poursuivie pendant 20 minutes Ă -20°C. AprĂšs recristallisation dans 165 cm3 dâoxyde dâisopropyle, on obtient 9,25 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâhydroxy-3 propyle fondant Ă 83°C. /
La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 perhydrothiazine-1,3 thione-2 / 30 peut ĂȘtre prĂ©parĂ©e de la maniĂšre suivante : /jf 22 A une suspension de 91,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans 45Q cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 5°G maximum,une solution de 17,6 g dâacrolĂ©ine dans 45 cm3 dâacĂątonitrile anhydre.
La rĂ©action est poursuivie pendant 90 minutes Ă 5°G maximum· Les cristaux 5 apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s par 50 cm3 dâacĂ©tonitrile glacĂ©, puis quatre fois par 480 cm3 au total dâeau distillĂ©e et sĂ©chĂ©s Ă lâair. Le produit obtenu (38,8 g ; P.F· = 136-137°C)est purifiĂ© par recristallisation dans 240 cm3 dâacĂ©tonitrile· On obtient 33,2 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 perhydrothiazine-1,3 thione-2 fondant Ă 141°C.
10 Lorsque le produit est examiné en IR en solution chloroformique on observe une bande à 1720 cm pouvant correspondre à 5 °L maximum de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de formyl-2 éthyle. On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium 15 (P.F· = 130°C) est préparé selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet U.S. 3 726 880.
Exemple 19 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune suspension de 17,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâoxo-3 butyle dans 220 cm3 de 20 mĂ©thanol et de 3,44 g de borohydrure de potassium dissous dans 55 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 30°C maximum· La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 30°G. Le produit obtenu (14,2 g ; P.F. = ii5eC) est dissous dans 500 cm3 de chloroforme. La solution est chromĂątographiĂ©e sur 140 g de silice (0,2-0,5 mm) contenue dans une colonne de 3,4 cm de diamĂštre. On Ă©lue par 1500 cm3 25 de chloroforme quâon Ă©limine, puis par 4 litres de chloroforme. LâĂ©luat recueilli est Ă©vaporĂ© Ă sec sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C.
Le produit chromatographie (11,4 g) est recristallisĂ© dans 85 cm3 dâacĂ©tonitrile. On obtient 11,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâhydroxy-3 , butyle fondant Ă 122°G.
30 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâoxo-3 butyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante : A une suspension de 110,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans 540 cm3 de chloroforme anhydre on ajoute, Ă 5°C . . maximum, une solution de 25,6 g de butĂšne-3 one-2 dans 90 cm3 de chloroforme / 35 anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure Ă 5°C maximum· On ajoutey Ă !-:-- ' 23 Q°C maximum, 97 cm3 dâune solution Ă©thĂ©rĂ©e dâacide chlorhydrique 3,7 N et dilue par 500 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavĂ©e 3 fois par 450 cm3 au total dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e.
Le rĂ©sidu obtenu (95,0 g) est dissous dans 300 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne, 5 on ajoute 60,0 g de silice (0,2-0,5 mm) puis Ă©vapore le solvant. La silice imprĂ©gnĂ©e du produit est chargĂ©e sur une colonne de 7,5 cm de diamĂštre contenant 900 g de silice (0,2-0,5 mm). On Ă©lue par un mĂ©lange de 6 litres de cyclo-hexane et 1 litre dâacĂ©tate dâĂ©thyle,qui est Ă©liminĂ©,puis par un mĂ©lange de 11,4 litres de cyclohexane et 6,6 litres dâacĂ©tate dâĂ©thyle qui est recueilli 10 et Ă©vaporĂ© Ă sec sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C. Le produit obtenu (65,2 g ,* P.F. = 116eC) est purifiĂ© par deux recristallisations, successivement dans 210 cm3 dâacĂ©tonitrile puis dans un mĂ©lange de 250 cm3 de chloro- forme et de 250 cm3 d'Ă©ther Ă©thylique. On obtient 47,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâoxo-3 butyle fondant Ă 120°C (structure dĂ©terminĂ©e par 15 spectre IR dans la vaseline).
Exemple 20 -
On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune suspension de 15,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 pentyle dans 160 cm3 de mĂ©thanol et de 2,75 g de borohydrure de potassium dissous 20 dans 40 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 30eC maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 3 heures entre 20 et 30flC. AprĂšs recristallisation dans 60 cm3 d'acĂątonitrile, on obtient 12,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâhydroxy-3 dimĂ©thyl-4,4 pentyle fondant Ă 120°G.
