Procédé de préparation d'un dérivé de l'étiocholane La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de l'étiocholane, le 3a- formyloxy-17p-acétoxy-étiocholane de formule (I), qui est un produit industriel nouveau et qui peut être transformé par alcoolyse en 3a-hydroxy-17(3- acétoxy-étiocholane de formule (II)
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Le procédé selon l'invention est caractérisé par le fait qu'on soumet la 3a-formyloxy-pregnane-20- one à l'action d'un peracide organique en présence d'un solvant organique neutre non oxydable, qu'on sépare du mélange réactionnel l'acide et récupère la cétone qui n'a pas réagi par traitement au réactif T de Girard, la fraction non cétonique fournissant directement le 3 a-formyloxy-170-acétoxy-étiocho- lane. Ce dernier peut être transformé par alcoolyse en 3a-hydroxy-17@-acétoxy-étiocholane pur.
Le dérivé formylé (I) résulte donc du traitement par un peracide organique, tel que l'acide perphta- lique ou perbenzoïque, de la 3a-formyloxy-pregnane- 20-one de formule (III), substance décrite par la titulaire dans son brevet suisse Na 328271.
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Le composé (II) permet d'accéder très facile ment à l'acétate de testostérone (V). En le traitant, en effet, par le N-bromo-succinimide en présence d'un alcool oxydable, on obtient la 4-bromo-17a- acétoxy-étiocholane-3-one (IV), selon le procédé de la titulaire, décrit dans son brevet suisse No 324083.
Ce dérivé bromé fournit l'acétate de testostérone lorsqu'on le soumet à la débromhydratation par des alcoxycarbonylhydrazines, selon le procédé de la titulaire décrit dans le brevet suisse NI, 335662.
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On peut ainsi passer facilement à l'échelle indus trielle de la série biliaire, d'où dérivent les hormones corticosurrénales et les gestogènes, aux androgènes.
Bien que le principe de l'oxydation de certains 20-céto-pregnanes en 17-acétoxy-étiocholanes soit connu (cf: Gallacher, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 882, et J.
Biol. Chem., 1950, 184, 393), on n'a pas décrit jusqu'ici la préparation du 3a-fonnyloxy- 17p-acétoxy-étiocholane (I) à partir du composé 20-cétonique (III). En outre, le rendement indiqué par Gallacher (1. c.), pour l'obtention du 3a-hydroxy- 11,12-deutero-17S-acétoxy-étiocholane, n'est que da, 38 d/o,
encore est-il nécessaire d'effectuer une chro matographie sur alumine, ce qui rend le procédé difficilement applicable à l'échelle industrielle. Le brevet français N 1021473 décrit bien le passage des 3-hydroxy-20-céto-allo-pregnanes aux 17-acyl- androstanes correspondants par action d'un peracide organique en présence de catalyseurs acides., mais les produits obtenus sont très impurs et il est encore nécessaire de procéder à des chromatographies.
Les exemples fournis par ce brevet sont décrits avec un temps de réaction de plusieurs semaines et ne comportent aucune indication de rendement.
Le procédé décrit dans le présent exposé pirmet, grâce au blocage de l'hydroxyle en 3 par formylation, une oxydation plus rapide et l'obtention du com posé (I) avec d'excellents rendements. Pour isoler ce composé, il suffit de séparer l'acide du mélange réactionnel et d'effectuer un traitement par le réac tif T de Girard pour éliminer la cétone de départ non transformée.
Par ailleurs, la libération sélective de l'hydroxyle en 3 par méthanolyse en présence d'acétate de sodium constitue un moyen industriel nouveau pour obtenir le 3a-hydroxy-17p-acétoxy-étiocholane (II), la méthanolyse en présence d'agents acides ou alca- lins entraînant toujours une saponification au moins partielle de l'acétoxyle en 17.
L'exemple ci-après illustre l'invention sans tou tefois la limiter. On peut notamment faire varier la nature du peracide organique employé, le solvant ou la température. <I><U>Exemple</U></I> <I>A. Préparation du</I> 3a-formyloxy-17(p-acétoxy- étiocholane <I>(1) à partir de la</I> 3a-formyloxy-pregnane-20-one <I>(111)</I> 200 g de 3 a - formyloxy - pregnane -20 - one, F. 97,1, dont la préparation a été décrite dans le brevet suisse N 328271 sont traités par 5 volumes d'acide perphtalique en solution à 50% dans l'éther.
Après trois jours de repos, on sépare l'acide phtalique puis on lave, sèche et évapore à sec la solution éthérée. Le résidu cristallise par refroidis sement. Le produit de départ qui n'a pas réagi est séparé par traitement au réactif T de Girard selon les conditions habituelles.
Par recristallisation de la fraction non cétonique, on obtient avec un rendement de 70 0/0, le 3 a- formyloxy-17(3-acétoxy-étiocholane pur, F. (sur bloc) 1010,<B>MD</B> = -f-360 <B><I> 1,5</I></B> (c = 1 0/0, chloroforme), indice de saponification, trouvé: 308-310 (calculé 309). En tenant compte du produit de départ récu péré, le rendement global est pratiquement quanti tatif.
<I>B. Préparation du</I> 3a-laydroxy-17p-acétoxy- étiocholane (1l) <I>à partir dit</I> 3a-formyloxy-170-acétoxy-étiocholane <I>(1)</I> Le 3a-formyloxy-17(3-acétoxy-étiocholane obtenu selon A est dissous dans 4 volumes de méthanol anhydre. On ajoute à la solution 0,25 partie d'acé tate de sodium fondu, par rapport au composé (I), et chauffe à reflux pendant dix heures. On laisse refroidir et verse dans 20 volumes d'eau. Le 3a hydroxy-17p-acétoxy-étiocholane qui précipite est essoré, lavé et séché.
On obtient ainsi un rendement de 96% en produit, F. 174,5 (sur bloc), [a]20 _ r-170 1 (c = 1 %, chloroforme).
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<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Cs1H3403 <SEP> = <SEP> 334,5
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 'o/o <SEP> 75,4 <SEP> H <SEP> % <SEP> 10,2 <SEP> <B>0</B> <SEP> o/0 <SEP> 14,3
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> o/0 <SEP> 75,3 <SEP> H <SEP> (Vo <SEP> 10,3 <SEP> <B>0</B> <SEP> % <SEP> 14,6