JPH01157984A - 新規なエラグ酸硫酸エステル誘導体，その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品として有用なエラグ酸硫酸エステル誘導
体及びその製法に関する。

（従来の技術） 食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その治
療対策は急務である。糖尿病治療薬としては従来よりイ
ンシュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿
病は単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴す
る疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分である。

網膜症や白内障のごとき眼疾患は重大な糖尿病合併症で
あり、高齢者盲目の最大の原因となっている。その発症
には網膜血管等の血管障害、すなわち細小血管症（ミク
ロアンジオパシー）が重要であるが、それとともにおる
種の糖代謝異常が関係している。（Ｋ、Ｈ，カベイ：ア
ドバンス・イン・メタポリツク・ディスオーダーズ（Ａ
ｄｖ、）ｌｅｔ−ａｂ、Ｄｉｓｏｒｄ、）、　　２巻（
２）　、　　４２４頁（１９７３））　。−）まり、糖
尿病状態ではソルビトールのごときポリオールが異常に
蓄積され、浸透圧の上昇と水分貯留をひきおこし、眼の
組織障害の原因となる。このためポリオールを合成する
アルドース還元酵素を阻害すれば、前述のごとき眼疾患
の予防や治療が可能である（Ｒ，Ｇ、シュジルミツ９１
等二ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディス
ン（Ｎｅｗ　Ｅｎ（１，Ｊ、）ｌｅｄ、）　、　　３０
８巻、１１９〜１２５頁（１９８３）　：　Ｊ　、　Ｉ
Ｉ　、キノシタ等：メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ）　、　２８巻（１）　、　　４６２〜４６９頁（１
９７９）　）。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、種々の化合物についてアルドース還元酵
素阻害作用に関する研究を行った結果、特定のエラグ酸
硫酸エステル誘導体がアルドース還元酵素阻害剤として
有効であることを見出し本発明に到達した。

（問題点を解決するための手段） 本発明はすなわち　式（Ｉ＞ （但し式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はアンモ
ニウム基で必る） で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体力の製法及び用
途である。

上記式（Ｉ＞化合物は新規化合物であり次のようにして
製造することができる。すなわちで示される３、３°、
４−トリーローメチルエラグ酸をピロ硫酸アルカ１ハピ
ロ硫酸アンモニウム、クロルスルホン酸もしくはスルフ
ァミン酸で硫酸化させるか、又は硫酸化俊、水素イオン
、アルカリ金属イオンもしくはアンモニウムイオンを生
ずる物質と反応させて式（１）で示されるエラグ酸硫酸
エステル誘導体を製造しうる。この反応は第三板アミン
の存在下に行うことが好ましく第三板アミンとしてピリ
ジン、　　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等が好適である。

またピロ硫酸アルカリとしてはピロ硫酸カリウム、ピロ
硫酸ナトリウムが用いられる。

また他の方法としてボッテンチルラ　カンジカンス（Ｐ
ｏｔｃｎｔｉ　ｌ　ｌａ　ｃａｎｄｉｃａｎｓ）植物の
全草もしくは根部を水及び水性有機溶剤にて抽出し、抽
出液を減圧濃縮して析出する無定形粉末をカラムクロマ
トグラフィーによる精製を行って式（■）　（但し式中
Ｍはカリウム金属原子である）で示されるエラグ酸硫酸
エステル誘導体を得ることができる。

ポッテンヂルラ　カンジカンスは全草もしくは根部が用
いられるが根茎部が好ましい。抽出溶媒とじて水又は水
性行別溶媒（例えばメタノール、エタノール等の水性ア
ルコール）が用いられるがメタノールが好ましい。

また本発明は、式（Ｉ＞で示される化合物を含有する医
薬品をも含む。このような医薬は通常用いられるキャリ
アーを用い、常法にしたがって錠剤、カプセル剤、注射
剤、散剤、丸剤、顆粒、坐剤１点眼剤等に使用してもよ
い。

次に実施例をあげて本発明の化合物その製造法及びアル
ドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本発明は
下記実施例に限定されるものではない。

実施例 く製造例１〉 ボッテンチルラ　カンジカンス（Ｐｏｔｅｎｔ　ｉ　ｌ
　ｌ　ａｃａｎｄｉｃａｎｓ　）の乾燥根茎粉末１００
ｇを、１ｇのメタノールで３回抽出し、抽出液を減圧濃
縮して析出する無定形粉末２．５ｇをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ダイワーグルＩＲ−６０．クロロ
ホルム〜メタノール）により分画する。ＡＲ阻害活性の
強い分画１．３ｇをさらに充填剤を５ｅｐｈａｄｅｘ　
ＬＨ−２０としてカラムクロマトグラフィーした後、水
−エタノールから再結晶して淡黄色結晶粉末０．５７（
］を得る。次いで分取薄層クロマトグラフィー　（Ｋ！
０５ｅｌ　ｇｅｌ　６０　Ｐ　Ｆ２ａ　、クロロホルム
−メタノール）した後、水−エタノールから再結晶して
、白色結晶性粉末を得る。この化合物は、元素分析値、
ＮＭＲ，ＩＲ及びＭＳから式（■）（但しＭはカリウム
）で示される３、７．８−トリメトキシ−５，１０−ジ
オキソ−２−［月ベンゾピラノ［５，４，３−ｃｄｅｌ
　［月ベンゾピラニル硫酸カリウム・１水和物と推定さ
れ、実施例２の合成法によって同定された。