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 25 pentyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© selon lâune ou lâautre des mĂ©thodes suivantes : A) A une suspension de 82,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de trâiĂ©thylammonium dans 400 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 5°C maximum, une solution de 30,0 g de dimĂ©thyl-2,2 pentĂšne-4 one-3 dans 60 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 3 heures entre 30 5 et 20°C. Les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration ; le filtrat est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C. Le rĂ©sidu obtenu et les cristaux prĂ©alablement sĂ©parĂ©s sont dissous dans 750 cm3 de chlorure de mĂ©thylĂšne. La solution organique est lavĂ©e 4 fois par 600 cm3 au total dâeau distillĂ©e-, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le produit obtenu (98,0 g) 35 est dissous dans 400 cm3 de chloroforme. La solution est chromatographiĂ©e sur / f : \ â- ' " ĂŻ 24 une colonne de 6,8 cm de diamĂštre contenant 800 g de silice (0,063-0,2 mm).
On Ă©lue par 2,6 litres de chloroforme qui sont Ă©liminĂ©s, puis par 7,2 litres de chloroforme qui sont recueillis et Ă©vaporĂ©s Ă sec. Le produit obtenu (85,0 g) est purifiĂ© par recristallisation dans 350 cm3 dâacĂ©tonitrile. On obtient 70,0 g 5 de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant Ă 111°G (structure dĂ©terminĂ©e par spectre IR dans la vaseline).
B) A une suspension de 6,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate , de triĂ©thylammonium dans 25 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 20°G, 6,0 g d'iodure de dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 pentyl trimĂ©thylammonium. La rĂ©action est - ' 10 poursuivie pendant 6 heures Ă 20°G. On ajoute 25 cm3 dâeau distillĂ©e. Les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s trois fois par 30 cm3 au total dâeau distillĂ©e et sĂ©chĂ©s Ă lâair Ă 20°G. Le ptĂŽduit obtenu (5,1 g ; P.F. = 110°G) est recristallisĂ© dans 15 cm3 dâacĂ©tonitrile. On obtient 3,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant 15 Ă 111Ÿ.
Lâiodure de (dimĂ©thyl-4,4 oxo-3 pentyl) trimĂ©thylammonium (P.F. inst. = 260°C) est prĂ©parĂ© selon la mĂ©thode dĂ©crite par A.N. KOST et V.V. ERSHOV, Zhur. Obshchei Khim. 27, 1722-26 (1957).
Exemple 21 - 20 On opĂšre comme Ă lâexemple 3 mais Ă partir dâune suspension de 28,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d*oxo-3 phĂ©nyl-3 propyle dans 840 cra3 de mĂ©thanol et de 9,0 g de borohydrure de potassium dissous dans 120 cm3 dâeau distillĂ©e, Ăą 30°C maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 20 heures entre 20 et 25°C. On sĂ©pare par filtration du mĂ©lange rĂ©actionnel 5,5 g de produit de 25 dĂ©part nâayant pas rĂ©agi. Le filtrat est Ă©vaporĂ© Ă sec. Le rĂ©sidu (20,0 g) est * dissous .dans 200 cm3- de chloroforme. La solution est Chromatograph!Ă©e sur 400 g d< silice (0,063-0,2 mm) rĂ©partie dans une colonne de 5 cm de diamĂštre. On Ă©lue par 2 litres de chloroforme quâon Ă©limine, puis par 4,5 litres de chloroforme. LâĂ©luat recueilli est Ă©vaporĂ© Ă sec sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 30 45·°0. Le produit chromatographie (14,4 g) est recristallisĂ© dans 40 cm3 dâacĂ©tonitrile. On obtient 9,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate f d'hydroxy-3 phĂ©nyl-3 propyle fondant Ă 91°G. / / f 25
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâoxo-3 phĂ©nyl-3 propyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante ĂŻ
On opĂšre comme Ăą lâexemple 17 mais Ă partir dâune suspension de 65.0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans un 5 mĂ©lange de 225 cm3 dâacĂ©tonitrile et 25 cm3 dâeau distillĂ©e et dâune solution de 26,5 g de phĂ©nyl-1 propĂšne-2 one-1 dans 50 cm3 dâacĂ©tonitrile, Ă 5°C maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 3 heures entre 5 et 20ĂC. Les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s 3 fois par 60 cm3 au total dâacĂ©to-* nitrile glacĂ© puis par 50 cm3 dâoxyde dâisopropyle et sĂ©chĂ©s sous pression 10 rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 40°C. On obtient 57,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâoxo-3 phĂ©nyl-3 propyle fondant Ă 159°C.
