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" DERIVES D'HYDRAZINE, COMPOSES INTERMEDIAIRES
POUR CES DERIVES ET LEUR PREPARATION "
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La présente invention est relative à des dérivés d'hydrazine et à des composés intermédiaires pour de tels dérivés.
Elle concerne également des procédés pour la préparation de tels dérivés d'hydrazine et de tels composés intermédiaires.
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Les dérives ci' üydra'zinew sùi Vl2t 1-a wirrr'=.serta- i:-:-eation.¯¯¯ ¯ répondent à la formule générale suivante:
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et leurs sels d'addition avec des acides;dans la formule I X représente un atome d'halogène; n représente 0, 1, 2 ou 3, R représente un radical alcoyle inférieur (y compris les radicaux cycloalcoyle), de préférence un radical contenant 1 à 4 atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle.
Ces composés constituent de puissants inhibiteurs des enzymes responsables de la décarboxylation de la 3,4-dihydroxy- phénylalanine (DOPA) et du 5-hydroxytryptophane (SHTP) tant in vitro qu'in vivo. De même, ces composés sont des inhibiteurs de l'hydroxylase de la dopamine, l'enzyme responsable de l'oxydation de la P-(3,4-dihydroxyphényl)éthylamine (dopamine) en noradrénaline. Lorsqu'ils sont administrés aux mammifères, y compris aux êtres humains, ils exercent un effet sur le système nerveux central et peuvent être utilisés pour le traitement de maladies mentales, spécialement des maladies associées à des valeurs anormales de catécholamine et/ou de 5hydroxytryptamine (5HT).
Comme on le verra, ces composés peuvent être représentés par la formule générale suivante:
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dans laquelle X, n et R ont les significations indiquées plus haut, ou par la formule générale :
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'dans laquelle X, n et R ont les significations indiquées plus haut et R" représente un radical acyle.
Dans les formules données plus haut, le radical alcoyle inférieur représenté par R peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle ou cyclobutyle, tandis que l'atome d'halogène représenté par
X peut, s'iest présent, être constitué, par exemple, de chlo- re ou de brome. Si R' représente un groupe acyle, ce groupe acyle peut être un groupe acyle carboxylique ou un groupe acyle sulfonique, tel qu'un groupe benzènesulfo ou p-toluènesulfo-
Les hydrazines substituées peuvent être obtenues sous forme de leurs sels d'addition avec des acides. Elles peuvent être utilisées pour le traitement do'incapacités ou infirmités, notamment de maladies mentales, comme tels ou sous forme de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement accep- tables.
De tels sels peuvent être formés avec de l'acide oxa- lique, de l'acide phosphorique, de l'acide mandélique ou de l'acide chlorhydrique, par exemple. Les compositions utilisées pour le traitement d'affections peuvent comprendre l'ingrédient actif ainsi qu'un diluant ou véhicule de celui-ci.
L'invention concerne également un procédé pour la pré- paration d'un composé répondant à la formule générale I, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à réduire une
N-nitrosamine de formule générale :
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dans laquelle X, n, R et R' ont les significations indiquées plus haut, et, si on le désire, à séparer, par hydrolyse, le radical acyle éventuellement présent.
Cette réduction peut s'effectuer au moyen de zinc, en présence d'acide acétique.
Les nitrosamines de formule générale II peuvent être représentées par les formules générales:
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et
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dans lesquelles X, N et R ont les significations indicées plus haut et R" représente un groupe acyle.
L'invention englobe également les composés répondant à la formule générale II, ainsi qu'un procédé pour préparer ces composés, ce procédé consistant à faire réagir une amine secondaire de formule générale :
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dans laquelle X, n, R et R' ont les significations indiquées plus haut,avec de l'acide nitreux ou un nitrite d'alcoyle inférieur en présence d'un acide.
Les amines secondaires de formule générale III peuvent être représentées par les formules générales :
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dans lesquelles X, n et R ont les significations indiquées plus haut et R" représente un groupe acyle.
Comme exemples d'amines secondaires de formule générale III, qui peuvent être utilisées, on peut citer les suivantes: 1. N-(3-hydroxybenzyl)méthylamine.
2. N-(3-bromo-6-hydroxybenzyl)méthylamine.
3. N-(2-hydroxybenzyl)méthylamine .
4. N-(3-chloro-6-hydroxybenzyl)méthylamine.
5. N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)méthylamine.
6. N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)éthylamine.
7. N-(3-benzènesulfonyloxy-benzyl)éthylamine.
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8. N-(3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl)méthylamine.