Ｍ　ｐ　　２９７．９°　（ｄｅｃ） ＮＭＲ（ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４　）δｐｐｍ　：４．
０２　　（３Ｈ，Ｓ、Ｃａ　　−０ＣＨ３）　　。

４．１３　（３ｆ−１，Ｓ、Ｃｙ　−０ＣＨ３）　。

４．２８　（３Ｈ，Ｓ、Ｃ３−０ＣＨ３）　。

７．６６　　（ＩＨ，Ｓ、Ｃｓ　　−Ｈ）　　。

８．３０　　（ＩＨ，ｓ、Ｃ１−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ｃｍ−１）　：　１７３５　（Ｃｙｃｌｉｃ　
　Ｃ＝Ｏ）　。

１７２５　（Ｃｙｃｌｉｃ　　Ｃ＝Ｏ）ＭＳ　（ｍ／ｅ
）　　：　　３４４．　３２９．　１４９元素分析値：
ＣＩＴＨ１１０１１ＳＫ−Ｈ２Ｏ（ＭＷ＝４８０．４５
＞としての 計算値（％）　：　Ｃ４２，５０ト１２．７３　　Ｓ　
６．６７実測値（％）　：Ｃ４２，２５Ｈ３，１１Ｓ　
６．５６く製造例２〉 ３．３°、４−トリーローメチルエラグ酸０．５Ｃ１を
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン４０ｄ中に加え、９０〜１０
０℃で１時間加熱撹拌する。ついでピロ硫酸カリウム０
、７４ｇを加え９０〜ｉｏｏ’ｃで８時間加熱撹拌する
。

反応後、溶媒を減圧留去し残渣に過剰の硫酸バリウムを
冷水に懸濁させて加えた後、炭酸ガスを導入し、析出す
る不溶物を枦去する。ン戸液を減圧濃縮し、残渣を水−
エタノールで再結晶することによって白色結晶性粉末０
．４５ｇを得る。なお、得られた化合物の融点、ＩＲ及
びＮＭＲは、製造例１で１ｑた３、　７．８−トリメト
キシ−５，１０−ジオキソ−２−［１］ベンゾピラノ［
５，４，３−ｃｄｅｌ　［１１ベンゾピラニルＴＡＲカ
リウム・１水和物のものと一致し、元素分析値も次のよ
うに良く一致した。

元素分析値：　Ｃ１０Ｈｌｌ　０１１５Ｋ−Ｈ２０（Ｍ
Ｗ＝４８０．４５）としての ＷｔＨｆＩ　（％）　：　Ｃ４２，５０Ｈ２，７３３６
，６７実測値（％）　：Ｃ４２，７３＋−１２，７ＯＳ
　６．５γ〈製造例３〉 ３．３“、４−トリーローメチルエラグ酸０．５（ｌを
ピリジン５０ｄに！ＰＪ！２１し、水冷下クロルスルホ
ン［０，２（１を加え、室温で１２時間撹拌する。反応
液を４５°Ｃ以下で減圧濃縮する。残渣を少量の水に溶
かし、Ｎ−ト（ＣＪｌでｐＨ５に調整後、４５°Ｃ以下
で減圧）層線し、残渣を水−エタノールから再結晶して
、白色結晶性粉末の３．７．８−トリメトキシ−５，１
０−ジオキソ−２−［１１ベンゾピラノ［５，４，３−
ｃｄｅｌ　［１１ベンゾピラニル硫酸・１水和物を１ｑ
た。

く製造例４〉 ３．３°、４−トリーローメチルエラグ酸０．５ｇをピ
リジン５０ｍｆ！に懸濁し、スルファミン１０．３（ｌ
を加え、８０℃で２時間撹拌する。反応液を４５°Ｃ以
下で減圧濃縮する。残渣を少量の水に溶かし、Ｎ　−Ｎ
　Ｈ４０Ｈでｐ１１８に調整した後、４５°Ｃ以下で減
圧濃縮し、残渣を水−エタノールから再結晶して、白色
結晶性粉末の３．７．８−トリメトキシ−５，１０−ジ
オキソ−２−［月ベンゾピラ／［５，４，３−Ｃｄｅｌ
　［１１ベンゾピラニル硫酸アンモニウム・１水和物を
得た。

