WO1993001802A1 - Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation - Google Patents

Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation Download PDF

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Definitions

  • composition for the sustained and controlled release of a peptide drug substance and process for its preparation
  • the subject of the invention is a composition intended for the prolonged and controlled release of a peptide drug substance of formula (I):
  • R 3 denotes P-Pal or D-Trp.
  • pep ides are analogs of LHRH and can be advantageously used in the. therapeutic treatment of hormone-dependent disorders.
  • amino acids are conventionally designated and have the L configuration; D-Nal denotes D-3- (2-naphthyl) - alanine and D-Pal denotes D-3- (3-pyridyl) - alanine.
  • composition according to the invention is in the form of microspheres of biodegradable polymeric material incorporating a water-insoluble salt of the peptide of formula (I).
  • a composition incorporating for example at least 5% by weight of insoluble salt relative to the weight of biodegradable polymeric material, can release the peptide of formula (I) in a controlled manner for several days after its parenteral administration in humans or The animal.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a composition as defined above. It consists in first converting a salt of the peptide of formula (I) soluble in water into a salt of insoluble peptide in water, then in suspending said salt of peptide in suspension in a solution of biodegradable polymer material, to converting said suspension into an oil-in-water type ulsion and finally isolating the microspheres of biodegradable polymer after transfer of the oil-in-water emulsion in an excess of aqueous medium.
  • the invention offer to the skilled person a particularly unique way to take advantage of relative solubilities of the ingredients set in play, more particularly solvents and "non-solvents" involved.
  • Said method is characterized by the fact that: a. converting a salt of the water-soluble peptide of formula (I) into a salt of a water-insoluble peptide; b. said water-insoluble peptide salt is suspended in an organic medium containing the biodegradable polymeric material in the dissolved state; vs. dispersing said organic suspension in an aqueous medium forming the continuous phase of the resulting emulsion; d. said emulsion is transferred to an excess of aqueous medium and finally the microspheres thus obtained are separated from the liquid phase.
  • the first phase of the process consists in converting, using the usual techniques, the salt of water-soluble peptide into a salt of water-insoluble peptide.
  • water soluble is meant a peptide salt having a water solubility greater than or equal to 0.1 mg / ml at 25 ° C, preferably greater than or equal to 1.0 mg / ml.
  • insoluble in water is meant a peptide salt having a solubility in water - less than or equal to 0.1 mg / ml at 25 ° C. Salts of peptides such as pamoate, tannate, stearate or palmitate meet this definition.
  • biodegradable polymer a polylactide, a polyglycolide, a copolymer of lactic and glycolic acids is used.
  • PLGA copolymers of lactic and glycolic acids
  • L- or D copolymers of L- or D, L- lactic acid containing from 45 to 90% (mole%) of units lactic acid, respectively 55 to 10% (mole%) of glycolic acid units.
  • an organic solvent such as methylene chloride is used, for example, in all cases a solvent behaving like a "non-solvent" for the salt of peptide retained.
  • the salt is suspended in the organic solution of polymeric material, the latter is incorporated into a predetermined amount of an aqueous medium, most generally water with the addition of a surfactant. appropriate.
  • an aqueous medium most generally water with the addition of a surfactant. appropriate.
  • the aim is the rapid formation of a homogeneous emulsion, of the oil-in-water type, said aqueous medium serving as a continuous phase.
  • Various factors are involved in the preparation of such an emulsion, which in turn conditions the size or structure of the microspheres resulting from the process.
  • One of the factors to be considered is the rate of addition of the organic solution to the aqueous medium; another may be the temperature or the stirring speed or the energy of dispersion (sonication), the latter parameter influencing in particular the size of the final microspheres.
  • aqueous medium generally water.
  • Such an operation aims to amplify the hardening of the embryonic microspheres formed in the emulsion, by extraction of the organic solvent still present in said microspheres.
  • This operation also aims at simultaneously removing the traces still present of surfactant which could remain in the mass of polymer during final hardening.
  • water is a "non-solvent" both for the biodegradable polymer material, such as PLGA for example, and for the peptide salt present in said microspheres. This situation favors the necessary extraction of residual solvent from the polymer, CH 2 CI 2 for example.
  • the hardened microspheres are collected in accordance with the usual techniques, for example centrifugation, filtration or decantation. Washes, purifications and drying are carried out in the same way.
  • One of the advantages of the process of the invention is that it makes it possible to obtain microspheres the size of which can be controlled with precision, this control operating essentially during the preparation of the emulsion (speed of stirring by example).
  • Another advantage is the particularly high peptide loading rate which is can obtain, 5, 10 or even 20% weight or more depending on the case.
  • the yield of incorporation of the peptide or peptide salt is particularly high; this is in particular due to the prior conversion of the water-soluble peptide salt into a water-insoluble salt.
  • microspheres obtained in accordance with the process of the invention from the abovementioned ingredients are then used, after adequate sterilization, for the preparation of suspensions intended for administration by the parenteral route, for example an intramuscular or subcutaneous injection.
  • the resulting suspension was then discharged all at once in 500 ml of 0.075% methoxycellulose solution in water and stirring of the mixture continued for approximately. 90 min at room temperature (stirring speed 900 rpm). The evolution of the emulsion is followed periodically, on average every 30 minutes, by taking a sample and examining the microspheres present under the microscope.
  • the PLGA microspheres were isolated from the reaction mixture and purified by a succession of centrifugations alternating with washing with H 2 O, and finally filtered and dried under reduced pressure. 1.61 g (rdt 80%) of PLGA microspheres were thus collected, comprising more than 94% of particles with a diameter of less than 100 microns (max. At 55-85 microns).
  • microspheres thus obtained were then subjected to sterilization by gamma rays and suspended in an appropriate sterile vehicle.
  • In vivo tests assay of blood testosterone level in male rats confirm the regular release of the active substance.
  • PLGA microspheres 1.70 g (85% yield).
  • Example 1 The process of Example 1 was repeated, using 3 g of LHRH analog acetate of formula
  • microspheres of polymer material were obtained having the same characteristics as above.