La phényl-1 propÚne-2 one-1 feb = 117-118flC) est préparée selon la méthode décrite par F.F. BLICKE et J.H. BURGKHALTER, J. Amer. Chem. Soc., 64, 454 (1942).
15 Exemple 22 - « On opĂšre comme Ă lâexemple 1 mais Ă partir dâune suspension de 25.0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phĂ©nyl)-3 oxo-3 propyle dans 225 cm3 d'acĂ©tonitrile et dâune solution de 5,6 g de borohydrure de potassium dans 56 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 25°C maximum. La rĂ©action est 20 poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 25°C. Lâhuile rĂ©siduelle ainsi obtenue (20,2 g) est dissoute dans 100 cm3 dâun mĂ©lange de 80 cm3 de chloroforme et 20 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle et chromatographiĂ©e sur une colonne de 4 cm de diamĂštre contenant 450 g de silice (0,063-0,02 mm), on Ă©lue avec un mĂ©lange de * 800 cm3 de chloroforme et 200 cm3 dâacĂ©tate d'Ă©thyle que lâon Ă©limine, puis 25 avec 2500 cm3 dâun mĂ©lange de 2000 cm3 de chloroforme et 500 cm3 d'acĂ©tate d'Ă©thyle que l'on Ă©vapore sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 50°C.
Le produit obtenu (16,5 g) est recristallisé dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant* AprÚs filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont séparés par 30 filtration, lavés 4 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45°C* On obtient ainsi 12.1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phényl)-3 hydroxy-3 propyle fondant à 86°C.
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phĂ©nyl)-3 35 oxo-3 propyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© comme il est dĂ©crit Ă lâexemple 3 mais Ă / partir d'une suspension de 54,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate Ă sfy 26 triĂ©thylammonium dans 450 cm3 dâacĂ©tonitrile et de 58,4 g d.âiodure de (fluoro-4 phĂ©nyl)-3 oxo-3 N,N,N-trimĂ©thylpropa:naminiuin-l. La rĂ©action est poursuivie pendant 5 heures Ă 20°C. AprĂšs recristallisation dans 160 cm3 d'acĂ©tonitrile bouillant on obtient 13,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithio-5 carbamate de (fluoro-4 phĂ©nyl)-3 oxo-3 propyle fondant Ă 144°C.
Lâiodure de (fluoro-4 phĂ©nyl)-3 oxo-3 N,N,N-trimĂ©thylpropanaminium-l peut ĂȘtre prĂ©parĂ© en opĂ©rant de la maniĂšre suivante : A une solution de 56,0 g de (fluoro-4 phĂ©nyl)-! Ă©thanone dans 200 cm3 dâĂ©thanol, on ajoute 32,6 g de chlorhydrate de dimĂ©thylamine, 1 cm3 * 10 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 12 N et 12,0 g de polyoxymĂ©thylĂšne.
AprĂšs 3 heures de chauffage au reflux on ajoute Ă nouveau 6,0 g de polyoxymĂ©thylĂšt et chauffe au reflux pendant 16 heures supplĂ©mentaires.Le mĂ©lange rĂ©actionnel est refroidi jusquâĂ 20°G puis additionnĂ© de 300 cm3 dâĂ©ther diĂ©thylique.