元素分析値：Ｃ１７Ｈ１５Ｃ１７Ｈ１５Ｎ０１１Ｓ−Ｈ
２Ｏ（，３９＞としての 計算値（％）　：Ｃ４４，４５Ｈ３，７３Ｓ　６．９Ｂ
実測値（％）　：Ｃ４４，６１Ｈ３，９５Ｓ　６．８７
〈製造例５〉 ３．３’、４−トリーローメチルエラグ酸０．５ｇをピ
リジン５０ｍ１に懸濁し、三酸化硫黄トリメチルアミン
錯塩０．４（Ｊを加え、至温で１８時間撹拌する。反応
液を４５°Ｃ以下で減圧濃縮する。残渣を少量の水に溶
かし、Ｎ−ＮａＯＨでｐ１１８に調整した後、４５℃以
下で減圧濃縮し、残渣を水−エタノールから再結晶して
、白色結晶性粉末の３．７．８−トリメトキシ−５，１
０−ジオキソ−２−［１］ベンゾピラノ［５，４，３−
ｃｄｃｌ　［１］ベンゾピラニル硫酸ナトリウム・１水
和物を得た。

元素分析値：Ｃ１ＴＨ１１０１１ＳＮａ−Ｈ２Ｏ（ＭＷ
＝４６４．３４）としての 計ｒＬ１直　（％）　　：　Ｃ４３，９７Ｈ２，８２Ｓ
　　６．９０実測値（％）　：Ｃ４４，０３Ｈ２，７１
Ｓ　６．７９くアルドース還元酵素阻害作用〉 ７週齢のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエ
ーテル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。水晶
体は１．０ｍＭ　２−メルカプトエタノール及び１．Ｏ
ｍＭ　ＮＡＤＰ　Ｕｌｔ化型ｎｉｃＯｔｉｎａｍｉｄｅ
　ａｄｅｎ−ｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈ
ｏｓｐｈａｔｅ）を含む１００ｍ　Ｍナトリウム−カリ
ウム−リン酸緩衝液（ｐＨ６，８＞にてホモジナイズし
た。ついで１０．００Ｏｒ囲で１５分間遠心分離し、そ
の上清をアルドース還元酵素活性測定の検体とした。ま
た以上の操作はすべて４℃で行い検体は一８０’Ｃで保
存した。

アルドース還元酵素の粘性の測定はカドア（ＫへＤＯＲ
）らの方法（ＢｉＯｐｂｙＳｉＣａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ａ（１９７８）　８１−８５参照〕に準じて行っ
た。すなわら補酵素として０．１ｍＭ　ＨＡＤ円１（還
元型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎ
ｔＪｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ＞及び基質
として２．０ｍＭ　　ＤＬ−グリセルアルデヒドを含む
１００ｍＭナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ
６，２）　　９７０μｇに、本発明化合物の各種濃度溶
液を１０μｇ添加し、ついで上記検体２０μｇを加え、
２５℃で反応を行った。対照として、基質のみを欠いた
ものを用い、３４０ｎｍにおいて吸光度の減少を２００
秒間測定した。また、試料溶液を加えるかわりに溶媒の
みを加えて、上記と同様に反応させ測定したものをコン
トロール値とした。吸光度の測定はＵＶ−２６０（株式
会社島津製作所製）を用いた。その結果、アルドース還
元酵素に対する阻害活性は第１表に示したようにｌＸ１
０−７Ｍで５０〜６０％阻害が認められた。

く急性毒性〉 上記製造例１〜５で得られた試料の経口投与での急性毒
性試験をウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラットを用いて
行ったところ、Ｌ　Ｄ　ｓｏはいずれも１（１／ｋ（］
以上であった。

（発明の効果） 以上の結果から明らかなように、本発明の化合物はアル
ドース還元酵素阻害活性を有し、かつ安全性の高い糖尿
病合併症治療薬として期待される。

出願人　　東洋フフルマー株式会社 大阪曹達株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はアンモ
   ニウム基である） で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される３，３′，４−トリ−０−メチルエラグ酸を
   ピロ硫酸アルカリ、ピロ硫酸アンモニウム、クロルスル
   ホン酸、スルファミン酸もしくは三酸化硫黄トリメチル
   アミン錯塩で硫酸化するか、又は硫酸化後水素イオン、
   アルカリ金属イオンもしくはアンモニウムイオンを生ず
   る物質と反応させることを特徴とする上記式（ I ）で
   示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体の製法。
3. （３）ポッテンチルラカンジカンス（Ｐｏｔｅｎｔｉｌ
   ｌａｃａｎｄｉｃａｎｓ）植物の全草もしくは根部を水
   又は水性有機溶剤にて抽出し、抽出液を減圧濃縮して析
   出する無定形粉末をカラムクロマトグラフィーにより精
   製することを特徴とする上記式（ I ）（但し式中Ｍは
   カリウム金属原子である）で示されるエラグ硫酸エステ
   ル誘導体の製法。
4. （４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はアンモ
   ニウム基である） で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体を有効成分とし
   て含有するアルドース還元酵素阻害剤。