Un composé de formule générale III peut être obtenu par hydrogénation d'une base de Schiff répondant à la formule générale suivante:
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dans laquelle X, n, R et R' ont les significations indiquées plus haut et, si on le désire, par séparation du radical acyle éventuellement présent, par hydrolyse.
L'hydrogénation peut avantageusement s'effectuer au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que le platine.
Une base de Schiff de formule générale IV peut être préparée par condensation d'une aldéhyde de formule générale :
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dans laquelle X, n et R' ont les significations indiquées plus haut, avec une amine primaire de formule générale: R NH2 VI dans laquelle R a la signification donnée plus haut.
Comme exemples de radicaux acyle désignés par le symbole R'. on peut citer les radicaux benzène sulfonyle et p-toluènesulfonyle.
Ces radicaux peuvent être séparés par hydrolyse, à l'aide d'un alcali, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium en solution méthanolique.
On peut également obtenir un composé répondant à la formule générale III, en faisant réagir un bromure de benzyle substitué de formule générale:
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dans laquelle X, n et R' ont les significations indiquées plus haut, avec une amine primaire de formule générale VI.
Le dérivé d'hydrazine obtenu par le procédé suivant la présente invention peut, selon une autre particularité de l'invention, être isolé sous forme d'une hydrazone formée au départ d'un: aldéhyde volatil en présence de vapeur d'eau, telle que le benzaldéhyde ou le salicylaldéhyde, après quoi il peut être régénéré en soumettant l'hydrazone à l'action d'un acide aqueux à une température élevée, et en éliminant l'aldéhyde ainsi formé par distillation avec entraînement à la vapeur d'eau
Les réactions susindiquées peuvent s'effectuer par le procédé ou le mode opératoire décrit dans les exemples suivants auxquels l'invention n'est pas limitée. Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade .
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Exemple 1 N-(3-hydroxybenzyl)-11léthylnitro::;nmine (i) De la 'i-(3-liydroxyl)enzyl)-m(thylairiine (6,85 g, 0,05 mole) a été dissoute dans de l'éthanol (100 m1) contenant du HCl (1,825 g, 0,05 mole)et l'on a ajoute' du nitrite d'amyle (6,97 g, 0,055 mole). La solution a été chauffée sous reflux pendant 2 heures, après quoi le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu huileux brun a été réparti entre une phase d'acétate d'éthvle et une phase aqueuse et la phase aqueuse a été séparée et jetée.
Après lavage à l'eau et séchage sur du sulfate de sodium, l'extrait à l'acétate d'éthyle a été concentré sous pression réduite et le résidu a été cristallisé dans de l'éther di-n-butylique, 2,6 g (31%), P.F. 77-73 .
La nitrosamine pure a cristallisé dans de l'éther din-butylique sous forme de plaquettes incolores, P.F. 77-78 .
(ii) De la N-(3-hydroxybenzyl)-méthylamine (2,74 g, 0, 02 mole) a été mise en suspension dans de l'eau (20 ni) et l'équivalent de HC1 4N a été ajouté. De l'acide acétique (1,2 ml, 0,02 mole) a été ajouté à la solution qui a ensuite été refroidie à 0 . Du nitrite de sodium (1,38 g, 0,02 mole) a ensuite été ajouté par fractions en l'espace de 15 minutes, la température du mélange réactionnel étant maintenue à 0-5 .
Le mélange a été extrait avec de l'acéta te d'éthyle et l'extrait a été séché sur du sulfate de sodium, puis évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. L'huile résiduelle cristallisée dans de l'éther di-n-butylique a donné le produit 1,0 g(30%), P.F. 76-77 .
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Exemple 2 A. N-(3-hydroxybenzvl)-N-méthylhvdrazine
Du zinc en poudre (qualité analytique) (10,45 g, 0,16 atome g) a été ajouté, par petites fractions en 45 minutes, à une solution vigoureusement agitée de N-(3-hydroxybenzyl)méthylnitrosamine (6,64 g, 0,04 mole) dans de l'acide acétique en solution aqueuse à 75% (45 ml) . On a continué à agiter pendant 15 minutes, après quoi on a filtré le mélange réactiomel.
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Le gâteau de filtration a été lavé avec un peu d'eau chaude, après quoi le filtrat et les eaux de lavage réunis ont été évaporés jusqu'à siccité dans un évaporateur à film à une température de 50 à 60 C et sous une pression réduite. Le résidu a été dissous dans de l'eau (50 ml) et des ions de zinc ont été séparés de la solution, par traitement de celle-ci avec une solution alcoolique d'oxine (16 g dans 64m1 de solution).
