LU83070A1 - Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl piperazine leurs sels,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl piperazine leurs sels,leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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LU83070A1
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Alain Lacour
Jean Francois Ancher
Versailles Jacky Tisne
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Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la trimé-thoxy-3,U,5 cinnamoyl pipérazine, leurs sels, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux composés répondent"plus précisément à la formule géné- 5 raie :
MeO^
MeO-γ CH=CH-CO-N^ \-X-Ar (i) \_/
MeCr dans laquelle.-X- représente : . ^ - soit un radical alkylène -(CH^)^- où n prend la valeur 1, 2 ou 3, un enchaînement mêthylcarbonyle (-CH^-CO-) ou un enchaînement hydroxy-1 éthyle -fCHp-CH-), ces deux enchaînements étant reliés au radical pi- perazme par leur groupe CH_, auxquels cas Ar représente : ► un radical phênyle de structure "y où m est soit égal à 1 ou 2, R1 représentant alors un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, soit égal à 1, R1 représentant alors un groupe amino,nitro,alkylcarbo- nylamino, alkylsulfonylamino ou alkylaminocarbonylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 5 atomes de carbone ; 2° ^ — ÎOR^p . un radical aromatique de structure dans laquelle l'ensemble (R^, R^s p) prend l'une n2 quelconque des valeurs suivantes : (H,H, 1 ou 2), (H, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (0H,H,2), (OH, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (alkoxy de 1 à 5 C, H, 2) 25 (alkoxy de 1 à 5 C, alkyle de 1 à 5 C, 2), (Hs alkylcarbonyle de 2 à 5 C, 1 ou 2) , * . les radicaux de structures -üO Q « . un radical aromatique de structure : 30
G
dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone ; ou gij . un noyau naphtyle ; - soit un enchaînement de formule (-CHg-CHg-CO-), , fCHg-jJH-CHg-) ou fCHg-ÇH-CHg-OH), relié au radical OH pipérazine OH par le groupe CH^, auxquels cas Ar représente : 2 5)q . ùn groupe aromatique de structure ^ où représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou.un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkyloxy de· 1 à 5 atomes de carbone et q prend la valeur 1, 2 ou 3 ; ^ .un radical aromatique de structure ; ‘Lf dans laquelle Rg représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone ; . les noyaux de structures : et j ou 15 ° . le noyau napthyle °s l'enchaînement -X-Ar . pouvant également représenter le motif de structure :
H
où n et ont les mêmes significations que précédemment, ou le motif de structure : 25 ou p - 1 ou 2 et représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkylcarbonyle de 2 à 5 atomes de * carbone.
^ Ainsi que cela a été indiqué ci-dessus, la présente invention con cerne également les sels des composés de formule (i), sels pouvant être formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou des acides organiques tels que l'acide oxalique, pharmaceutiquement acceptables.
Conformément à la présente invention, les composés de formule (I) ^ sont obtenus selon des procédés qui diffèrent suivant la signification des symboles X et Ar. .Ainsi : A/ Les composés de formule (l) dans laquelle X représente un radical alky-lène de structure (-CHg ) - dans laquelle n = 1, 2 ou 3, sont obtenus 3 par condensation de la triméthoxy-3,^,5 cinnamoyl,, pipérazine de formule î MeQ-— _
MeO-/ VcH=CH-C0-/ \-H (II)
MeO—^^ 5 avec les chlorures, bromures, tosylates ou mésylates de formule : ÄTi - (CH2)n-Y (III) dans laquelle Y représente un atome de chlore, ou de brome, ou les groupes tosyloxy ou mêsyloxy, n = 1, 2 ou 3 et Ar^ a la même significa- 1Q tion que 'Ar dans la formule (I) quand X y représente le groupe alkylène (-CH_) -» 2 n
Cette condensation s’effectue de préférence au reflux dans un solvant organique tel que l’acétone, l'acétonitrile- ou le DMP en présence d'un agent basique tel que le carbonate de potassium.
15 B/ Les composés de formule (I) pour lesquels X représente l’enchaînement -CHg-CO-, à l'exception du cas où Ar représente le groupement de formule : sont obtenus par condensation du composé de.formule (II) avec les · composés de formule ;
Ar0 - CO - CEU - Y' (IV) 25 d dans laquelle Y' = Cl ou Br et Ar2 a la même signification que Ar^ dans la formule (IH), à l'exception des valeurs î -O** et ·(“»^τ-ί3-η 30 ^ È " 5 cette réaction de condensation étant de préférence effectuée dans les mêmes conditions que la condensation du composé de formule (II) sur les composés de formule (IU).
Le composé de formule (IV ) de forme particulière î 35 Br-^Y^/jVoMe (iVa) 0 q est nouveau et il est obtenu par action du bromure cuivrique en solution dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme, sur le composé de formule : k CHgCO çt OMe (iVb)
O
5 Ce dernier est également nouveau et est obtenu par action du sulfate de méthyle, de préférence en milieu acétonique et en présence de carbonate de potassium, sur l'hydroxy-8 acétyl-5 benzodioxanne-1,1*.
