LU82025A1 - Preparation pharmaceutique comprenant un glycoside cardiaque en combinaison avec un polymere - Google Patents

Description

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Revendicsti::n ce ia priorité .·. :p.

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SF.EUZT D » I Ι-Γν'ΕΙΤΤΙΟΙ-:

Préparation pharmaceutique comprenant un giycosiôe cerciague en combinaison avec ur.. ooiyn.ère.

Gociété cire: Pbriebolacet rassie, à Kzlrcal, Suède.

CGoV5.'~·ΓΙ0" ΙΓΕΞΕΙΕ-ΓΙΟΙΠΙ: csr.anôe ce brevet cét>osee eu même non en Suède le 1- cecer.bre 197& sous le r.e 7£1324S. 3.

inventeurs: 1-2.. G.K. rJrrZLGESn et C.E. 5 3-GENÜG F G V :i"-

La présence invention concerne une nouvelle préparation n'r-arr.eceuticue commérant ur. civeorice cicitali? eu ur. co.~nc.s-i sirr.ilaire efficace cens le traitement ces désordres cardiaques, et ur. procédé pour la production c5une telle prép-=ratior. ctr.s: cu’ur.e néthoce ce tralternent utilisant cette préparation. /..p...

L’un ces objets de ia rxésente invention est 5e prévoir tplip' ^ z~ f .......

une préparation pbrraceuticu~ c-ars laquelle un çlpccsic' 'Jy cardiaque est inclus, est protégée contre une décomposition appréciable dans l’environnement acide de l’estomac d’un ··'1 mammifère, y compris l’homme, sans perdre la biodisponibilité lors de sa libération et de l’absorption intestinale.

Un autre objet de l’invention est de prévoir une préparation pharmaceutique donnant une libération soutenue ou contrôlée d’un glycoside carciacue oui y est inclus, sans perte de biodisponibilité.

Technioue antérieure.

Les glycosides digitalis ou çlycosides cardiaques constituent une classe de médicaments parmi lesquels se trouvent en emploi courant certains médicaments très vieux. Leur utilité principale se trouve dans le traitement de certains désordres, tels l’insuffisance cardiaque et des arrythmies cardiaques. L’expression "çlycosides cardiaques" telle qu’employée ici, couvre des çlycosides ciçitclis eue l’or, trouve dans la nature et qui sont thérapeutiquement efficaces ainsi eue ces cornueses similaires c5origines différentes comprenant des composés pouvant être préparés comme dérivés semi-syr.théticues ce composés eue l’or, trouve cens la nature, quelle que soit la mar.i£-e dont ils ont été obtenus. Ci-après, les çlycosi5e£ cErci&aues sont mentionnés lorsque l’occasion se présente comme étant "1 ’ in créé der. t actif".

Les çlycosides· cardiaques sont brisés dans ur. environne: ent soi ce. Cet effet est observé nlus r-.éci^-den-ert avec le dtroutne, -S^ar-atos; ce Z, le c:ritox-.e e- E nrcscill ar ic ine .

! J.ir.sn, la ciçcxine est hydrelvsée trs£ rapid ©.tient car.s une solution tsrpor. c’ur. y H égal έ 1 laissa-1 eue ICI. après enposrtron partant ure..e-u.re. Cr.e teil« céccmnositicr. se profuta ' . .

oanlomont "in vivo11 ; ainsi il a été décrit que 40>; à’une cioi;e donnée pourrôy être brises. Comme eertcins des produits de l'hydrolyse présentent une activité biologique substantiellement plus basse que celle de la substance mère, cela signifie que la réoonse thérapeutique d’une dose donnée de çlycoside cardiaque pourra varier d’un individu à l'autre et entre les moments de 1’administrationjSelon la curée plus ou moins grande des séjours de la préparation dans l’estomac et selon le pH qui prédomine au moment du passage.

Il est également connu car.s la littérature eue les sucs gastriques conventionnels qui résistent aux préparations '···,·.· de glycoside cigitalis tels les comprimés présentant un revêtemient entérique conventionnel, donnent une biocispombilite .

réduite du glycoside. Le fait que les glycosides digitalis sont difficilement solubles en milieu aqueux les rend ce plus difficilement acceptables cans les préparations pnarrracemcues tout en obtenant une biodisponibilité satisfaisante.