L'oxinate de zinc a été séparé par filtration et le filtrat a été extrait au moyen de chloroforme (3 x 10 ml). Par évaporation de la solution aqueuse sous pression réduite, on a obtenu une huile.jaune (9,25 g).
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13. N..,.3,.hrdroxDrbsaara.l6xhyl-hydaaaeeesalcTlsLléhrd
L'huile jaune obtenue en A dans cet exemple a été dissoute dans de.l'éthanol aqueux à 25% (20 ml) et la solution a été traitée avec du salicylaldéhyde (4,88 g, 0,04 mole).
Après avoir chauffé le mélange, tout en agitant, au bain de vapeur pendant 5 minutes, ce mélange a été refroidi et de la N-(3-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazone de salicylaldéhyde, 6,89 g (67%) P.F. 110-114 a été séparée par f iltration. Le composé recristallisé dans de l'éthanol aqueux à 50%, se présente sous forme de prismes incolores, P.F. 113-114 .
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C. Oxalate de Di-rN-(3-hydroxybenzyl)-N-méthyl-hydrazinium (1+)]
De la N-(3-hydroxybenzyl)-N-méthyl-hydrazone de salicyl- aldéhyde (4 g, 0,0156 mole) a été mise en suspension dans une solution d'acide oxalique (1,4 g, 0,0156mole) dans de l'eau (40 ml) et le mélange a été distillé à la vapeur d'eau, jus- qu'à ce qu'on ne puisse plus détecter du salicylaldéhyde dans le distillat. La solution aqueuse claire a été évaporée sous pression réduite, jusqu'à obtention d'une huile qui a été cris- iso
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Ytallisée dans de l'/SFOpanol chaud. 3,13 g, P.F. 125-130 .
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Une seule recristallisation dans un mélange d'isopropanol (20 ml) et d'eau (4 ml) a élevé le point de fusion jusqu'à 175-177* déc., 1,22 g (rendement :39% basé sur l'hydrazone).
Le composé pur se sépare de l'isopropanol aqueux sous forme de plaquettes incolores, P.F. 179-180 déc. Ce composé se révèle être, à l'analyse, de l'oxalate de di-(N-(3-hydroxybenzyl) -N-méthyl-hydrazinium (1+)).
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D: -'PRôsphà tê---di:hydrogêné"'Ù15--'N"-(-.!;.ny-dt'OxyhenzyX )-.;N-uréthyJ..- .,. -., hydrazinium (1+),
De la N-(3-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazine de salicylaldéhyde (12,25 g, 0,0478 mole) a été mise en suspension dans de l'eau (120 ml) contenant de l'acide ortho-phosphorique à 90% (5,33 g, 0,0478 mole)et le mélange a été soumis à une distillation à la vapeur d'eau, jusqu'à ce que le distillat ne donne plus de précipité avec une solution de 2,4-dinitrophényl-hydrazine.
La solution a été refroidie et extraite avec de l'éther, de façon à éliminer la matière insoluble dans l'eau éventuellement présente et la solution aqueuse a été évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite.- Le résidu huileux a été solidifié et recristallisé dans du méthanol.Le phosphate dihydrogéné de N-(3-hydroxybenzyl)-N-méthyl-hydrazinium (1+) a cristallisé sous forme de cristaux incolores, P.F. 146-147 .
9,5 g(79%).
Exemple 3. N-(2-hydroxybenzyl)-méthylnitrosamine
Du nitrite de sodium (1,54 g, 0,022 mole) a été ajouté à une solution de chlorure de N-(2-hydroxybenzyl)-méthylammonium (3,45 g, 0,02 mole) dans de l'eau (10 ml). La solution a été chauffée au bain de vapeur pendant 30 minutes, refroidie et extraite au moyen d'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle a été séché sur du sulfate de sodium, filtré dans une colonne d'alumine et évaporé. On a ainsi obtenu 1,88 g de nitrosmine P.F. 107-108,5 C. Le produit a cristallisé dans de l'éther di-n-
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butylique sous forme de prismes brun pale, 1,5 g, (45%) P.F.
109-110 .