Le composé de formule (i) où l'enchaînement -X-Ar représente le groupement -CHg-CO—OH, est obtenu par hydrolyse par le carbonate de po-p tässium en milieu méthanolique du composé de formule : °H3a CH^-^VcH » CH - CO - V \ - CHg - 00-/^000-^^ (la) ch (T ^ 3 Ό5
Le composé de formule (la), nouveau, est obtenu par condensation du 15 composé de formule (II) avec le composé de formule : (xvc) °· cette condensation étant réalisée selon un mode opératoire identique 20 à celui mis en oeuvre pour la condensation du composé de formule (Xi) avec les composés de formule (III).
. Le composé (iVc) est lui aussi nouveau et est obtenu selon le procédé employé pour la synthèse du composé de formule (lVa)s mais à partir du 25 composé de formule : C^CO-Q-0-C0 -O dvd) 9 p
Ce dernier est luirmême nouveau et est obtenu par action du chlorure ' de benzyle sur l'acêtyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,U, en milieu solvant 30_ organique tel que le THF et en présence d'une base telle que la triéthy- lamine.
C/ Les composes de formule (I) pour lesquels X représente le motif (-CHg-CHg-CO-) sont obtenus par réaction du composé de formule (il) • 25 avec les chlorhydrates des composés de formule î Çj - CH2 - CH2 - CO - Ar3 (V) dans laquelle Ar3 a la même signification que Ar dans la formule (I) quand X y représente le motif (-CHg-CHg-CO-).
5
Gette réaction s'effectue de préférence au reflux dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol, l'alcool isopropylique ou le hutanol.
Les composés de formule (V) sont obtenus par réaction dite de "MANNICH" de la pipéridine avec les composés de formule : 5 CH3~ CO - Ar3 (VI) dans laquelle Ar3 a les mêmes significations que dans la formule (V).
D/ Les composés (i) pour lesquels X représente les enchaînements (-CH9~ÇH-) et
^ * I
^ "(Gïïg-CHg-ÇH-) sont obtenus pour leur part par réduction, de. préfé- OH
rence OH par lebcrohydrure de sodium, en présence de soude et en milieu alcoolique (méthanol de préférence), respectivement des composés de formule (i).pour lesquels X représente l'enchaînement (-CHg-CO-) et l'enchaînement (-CHg-CHg-CO-) préparés conformément aux procédés exposés aux points B/ et C/ ci-dessus.
15
Le composé de formule (i) pour lequel l'enchaînement-X-Ar représente le groupement -CHg-ÇH-v^y-OH peut également être obtenu par réduction de préférence par OH ο o le borohydrure de sodium en milieu métha-^ nolique et en présence de soude, du composé de formule (la).
20 E/ Les composés de formule (i) pour lesquels X représente l'enchaînement -CHg-CH-CH^, sont obtenus par condensation, de préférence dans un sol- 0H vant organique tel que 1'acétonitrile, du composé de formule (II) avec ceux de formule : 25 Br/Ay^\Ar3 (VII} ou Cl/N^/^NA^ (Vlla)
OH OH
où Ar3 a les mêmes significations que dans la formule (V).
Les composés de formules (VII) et (Vlla) -sont obtenus par ouverture de 1'êpibromhydrine ou de l'épichlorhydrine, en milieu T.H.F. et en présence 30” d'iodure cuivreux, par les magnésiens des composés de formule ;
Br - Ar3 (VIIl) dans laquelle Ar3 a les mêmes significations que dans les formules (VII) et (Vlla).
35 F/ Les composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement -CHg-ÇH-CHgOH, sont obtenus par condensation du composé de formule (iï), de préférence en milieu acétone, acétonitrile, T.H.F. ou D.M.F. et en présence de carbonate de potassium avec les composés de formule : 6 Βγ/\^Αγ, (IX) dans laquelle Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (V).
5 Les composés de formule (IX) sont obtenus par saponification par le carbonate de potassium en milieu méthanolique des composés de formule :
Br^>-Ατ- Ι 3 (X)
0-COCX
10 dans laquelle Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (IX).
Les composés de formule (X) sont, quant à eux, obtenus par action du bro-’ mure "de succinimide en milieu benzénique et en présence d'azobisisobutyro- nitrile sur les composés de formule : 15 )-Ar (XI)' '0-f 3 dans laquelle Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (X).
I Les composés de formule (XI) sont eux-mêmes obtenus par condensation dû 2q benzaldéhyde en milieu benzénique et en présence d’acide paratoluène -— sulfonique avec les composés de formule î
r~ OH
Ar —( (XII)
5 >—OH
dans laquelle Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (XI) 25 G/ Les composés de formule (i) pour lesquels 1*enchaînement -X-Ar représente le motif : xo- -(OR^Jp sont obtenus par condensation du chlorure de l'açide 3 Λ,5-triméthoxycinnamoyle, de préférence en milieu T.H.P. ou D.M.P. et en présence de triêthylamine, sur les composés de formule : \ (XIII)
w kA?-‘“A
dans laquelle R^ et p ont les mêmes significations que dans la formule (I). · 35 , . ' ‘
Les composés de formule (XIII) pour lesquels R^ représente l'atome ' d'hydrogène sont obtenus par déméthylation par l’acide bromhydrique à î*8 % des composés de formule (XIII) pour lesquels R^ représente le groupe méthyle.