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Abstract

On prépare une composition destinée à l'administration prolongée et contrôlée d'une substance médicamenteuse peptidique de formule(I): Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH¿2?, dans laquelle R?3¿ désigne D-Pal ou D-Trp. La composition se présente sous forme de microsphères en matériau polymère biodégradable incorporant un sel insoluble dans l'eau dudit peptide de formule (I).

Description

Composition pour la libération prolongée et contrôlée d'une substance médicamenteuse peptidique et procédé pour sa préparation
L'invention a pour objet une composition destinée à la libération prolongée et contrôlée d'une substance médicamenteuse peptidique de formule (I) :
Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-4?rg-Pro-D-Ala- H2 (I)
dans laquelle R3 désigne P-Pal ou D-Trp.
De tels pep ides sont des analogues du LHRH et peuvent être avantageusement utilisés dans le . traitement thérapeutique de troubles hormono-dépendants. Dans la formule (I) ci-dessus, à moins qu'il en soit spécifié autrement, les acides aminés sont désignés de façon conventionnelle et possèdent la configuration L; D-Nal désigne D-3- (2-naphtyl) - alanine et D-Pal désigne D-3- (3- pyridyl) - alanine.
La composition selon l'invention se présente sous forme de microsphères en matériau polymère biodégradable incorporant un sel insoluble dans l'eau du peptide de formule (I) . Une telle composition incorporant par exemple au moins 5% en poids de sel insoluble par rapport au poids de matériau polymère biodégradable, peut libérer le peptide de formule (I) de manière contrôlée durant plusieurs jours après son administration par voie parenterale à l'homme ou 1'animal.
L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation d'une composition telle que définie ci-dessus. Il consiste à convertir premièrement un sel du peptide de formule (I) sόluble dans l'eau en un sel de peptide insoluble dans l'eau, puis à mettre en suspension ledit sel de peptide en suspension dans une solution de matériau polymère biodégradable, à convertir ladite suspension en une é ulsion de type huile-dans -eau et finalement isoler les microsphères de polymère biodégradable après transfert de l' émulsion huile -dans -eau dans un excès de milieu aqueux.
Diverses solutions ont été proposées à ce jour pour la préparation de compositions à libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses, mettant en oeuvre la fabrication d'implants biodégradables, la microencapsulation ou la préparation de matrices poreuses biodégradables se présentant, par exemple, sous forme de microsphères ou microparticules de dimensions diverses. On peut citer à ce propos EP A 0.052.510 pour la microencapsulation par séparation de phases de drogues hydrosolubles et EP A 0.058.481 ou US A 3.976.071 pour la préparation d'implants ou de matrices poreuses biodégradables à base de polylactide ou co-polylactide- glycolide pour l'essentiel. Ces techniques font appel à la dissolution préalable dans un solvant organique du polymère ou copolymère biodégradable utilisé comme support, le cas échéant à la dissolution de la substance médicamenteuse elle-même.
D'autres techniques, conduisant également à la formation de microcapsules ou de microsphères, font appel à des procédés d" émulsification, la phase essentielle de tels procédés consistant à obtenir une émulsion de type huile- dans -eau à partir d'une solution organique de matériau polymère et d'une solution aqueuse de peptide - voir à ce propos US-A-4.384.975, 3.89.1.570, 4.389.330, 3.737.337, 4.652.441 ou WO-90/13361 - . Dans tous les cas de figure cependant, l'homme du métier est forcé de développer des techniques complexes et difficiles à maîtriser, afin de réduire au mieux les pertes de substances actives peptidiques éminemment hydrosolubles, comme par exemple la double émulsification.
S'agissant de mettre en oeuvre, au cours d'un tel procédé, la formation d'une émulsion de type huile-dans-eau suivie de son transfert dans un milieu aqueux, le procédé de l'invention permet contre toute attente de surmonter avantageusement les défauts des techniques connues à ce jour.
En effet, en procédant premièrement à la conversion d'un sel peptidique hydrosoluble en un sel de peptide insoluble dans l'eau, l'invention' offre à l'homme du métier un moyen particulièrement original de tirer parti des solubilités relatives des ingrédients mis en jeu, plus particulièrement des solvants et "non-solvants" mis en jeu.
