LU83054A1 - Nouveaux composes heterocycliques,utiles comne agents antiallergiques - Google Patents

Description

I * - 1 - t « 4 I ' i L'invention concerne de nouveaux agente antiallergiquee et, plue particulièrement, des composés hétérocycliques nouveaux, qui sont utiles en vertu de leur activité antiallergique» ! 5 On connaît dans la littérature des oxadiazolones présentant la structure s

%-NH

6 \ 10 ainsi que des hétérocycles analogues, dans lesquels O est remplacé par S, NH ou CH^, avec ou sans substituants à la place de H»

Des pyridyl-oxadiazolones, quinolyl-oxadiazolones, furyl-oxadiazolones et thiényl-oxadiazolones sont décrites 15 dans J.A.C*S» 76, 2208 (1954), la pyridazyl-oxadiazolone est décrite dans Khim» Geterosikl, Svedin, 556 (1973), la nitroimidazolyl-oxadiazolone est décrite comme antibactérien dans le brevet DE 2 045 789, 1'indolyl-oxadiazolone dans Tet» Let» 3235 (1973) et la méthyl-isoxazolyl-oxadiazolone, 20 comme agent antilèpre,dans J» Org» Chem» 26, 1514 (1961)» ' i Les composés hétérocycliques nouveaux de l'invention * sont des benzohétérocycles répondant à la formule i ' y ' 2 0 ' %—<\ | (A) '25 a Rj.

dans laquelle le pointillé indique que la double liaison peut se trouver dans l'une ou l'autre position, R représente H, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hydroxyle, alcoxyle, alcényl-30 oxyle, alcynyloxyle, aryloxyle ou aralkyloxyle, un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, carboxyle, formyle, carbalcoxyle, carbaryloxyle, hydroxyalkyle, amine, alkylamine» trifluorométhyle, mercaptan, trifluorométhoxy1e, alkylthio// ' ' t 4 - 2 - ou aminoalkyle, Y représente N, N-R^· ou C-R^, R^ représentant H ou un groupe alkyle ou aryle, sous cette réserve que, lorsque Y représente NH, (R) ne représente pas H, ci 5 â est un nombre entier de 1 à 4, X et Z représentent chacun O, S, NR^ ou CR^, R^ répondant À la définition ci-dessus, sous cette réserve que, lorsque ’ Y représente NR^, X ne représente pas CR^, et R^ représente H ou un groupe alkyle, aryle, acyle, carbaΙ-ΙΟ coxyle ou carbaryloxyle· L'invention concerne aussi les sels d'addition d'acides de ces composés·

Le nombre total d'atomes de carbone dans chacun des substituants hydrocarbyle représentés par R, R^, R^, Z 15 et X peut aller jusqu'à 10 environ· Les composés préférentiels Sont ceux dans lesquels ces radicaux hydrocarbyle contiennent au maximum environ 7 atomes de carbone, lorsqu'ils sont aliphatiques, et au maximum 10 atomes de carbone, lorsqu'ils sont aromatiques, comme les groupes phényle et naphtyle· 20 II est entendu aussi que les radicaux aryle, aralkyle et alcaryle comprennent aussi les noyaux hétérocycliques connue comme les noyaux furanne, thiophène, thiazole, pyridine, pyrimidine, pipéridine, oxazole etc··· ainsi que des benzo-hétérocycles comme le benzothiophène et le benzofuranne· 25 Bien que l'on indique jusqu'à quatre substituants dans la définition de (R) (a » 1 à 4), il est préférable que le £l fragment benzénoïde'ne porte pas plus de deux substituants·

Les.composés préférentiels sont ceux dans lesquels X et Z représentent tous deux un atome d'oxygène et Y un atome 30 d'azote et ceux dans lesquels X représente ΝΉ, N-alkyle ou N-aryle, Z représente 0 et Y représente N· 1 On peut préparer les composés nouveaux de l'invention par des procédés connus, en partant de composés connus·

Des exemples de procédés de cyclisation pour la préparation / 35 d'oxadiazolones benzohétérocydiques comportent la cyclisaA/ tion des composés suivants s / y .