Le solide qui prĂ©cipite est sĂ©parĂ© par filtration, lavĂ© 3 fois par 300 cm3 15 au total dâĂ©ther diĂ©thylique et sĂ©chĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 25°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 65,0 g de chlorhydrate de dimĂ©thylamino-2 (fluoro-4 phĂ©nyl)-! Ă©thanone-1 fondant Ă 180°C, que l'on dissout dans 60 cm3 dâeau distillĂ©e* A la solution ainsi obtenue on ajoute 1100 cm3 dâĂ©ther diĂ©thylique et 30 cm3 dâune solution aqueuse de soude 10 N, 20 agite pendant 2 minutes et dĂ©cante la phase organique. La phase aqueuse est rĂ©extraite 2 fois par 300 cm3 au total dâĂ©ther diĂ©thylique* Les extraits Ă©thĂ©rĂ©s sont rĂ©unis, sĂ©chĂ©s sur sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©s sous pression / rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 40°C* A lâhuile rĂ©siduelle (52,2 g) dissoute dans 250 cm3 dâacĂ©tonitrile âą 25 anhydre on ajoute 42,5 g dâiodure de mĂ©thyle entre 20 et 50°C maximum* La rĂ©action est poursuivie pendant 2 heures Ă 20°G, puis on ajoute 300 cm3 dâĂ©ther diĂ©thylique. Le solide qui prĂ©cipite est sĂ©parĂ© par filtration, lavĂ© 3 fois par 300 cm3 au total dâĂ©ther diĂ©thylique et sĂ©chĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 25°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 65,5 g d'iodure 30 de (fluoro-4 phĂ©nyl)-3 oxo-3 N,N,N-trimĂ©thylpropanĂąminium-l fondant Ă 230°C*
Exemple 23 - ». On opĂšre comme Ă l'exemple 1 mais Ă partir dâune suspension de 20,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-3 oxo-3 propyle dans 280 cm3 dâacĂ©tonitrile et dâune solution de 4,7 g de borohydrure 35 de potassium dans 70 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 30°C maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 30 minutes entre 25 et 30°C* AprĂšs recristallisation dans / 100 cm3 dâoxyde d'isopropyle, on obtient 10,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithib-carbamate dâhydroxy-3 (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-3 propyle fondant Ă 74°G. /m 27
Le (chlorÎż-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-3 oxo-3 propyle peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante : A une suspension de 47,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triĂ©thylammonium dans 400 cm3 d*acĂ©tonitrile anhydre on ajoute entre 18 et 5 20°Gj par petites quantitĂ©s, 52,0 g dâiodure de (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-3 oxo-3 N ,N ,N-trimĂ©thylpropanaminium-l. La rĂ©action est poursuivie pendant 6 heures Ă 20° G.
On ajoute au mĂ©lange rĂ©actionnel 400 cm3 dâeau distillĂ©e et le solide qui prĂ©cipite est sĂ©parĂ© par filtration, lavĂ© 4 fois par 800 cm3 au total 10 dâeau distillĂ©e et sĂ©chĂ© pendant 16 heures Ă lâair ambiant.
Le produit obtenu (37,5 g) est dissous dans 300 cm3 de chloroforme, on ajoute 60,0 g de silice (0,2-0,5 mm) puis Ă©vapore le solvant. La silice " * imprĂ©gnĂ©e du produit est dĂ©posĂ©e sur une colonne de 4 cm de diamĂštre contenant 700 g de silice (0,2 - 0,5 mm). On Ă©lue avec 1,5 litre de chloroforme que 15 lâon Ă©limine, puis avec 3 litres de chloroforme que lâon Ă©vapore sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 50°C. Le produit obtenu (31,3 g) est recristallisĂ© dans 100 cm3 dâacĂ©tonitrile bouillant. AprĂšs filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement Ă 2°G, les cristaux apparus sont sĂ©parĂ©s par filtration, lavĂ©s 2 fois par 50 cm3 au total dâacĂ©tonitrile glacĂ© 20 et sĂ©chĂ©s sous pression rĂ©duite (0,1 mm de mercure) Ă 45°C. On obtient ainsi 30,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-3 oxo-3 propyle fondant Ă 153°G· Lâiodure de (mĂ©thyl-3 phĂ©nyl)-3 oxo-3 N,N,N-trimĂ©thylpropanaminiun-l (F· â 240°C) est prĂ©parĂ© par analogie avec la mĂ©thode de prĂ©paration de lâioduĂŠ 25 de (mĂ©thyl-2 phĂ©nyl)-3 oxo-3 N,N,N-trimĂ©thylpropanaminium-l par E.D. THORSETT et F.R. STEEMITZ, Syn. Commun., 2 (6). 375-81 (1972).