Ledit procédé se caractérise par le fait que: a. on convertit un sel du peptide de formule (I) soluble dans l'eau en un sel de peptide insoluble dans 1'eau; b. on met ledit sel de peptide insoluble dans l'eau en suspension dans un milieu organique contenant le matériau polymère biodégradable à l'état dissout; c. on disperse ladite suspension organique dans un milieu aqueux formant la phase continue de 1'émulsion résultante; d. on transfère ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux et finalement sépare de la phase liquide les microsphères ainsi obtenues. La première phase du procédé consiste à convertir, au moyen des techniques usuelles, le sel de peptide soluble dans l'eau en un sel de peptide insoluble dans l'eau. Par "soluble dans l'eau", on entend un sel peptidique possédant une solubilité dans l'eau supérieure ou égale à 0,1 mg/ml à 25°C, de préférence supérieure ou égale à 1,0 mg/ml. Par "insoluble dans l'eau" on entend un sel peptidique possédant une solubilité dans l'eau -inférieure ou égale à 0,1 mg/ml à 25?C. Des sels de peptides tels le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate répondent à cette définition.
A titre de matériau. polymère biodégradable, on utilise un polylactide, un polyglycolide, un copolymère d'acides lactique et glycolique.
A titre de matériau polymère préférentiel, il convient de citer les copolymères d'acides lactique et glycolique (PLGA) , en particulier les copolymères d'acide L- ou D, L- lactique contenant de 45 à 90% (mole %) de motifs acide lactique, respectivement de 55 à 10% (mole %) de motifs acide glycolique.
A titre de solvant du matériau polymère choisi, on utilise un solvant organique tel le chlorure de méthylène par exemple, dans tous les cas un solvant se comportant comme un "non-solvant" pour le sel de peptide retenu.
Selon l'invention, une fois ledit sel mis en suspension dans la solution organique de matériau polymère, celle-ci est incorporée à une quantité prédéterminée d'un milieu aqueux, le plus généralement de l'eau additionnée d'un agent tensio-actif approprié. Le but visé est la formation rapide d'une émulsion homogène, de type huile-dans-eau, ledit milieu aqueux faisant office de phase continue. Divers facteurs interviennent dans la préparation d'une telle émulsion, qui à leur tour conditionnent la taille ou la structure des microsphères résultant du processus. L'un des facteurs à prendre en considération est la vitesse d'addition de la solution organique au milieu aqueux; un autre peut être la température ou encore la vitesse d'agitation ou l'énergie de dispersion (sonication) , ce dernier paramètre influant notamment sur la taille des microsphères finales. Il est du ressort de l'homme du métier de mettre en oeuvre les méthodes et conditions d'émulsification appropriées au but visé. En cours de réalisation de la dite émulsion, il peut être également avantageux de modifier le rapport volumique des phases en présence, notamment de diminuer le volume initial dé la phase organique par rapport à celui de la phase aqueuse. Selon les cas, vu la volatilité des solvants organiques mis en jeu, le chlorure de méthylène par exemple, une evaporation intervenant spontanément lors de l'agitation peut déjà se révéler suffisante; dans d'autres, l'on peut accélérer le phénomène souhaité en pratiquant une evaporation partielle, sous pression réduite.
Une fois l'émulsion organique-aqueuse stabilisée, celle- ci est transférée dans une quantité excédentaire de milieu aqueux, le plus généralement de l'eau. Une telle opération vise à amplifier le durcissement des microsphères embryonnaires formées dans l'émulsion, par extraction du solvant organique encore présent dans lesdites microsphères. Cette opération vise également à éliminer simultanément les traces encore présentes d'agent tensio-actif qui pourraient subsister dans la masse de polymère en cours de durcissement terminal. On notera que l'eau est un "non-solvant" aussi bien pour le matériau polymère biodégradable, tel le PLGA par exemple, que pour le sel de peptide présent au sein des dites microsphères. Cette situation favorise d'autant l'extraction nécessaire de solvant résiduel du polymère, CH2CI2 par exemple.
Après transfert de ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux, on recueille les microsphères durcies conformément aux techniques usuelles, par exemple la centrifugation, la filtration ou la décantation. Lavages, purifications et séchages s'effectuent de même.