* - 3 - f <r)» "CO-0^ 000"

5 I II

^0 Cl .s Cl (R) 40 ^>C-0 (R) “"O >C >00

a XNH“NH a NH-NH

i

10 III IV

*

15 V VI

dans lesquels "Et" désigne le radical éthyle# et que l'on peut préparer par des procédés connus# par exemple i

. I

NH-NHCOOEt Γ 20 <«, "K> ,^“CC13 -*-> 1

VII

r* ·

NiUNHCOOEt

25 (R)a Ί3>1 p~cc!°Et — -7 H

VIII

' NH2NHC00Et 1 ° “’-τδίΑ -> : j

1 IX

0 /0 Cl-C-Cl

35 (R) 44- ) >c' -> III

Ä vNHNH2 « * 9 / <<>V^Xk β Cl-C-Cl / “ -f§Q<_, —* "μ ! ** // 1 f

I I

- 4 - ,ΝΗ NH NHCOOEt ' <RÎatO Cv -- ----> 5 °CH3

XII

ΛγΛ ,o hnnh

(R)a T\_j| y c ~CH2Coast “—^ VA

10 XIII

Par des procédés similaires« on peut former des hétérocycles analogues» dans lesquels Z est autre que O*

On peut introduire des substituants sur le noyau oxadiazolone soit en utilisant une hydrazine convenablement 15 substituée dans la réaction de cyclisation» soit par des i réactions d'alkylation ou d'acylation du noyau déjà formé·

Les substituants du noyau aromatique qui sont réactifs et qui gêneraient les réactions de cyclisation sont de préférence introduits par des réactions ultérieures courantes» 20 par exemple par réduction d'un groupe nitro en groupe amine ou hydrolyse d'un groupe cyano en groupe amide ou acide.

Par les procédés décrits» on peut préparer une large variété d'hétérocycliques» comme suit s I · ' <R)* <R)a Y X Z Rx

30 H N , S ___________ 0 H

5- CH3 N „ CH2 0 CH3

6- CH3 N CH(CôH5> S H

5- C1 N NCH3 NH . ’ H

6- OCH3 N NH 0 } 35 6-0CH3 N O 0 H , /

5-C6H5 N < S 0 H /A

I < » » - 5 - (R)a Y X 2 5-CF3 N NC6H5 ° ^3 5- OC3H5 N " CH2 0 COOCH3

6- OC6H5 N NH CHCH3 CH3CO

5 H N CH2 S H

6-OH N NCH2C6H5 O COOCgHg 6-C4H9 N O NCH3 COOC2H5 6-CH2OH N S CHC6H5 C6H5

5- NH2 N O CHCH2C6H5 C3H?CO

10 5-NHCH3 N 0 0 H

j6-SH N . 0 O CH3 ' 6-SC3H7 N S H C10H7

' 6-C.H, M O O COOH

4 7

6- N02 N 0 0 H

15 6-C6H5CH20 N. 0 P H

6-OCF3 N O O H

6-C2H4NH2 N 0 0 H

H CH 0 0 H

H CH* CH O H

• 20 H CH S 0 H

Les présents composés hétérocycliques nouveaux sont utiles thérapeutiquement tels quels ou peuvent servir sous forme de sels, vu leur nature basique. Ainsi, ces esters forment des sels avec une large variété d'acides minéraux 25 et organiques, y compris des acides thérapeutiquement acceptables. Les sels d'acides thérapeutiquement acceptables sont, bien entendu, utiles à la préparation de compositions que l'on désire rendre hydrosolubles. Les sels d'acides thérapeutiquement inacceptables sont particulièrement 30 utiles à l'isolement et à la purification des esters nouveaux de l'invention. Donc, tous les sels d'acides des esters nouveaux sont envisagés par l'invention·

Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables -sont particulièrement utiles en thérapeutique·/ 35 Ils comprennent les sels d'acides minéraux comme les ///

(I

( » t I

I - 6 - acides chlorhydrique, iodhydrique, bromhydrique, phosphorique, métaphosphorique, nitrique et sulfurique, ainsi que les sels d'acides organiques comme les acides tartrique, acétique, citrique , malique, benzoïque, glycolique, gluconique, 5 succinique, les acides arènesuifoniques, par exemple l'acide p-toluènesulfonique etc.·· Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement inacceptables, tout en n'étant pas utiles en thérapeutique, sont utiles à l'isolement et à la purification des substances nouvelles. En outre, ils 10 sont utiles à la préparation de sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ce groupe, les sels les plus courants comprennent ceux qui sont formés avec les acides fluorhydri-que et perchlorique· Les fluorhydrates sont particulièrement utiles à la préparation des sels pharmaceutiquement . 15 acceptables, par exemple des chlorhydrates, par dissolution , dans l'acide chlorhydrique et cristallisation du chlorhydrate formé. Les'eels d'acide perchlorique sont utiles à la purificatiôn et à la cristallisation des nouveaux produits.