Les çlycosices cicitalis nrésentar.t en car. er ai ur. me.; ce théraoeuciçue étroit, c'est-à-dire le ccse qui procure xes effets tonieues ou autres effets secondaires incesiratr.es n’est pas plus grande que la dose th~rap?uti~uem.£nt efficace, plusieurs effets secondaires, par exemple la nausée et les arrytnrres rencontrées cans le traite.me.nt avec des clvcosiôes cardiaques, sont : avec _ _ _ en relation/ ur. sommet dans la concentration de plasma se produisant souvent plusieurs heures après l'administration c’ur.e dose. Pour ces raisons, il est fortement cësir^mle ce préparer cardiaques. Les études hio/pharra ceutioue; ont cepencart rortre eue jusqu’à présent ces preparétions à libération soutenue . -;t · · r... - - --..-T... wr - -- /, réduite du glycoside cigitalis. fj? .’v fisacription.jj I«ir^nilon.gp -i;.[ {-: -concerne une préparation .:·.ί·".' ·;?ηβ ' 'aémjSïBtration -per os" ayant une forme δ »uni^:";;.;" ’;;;.

^ I»a préparation pharmaceutique selon la présente • ^^ÿention comprend un glycoside cardiaque en combinaison avec un polymère et l’invention est caractérisée en ce que la dite préparation pharmaceutique existe sous la forme d’une pluralité de petits corps, chaque corps comprenant une fraction d’un dosage thérapeutiquement efficace du glycoside cardiaque, et ainsi chaque corps possède un noyau formé de ;..x matière pharmaceutiquement indifférente, et sur le dit noyau se trouve une couche formée d’une composition commprenant le glycoside cardiaque et un polymère carboxvlique anionique ^ j difficilement soluble ou insoluble en-dessous d’une valeur de pH dans un intervalle de pE compris entre 4 et ?, 5, mais soluble à un pE au-dessus de cette valeur.

Normalement, chaque unité de dosage contient environ lü a 10° corps. De préférence, le nombre de corps est d’ environ 200 à 1000. P.insi, chaque corps ce la préparation contiendra une fraction c’un dosage therapeutiquement efficace du clycoside cardiaque. La rraccion es. normalement de 1.10~^ à 1.10 ^ fois un tel àosaoe, et de préférence 1.1C”J à S.1C~* fois ur. tel dosage. Parmi les Y :- unités de dosage appropriées, les comprimes e<- les capsules sont spécifiquement mentionnés. Des sdôitirs ph ε r m=ce u >. i ç ueme n t acceptables peuvent être compris cans un_^e = ce cosoge, ensemble avec la préparation selon 1’invention. Des préparations dans lesquelles les corps solides sont mélangés avec un agent liquide rentrent également dans -a por- --e cej la présente invention. \Jh - 4 - • ·' ' ·· ‘ ’ ' ν£·, ‘

Les noyaux des corps de la préparation peuvent être formés de matières pharmaceutiquement indifférentes sous forme .4 · granulaire ou pulvérulente du type normalement employé dans les préparations pharmaceutiques telles le sucre, la cellulose microcristglline,- l’amidon, et les cires. L’expression "pharmaceutiquement indifférente" signifie que les matières sont indifférentes ^l’égard aussi bien de l’organisme traité que de la substance active employée. Les dimensions des noyaux peuvent être des fractions de tamisage comprises entre 0,1 et 3,0 mm., et de préférence elles sont comprises entre 0,5 et 1,5 mm.

Parmi les ingrédients actifs qui peuvent être employés û selon la présente invention se trouvent des composés thérapeutiquement efficaces contenant les systèmes à anneau de diçitoxigénine f 3 ^ ____ — -c? rrT w°

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ou scillaricine l·. \ 3 :sf?:%·:·

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. i A /* * m ou ces cérrvés ce ce proôuit. Parmi ce ueis ingrédients actifs , or. peut mentionner explicitement la âigoxins, la digitoxine^^ ι*Ρ* lq Isnatoside C, 1 »acétyldigoxine, la méthyldigoxine, la proscillaridine, la méthylprocillâridine# la pentaacétyl- ...v.· gitoxine# la 16-epigitoxine et l’actodiçine.