7
Les composés de formule (XIII) pour lesquels R^ représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone sont obtenus par une synthèse en deux stades qui consiste à condenser la pipérazine en milieu benzênique et en présence d'acide paratoluène sulfonique avec les composés de 5 formule : dans laquelle R'^ représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone 1q et p - 1 ou 2, puis à réduire les composés intermédiaires ainsi formés par le borohydrure de sodium en milieu êthanolique.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
15 Exemple 1 : chlorhydrate de benzyl-1 (triméthoxy-3 ,1*, 5 ) cinnamoyl-l* pipérazine hydraté (I)
Numéro de code : 21
On porte 5 heures au reflux une suspension de 6,1 g de composé de formule (il), de 3,2 g de chlorure de benzyle et de 8,3 g de carbonate de-20 potassium dans 70 ml d'acêtonitrile. Puis on filtre, dilue le filtrat avec 70 ml d'acétone, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, filtre le précipité et le recristallise dans le méthanol. On isole ainsi U,8 g du composé attendu.
. Rendement t % %
. Point de fusion : 230° C 25 . Poids moléculaire : 1* 1*0,1 H
. Formule brute : C23H29C1IÎ2°5 +2/5 H^O . Analyse élémentaire :
C H R
30 _ ^ ' ' ' : " ' '
Calculé (%) 62,76 6,82 6,36
Trouvé (%) 62,93 7,37 6,1*9
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on 25 obtient les composés de formule (i) de numéros de codes': 1 a h, 22 à 57, 101 et 105 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 2 : |^(triméthoxy-3 Λ s5 ) cinnamoyl-U pipérazinylj -2 phênyl-1 éthanone (l) Numéro de code : 58
On porte 30 mn au reflux une suspension de 15-Λ g de composé de for- 8 mule (II)s de 10 g dfc>(-bromoacétophénone et de 13,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'aeétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise, le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 17,7 g du composé recherché.
5 . Rendement : 8¼ % . Point de fusion : 103° C .. Poids moléculaire : U2^,U8 . Formule brute : C2^H28ÏÏ2°5 ’ . Analyse élémentaire : 10 _____-
C H N
Calculé (%) 67,90 6,65 6,60
Trouvé' (%) 67,73 6,55 ' 6,ltf 15
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i) de numéros de code : 5 à 10, 12, 59 à 78 figurant dans le. tableau I ci-après.
Exemple 3 : chlorhydrate de (trimêthoxy- 3,^,5 phényl)-1 trimêthoxy-3,^,5 20 cinnamoyl)-^ ' pipêrazinyl-1'"j-3 propanone hydraté (i)
Numéro de code : 99
On porte à reflux pendant 8 heures une solution de 10,2 g de pipéri-dino-3 (triméthoxy-3Λ,5) phényl-1 propanone (sous forme de chlorhydrate) et de 9 g de composé de formule (II) dans 30 ml d'eau et 30 ml d'éthanol. Puis on 25 évapore les solvants, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre., évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol. (Point de fusion : 1560 -C).
Le précipité est dissous dans l'éthanol, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le chlorhydrate obtenu.
30_ . Rendement : 70 % » Point de fusion ; 162° C . Poids moléculaire : 597,93 . Formule brute : C28H37C1N2°8 + 5..5 % h^O . Analyse élémentaire : 35- _ „ _
C · H N
Calculé {%) 56,2¾ 6586 ^,69
Trouvé (%) 56,17 6,33 U ,7¾
H
9
Exemple k % Chlorhydrate de jj triméthoxy-3, 1*, 5 cinnamoyl)-!* pipérazinyl-îj -2 phényl-1 éthanol (I)
Numéro de code : 79
On porte au reflux une solution de 8,1 g du compose de formule (l) 5 de numéro de code 58 décrit à l'exemple. 2, dans 200 ml de méthanol et 0,1 ml de soude concentrée, puis on ajoute lentement 3,8 g de horohydrure de sodium, et laisse encore 1 heure au reflux. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans 1 * acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu’dans l'acétone, ajoute de l'étha-10 nol chlorhydrique, dilue par de l'éther et filtre le précipité obtenu. On isole 7,^ g du composé attendu.
. Rendement : 63 % . Point de fusion î 226° C c Poids moléculaire : 1*62,96 15 « Formule brute : C2l*H31Clïï2°5 » Analyse élémentaire :
; C H N
20 Calculé (%) 62,26 6,75 6,05
Trouvé {%) 62,07 6,71 6,01 * «
Par lé même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i) de numéros de code : 13 à' 19, 80 à 98 et 25 100 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 5 : Chlorhydrate de j^(triméthoxy-3,1*, 5 cinnamoyl)-!* pipérazinyl-lJ-3 (diméthoxy-3,1*) phényl-1 propanol-2 hydraté (I)
Numéro de code : 102 1er stade : Chloro-1 (dimêthoxy-3,U) phênyl-3 propanol-2 (Vlla) 2Q A une suspension de 2,1* g de magnésium dans le minimum de T.H.F,, on ajoute 21,7 g de l*-bromovératrole dans 200 ml de T.H.F., en maintenant le reflux du T.H.F. Puis on refroidit à - 1*0° C et .ajoute 0,2 g de Cul, laisse agiter 30 mn et ajoute lentement 13,9 g d'épichlorhydrine. On laisse agiter une heure à 20° C, puis lavé avec une solution saturée de chlorure d'ammoniums sèche· sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu : EbQ Q5 : 150-152° C.
