LU84007A1 - Procede de production du sel de sodium de l'amoxicilline - Google Patents

Description

1.

la présente invention concerne la production du sel de sodium d'amoxicilline solide par le procédé de séchage par pulvérisation d'une solution du sel de sodium de l'amoxicilline dans un mélange d'eau et de tertiobutanol.

5 Le sel solide de sodium de l'amoxicilline a été préparé par précipitation (comme décrit dans les brevets britanniques n° 1 241 844 et n° 1 286 199) mais, du point de vue commercial, on considère que le produit n'est pas satisfaisant à cause de la contamination due à des résidus de 10 réactifs tels que la triéthylamine ou le 2-éthylhexanoate de sodium ou à des quantités excessives de solvant résiduel. Le sel solide de sodium de l'ampicilline a aussi été préparé par lyophilisation (comme décrit dans les brevets britanniques n° 1 527 557 et n° 1 543 317), mais la production de la 15 quantité nécessaire aux fins commerciales exige un appareillage extrêmement coûteux ; en outre, les températures extrêmement basses qui sont nécessaires ont pour effet que le procédé nécessite de très longues périodes, ce qui réduit le rendement de toute partie donnée de l'appareillage.

20 Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on utilise un dispositif de séchage par pulvérisation fonctionnant en circuit fermé ? les composants principaux de cet appareil sont la chambre de séchage, le cyclone à produit, le ventilateur d'évacuation, un 25 condenseur/épurateur (plateau de contact refroidi au glycol), un ventilateur à azote, un échangeur de chaleur (Dowtherm) et une pompe d'alimentation. L'appareil est réglé de manière à fonctionner conjointement avec la décharge du produit du cyclone. L'installation est tout d'abord purgée à l'azote en 30.' vue de réduire le niveau d'oxygène à une valeur sans danger, de manière que le mélange de solvants puisse être chargé dans le condenseur (ce qui permet d'atteindre rapidement des conditions de séchage en régime constant). L'appareil est ensuite équilibré aux paramètres désirés tels que la tempé-35 rature d'admission de l'azote, le débit de gaz, la température du condenseur, etc. La charge (sel de sodium de l'amoxicilline dans du tertiobutanol aqueux) est ensuite introduite par pompage au moyen d'une buse de pulvérisation à la partie 3.

5 Conditions d’essai et résultats obtenus dans le cas de l'utilisation du tertiobutanol aqueux

Essai A B C D

10 Dissolution

Trihydrate d'amoxicilline, kg 6,0 5,0 6,0 5,0

NaOH

(rapport molaire) 1,02 1,02 1,02 1,02 15 Température approximative, °C 25 25 25 25

Temps, minutes 10 11 9 5 pH final 9,2 9,31 9,15 9,2

Volume de charge, 1 32 27 33 26 20 - - - - -

Opération de séchage

Type de buse à à Rotative Rotative pression pression

Pression manométrique 2g (MPa) ou vitesse 20 000 20 000 de rotation /v1,12 aj1,22 tr/min tr/min

Températures j °C

Entrée de l'azote 200 180 180 180

Sortie de l'azote 117 116 117 125 30 Condenseur 230 1-2 Débit de charge (1/h) 40,2 32,3 38,5 28

Durée totale du séchage (minutes) 56 46 56 48 35 Caractéristiques du produit H90, % (Karl Fischer) 1,8,-1,4 2,5,-2,7 1,5,-1,4 1,2,-1,3 ^ Densité apparente (g/cm3) 0,43 0,53 0,26 0,26

Puissance chimique 830 786 894 858

Titre biologique (tel quel) 768 732 844 816

Substances absorbant l'iode (1) 6,9 9,7 4,2 4,4 pH (3 % dans l'eau) 8,7 8,7 8,7 8,7

Tertiobutanol, % 0,8 0,8 0,9 0,9

Klett (10 %, filtre bleu) 72 59 65 80 2.

% supérieure de la chambre de séchage. Le produit sec et le gaz sont déchargés par la base en vue de leur séparation dans un cyclone.

*» * w » 4.

(1) Déterminé sur base anhydre sans solvant, en utilisant la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour mesurer la contamination par l'acide pénicilloïque ou ses dimères ou des substances similaires.

5 La pureté et les propriétés physiques des quatre lots résultants de sel solide de sodium d'amoxicilline séché par pulvérisation conviennent à l'usage commercial après stérilisation, par exemple par l'oxyde d'éthylène.

Dans la préparation de la charge introduite dans 10 l'appareil de séchage (étape de dissolution ci-dessus), du trihydrate d'amoxicilline pulvérisé en particules microscopiques (puissance 845 ug/mg) est mis en suspension dans du tertiobutanol aqueux au moyen de 2,4 litres d'eau et de 1,5 litre de tertiobutanol par kilogramme de trihydrate 15 d'amoxicilline et la suspension est maintenue à 25°C. On ajoute continuellement à cette suspension de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,97 N en utilisant un excès d'environ 2 % (1,23 litre/kg).