En tant qu'agents thérapeutiques, les composés 20 hétérocycliques nouveaux selon l'invention sont particulièrement utiles comme agents antiallergiques, agissant par inhibition de la libération des médiateurs. Ils sont actifs par voie buccale dans le contrôle de l'anaphylaxie cutanée passive et ils inhibent la libération d'histamine par les 25 mastocytes du rat sensibilisé passivement. v i Les agents thérapeutiques de l'invention peuvent s'administrer seuls ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables, dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du 30 composé, la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou gélules contenant des excipients comme l'amidon, le lactose, certains types d'argile etc... On peut les administrer par voie orale / 35 sous la forme de solutions qui contiennent des colorants // et des arômes ou par voie parentérale, c'est-à-dire il/ - 7 - intramusculaire» intraveineuse ou sous-cutanée. Pour . l'administration parentérale» on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés» par exemple assez de soluté physiologique ou de glucose 5 pour rendre la solution isotonique·

Le médecin déterminera le dosage le plus approprié qui variera selon le mode d'administration et le composé choisi et variera en outre selon le patient à traiter* Généralement» il préférera commencer le traitement avec 10 de petits dosages» notablement inférieurs à la dose optimale du composé, et augmenter le dosage par petits paliers jusqu'à ce que l'effet optimal dans les circonstances considérées soit atteint. On trouvera généralement que, lorsque la composition est administrée par voie orale, 15 il faut de plus grandes quantités de l'agent actif pour produire le même effet qu'une plus petite quantité administrée par voie parentérale. Les composés sont utiles de la même façon que d'autres agents antiallergiques et le dosage est du même ordre de grandeur que celui que l'on utilise 20 généralement pour ces agents. La posologie sera généralement de 10 à 750 mg par jour et davantage, bien que l'on puisse administrer cette dose en plusieurs prises. Des comprimés contenant 10 à 250 mg d'agent actif sont particulièrement utiles.

i 25 Les exemples suivants illustrent davantage l'invention· < EXEMPLE 1 (2-benzoxazovl)-hvdrazinecarboxvlate d'éthvle • ü ' . : t

Procédé A

On agite à la température ambiante pendant 4 heures un mélange de 15 g de 3-chloro-l,4-benzoxazine-2-one et ô,4 g de carbazate d'éthyle dans 80 ml de dioxanne et j 35 12 ml de triéthylamine· On évapore le solvant organique// - 8 - et on ajoute 100 ml d'eau au résidu en agitant· On filtre le solide obtenu et on le sèche· En recristallisant dans l'acétonitrile, on obtient des cristaux blancs, point de fusion 175 à 176°C.

5 Procédé B

On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 106 mg de benzoxazole-2-carboxylate de méthyle et 68,5 mg de carbazate d'éthyle dans le dioxanne· On évapore le solvant organique et on extrait le résidu par l'hexane 10. et l'éther chauds pour éliminer l'ester inaltéré. La recristallisation dans l'acétonitrile donne le corps pur, point de fusion 175 à 176°C· 2«(2-OXO-3H-1,3,4-oxadiazole-5-vl)-benzoxazole A 250 ml de "Dôwtherm A" entre 230 et 240°C, on ajoute avec agitation 12 g du produit préparé selon le procédé A· 20 Après avoir chauffé :pendant 1 heure, on refroidit le mélange, on le filtre et on lave le produit solide à l'hexane· La recristallisation dans l'acétonitrile donne un échantillon analytique, point de fusion 220 à 223°C.