Exemple 4. A. N-(2-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazine
Du zinc en poudre de qualité analytique (33,5 g, 0,515 atome g. ) a été ajouté par petites fractions en 30 minutes à une suspension refroidie à l'eau et vigoureusement agitée de N-(2hydroxybenzyl) -méthylnitrosamine (19,5 g, 0,12 mole) dans de l'aciee acétique aqueux à 75%. (148 ml). La température a été
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maintenue à 33-45*C pendant toute l'addition. L'agitation à été poursuivie pendant 30 minutes et le mélange réactionnel a été filtré. Le gâteau de filtration a été lavé avec un peu d'eau chaude et le filtrat ainsi que les eaux de lavage réunies ont été évaporés jusqu'à siccité dans un évaporateur à film, sous pression réduite.
Le résidu a été dissous dans de l'eau (200 ml) et les ions de zinc ont été retirés de la solution, par traitement de celle-ci avec une solution alcoolique d'oxine (46 g dans 180 ml d'éthanol). L'oxinate de zinc a été séparé par filtration et le filtrat a été extrait avec du chloroforme (3 x 100 ml). Par évaporation de la solution aqueuse sous pression réduite, on obtient une huile jaune.
B. N- (2-hydroxybenzyl)-N-méthyl-hydrazine desalicylaldéhyde.
L'huile jaune obtenue en A danz cet exemple a été dissoute dans du l'éthanol aqueux à 25% (66 ml) et la solution a été traitée avec du salicylaldéhyde (14,4 g, 0,12 mole) .
Après chauffage du mélange au bain de vapeur pendant 5 minutes,
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il a été refroidi et la N-(2-hydroctybenzyl)-N-méthyl-hydrazone de salicylaldéhyde brute a été séparée par filtration* Par recristallisation dans de l'éther de pétrole 100-120 on détient 22,9 g,(rendement 75%), P.F. 95-96 . Une nouvelle recristallisa- tion dans de l'éther de pétrole 100-120 a donné des prismes jaune pâle. P.F. 96-97 C.
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C. Oxalate hydrogéné de N-(2-h)rdroxybenzyl)-N-méthyl-hydrazi- nium (1+) De la N- (2-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazone sali- cylaldéhyde (2,6 g, 0,01 mole) a été mise en suspension dans une solution d'acide oxalique (0,9 g, 0,01 mole) dans de l'eau (80 ml) et le mélange a été soumis à une distillation en présence de vapeur d'eau, jusqu'à ce que'on ne puisse plus détecter du salicylaldéhyde dans le distillat. La solution aqueuse a été extraite avec de l'éther (50ml) et évaporée sous pression rédui- te. Le résidu a été lavé avec de l'éther et l'on a ainsi obtenu de l'oxalate hyerogéné de N-(2-hydroxybenzyl)-N-méthyl-hydrazinium (1+), 2,1 g (87%), P.F. 140-141 .
Par cristallisation dans de l'éthanol, on a obtenu des aiguilles 0,93 g, P.F. 142,5-143".
Exemple 5. N-(3-chloro-6-hydroxybenzyl)méthylnitrosamine.
Du nitrite de sodium (13,8 g, 0,2 mole) a été ajouté à une solution de chlorure de N-(3-chloro-6-hydroxybenzyl)méthylammonium (26,9 g, 0,18 mole) dans de l'eau (100 ml). Après 2 heures, la N-(3-chloro-6-hydroxybenzyl)-méthylnitrosamine a été séparée par filtration 25,0 g, (95%). P.F. 117-117,5*. Deux cristallisations dens de l'éther di-n-butylique ont donné des prismes brun pâle. P.F. 120-120,5 .
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Exemple 6 A. N-(3-ehloro-6-hydroxybenzyl)-méthylhydraztne
Ce composé a été obtenu au départ de N-(3-chloro-6- hydroxybenzyl)-méthylnitrosamine par le mode opératoire de l'exem- ple 4, partie A.
B . N-(3-chloro-6-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazone de salicylaldéhyde.
Ce composé a été obtenu à partir du produit obtenu en A dans le présent exemple, en opérant de la manière décrite dans la partie B de l'exemple 4. Ce produit a cristallisé dans de l'éther de pétrole 100-120, sous forme de plaquettes jaune pâle avec un rendement de 48%, P.F. 100-101 .
C. Oxalate de N-(3-chloro-6-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazinium (1+).
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Ce composé a été obtenu au départ du produit de la partie B du présent exemple, enopérant de la manière décrite dans la partie C de l'exemple 4.