2ème_stade : Chlorhydrate dejT(trin^thoxy-35l*s5 cinnamoyl)-!* pipê-razinyl-lJ-3 (diméthoxy-3,1*) phênyl-1 propanol-2 hydraté (i) 10
Muméro de code : 102
On porte à reflux pendant 8 heures une suspension de 10 g du composé de formule (Vlla) obtenu au. stade précédent, de 15>9 g du composé de formule (II), de 6»M*g d'iodure de sodium et de 17,8 g de carbonate de potassium dans 5 200 ml d'acétonitriie. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On dissout le produit brut obtenu dans l'éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité formé.
. Rendement : 30 !
10 . . Point de fusion : 162° C
4 . Poids moléculaire : 5^-6,88 . Formule brute : C^H^CINO^ + 1,8 % H^O . Analyse élémentaire : '
15 C H K
Calculé {%) 59»29 7,02 5,13
Trouvé {%) 59,21 7,03 5,02 ' 2q Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient lescomposêsde formule (i) de numéros de codes 20 et 103 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 6 : Chlorhydrate de £(triméthoxy-3Λ,5 cinnamoyl)-1! pipérazinyl-l"j-3 phényl-2 propanol-1 hydraté (i) ♦
25 Numéro de code ; 10U
1er stade : diphênyl-2,5 dioxanne-1,3 (XI)
On porte au reflux pendant 6 heures, en éliminant l'eau formée, une solution de 85 g de phényl-2-propanediol-1,3, de 59,3 g de benzaldéhyde et de 2 g d'acide paratoluène suifonique dans HOO ml de benzène. Puis on lave à 30_ l'eau, sèche sur sulfate de. magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 8U,7 g du composé attendu.
. Rendement : 63 % . Point de fusion ; 123° C .35 . Poids moléculaire : 2^0,29 c Formule brute : ^16^16^2 . Analyse élémentaire : 11
.CH
Calculé {%) 79,97 6,71
Trouvé (%) 79,89 6,5¾ 5 I _ '__; _· 2eme stade : bromo-1 benzoyloxy-3 phényl-2 propane (X) A une solution de 8¾ g du composé de formule (XI ) obtenu au stade précédent et de 11,5 g d'azobisisobutyronitrile dans:^00 ml dé benzène, on ajoute lentement.68.,¾ g de bromure de succinimide. Puis on .laisse une heure agiter à température ambiante puis 2 heures au reflux. Puis on dilue par de l'éther, lave à l'eau, évapore les solvants et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène). On obtient 89 g (Rendement s 79' %) de produit huileux.
3ème stade : bromo-3 phényl-2 propanol-1.(IX)
On. laisse agiter pendant 3 heures une suspension de 16 g du composé de formule (X) obtenu au-stade précédent et de 1 g de carbonate de potassium dans 200 ml de méthanol·, puis on porte le mélange au reflux pendant 2 heures, évapore le méthanol, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et chromato-graphie le résidu sur une colonne de silice (éluant : heptane-acétâte d'éthyle: 80-20). On obtient 5,9 g (Rendement : 50 %) de produit huileux.
Hème stade : Chlorhydrate de |j[triméthoxy-3^,5 cinnamoyl)-^ pipêra-zinyl-lJ-3 phényl-2 propanol-1 hydraté (i)
Numéro de code : 10¾ 25 -'-
On porte au reflux pendant-5 heures une suspension de 28 g de composé de formule (IX) obtenu au stade précédent, de 30,6 g de composé (II) et de 18 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans de l’acide chlorhydrique 1 N, lave à l'éther, hasifie à l'aide de soude concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à 30 l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'acétate d*éthylec On isole ainsi 26 g du composé attendu.
c Rendement : ¾5 %
. Point de fusion : 152° C
. Poids moléculaire : ¾92,30
. Formule brute ·. Cg^H^ClNgO^ + 2 % H^O
35 12 r . Analyse élémentaire :
C H N
^ Calculé (%) 60,99 7,01 5,69
Trouvé {%) 60,95 ' 7,02 5,80
Exemple 7 : J(triméthoxy-3^,5 cinnamoyl)-U pipêrazinyl-lJ-2 (têtrahydro-1,2,3,¾ dihydroxy-6,7) naplxtyle hydraté (i) 10 Numéro de code : 108 ; 1er stade : Dichlorhydrate de(pipérazinyl-1)-2 diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,¼ naphtyle (XIII)
On porte à reflux pendant 5 heures en éliminant l'eau formée une solution de 12,5 g de pipérazine, de 10 g de diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,¼ .jt- naphtalêne one-2 et de 1 g d'acide paratoluène sulfonique dans 200 ml de henzène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol, ajoute lentement 7,3 g de horohydrure de sodium et porte la solution une heure au reflux. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout 2q le résidu dans l’éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le préci-, pitê formé. On obtient 9 g du composé attendu.
. Rendement : 68 % . Point de fusion :^260° C . Poids moléculaire : 3^9,29 2^ . Formule brute : ^1 £^26^2^2^2 . Analyse élémentaire :
C H N
Calculé (%) 55,01 7,21. 8,02 •30
Trouvé (%) 5^,83 7,^3 8,0¼
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le dichlorhydrate de(pipérazinyl-1)-2 diméthoxy-5,6 tétrahydro-1,2,3,¼ .
naphtyle (XIII).