De la même façon que ci-dessus, en utilisant des 25 matières premières et des réactifs appropriés, on prépare les composés suivants s le 5-chloro-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-benzoxazole, point de fusion 263 à 266°C, le 5-carbomêthoxy-7-méthoxy-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazole— 30 5-yl)-benzoxazole, point de fusion 247 à 248°C, ’ i le 6-méthyl-2-(2-OXO-3H-1,3,4-oxadiazole-5-yl)-benzoxazole, point de fusion 245 à 248°C, ! le 5-carbéthoxy-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-benzoxazole, point de fusion 218 à 219°C, 35 ! le 4-méthyl-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-benzoxazole?/ point de fusion 247 à 251°C, / - 9 - — le 5-méthyl-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-benzoxazole, point de fusion 207 à 210°C, le 2-(2-oxo-3H-l, 3,4-oxadiazole-5-yl)-benzothiazole, point de fusion 235 à 236°C.

5 EXEMPLE 2 2-(2-oxo-3-acétvl-3H-l,3.4-oxadiazole-5-vl)-benzoxazole - t

On chauffe à 100°C pendant 1 heure 5,0 g de 2-(2-oxo-3H-1,3,4-oxadiazole-5-yl)~benzoxazole dans 50 ml d'acide acétique contenant 5 ml d'anhydride acétique· On verse le mélange dans de l'eau et on filtre le produit cristallin· 15 En recristallisant dans l'acétonitrile, on obtient un point de fusion de 231 à 232°C·

De la même façon que ci-dessus, en utilisant des matières premières et des réactifs appropriés, on prépare les composés suivants t 20 le 2-(2-oxo—3-carbéthoxy-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-benzoxazole, point de fusion 189 à 190°C,

Ile 2-(2-oxo-3-carbéthoxy-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-6-méthyl-benzoxazole, point de fusion 164 à 166°C, le 2-(2-oxo-3-carbéthoxy-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-1-raéthyl-25 benzimidazole, point de fusion 179 à 181°C, le 2-(2-oxo-3-acétyl-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-1-méthyl-benzimidazole, point de fusion 220 à 222°C. i EXEMPLE 3 ( l-méthvl-2-benzimidazovl )-hvdrazinecarboxvlate d1 éthyle.

30 CH3 C-NH-NH-COOC2H5 î On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de , 35 24,9 g (0,1 mol) de l-méthyl-2-trichloromêthylbenzimidazole// / - 10 - 10,4 g (0,1 mol) de carbazate d'éthyle, 100 ml d'acétonitrile, 100 ml d'eau et 33,6. g (0/8 mol) de bicarbonate de sodium· Après refroidissement, on dilue le mélange avec 200 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on 5 la lave à l'eau# on la sèche sur MgSO^ et on concentre pour obtenir un solide, point de fusion 190 à 193°C# l-méthvl-2- (1.3.4-oxadiazol~2 ( 3H) ~one-5-vl ) -benzimidazole T3 0 0 10

On chauffe à 180°C pendant 30 mixutes une suspension de 10 g (0,046 mol) du produit de l'easesple 3 dans 30 ml de "Dowtherm"· On filtre le mélange é chaud· Après refroi-15 dissement, on lave le précipité â l'éther et on recristallise dans l'acétone, point de fusion 300°C, EXEMPLE 4 l-méthvlbenzimidazole-2-carbQXVj»±g de méthvle CH3

On chauffe au reflux pendant 2 jpsa une solution de 249,5 g (1 mol) de l-méthyl-2-trichlic3néthylbenzimidazole 25 dans 1,0 litre de méthanol. On concexr* le mélange sous

Ivide et on ajoute 200.ml d'eau. On neutralise la suspension obtenue par 250 g de bicarbonate de ir~—m et on extrait par le chloroforme (3 fois 200 si), fc spare la phase organique, on la sèche sur MgSC^ et s concentre pour /

2° obtenir un solide, point de fusion fei â 99,5°C· J

r - 11 - 2-( l-méthvl-2-benzimidazovl )—hvdrazjner ' . '' f1* A une solution de 95 g (Of5 mol) de 1-méthylbenzimida— zole-2-carboxylate de méthyle dans 500 ml d·Isopropanol, on > . ajoute 190 ml d'une solution aqueuse d'hydrazine à 85 % · , On chauffe le mélange à 60°C pendant 1 heure puis on 10 refroidit à 0°C· On.filtre le précipité obtenu, on le lave A l'éther et on le sèche, point de fusion 156 à 159°C· l-méthvl-2-(1.3* 4-oxadiazole-2(3H) -one-5-vl )-benzimidazole I 3 15