Exemple 24 - â A une suspension de 42,0 g de (pyridyl-2)-3 rhodanine dans 650 cm3 de mĂ©thanol on ajoute, Ă 30°G maximum, une solution de 21,5 g de borohydrure de 30 potassium dans 150 cm3 dâeau distillĂ©e. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 30^0. Le mĂ©thanol est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C. Le rĂ©sidu est traitĂ© par 300 cm3 dâeau distillĂ©e, puis par 80 cm3 dâune solution aqueuse dâacide chlorhydrique 5 N. Lâhuile relarguĂ©e est extraite 3 fois par 400 cm3 au total de chlorure de mĂ©thylĂšne. La solution 35 organique est lavĂ©e par 100 cm3 dâeau distillĂ©e, sĂ©chĂ©e sur du sulfate de sodium et Ă©vaporĂ©e. Le rĂ©sidu huileux obtenu (27,0 g) est dissous dans 60 cm3 / de chlorure de mĂ©thylĂšne ; la solution obtenue est chromatographiĂ©e sur 400 js 28 da silice (0,063-0,2 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamĂštre. On Ă©lue par 5 litres de chlorure de mĂ©thylĂšne qui sont Ă©liminĂ©s, puis par 10 litres de chlorure de mĂ©thylĂšne quâon Ă©vapore. AprĂšs recristallisation du produit obtenu (20,0 g) dans un mĂ©lange de 100 cm3 dâacĂ©tonitrile et de 100 cm3 dâoxyde 5 dâisopropyle, on obtient 12,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d*hydroxy-2 Ă©thyle fondant Ă 88°C.
La (pyridyl-2)-3 rhodanine (P.F. = 98°C) est préparée selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1648 (1956).
Exemple 25 - 10 On opĂšre comme Ă lTexemplĂŽ 24 mais Ă partir dTune suspension de 22,4 g de (pyridyl-2)-3 thioxo-2 perhydrothiazine-1,3 one-4 dans 300 cm3 de mĂ©thanol et de 10,8 g de borohydrure de potassium, dissous dans 75 cm3 dâeau distillĂ©e, Ă 40°G maximum. La rĂ©action est poursuivie pendant 1 heure entre 25 et 40°C. Le mĂ©lange rĂ©actionnel est Ă©vaporĂ© Ă sec et le rĂ©sidu (21,5 g) est dissous 15 dans un mĂ©lange de 70 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle et 30 cm3 de cyclohexane. La solution est chromatographiĂ©e sur 300 g de silice (0,2-0,5 mm) repartie dans une colonne di 4,5 cm de diamĂštre. On Ă©lue avec un mĂ©lange de 520 cm3 dâacĂ©tate dâĂ©thyle et 180 cm3 de cyclohexane quâon Ă©limine, puis avec un mĂ©lange de 1660 cm3 dâacetate dâĂ©thyle et 540 cm3 de cyclohexane. LâĂ©luat recueilli est Ă©vaporĂ© Ă sec sous 20 pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°G. On obtient 12,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dâhydroxy-3 propyle fondant Ă 93°C.
La (pyridyl-2)-3 thioxo-2 perhydrothiazine-1,3 one-4 (P.F. = 157°C) est préparée selon la méthode décrite dans le brevet américain 3 732 216.
Exemple 26 - 25 A une suspension de 27,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triĂ©thyl- -1 ammonium dans 250 cm3 dâacĂ©tonitrile anhydre on ajoute, Ă 20°G, une solution de 8,25 g dâhydroxymĂ©thyl-2 oxiranne en solution dans 30 cm3 d1acĂ©tonitrile anhydre. La rĂ©action est poursuivie pendant 16 heures Ă 20°G.
L*acĂ©tonitrile est Ă©vaporĂ© sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) 30 Ă 45°C· Lâhuile rĂ©siduelle ainsi obtenue (24,3 g) est dissoute dans 200 cm3 de chloroforme et chromatographiĂ©e sur une colonne de 5,5 cm de diamĂštre contenant 500 g de silice (0,02-0,5 mm). On Ă©lue avec 3,5 litres de chloroforme que lâon Ă©limine, puis avec 1,3 litre de chloroforme que lâon Ă©vapore 35 sous pression rĂ©duite (20 mm de mercure) Ă 45°C. Le solide rĂ©siduel est repris par 100 cm3 de chloroforme, sĂ©parĂ© par filtration, lavĂ© 3 fois par 30 cm3 au / total de chloroforme et sĂ©chĂ© sous pression rĂ©duite (o,l mm de mercure) Ă kĂfZ·
Il· 29
On obtient ainsi 14}0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de . dihydroxy-2,3 propyle fondant Ă 98°G et en tous points semblable au / produit obtenu Ă lâexemple 4* iu 30
La prĂ©sente invention concerne Ă©galement les mĂ©dicaments qui contiennent au moins un produit de formule gĂ©nĂ©rale (I)(Ă©ventuellement sous forme de sel non toxique) Ă lâĂ©tat pur ou sous forme de compositions qui le contiennent en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles 5 et pharmaceutiquement acceptables et Ă©ventuellement avec dâautres produits, compatibles et physiologiquement actifs. Ces mĂ©dicaments peuvent ĂȘtre utilisĂ©s par voie orale, parentĂ©rale ou rectale.
Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules ou des granulés. Dans ces 10 compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent ĂȘtre 15 utilisĂ©es des Ă©mulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des Ă©lixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent Ă©galement comprendre des substances autre que les diluants, par exemple des produits mouillants, Ă©dulcorants ou aromatisants.
20 Les compositions pour administration parentĂ©rale peuvent ĂȘtre des solutions stĂ©riles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des Ă©mulsions*
Comme solvant ou vĂ©hicule, on peut employer le propylĂšneglycol, le polyĂ©thylĂšneglycol,· les huiles vĂ©gĂ©tales, en particulier lâhuile dâolive ou des esters organiques injectables tels que lâolĂ©ate dâĂ©thyle. Ces compositions peuvent 25 Ă©galement contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, Ă©mul-* sifiants et dispersants. La stĂ©rilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple Ă lâaide dâun filtre bactĂ©riologique, en incorporant Ă la composition des agents stĂ©rilisants ou par chauffage. Elles peuvent ĂȘtre Ă©galement * prĂ©parĂ©es sous forme de compositions stĂ©riles qui peuvent ĂȘtre dissoutes au 30 moment de lâemploi dans de lâeau stĂ©rile ou tout autre milieu stĂ©rile injectable.
Les compositions pour administration rectale sent des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
55 Dans ces diverses compositions la matiĂšre active, lorsquâelle nâest pas dissoute, est avantageusement sous forme micronisĂ©e.
Les produits selon lâinvention sont utiles comme anthelminthiquea^' 31
En mĂ©decine vĂ©tĂ©rinaire, les produits selon lâinvention peuvent ĂȘtre utilisĂ©s dans le traitement des helminthiases Ă nĂ©matodes des bovins, ovins, Ă©quins et caprins Ă des doses conprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements de 1 Ă 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids corporel 5 de lâanimal en doses filĂ©es, ainsi que pour lâĂ©limination des strongles gastrointestinaux du mouton et des nĂ©matodes intestinaux du chien.
En mĂ©decine humaine, les produits selon lâinvention peuvent ĂȘtre utilisĂ©s pour Ă©liminer les anguillules, les ascaris et les ankylostomes Ă des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements 10 durant de 1 Ă 3 jours.
* Les produits selon lâinvention peuvent ĂȘtre Ă©galement parti culiĂšrement utiles en thĂ©rapeutique dans le traitement et la prĂ©vention des filarioses humaines : filarioses eutanĂ©o-dermiques (onchocercose, loase, dracunculose), filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).
15 En thĂ©rapeutique humaine, les doses dĂ©pendent de lâeffet recherchĂ© et de la durĂ©e du traitement ; elles sont gĂ©nĂ©ralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie intramusculaire pour un adulte au cours de traitements durant de 1 Ă 30 jours.
Dâune façon gĂ©nĂ©rale, le mĂ©decin ou le vĂ©tĂ©rinaire dĂ©terminera la 20 posologie quâil estime la plus appropriĂ©e en fonction de lâĂąge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet Ă traiter.
Les exemples suivants, donnĂ©s Ă titre non limitatif, illustrent âądes compositions selon lâinvention.
Exemple A - 25 On prĂ©pare selon la technique habituelle des comprimĂ©s dosĂ©s Ă 25 mg ayant la composition suivante : - (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dâhydroxy-2 Ă©thyle ... 25 mg â - amidon de blĂ© ··· 125 mg - silice colloĂŻdale ... 45 mg 30 - stĂ©arate de magnĂ©sium ... 5 mg
Exemple B -
On prĂ©pare selon la technique habituelle des comprimĂ©s dosĂ©s Ă 25 mg ayant la composition suivante : - pyridyl-2 dithiocarbamate dâhydroxy-3 propyle ... 25 mg 35 - amidon de blĂ© ... 125 mg - silice colloĂŻdale ... 45 mg .