L'un des avantages du procédé de l'invention est qu'il permet 1'obtention de microsphères dont la taille peut être contrôlée avec précision, ce contrôle s ' opérant essentiellement lors de la préparation de l' émulsion (vitesse d'agitation par exemple) . Un autre avantage tient au taux de charge peptidique particulièrement élevé que l'on peut obtenir, 5, 10 voire 20% poids ou plus selon les cas. En outre, le rendement de l'incorporation du peptide ou sel de peptide est particulièrement élevé; ceci est notamment dû à la conversion préalable du sel peptidique hydrosoluble en sel insoluble dans l'eau.
Les microsphères obtenues conformément au procédé de l'invention à partir des ingrédients susmentionnés sont alors utilisées, après une stérilisation adéquate, pour la préparation de suspensions destinées à une administration par voie parenterale, par exemple une injection intra¬ musculaire ou sous-cutanée.
L'invention est illustrée au moyen des exemples ci- après. De tels exemples ne sont en aucun cas limitatifs.
Exemple 1
3 g d'acétate de l'analogue de LHRH de formule
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-4Arg-Pro-D-Ala-NH2 ont été convertis en pamoate correspondant selon les techniques usuelles et traités de façon à obtenir des particules de dimension moyenne d'environ 10 microns.
0,317 g du dit pamoate et 1,683 g de PLGA 75:25 (mole %) ont été mis en suspension dans 20 ml de CH2CL2, puis ladite suspension ajoutée à 20 ml de CH2CL2 contenant à l'état dissout 1,683 g de copolymère d'acides D,L-lactique et glycolique (PLGA) 75:25 (mole % / viscosité inhérente 0,82 dans HFIP) . Le mélange a été effectué à température ambiante, sous agitation, de sorte à obtenir une suspension parfaitement homogène .
La suspension résultante a ensuite été déchargée en une seule fois dans 500 ml de solution de méthoxycellulose à 0,075% dans l'eau et l'agitation du mélange poursuivie durant environ. 90 min à température ambiante (vitesse d'agitation 900 tours /min) . L'évolution de l' émulsion est suivie périodiquement, en moyenne toutes les 30 minutes, par prélèvement d'un échantillon et examen des microsphères présentes au microscope.
Une fois l'agitation terminée (stabilisation de la réduction de taille des microsphères) , ladite émulsion est transférée en une seule fois dans 2 1 d'eau maintenue à environ. 10°C, le mélange étant agité jusqu'à son homogénéisation .
Les microsphères de PLGA ont été isolées du mélange réactionnel et purifiées par une succession de centrifugations alternant avec lavage avec H2O, et finalement filtrées et séchées sous pression réduite. On a ainsi recueilli 1,61 g (rdt 80%) de microsphères de PLGA comportant plus de 94% de particules de diamètre inférieur à 100 microns (max. à 55-85 microns) .
Après analyse (dissolution de la masse de PLGA, extraction et détermination du peptide par HPLC) , on constate que le taux de charge des microsphères en pamoate est de 9,05% poids (théorique: 10%).
Les microsphères ainsi obtenues ont ensuite été soumises à une stérilisation par rayons gamma et mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage du taux de testostérone sanguin chez des rats mâles) confirment la libération régulière de la substance active.
Exemple 2
On a procédé exactement comme indiqué à l'Exemple 1, en utilisant 0,634 g du pamoate d'analogue de LHRH pour 1,366 g de PLGA 75:25.
Microsphères de PLGA: 1,70 g (rdt 85%).
Taux de charge: 18,3% (théorique: 20%). Les microsphères ainsi obtenues ont ensuite été soumises à une stérilisation par rayons gamma et mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage du taux de l' analogue dans le sérum sanguin chez les rats mâles ) confirment la. libération régulière d ' une quantité biologiquement significative de substance active sur au moins 24 jours .
DUREE (jours) DOSAGE DU PEPTIDE (ng/ml)
0 + 3 heures 47,1
1 48,9
2 52,2
3 46,9
Figure imgf000010_0001
Ces résultats sont aussi confirmés par les analyses faites sur des sujets sacrifiés à J30 : perte de poids des testicules d'au moins 80%, pertes de poids des vésicules séminales d'au moins 90%. Exemple 3
On a répété le procédé de l'Exemple 1, utilisant 3 g d'acétate de l'analogue de LHRH de formule
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2
Après conversion du dit acétate en pamoate correspondant et traitements subséquents tels que décrits à l'Exemple 1, on a obtenu des microsphères en matériau polymère présentant les mêmes caractéristiques que précédemment.