L

ç * 5.

20 ._____.......

Essai E F G H

Dissolution

Trihydrate 25 d'amoxicilline, kg 6,0 6,0 6,0 6,0

Etape de séchage

Type de buse à à à à pression pression pression pression 30 Pression manométrique, MPa 5,95 10,19/10,5 13,3 10,5

Températures, °C

Entrée d'azote 183/184 181/183 190/191 180

Sortie d'azote 82/115 115/117 115 115 35 - - - - --

Caractéristiques du produit

Densité apparente, g/cm3 0,299 0,271 0,257 0,274

Diamètre maximal des particules en micromètres 90 % 65,8 43,8 39,1 45,3 50 % 28,1 20,5 18,0 42,7 10 % 7,67 6,73 6,27 34,7

Klett (10 %, filtre bleu) 74 68 62 62 H00, % (Karr Fischer) 2,9 2,5 2,4 1,9

Tertiobutanol, % 1,2+1,4 1,0 1,2 1,2

Puissance chimique (tel quel) 817 839 831 846 » (anhydre) 865 869 862 873

Titre biologique e (tel quel) 784 824 829 824 (anhydre) 830 854 860 850

Substances absorbant l'iode (telles quelles) (1) - (anhydre) - (1) Déterminé sur une base anhydre sans solvant d'après la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour la mesure de la contamination par l’acide pénicilloïque ou des dimères ou des substances similaires.

V

6.

Essai I J K L

Dissolution 5 Trihydrate d'amoxicilline, kg 6,0 6,0 6,0 6,0

Etape de séchage

Type de buse à à à à .jg pression pression pression pression

Pression manométrique, MPa 10,5 10,5 10,5 11,2

Températures, °C

Entrée d'azote 180 180 180 201 15 Sortie d'azote 115 115 115 128

Caractéristiques du produit

Densité apparente, 20 g/cm3 0,287 0,273 N/A 0,221

Diamètre maximal des particules en micromètres 90 % 34,7 44,8 39,5 50 % 17,4 20,7 21,5 10 % 6,27 6,92 7,4

Klett (10 %, filtre bleu) 64 68 62 63 H.O, % 3Q (Karr Fischer) 2,0 1,7 1,6 1,4

Tertiobutanol, % 1,3 1,3 1,4 1,3

Puissance chimique (tel quel) 815 817 818 836 (anhydre) 843 842 843 861 35 Titre biologique - f (tel quel) 800 795 787 832 (anhydre) 827 820 811 855

Substances absorbant 1'iode (telles quelles) (1) 6,8 7,5 7,6 5,4 (anhydre) 7,0 7,7 7,8 5,5 (1) Déterminé sur une base anhydre sans solvant d'après la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour la mesure de la contamination par l'acide pénicilloxque ou des dimères ou des substances similaires.

7.

*

V

( Dans l'opération de séchage par pulvérisation, on fait varier la pression pour obtenir le diamètre désiré des particules.

Si l'on met en oeuvre l'opération de séchage par 5 pulvérisation dans des conditions stériles en utilisant la buse à pression, on obtient le sel solide de sodium d'amoxicilline stérile que l'on peut introduire directement dans des fioles ou ampoules dans des conditions stériles.

Les propriétés antibactériennes et les méthodes 10 cliniques d'utilisation de l'amoxicilline sont bien connues dans la littérature médicale en ce qui concerne l'usage oral de son trihydrate. Pour l'administration parentérale, il est souvent préférable d'injecter une solution aqueuse qui nécessite la transformation du trihydrate insoluble en le sel 15 de sodium très soluble, comme dans le procédé de la présente invention. Les résultats de l'administration parentérale de solution aqueuse de sel de sodium d'amoxicilline ont été décrits par exemple par D.A. Spyker et collaborateurs dans "Pharmacokinetics of amoxycillin : dose dependence after 20 intravenous, oral and intramuscular administration ?

Antimicrobial Agents and Chemotherapy", ("Pharmacocinétique de l'amoxicilline : dépendance par rapport à la dose après l'administration intraveineuse, orale et intramusculaire ; Agents Antimicrobiens et Chimiothérapie") _1_1, 132 (1977) et 25 par S. A. Hill et collaborateurs, "Pharmacokinetics of parenterally administered amoxycillin" (Pharmacocinétique de l'amoxicilline administrée par voie parentérale) , Journal of Infection 2, 320-332 (1980).

£ * t

Claims (3)

1. Procédé de production du sel solide de sodium de l'amoxycilline, caractérisé en ce qu'il consiste à sécher par pulvérisation une solution de sel de sodium d'amoxycilline 5 dans du tertiobutanol aqueux.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la température d'entrée est d'environ 180°C et la température de sortie est d'environ 120°C.

3. Procédé suivant la revendication 1, 10 caractérisé en ce que la solution à sécher par pulvérisation contient environ 1,5 litre de tertiobutanol pour 3,5 litres d'eau. t