. Point de fusion :^ 260° C o Analyse élémentaire : 35 b 13
C H N
Calculé .(%) 55,01 7,50 8,02
Trouvé (50 5^,90 7,86 .7,98 2ème stade : Dibromhydrate de (piperaz inyl-1)-2 dihydroxy-6,7 tetrahydro-1,2,3,¾ naphtyle (XIII)
On porte au reflux pendant une heure une solution de 7 g du composé de formule (XIII) obtenu au stade précédent (sous forme de base) dans 200 ml 10 . ^ ...
1 d'acide bromhydrique à 48 %. Puis on évapore les solvants et cristallise le résidu dans l’acétone.
. Rendement · 73 %
. Point de fusion :260° C
. Formule brute : ^1^20^2^2 + HBr 15 „ Analyse:, élémentaire :
C H H
Calculé {%) 37,88 5,39 6,31 20 Trôuvé {%) 37,86 5,35 6,60
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient de dibromhydrate de (pipérazinyl-1)-2 dihydroxy-5,6 têtrahydro~1,2,3Λ naphtyle (XIIl).
25 . Point de fusion : ^>260° C
. Formule brute ; cil).H20li202 + 2 + ^ H2° .Analyse élémentaire : f~" —........... - " " "............'*.....-............................................. .....
C H H
30
Calculé {%) ^0,66 5,^5 6,78
Trouvé (J0 ^0,57 5,37 6,93 3|me stade : triméthoxy-3,U, 5 cinnamoyl)-^ pipera zinyl-lj -2 tétrahydr0-1,2,3,¾ dihydroxy-6,7 naphtyle hydraté (i) 35 > r.
Numero de code : 108 A une suspension refroidie à - 20° C de 5,8 g de composé de formule (XIII) préparé au stade précédent, dans 300 ml de DMF et 7 g de triéthylamine, on ajoute 6 g de chlorure de l’acide triméthoxy-3,¾,5 cinnamoïque et oh laisse il* agiter 30 ma à -» 20° C. Puis après 2 heures a température ambiante, on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue par le mélange chloroforme (90)-méthanol (10). On obtient 27 % de produit.
5 . Point de fusion : ^>200° C
. Poids moléculaire : 1*72,31 · . Formule brute : C26H32N2°6 + °>8 # H2° . Analyse élémentaire
10 C H N
Calculé {%) 66,12 .6,91 5,93
Trouvé {%) 65 JT 7,03 5,90 ^ Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i) et de numéros de code î 106, 107 et 109 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 8 : bromo-2 méthoxy-1*' éthylènedioxy-2',3' acétophénone (iVa) 1_er_sta.de : acétyl-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,1* (iVb) .
' 20 A une suspension de 39 g d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1 et de 55 g de carbonate de potassium dans 350 ml d'acétone, on ajoute lentement 28,6 ml de diméthylsulfate. Puis on porte le mélange réactionnel 90 mn au reflux, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, et avec une solution de soude, à 30 %. Puis on sèche sur sulfate 25 de sodium, filtre, évapore le solvant et filtre le produit sur une. colonne de silice (éluant : éther éthylique). On obtient 33,1 g du produit attendu.
. Rendement : 80 % . Point de fusion : 67° C . Poids moléculaire : 208,21 30 .. Formule brute : . Analyse élémentaire :
C H
25 Calculé (%) 63,1*5 5,81
Trouvé (%) 63,58 5,93 2ème stade : bromo-2 méthoxy-U' éthylène dioxy^1^’ acétophénone (IVa) 15 A me suspension de T»5 g de bromure cuivrique dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on additionne lentement me solution de 1*,1 g du composé (iVb) préparé au stade précédent dans 25 ml de chloroforme. Puis, on porte au reflux pendant 6 heures, filtre et évapore le filtrat, reprend le résidu dans le 5 chloroforme et lave avec me solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau.
On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient b,2 g du produit attendu. (Rendement : 73 % - Point de fusion : 135° C), qu'on investit immédiatement dans la synthèse du composé (I) correspondant, après contrôle par chromatographie sur couche mince.
^ Exemple 9 ° chlorhydrate de jjtriméthoxy-3Λ,5 cinnamoyl)-^ pipérazin -yl-ÎJ-2 (hydroxy-H' éthylène dioxy-2',3')acétophênone (I)
Numéro de code : 11 1er stade : acêtyl-5 benzoyloxy-8 benzodioxanne-19k (iVd) A une solution refroidie à 0° C de 80 g d*acêtyl-5 hydroxy-8 benzo-15 dioxanne-1,1+ et de 72 ml de ' triêthylamine dans 500 ml de THF, on ajoute lentement 51,2 ml de chlorure de benzoyle. Puis on laisse 1 heure à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, puis à nouveau à l’eau et sèche sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le solvant et obtient 128 g de 20 produit brut (rendement sJ 100 %), qui après contrôle par chromatographie sur couche mince est investi dans le stade suivant.
2ême stade : benzoyloxy-^' éthylènediôxy-2',3' bromo-2 acétophênone (IVc)
Ce produit est obtenu selon un procédé identique à celui mis en 25 oeuvre dans le 2ème stade de l'exemple 8 utilisé pour la préparation du composé (iVa), mais à partir du composé (iVd). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène), , puis utilisé immédiatement dans le stade suivant.