La substance polymère pourra être choisie dans le ; > ,i:" groupe de polymères csrboxyliques anioniques qui sont utiles dans des buts pharmaceutiques et qui sont difficilement solubles à un ρΗ de valeur basse# mais qui sont solubles a un pH plus élevé# la limite pH pour la solubilité se trouvant dans l’intervalle entre pH = 4 et pH = 7#5, le cit croupe comprenant le eelluloseacétete phtalate (Ci-?) (5,0-5,5) le hydroxypropylir.éthylcellulose phtalate# par exemple une qualité que l’on trouve dans le commerce sous le nom ce E? 55 (5#0 - 5#5), polyvinylacétete phtalate (FViF) (4#5 - 5#0) et ces polymères d’aciôe acryliÇtie# P£r exemple ces Dolvn.é-es c1 acice méthacrulicue, en pâme methylesterx^-ie# / - * ' ' „ fy tels les Eudragit L (ô,0) et £udracit S (7,0) et ces y' copc 1 ym.ères de r.é thylacrylate-acics metecrylLjOE tel le iEpi.-CE .(5,0). Les chiffres entre 1er parentn-ses donnes c:-ce££U£ sont ces zimites spprcmmc-tiveS c>e —- peuvent être employés seuls ou en combinaison entre eux. net polvm.ères neuver.t être mélanges evec ces plastmants te_t •les ciéthyl ou cibutyl phtalates, les esters ce l’actoe --.:) citrique, nur ’ exemple 1 *«cétyltributyl citrate (-ttrcz-ex *'—*/ [•h l’acide îzi:*· rts et ces alsocls crus tels te cetantx. Le 4! "" ..manière arorccriee, un polymere est choisi co.~ e^- préférentiel est le rr.talete c’r.ycrcxypropyl-methyrceiluiose. son evec le phtalate hycroxypropyIméthy 1 cellulose ou re / N. * - . .* ,ί * . .* #

Les quantités relatives âe matière pour noyaux et · de matières constituant la couche qui est appliquée pourront varier selon,entre autres, les propriétés des conposants ·:· employés. De préférence, le poids du noyau par rapport au poids de la couche sur ce noyau est compris entre 1 et de 0,01 à 0,5, et de la manière la plus préférentielle entre 0,01 et 0,30.

Les corps préparés de préférence présentent les dimensions de 0,1 à 3 mm. Leur forme, qui dépend en partie de le forme des noyaux, est de préférence sphérique ou presque sphéricue. - :

Selon la présente invention, il a été trouvé possible c’une manière surprenante ô Obtenir la protection de 1 » ingréc ient ;’ actif en incluant l’ingrécient actif en mélange avec le polymère φ résistant a l’acide* fcrm -tes cVontooes oes pr^P^r citions seion le présente invention, or. doit encore .mentionner le fait qu’elles possèdent une disponibilité biologique améliorée par rapport eux cort-----— ----- - -------------L —---------» _ * _ i.. ~-jr-.p3sar.t aotrr ir. vitre, a un p.-I au-dessus de le jjC . L w. «-•T-'- - . - -- * . * g~ TiclT le Cc SUC X ^ 7. -r -1 **. F Ί <=c — lir.irs ce pr_ cnoif* - — - “w - rciuace uvec :ç? ^ -------- ~ >— « est evar.taceux et es- ls cause partielle eu fait eu»or. observe une biocisponibilité meilleure. Cependant, in vivo une libération soutenue se produire lorsque divers corps ce la préparation sont déchargés ce l’estomac dans 1·*intestin grêle pendant un laps ce temps long. La préparation selon celui obtenu avec ces co..._.r—.-=£ ecr..e:;wior.r.e_-. *r. autre pouvant être obtenez - lot ce la préparation pourra être ·*·.' S;’’;'·p; *.*:·; c-ér-aré ôa-s vr lsr-S ce temps esser court, typiquement entre 15 \ ··.'·;ν „ , *·γ·___ - .^**·" ^Γ- c.Ü*.T ^ ^ S ^:C Π C Z. ” 1-1 Tl u £'y tis.? U T 2 — // ' ·' ----des glucosices carciat tes J '/ c: v-i>. Ό1 tr - c. _ c. _ -i ' - l !*/f v/·

Un sutre aspect de la présente invention est un procédé pour la préparation d’une p^aration pharmaceutique pour 1 » administration "per os" sous forme d’unités de dosage.