Claims

REVENDICATIONS
1.- Composition destinée à la libération prolongée et contrôlée d'une substance médicamenteuse peptidique de formule (I) :
Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2
dans laquelle R3 désigne D-Pal ou D-Trp, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de microsphères en matériau polymère biodégradable incorporant un sel insoluble dans l'eau du peptide de formule (I).
2.- Composition selon revendication 1, caractérisée en ce que le sel peptidique insoluble dans l'eau est un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate.
3.- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le matériau polymère biodégradable est un polylactide, un polyglycolide ou un copolymère d'acides lactique et glycolique.
4. - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le copolymère d'acides lactique et glycolique est un copolymère d'acide L- ou D, L- lactique contenant de 45 à 90% (mole) de motifs acide lactique, respectivement de 55 à 10% (mole) de motifs acide glycolique.
5.- Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de microsphères de copolymère d'acides lactique et glycolique 75:25 (rapport molaire) incorporant au moins 5% en poids de pamoate d'un peptide de formule (I) .
6.- Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation d'une suspension destinée à une admi istration par voie parenterale.
7.- Procédé pour la préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que
a) on convertit un sel du peptide de formule (I) soluble dans 1 ' eau en un sel de peptide insoluble dans l'eau; b) on met en suspension ledit peptide, respectivement sel de- peptide. insoluble dans l'eau en suspension dans un milieu organique contenant le matériau polymère, biodégradable à l'état dissout; c) on disperse ladite suspension organique dans un milieu aqueux formant la phase continue de l' émulsion résultante; d) on transfère ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux et finalement sépare de la phase liquide les microsphères ainsi obtenues.
8.- Procédé selon la revendication 7 caractérisée en ce qu'avant de transférer l' émulsion huile-dans-eau dans un excès de milieu aqueux, on procède à une evaporation partielle du solvant organique constituant la phase huile.
9.- Un procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le sel de peptide insoluble dans l'eau est un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate.
10.- Un procédé selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le matériau polymère biodégradable est un polylactide, un polyglycolide ou un copolymère d'acides lactique et glycolique.
11.- Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le copolymère d'acide L- ou D, L- lactique contenant de 45 à 90% (mole) de motifs acide lactique, respectivement de 55 à 10% (mole) de motifs acide glycolique.
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