On disperse lentement du phosgène gazeux, jusqu'à saturation, dans une suspension de 95 g (0,5 mol) de, 2-(l-méthyl-2-benzimidazolyl)-hydrazine dans 300 ml de 20 chlorure de méthylène· Après avoir agité pendant 1 heure, on filtre le précipité, on le lave au chlorure de méthylène et on sèche· Le solide obtenu est le chlorhydrate (point de fusion 253 à 261°C avec décomposition), que l'on peut convertir en base libre (point de fusion 300°C) en le 25 traitant par le bicarbonate de sodium aqueux.

De la même façon que ci-dessus, on fait réagir l'hydrazide d'acide '3-chlorobenzo(b)thiôphène-2-carboxylique sur le phosgène pour obtenir le 3-chloro-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-benzo(b)thiophène, point de fusion 218 30 à 220°C.

De la même façon, on fait réagir 11indène-2-carboxylate d'éthyle sur 1'hydrazine et le phosgène pour obtenir le / 2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazole-5-yl)-indène. / / : . ψ - 12 - EXEMPLE 5 l-méthvl-2-(1,3 »4-triazole-2(1H,3H)-one-5-vl)-benzImidazole

fs H

:

On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 23,7 g (0,1 mol) de l-méthyl-2-trichlorométhylbenzimidazole, 10 7,5 g (0,1 mol) de seraicarbazide, 50 ml de triéthylamine, 100 ml d'eau et 200 ml d'acétonitrile· On filtre le mélange à chaud et on obtient 4,1 g de produit brut· On le purifie en le traitant par le méthanol au reflux pendant 1/2 heure et on filtre à chaud pour obtenir un solide blanc, point 15 de fusion 293 à 296°C.

! EXEMPLE 6 2-(2-ΟΧΟ-3Η-1» 3;4-oxadiazole-5-vl)-benzofuranne I · O*

20 (oQ

A une solution de 45 g (0,25 mol) de 2-chlorocarbonyl-benzofuranne dans 500 ml d'acétonitrile, on ajoute 27 g ‘ (0,26 mol) de carbazate d'éthyle· Après avoir chauffé au 25 reflux pendant 1 heure, on refroidit le mélange à 0°C * pendant 18 heures· On filtre le précipité, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir le (2-benzofuranoyl)-hydrazinecarboxylate d'éthyle, point de fusion 137 à 138°C· On chauffe à 240°C pendant 4 heures 4,0 g (16 mmol) de ce 30 produit dans du "Dowtherm A". Après refroidissement, on

filtre le mélange· On purifie le produit par chromatographie en phase liquide à haute pression en utilisant le mélange hexane/acétone 3/1 pour obtenir une poudre blanche, point / de fusion 202 à 203°C. AL

\ T

\ - 13 - EXEMPLE 7 2-(1, 3 ,4-triazole-2-( 1H, 3H)-one-5-vl )-benzoxazole . mit

On chauffe à 110°C pendant une nuit 8,0 g de benzo-xazole-2—imidate de méthyle et 5,2 g de carbazate d’éthyle· > Après évaporation du solvant, on met en suspension le 10 résidu dans 45 ml de "Dowtherm A" et on chauffe à 220°C pendant 15 minutes· On filtre le produit précipité, on le lave avec CH^Cl^ et CH^OH et on sèche pour obtenir 3,6 g de solide, point de fusion supérieur à 300°C· EXEMPLE 8 15 2-(2-oxo-3H-1. 3,4-thiadiazole-5-vl)-indène : ma ! 20 On traite 17,4 g (0,1 mol) d'éthylhydrazide d'acide indène-2-carboxylique dans 200 ml de disulfure de carbone par 22 g (0,1 mol) de pentasulfure de phosphore et on agite le mélange au reflux pendant 24 heures· On extrait le mélange par 3 portions de solution d'hydroxyde de sodium 25 à 10 %, on sèche la phase organique et on la concentre pour obtenir un solide. On fait réagir la thiohydrazide ainsi obtenue sur le phosgène, comme indiqué à l'exemple 4, pour obtenir le produit indiqué par le titre· EXEMPLE 9 30 2-(Pvrazole-5-(1H.4H)-one-3-vl)-benzoxazole ·. ! r