3ème stade : chlorhydrate de |(triméthoxy-3,U,5 cinnamoyl)-^ pipé-, 3G razin -yl-1 J-2 (benzoyloxy-U’ éthylènediôxy-2',3·') acétophênone, trihydraté (la)
Ce composé est obtenu suivant un procédé identique à celui mis en oeuvre dans l'exemple 2 pour la préparation du composé (i) de numéro de code 10, mais à partir du composé (IVc). Le produit brut obtenu, est dissous dans l'alcool 35 et on ajoute de l'éthanol chlorhydrique 6,5 N, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool.
o Rendement :b0 % o Point de fusion : 186° C . Poids moléculaire : 693,13 16 . Formule brute : C'^H^ClNgO^ . Analyse élémentaire :
C H N
5 ! ‘ ; · :
Calculé {%) -57,18- 5,?6- M1*
Trouvé (%) 56,80. 5 >55 3,89' kèvaB stade : chlorhydrate de Γ(triméthoxy-3 Λ >5 cinnamoyl)-l4 10 pipêrazine-yl-ljf-2 (hydrozy-U' éthylènedioxy-2’ ,3 ' ) acétophénone (i)
On agite sous courant d’azote, à température ambiante, pendant 12 heures, une suspension de 15 g du composé (la) obtenu au stade précédent, et de 0,005 g de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol, puis on porte 3 heures au reflux, évapore le méthanol, reprend le résidu dans de l’acide chlorhydrique 2 N, lave avec de l’éther éthylique, puis avec de l’acétate d’éthyle. On alealinise à l’aide d’ammoniaque et extrait au chloroforme, évapore la phase organique, dissout le résidu dans l’alcool isopropylique et ' ajoute de l’éthanol chlorhydriques 5,8 N et filtre le précipité obtenu. On 20 isole ainsi 12 g du produit attendu.
. Point de fusion : 213° C . Poids moléculaire : 566,51 . Formule brute : ^6^31^^2¾ + ^2^ . Analyse élémentaire : 25
C H N
Calculé {%) 55,12 5,96 U,95
Trouvé (%) 55,00 5,87 h ,69 30 · • 17' · _ - '"·" Ί ''J«».......H··.-................--------..... .......·.
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Les composés de formule (I) ont' été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés stimulantes de la force contlaetile cardiaque, sans activité sur la fréquence cardiaque, ainsi que des propriétés hypotensives. et vasodilatatrices coronariennes.
5 Les essais ont été effectués sur le chien anesthésié au pentobar- bital sadique (30 mg/kg/i,v.) et les composés de formule (I) sont administrés par voie intraveineuse. L' activité sur la force contractile cardiaque est mesurée à l'aide d'une jauge de contrainte BRODIE et WALTON fixée sur le ventricule gauche.
10 La pression artérielle est mesurée au niveau de l'artère fémorale à l'aide d'un capteur de pression SANBORE.
La fréquence cardiaque est comptée automatiquement par un cardio-tachymètre à partir de l'onde pulsatile de pression.
Le débit coronaire est mesuré à l’aide d'une sonde électromagnétique 15 du type STATHAM ou BI0TR0ÏÏEX au niveau de l'artère coronaire.
La toxicité aigue est évaluée selon la méthode de MILLER et TAUïTER (Proc. Sei. Exp. Biol. Med. 19^, 3>7, 2Ô1).
Pour illustrer l'invention quelques résultats obtenus avec les composés de formule (i) sont rassemblés dans le tableau II ci-après.
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Comme il ressort des résultats exprimés dans le tableau II, les composés de formule (i) ont une nette activité stimulante de la force contractile cardiaque sans activité (ou peu) sur la fréquence cardiaque ainsi que des effets hypotenseurs et vasodilatateurs coronaires.
5 Du fait de ces propriétés et de leur faible toxicité, les -composés selon l'invention trouvent leur application en thérapeutique et ils seront notamment employés dans le traitement des troubles dus à l'insuffisance cardiaque.
Ils seront administrés, seuls ou en combinaison, éventuellement 10 associés à des véhicules pharmaeeutiquement acceptables, soit par voie orale, sous forme de cachets, dragées ou gélules, à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/joür (en une ou plusieurs prises), soit par voie intraveineuse, sous forme d'ampoule Injectable, à des doses pouvant aller jusqu'à 25 mg/jour.