L’invention concerne ainsi un procédé pour la préparation d’une préparation pharmaceutique comprenant un çlycoside cardiaque en combinaison avec un polymère, ce procédé étant caractérisé en ce que la cite préparation pharmaceutique reçoit la forme d’une pluralité de petits corps, chaque corps comprenant une fraction c’un dosage thérapeutiquement efficace gu çlycosice J tt P car<3iaque prévoyant un grand nombre de noyaux formés ce matière ipyisph j pharmaceutiquement indifférente avec une couche formée d’une composition formant le olycosice cardiaque et un polymère /·"';·*·.

carboxyiique anionique difficilement soluble ou insoluble en-dessou d’une valeur pH donnée, dans un intervalle de pH compris entre 4 et 7,5, mais soluble à un pH au-dessus de la valeur mentionnée, cour former de tels corps. La couche eux est unitaire est ce préférence appliquée per pulvérisation c’une solution convenant .les composants.

Tous les composants ce la préparation utmsae par le procédé selon la présente invention sonn tels eue définis ci-icS-îus .·

Les solvants employés selon le procédé ce la présente p · invention sont ces solvants ayant une volatilité suffisante pour Tf':r: s’euancrer cars les cmcrticns ce 1 ’application en _arssar.t —r.w couche de la partie dissoute sur le surface du noyau ou corps les hydrocarbures, eu les esters sont employés, ainsi eue leurs dérivés tels ces hvdrorarburss chlorurés. Le processus c5 est normalement emnioye cens u-’moustrae onsmaceutacue pour .c>m..

l’er.robace 5^ n-énaretions un arma ceu t icue s solubles, tels un / bü":

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7 ‘λΚ'" poêlon de revêtement ou un <=.ppureil s lit fluide. Le processus - . est réalisé normalement dans les conditions ambiantes ; cependant,., les conditions de température et pression pourront varier endéans des limites larges. Dans un procédé de pulvérisation de lit fluide la température de l’air d’admission est de manière appropriée comprise entre 15 et 60°C.

Une méthode ce traitement de désordres cardiaques employant la préparation pprmaceutioue définie ci-dessus constitue un autre aspect ce le presente invention. Les coses thérapeutiquement efficaces des glycosices cardiaques des préparations ne sont pas plus grandes que celles normalement prescrites, par exemple c’environ 0,05 è 1,5 mç/iour pour les composés spécifiés ici et sont soumises è ces variations · c’un patient à l’autre. Cependant, il est possible cens de nombreux cas c’employer ces doses inférieures à celles normalement prescrites.

Kode préférentiel-de récusation ce 1 ’ invention. f L’invention est illustrée par les exemples survenus fi b- * ....

j JJ cont l’exemple est considéré comme représentant _e .· · mode connu à présent.

Exemples 1 à S.

Sur 50C gr. de matière pour noyaux d’un ciemstre ce C,6 a C,7 nr consistent en SC'..- c’amidon et 70:, ce sucre, on a appliqué une couche en r.ulvér usant une solution ayant une composition donnée dans le tableau 1 ci-après dans un apperei dite à flacon (Lew et al, rev Ermlanc Journal of l.eclerne, actio a eue etuciee un suc gastrique srtmciei d’un pn /:.,.1.-.0-:.-: éçar a l,o et ' :ur. p?I ce tanne-r. phospmate 6,o a j- - G,l°~. r-cur ......., ; : I ; 1

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Tableau 2. ί*:

Exemple. % ingrédient actif % ingrédient actif libéré dans pH 1,0 libéré dëns un tampon ûé.ï-Æ':i> phosphate pK 6,5 après sPr2S 10 minutes^ 30 min. 60 min. - 4 heures 1 ^ 1 74 95 100 2 12 79 102 3 4 .99 104 4 7 102 5 ^ 1 35 88 102 6 < 1 64 95 103 7 1 36 78 94 8 £ 94 1O0 9 < 1 52 96 100

Ses quantités de crains enrobés préparés selon les e>:envoies 6 et 7 correspondant è une cose de 0,38 r,ç ce cigoxine ont été introduits dans ces capsules ce gélatine cure, de dimension nc 4.