- stéarate de magnésium ... 5 mg /
Claims (7)
- 32 REVEND I .G A T I 0 N S
- 1. Un nouveau dithiocarbamate caractĂ©risĂ© en ce quâil rĂ©pond Ă la formule gĂ©nĂ©rale : E3 *4 |fVSl R. - GH'(GH-) -NT- S - G - NH , - 2 l 2 n II OH S dans laquelle le symbole R^ reprĂ©sente un atome dfhydrogĂšne ou dâhalogĂšne en position -4, -5 ou -6, et 1°) n est Ă©gal Ă O et a) .R2 reprĂ©sente un radical alcoyle contenant 2 Ă 4 atomes de carbone substituĂ© en position autre que -1 [par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino 10 (dont les parties alcoyle peuvent former, avec lâatome dâazote auquel elles sont rattachĂ©es, un hĂ©tĂ©rocycle saturĂ© Ă 5 ou 6 chaĂźnons contenant Ă©ventuellement un autre hĂ©tĂ©roatome choisi parmi lâoxygĂšne, le soufre ou un atome dâazote secondaire ou tertiaire), carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome dâazote auquel elles sont rattachĂ©es, un 15 hĂ©tĂ©rocycle saturĂ© Ă 5 ou 6 chaĂźnons contenant Ă©ventuellement un autre hĂ©tĂ©ro-atome choisi parmi lâoxygĂšne, le soufre ou un atome dâazote secondaire ou tertiaire), ou cyano], dialcoyloxymĂ©thyle, phĂ©nylthiomĂ©thyle, phĂ©nyl-1 cyclopropyle, mĂ©thyl-1 cyclo-hexyle, phĂ©nyle substituĂ© (par un radical amino en position -2 ou par deux 20 radicaux identiques choisis parmi hydroxy, mĂ©thyle ou mĂ©thoxy), naphtyle-1, pyridyle-4, et Rg et R^ reprĂ©sentent chacun un atome dâhydrogĂšne, b) reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne ou un radical alcoyle contenant 1 Ă 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 Ă 4 atomes de carbone subs- 25 tituĂ© (par 1 Ă 3 atomes dâhalogĂšne ou par un radical phĂ©nyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, alcanoyloxy, alcanoyloxyalcoyloxy ou alcanoyloxy-alcoylthio), un radical cycloalcoyle contenant 3 Ă 6 atomes de carbone, un radical cyclohexĂ©nyle, un radical phĂ©nyle (Ă©ventuellement substituĂ© par un j 30 atome dâhalogĂšne ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro)y\j un radical thĂȘnyle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle, jy/ 33 ÎÎ R^ reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne, un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R^ un radical alcoylĂšne contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la charne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie dâun cycle benzĂ©nique et 5 R^ reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne ou un radical alcoyle, ou bien 2°) n est Ă©gal Ă 1 et le symbole reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne, un radical alcoyle ou un radical phĂ©nyle Ă©ventuellement substituĂ© par 1 ou 2 substituants identiques choisis parmi les atomes dâhalogĂšne ou les radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, nitro ou amino et 10 R3 et R^ reprĂ©sentent un atome dâhydrogĂšne, * Ă©tant entendu que les radicaux et portions alcoyles et alcanoyles citĂ©s ci-dessus sont droits ou ramifiĂ©s et que, sauf mention spĂ©ciale, ils contiennent de 1 Ă 4 atomes de carbone, ainsi que lorsquâils existent, leurs isomĂšres optiques, leurs sels mĂ©talliques, 15 leurs sels dâaddition avec les bases azotĂ©es et leurs sels dâaddition avec les acides,
- 2. Un procĂ©dĂ© de prĂ©paration dâun produit selon la revendication 1 caractĂ©risĂ© en ce que lâon rĂ©duit en milieu alcalin un produit de formule gĂ©nĂ©rale : ,-ĂV fW-l -»fv rv (GH) N-1; ^ a, (CH9) N-L , j_ 2 11 H -Ă 20 dans laquelle R.^, R2» R3» R4 et n Sont dÂźfinis selon la revendication 1, par * toute mĂ©thode connue en soi pour rĂ©duire une fonction cĂ©tone sans toucher au reste de la molĂ©cule, puis sĂ©pare Ă©ventuellement le produit obtenu en ses iso-â mĂšres optiques et le transforme Ă©ventuellement en sel mĂ©tallique, en sel dâaddition avec une base azotĂ©e, ou en sel dâaddition avec un acide lorsquâils 25 existent.