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Claims (22)

1. Nouveaux dérivés de la triméthoxy-3, t, 5 cinnamoyl pipêrazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : MeCL 5 ^7/ <\ / \ . . MeO-V y—CH=CH-CO-N ' N-X-Ar (l) 3=/ v_y MeCr dans laquelle.-X“ représente : - soit un radical alkylène -(CHg) - où n prend la valeur 1, 2 ou 3S un 10 enchaînement méthylcarbonyle (-CHg-CO-) ou un enchaînement hydroxy-1 éthyle fCHg-CH-), ces deux enchaînements étant reliés au radical pi- L . i pérazine par leur groupe CH», auxquels cas Ar représente : . — ,(&,) .... un radical phényle de structure où m est soit égal à 15. ou 2, R.j représentant alors un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, soit égal à 1, représentant alors un groupe amino,nitro,alkylcarbo- nylamino, alkylsulfonylaraino ou alkylaminocarbonylamino dont les J. groupes alkyle 'comportent chacun de 1 à 5 atomes de carbone ; 20 . — (OR^P . un radical aromatique de structure ~\é/ dans laquelle l'ensemble (Rg, R^s P) prend l'une 2 quelconque des valeurs suivantes : (H,H, 1 ou 2), (H, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (0H,HS2), (OH, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (alkoxy de 1 à 5 C, H, 2) (alkoxy de 1 à 5 C, alkyle de 1 à 5 C, 2), (H, alkylearbonyle de 25 - 2 à 5 C, 1 ou 2) ; . . les radicaux de structures ^ , / » et —Ö < . un radical aromatique de structure î •3° '· <u> dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone ; ou 2^ . un noyau naphtyle ; - soit un enchaînement de formule (-CHg-CHg-CO-), tCHg-CHg-ÇH-), fCHg-jïH-CHg-) ou fCH2-ÇH-CH2-0H), relié au radical OH pipêrazine OH par le groupe CHg, auxquels cas Ar représente : a 50 /-vJtR5h . un groupe aromatique de structure où représente un atome d'hydrogène ou de chlore 9 ou. un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone et q prend la 5 valeur 1, 2 ou 3 ; . un radical aromatique de structure : ,0 U dans laquelle Rg représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone ; . les noyaux de structures : 15 64 ; ou O 0 . le noyau napthyle ; . l'enchaînement -X-Ar pouvant également représenter le motif de struc-20 ture : ÇÔ"’ H où n et Rc ont les mêmes significations que précédemment, ou le motif • 'OO^» * où p - 1 ou 2 et Rg représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkylcarbonyle de 2 a 5 atomes de • 30 -.··.. carbone$ ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
2. Composes. selon la revendication. 1 pour lesquels X = (-CHg-) est un radical de structure : caractérisé en ce que n est égal : 35 * 51 - à 1, auquel cas )m = H,tel, teF, 2-C1, 2-CHtelJHSOgCH^ teKHCOKHCH3, b-m2, h-m2 ou teKHCOCH3 ; ou - à 2, auquel cas (R^ = H,teCl, teF, teïïHSO^Hg, temC0IHCH3, teNOg, U-NH2 ou tenhcoch3.
3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels X =*ΌΗ200- ou -CEL-CH- et Ar est un radical de structure : . x ' L· -0" l m caractérisés en ce que (R1 = teNHSOgCH^ Hs teci, teF, 3,tediCl ou teNHCONHCH^ 10 1t. Composés selon la revendication 1, pour lesquels X = (-CHg-) et Ar est un radical de structure : -0Γ (0R3!P . ^2 15 caractérisés en ce que n est égal : - à 1, auquel cas l’ensemble jjîg, (OR^^ J= [h^-OChJ, jîl^jtediOCH.^, [h,3-0CH3J, [H,teOCHj, [teOH,3-OCH3 , jVoCH^ lt,6-di0CH3J, jVoCH^ B^-diOCH^, j3-0CH3, lt,5-diOCH3j , [teOH, 3,5-diOCHj , j^H,2-0H j, ]η,3~0η| ,[η>-0η] ou [H, 3,tediOH] ; ^ -à 2, auquel cas l’ensemble £r2, (OR^^J = jj-I, 3~0hJ s |ji535tedi0H J , [H. 2-0CH3j s [h,3-0CH3J ,jH,teOCH3J ,[h, 3,tedi0CH3J , [teOCH^ U,5-diOCH3J , [ïï, 2-0hJ ou[HsteOH] ; ou - à 3, auquel cas l’ensemble |r2, (OR^^j = jV-OCH^ 1t,5“di0CH^j.
5. Composés selon la revendication 1, pour lesquels X =-CH2C0- et Ar est un radical de structure : , . ^Çr(0R3)p caractérisés en ce que l'ensemble Jr2> (0R3)J = |hs3-0hJ, Îh, BjtediOCH^J, 30 [2-0CH3, 3,tediOCH3J , jV-0CH3, lt,5-di0CH3J , [h, 3,tediOHj , [h,2-0CH3J , H, 3-OCH3j, H, teOCH3J , jteOH, 3-0CÏÏ3 J, H,3,5-aiOCïï J , H, 2,tedi0CH3J, H, 2,5-di0CH3l , jïï, 2,6-diOCïï3J , U, 2,3-diOCHJ 2-0CH3, M-diOCHjJ, H, 2-0ïïJ ,|η,^-0Η| ou Γη, 3,5-aiOKj.