V

- 14 -

On lave à l'heptane à deux reprises 5,28 g (0,11 mol) d*hydrure de sodium à-50 % dans l'huile minérale et on met en suspension dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec* On ajoute 9,68 g (0,11 mol) d'acétate d'éthyle et on agite 5 le mélange au reflux pendant 4 heures* On ajoute alors goutte à goutte 18,2 g (0,1 mol) de 2-chlorocarbonylbenzo-furanne* On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, on le dilue à l'eau et on élimine le tétrahydrofuranne par distillation* On extrait la phase 10 aqueuse par le chloroforme et on concentre la phase chloroforme pour obtenir une gomme* On la reprend par 100 ml d'éthanol, on traite par 5,0 g d'hydrate d'hydrazine à 85 % et on chauffe la solution au reflux pendant 4 heures.

On concentre le mélange en une gomme qui cristallise au 15 frottement et que l'on recristallise par l'éthanol pour obtenir le produit indiqué par le titre.

!

Les composés de l'invention ont une grande activité 20 d'inhibition de la formation d'une papule lorsqu'on les Utilise dans le contrôle de l'anaphylaxie passive chez le rat, de la façon décrite par I. Mot a, Life Sciences, 2.· 465 (1963) et Z* Ovary et al., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 81, 584 (1952).

25 En outre, les composés de l'invention ont une puissante activité comme inhibiteurs de la libération d'histamine par les mastocytes du rat sensibilisé passivement, selon la méthode décrite par E. Kusner et al.. Journal of Pharmacology / and Experimental Therapeutics · /}/ ,· : : V / •. - : l‘ . t· I ' f i . .. . ,.

Claims (18)

1. Composé antiallergique répondant à la formule t s u>a -^CKX dans laquelle le pointillé indique que la double liaison peut se trouver dans l’une ou l’autre position, R représente H, un groupe alkyle, alcênyle, alcynyle, aryle, aralkyle, araleényle, hydroxyle, alcoxyle, alcényl-10 oxyle, alcynyloxyle, aryloxyle ou aralkyloxyle, un atome d’halogène, un groupe cyano, nitro, carboxyle, formyle, carbalcoxyle, carbaryloxyle, hydroxyalkyle, amine, alkylamine, trifluorométhyle, mercaptan, trifluorométhoxyle, alkylthio ou aminoalkyle, 15. représente N, N-R^ ou C-R^, R2 représentant H ou un groupe alkyle ou aryle, sous cette réserve que, lorsque Y représente NH, (R) ne représente pas H, Û £ est un nombre entier de 1 à 4, X et Z représentent chacun O, S, NR^ ou CR^, répondant 20 à la définition ci-dessus, sous cette réserve que, lorsque Y représente NR^, X ne représente pas CR^# et R^ représente H ou un groupe alkyle, aryle, acyle, carbalcoxyle ou carbaryloxyle, ainsi que les sels d’addition d’acide correspondants· 25 2·- Composé antiallergique répondant À la formule t dans laquelle le pointillé indique que la double liaison 30 peut se trouver dans l’une ou l’autre position, R représente H, un groupe alkyle, alcênyle, alcynyle, aryle, aralkyle, araleényle, hydroxyle,!alcoxyle, alcényl-oxyle, alcynyloxyle; aryloxyle ou aralkyloxyle, un atome d’halogène, un groupe cyano, nitro, carboxyle, formyle, 35 carbalcoxyle, carbaryloxyle, hydroxyalkyle, amine, alkylamine, trifluorométhyle, mëreaptan, trifluororaéthoxyle, alkylthicT/ • · - 16 - ou aminoalkyle, Y représente N, N-R^ ou C-R^, R^ représentant· H ou un groupe alkyle ou aryle, sous cette réserve que, lorsque'Y représente NH, (R) ne représente pas H, 5. est un nombre entier de 1 à 4, X représente O, S, NR^ ou CR^» répondant à la définition ci-dessus, sous cette réserve que, lorsque Y représente NR^, X ne représente pas CR^, et R^ représente H ou un groupe alkyle, aryle, acyle, carbalco-10 xyle ou carbaryloxyle, ainsi que les sels d'addition d'acide correspondants·