- 3. Un procĂ©dĂ© selon la revendication 2 , caractĂ©risĂ© en ce que lâon rĂ©duit / un produit de formule gĂ©nĂ©rale : rj, f * 34 ÎœÎĄÎ (\, r_ 1 v'pv »aJâÎ,Χ '. â vjAâ· !âUr * VI Îż ÎÎ dans laquelle R^, R^, et n sont dĂ©finis comme dans la revendication 1, au moyen dâun borohydrure alcalin, Ă©ventuellement en prĂ©sence dâune base, puis sĂ©pare Ă©ventuellement le produit obtenu en ses isomĂšres optiques et le trans-5 forme Ă©ventuellement en sel mĂ©tallique, en sel dâaddition avec une base * azotĂ©e, ou en sel dâaddition avec un acide lorsquâils existent.
- 4. ProcĂ©dĂ© de prĂ©paration dâun produit selon la revendication 1 et dans la > formule duquel Rj est dĂ©fini selon la revendication 1, R2 reprĂ©sente un atone dâhydrogĂšne et, n Ă©tant Ă©gal Ă O, R^ et R^ reprĂ©sentent des atomes dâhydro-10 gĂšne ou des radicaux alcoyle ou bien, n Ă©tant Ă©gal Ă 1, R^ et reprĂ©sentent des atomes dâhydrogĂšne, caractĂ©risĂ© en ce que lâon rĂ©duit un produit de formule gĂ©nĂ©rale : v(V fV ( CH ) N-J* i 0 dans laquelle R^ , R^ , R^ et n^sont dĂ©finis comme ci-dessus. 15 5 - Un procĂ©dĂ© selon la revendication 4, caractĂ©risĂ© en ce que l'on rĂ©duit H un produit de formule gĂ©nĂ©rale : R4 R3./y (CH J ,-! . &1 0 dans laquelle R^ , R^ , R^ et n sont dĂ©finis comme dans la revendication 4» / au moyen dâun borohydrure alcalin. /y * 35 ÂŁ
- 6. Un procĂ©dĂ© de prĂ©paration dâun produit selon la revendication 1 et dans la formule duquel n est Ă©gal Ă 0, R^ est dĂ©fini selon la revendication 1, reprĂ©sente un atome dâhydrogĂšne, un radical alcoyle contenant 1 Ă 8 atomes de carbone, alcoyle contenant 1 Ă 4 atomes de carbone(substituĂ© par un 5 radical hydroxy, alcoyloxy ou alcoylthio)-,un radical phĂ©nyle (Ă©ventuellement substituĂ© par un atome dâhalogĂšne ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro) ou un radical thiĂ©nyle-2, et R3 et R^ reprĂ©sentent des atomes dâhydrogĂšne, caractĂ©risĂ© en ce que lâon fait agir un dithiocarbamate de formule gĂ©nĂ©rale : v t^S io Ri~ ~f~ Π© ' 4 %^·ÎÎâ}·3 â HH(R6)3 S dans laquelle R^ est dĂ©fini selon la revendication 1 et les symboles R^,qui sont identiques ou diffĂ©rents,reprĂ©sentent chacun un radical alcoyle contenant 1 Ă 4 atomes de carbone, sur un Ă©poxyde de formule gĂ©nĂ©rale : 15 dans laquelle R^ est dĂ©fini comme ci-dessus puis sĂ©pare Ă©ventuellement le produit obtenu en ses isomĂšres optiques·
- 7. MĂ©dicament caractĂ©risĂ© en ce quâil contient au moins un produit selon la revendication 1 Ă lâĂ©tat pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et *20 pharmaceutiquement acceptables. Uesains : ....../..........planches ......3d(ft......pages dont ........A.......pane de garde .....SJ........do description ç H.......da revendication:· .......Z........abrĂ©gĂ© descriptif JLuxembcvrp, la U$ nr»A*n«rrnĂź>u uvtĂą Le rnaKferpira : /y Charles MĂŒnchen
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