6. Composés selon la revendication 1 pour lesquels X ~ -CEL-CH-'. et 35 . . I Ar est un radical de structure : OH -Qrfl’S’p *2 52 caractérises en ce que l'ensemble jjR2, (OR^)pJ= [hs3-0H J s [H,3^-diOCBL~1 , _2-0CH3, 3,WiOCH3J , |3-OCH3, ^,5-diOCHj , [h, S^-diOlij, H, 2-OCHj , Hs3-0CH3 ] , [ηΛ-OChJ s[U-OH, 3-0CH3J,[h, 3,5-cliOCH3J , [h, 2,U-dI0CHJ , H, 2,5-diOCHj , |h, 2,6-diOCHj ,Çh, 2,3-diOCH3J , j^H, 2-0hJ ,Jh, U-OhJ ou 5 [H, 3,5-diOI^. J
7. Composés selon la revendication 1 pour lesquels X = -CH^CO- ou -CHg-ÇH- et Ar représente l'un quelconque des radicaux suivants : OH
10 H^)“0H’ OCH3, ou O ^ w
8. Composés selon la revendication 1 pour lesquels : . X=-CH9- ou -CH -CO-, Ar représentant le radical de structure 15 ^ol . O~° ; • X = -CHg-ÇH-CHg, Ar représentant un noyau phênyle, 3,^-diOCH3 OH phényle ou 3,^,5-tri OCH3 phényle ;
1. X = -Cïïo-CHo-C0-ou -CH0-CH0-CH- , Ar représentant un noyau 3,^,5-
20. Z d d î tri OCH3 phenyle ; ou OH . X = -CHn-CH-— , Ar représentant un noyau phenyle. Αη2οη 9o Composés selon la revendication 1 pour lesquels l'enchaînement -X-Ar représente le motif de structure : -(CH2)g-|—3 °U le 25 structure : YTl-iOR ) où (0R3)p = é,7-diOCH39 6,7-diOH, 5,6-diOCH3 ou P 5,6-diOH.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la re-^ vendication 1 pour lesquels X représente un radical alkylène (-CHg-) où n = 1,2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la triméthoxy-3,^,5 cinnamoyl pipérazine de formule : MeQ—__ J~~~\
35 MeO-Z >CH=CH-C0-N \-H (Π) P \—/ \_/ 53 avec les chlorures, "bromures,, tosylates ou mésylates de formule : Ar. » (CL) -Y (III) dans laquelle Y représente un atome de chlore, ou de "brome, ou les groupes tosyloxy ou mésyloxy s n - 1 s 2 ou 3 et Ar^ a la même signification que" Ar dans la formule (i) quand X y représente le groupe alkylène (-CH2)n~.
11. Procédé de préparation des composés de formule (i) selon la revendication 1 pour lesquels X représente l’enchaînement -CH^-CO-, à l’exception 10 du cas où Ar représente le groupement de formule : S_V° 15 caractérisé en ce qu’il consiste à condenser le composé de formule (II) avec les composés de formule : Ar2 - CO - CH2 - Y* (IV) dans laquelle Y’ = Cl ou Br et Ar2 a la même signification que Ar^ dans la formule (III), à l’exception des valeurs : 20 r 1 a Çr * v-t i
12. Procédé de préparation du composé de formule (l) selon la reven-25 dication 1 pour lequel l’enchaînement -X-Ar représente le groupe : -CH -C0-/3—OH , O caractérisé en ce qu’il consiste dans l'hydrolyse par le carbonate de potassium "30 en milieu mêthanolique du composé de formule : CH,0-\V-CH « CH - CO -V \< - CHg - CO-^VûCO—^3 (Ia) . w q
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la re vendication 1 pour lesquels -X- représente le motif -CHg-C^-CO-, caractérisé en ce qu’il consiste dans la réaction du composé de formule (II) avec les chlorhydrates des composés de formule : 5*t B Ç\ - CH2 - CH2 - CO - Ar3 (V) dans laquelle Ar^ a la même signification que Ar dans la formule (i) quand X y représente le motif (-CHg-CHg-CO-). 5. i+. Procédé de préparation des composés de.formule (i) selon la re vendication 1 pour lesquels -X- représente les enchaînements -CH^-ÇH- et -CHg-CHg-CH- , caractérisé en ce qu'il consiste à réduire OH OH respectivement les composés de formule (i) pour lesquels X représente l'enchaînement fCHg-CO-) et l'enchaînement (-CH^-CHg-CO-).
15· Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revenu dication 1 pour lequel l'enchaînement -X-Ar représente le groupement : -CH2-CH-O(-0H AsQ 15 caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le composé de formule : ch3Va J—\ r~\ r~\ CH3o-fÿ-CH = CH - CO - /_- CH2 - C0-^>0C0~^ (la) 20
16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels -X- représente l'enchaînement -CHg-CH-CHg-, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule OH (il) respectivement avec les composés de formule :
25 BrA/ "-Ar3 (VII) ou ClA/A^ (vila) OH OH • où Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (V).
17- Procédé de préparation des composés de formule (i) selon la re-30 vendication 1 pour lesquels -X7 représente l'enchaînement -CHg-CH-CHg-OH-* caractérisé en ce qu'il consiste dans la condensation du composé" de formule (II) respectivement avec les composés de formule : HO*" . (IX) dans laquelle Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (V). r 55
18. Procédé de préparation des composés de formule (i) selon la revendication 1 pour lesquels l'enchaînement -X-Ar représente le motif :
5 XxO-(0R3'* caractérisé en ce qu'il consiste dans la condensation du chlorure de l'acide 3,4,5-trimêthoxycinnamoyle respectivement sur les composés de formule : 1° . HN (ΧΠΙ) V^. UOt“—‘“s’p. dans laquelle et p ont les mêmes significations que dans la revendication 1. '15 19· A titre d'intermédiaires de synthèses les composés de formules : Br^y(>oMe ^iva^ l 0 tjj!: 20 CH^CO OMe (iVh) O _ /—y CH,0-f7-CH = CH - CO - / \ - CH„ - 00-^7-000-/^ (la) 25 \_/ * yi( \=/ î-f ΒΓ>''γ_^_0-00-^) (IVc) °' <l> Ξ0 CH^CO—^3—>0-C0-Q ^ (iYd) o o 35 4 )yV^ (ΧΠΙ) ' w uy—(<b3,p
20. Médicament notamment pour le traitement des troubles dus à l'insuffisance cardiaquej, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 9S éventuellement en association à un véhicula nharrnacpii+.îmiatnant ηοορη+.ηΐιΐ ..
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