Ξ>Ι0ΠΪΙ>1^ IC.

Sur 4SC- çr . de r.ctirrre tour r.oyau:: c-’ur. cia.-r.stre de 0,2 à 0,5 r.r- consistant er. lastete anhydre, cr. £ appliqué / une cousue par r ul-.cr isatisr. dans ur. z~· ereil i lit fluice, / c’une solution ce la corporation suivante : /Jj/

T

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Digoxine 2,5 gr .

Hydroxvprooylmethylcellulose P 'b''· " phtalate (KF-55) a gr Pip

Euâragit S 100 32 gr .

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Chlorure de méthylène 500 gr 1

Isopropanol 300 gr

Le libération ce cigoxine in vitro en pour cents selon la méthode mentionnée dans les exemples 1 à 7 : suc gastrique tampon pK 5,5 10 min. - 60 ’ 0,5 heure 1 90 ··· 1 " 1 95 1.5 ‘ " - 57 2 2 97 4 2 - P^emcle 11.

Gr c répété l’exemple 9 er. employant 450 cr. ce poiyvinylccérare 30 (Vinac 575}, Ç < 0,5 mm comme manière oour royaux.

Liberarior. ce ciçoxir.e :

Suc gastrique tampon pli 5,5 10 min. - 32 0,5 heure -tll Cî P:-'··'· 1 " -9. 1 96 1.5 " - ICI t i · il Ί /· {

Claims (6)

1. Préparation pharmaceutique comprenant un glycoside ;.····-.· cardiaque en combinaison avec un polymère, ce procédé étant caractérise en ce que ls dite préparation pharmaceutique reçoit la forme d’une pluralité de petits corps, chaque coros comprenant une fraction c’un dosage therapeutiquement efficace ce çlycosice carciecue.chaque corps ayant un noyau forme de matière pharmaceuticuemen-t/indif férente, et sur le dît · ; noyau se trouve une couche formée d’une composition comprenant le glycoside carci&cue et un polymère carboxylicue anionique v'-héh difficilement soluble ou insoluble en-dessous c’une valeur pE donnée, dans un intervalle 5e pE compris entre 4, et 7,5, mais soluble a ur. ~E au-dessus de 1e valeur mentionnée, pour former de tels corne. l.Fréparerior. rhtrraceuticue solide selon la revzndicstior 1, caractérisée en ce que la couche· est appliquée- pair pulvérisation c’ur.e solution C~s composés.

3. Procède nour la production c’une préparation pharmaceutique connrener.t un clvcoside carc reçue en cahotraison avec un polymère, caractérisé en ce que la cite préparation ; h -r . pharmaceutique récrit la forme c’une pluralité ce petits corps, chaque err": co.pf er art une fraction c ’ ur. cc.-coe tnérapeuxiouerrent efficace eu cIvcorice cardiaque en orevovant un cranf —.---s c= = forrar de ratière pharmaceutique ir.d if feu ? -r- e avec une centre ferrée c ’ une composition comprenant le clycosiôe cardiaque et ur. polymère carboxyliçue anior.irue c if f : ciler-r.t soluble cuinsoluble en—dessus c ’ur.e \-=_" c —> — —fans l’intervalle de oE ..··- compris entre 4 er. 7,1, rais soluble à un pH au-dessus^y/ — ^ — *·** . . - : - ' · ·· - ' · '-Ä. - > ' 1' ··· s .

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la couche externe est appliquée en ajoutant une solution de ses composants.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solution est appliquée par pulvérisation.

6. Procédé selon les revendications 4 ou 5, caractérisé en ce eue la couche externe est appliquée dans un appareil à lit fluide. ”·':····'

7. Méthode de traitement de désordres cardiaques comprenant 11 administration à un mammifère/ y compris 1’homme^c5une dose thérapeutiquement efficace de la préparation selon la revendication 1. Las .-ms : —Z........ - - _Jk~~ paoes ce-· . ./,- ' *TP Jl ' m r:/:·- ... i ' '--vcas . ... · ' —· Luxerr·.":-." ΰ Λ AxfssnÔLyiL Cnsries Muncn^r. - 14 -