3. Composé antiallergique répondant à la formule t ; ' » ‘"•'CCKX • I où R représente H, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hydroxyle, alcoxyle, alcényl-oxyle, alcynyloxyle, aryloxyle ou aralkyloxyle, un atome 20 d'halogène, un groupe cyano, nitro, carboxyle, formyle, çarbalcoxyle, carbaryloxyle, hydroxyalkyle, amine, alkylamine, trifluorométhyle, mercaptan, trifluorométhoxyle, alkylthio ou aminoalkyle, , a est un nombre entier de 1 à 4, 25. représente O, S, NH, ou un groupe N-alkyle ou N-aryle, et R^ représente H ou un groupe alkyle, aryle, acyle, carbal-coxyle ou carbaryloxyle, ainsi que les sels d'addition d'acide correspondants· i 4·« Composé antiallergique selon la revendication 3, 30 caractérisé par le fait que R représente un groupe alkyle, que y * h que X représente 0 et que R^ représente H· l 5·- Composé selon la revendication 3, caractérisé ! par le fait que R représente H, que X représente 0 et que R^ représente un groupe alkyle· j 35 - 6·- Composé selon la revendication 3, caractérisé J I par le fait que R représente Cl, que y * 1, que X représente? / i : /// » i - /jp i 17 » 0 et que R^ représente H,

7·- Composé selon la revendication 3# caractérisé par le fait que R représente H, que X représente N-alkyle et que représente un groupe acyle*

8. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R représente H, que X représente N-alkyle et que représente H.

9·- Composé selon la revendication 3# caractérisé par le fait que R représente H, que X représente S et 10 que R^ représente H.

10·- Composé selon la revendication 2« caractérisé par le fait que X représente CH# que Y représente 0 et que R représente un groupe alkyle.

11·- Le 2-(2-OXO-3H-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-benzoxazole· 15 12·- Le l-raéthyl-2-(2-oxo-3H-l# 3,4-oxadiazol-5-yl)- benzimidazole.

13·- Le 5-chloro-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazol-5-y1)- benzoxazole·

14·- Le 6-méthyl-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-20 benzoxazole·

15·- Le 2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-benzothiazole·

16·- Le 2-(2-oxo-3-aaétyl-3H-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-méthylbenzimidazole·

17.- Le 2-(2-OXO-3H-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-benzofuranne· 25 18·- Sel d'addition d'acide du composé selon la revendication 8·

19·- Sel d'addition d'acide du composé selon la revendication 10·

20·- Sel d'addition d'acide du composé selon la 30 revendication 15·

21·- Composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 1 dans un excipient pharmaceutiquement acceptable·

22·- Procédé de préparation d'un composé selon la J f 35 revendication 1# caractérisé par le fait que l'on cycliseV £ - 18 - . des composés répondant aux formules t ! '"· -COxr“ lLr“ I 5 I II ! rXVsr^\ /? C1 C1 ! (R)a tOT M /°“° (R,a{Ol ÿ% /C-° t NH-NH NH-NH I III IV <R)*tQTM ,cooEt«KiQLH nh-nh nn-nh2 V VI pour former la structure oxadiazolone de la formule A, 15 que, optionnellement, on applique au produit des réactions de substitution par des procédés en eux-mêmes connus, que, optionnellement, on convertit des substituants déjà présents sur les structures cycliques du composé formé en d'autres substituants par des réactions de transformation en elles-20 mêmes connues et/ou que, optionnellement, on forme le sel d'addition d'acide du produit basique·

23·- Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que les composés des formules I à VI sont tirés, par des procédés en eux-mêmes connus, de composés corres-25 pondants répondant aux formules « (r>* 0013 VII <κ>β -0^-c°oEt fl vin h - 19 - ‘"· . IX ^ νηνη2 X ♦ 4 («i.-tôjrV'C , . Ν/^Υ ΝΗΝΗ0 m * ΐ ’ ·5 . ' XI j ^ΝΗ 15. och3 XII (R)a y ^" CH^COOEt

20 Ss^V* ! XIII i · ! Dessins : ... .,. planches ’JLA— pages dont .......A.......page de garde ' _.*LH.......p'rgcs cb description j p;-.~es de revendications I —AJL abrégé descriptif Luxemhcuro, le - Le v'“'"'Charles München ; »