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Exemple 7 N-(3-bromo-Ó-hydroxybenzyl)-mébhylnitrosamine
Ce composé a été obtenu à partir de chlorure de N-(3bromo-6-hydroxybenzyl)-méthylammonium en opérant selon le procédé de l'exemple 5, si ce n'est que le mélange réactionnel a été laissé au repos jusqu'au lendemain à température ambiante.
Le composé a été obtenu avec un rendement de 71,5% sous forme d'aiguilles jaune pâle, P.F. 118-119 , après recristallisation dans de l'éthanol aqueux à 50%.
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Exemple 8 A. N-(3-bromo-6-hydroxybenzyl)-méthylhydrazi.ne
Ce produit a été obtenu à partir de N-(3-bromo-6- hydroxybenzyl)méthylnitrosamine par le mode opératoire de l'exem- ple 4, partie A.
B. N-(3-bromo-6-hydroxybenzyl)-N-méthyl hydrazone de salicylaldéhyde.
Ce composé a été obtenu au départ du produit dela partie A du présent exemple, en opérant de la manière décrite dans la partie B de l'exemple 4. Ce produit a cristallisé dans de l'éther de pétrole 100-120, avec un rendement de 70%, P.F. 107-108*.
C. Oxalate de N-(3-bromo-6-hydroxybenzyl)-N-ééthylhydrazinium (1+)
Ce composé a été obtenu à partir du produit de la partie B du présent exemple par le mode opératoire de l'exemple 4, partie C.
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Exemple 9 H-(3-benzènesulronyloxy-Ó-cIùorobenzyl)ltnétylnitrosamine On a dissous du chlorure de N-(3-benzènesulfanyl.oxy- 6-chlorobenzyl)-méthyl-ammonium (17,4 g, 0,05 mole) dans de l'eau chaude (270 ml)et la solution trouble (il se produit une certaine hydrolyse) a été rapidement refroidie à 40 C. Une solution de nitrite de sodium (3,45 g, 0,05 mole) dans de l'eau (30ml)
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a été ajoutée en agitant vigoureusement et le mélange réactionnel a été agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis pondant 30 minutes supplémentaires au bain de vapeur.
Le produit a été extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait a été lavé successivement avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 2N, avec de l'eau, avec une solution 0,5N d'hydroxyde de sodium et à nouveau avec de l'eau. ( Une petite quantité de chlorure de sodium a été ajoutée aux eaux de lavage pour faciliter la séparation). La solution d'acétate d'éthyle a été séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite.
On a obtenu une huile (12,85 g, 75%) que l'on n'ast pas parvenu à solidifier.
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Exemple 10. A. N-(3-benzènesulfonyloxy-6-ehlorobenzyl)-N- méthylhydrazine
On a dissous de la N-(3-benzynesulfonyloxy-6-chloro- benzyl) -méthylnitrosamine brute (12,6 g, 0,04 mole) dans un mé- lange d'acide acétique (60 ml) et d'eau (20 ml) et du zinc en poudre de qualité analytique (10,45 g, 0,16 atome g.)a été ajou- té par petites fractions, tout en agitant, la température du mélange réactionnel: s'élevant jusqu'à 40-45 C et étant mainte- nue à cette valeur. L'addition a pris environ 45 minutes et l'agitation a été poursuivie pendant 15 minutes. Du zinc non a dissous été séparé par filtration et le gâteau de filtration a été lavé avec un peu d'eau. Le filtrat et les eaux de lavage réunis ont été évaporés jusqu'à siccité sous pression réduite et le résidu a été dissous dans de l'eau (100 ml).
Une quantité a' suffisante d'une solution ION/ hydroxyde de sodium a été ajoutée pour redissoudre le précipité initial d'hydroxyde de zinc et le produit a été extrait avec de l'éther (200 ml). La solution éthérée a été séchée sur du sulfate de sodium.
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B. Oxalate de rN-(3-benzénesulfonyloy-6-chlorobzylj-
N-méthyl-hydrazinium (1+) 7
La solution éthérée obtenue en A dans le présent exemple a été traitée avec une solution d'acide oxalique (3,60 g,
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0,04 mole) dans de l'acétate d'éthyle chaud (25 ml). Le produit (11,4 g, P.F. 140-150 ) a été recueilli et recristallisé dans a été de l'isopropanol aqueux à 50% (80 ml). Le produit/obtenu sous forme de cristaux incolores,(P.F. 167-169* déc. -8,23 g, 54,6%).
Exemple 11 A. N-(2-chloro-5-hydroxybenzyl)-N-méthyl-hydrazine
On a ajouté de l'oxalate de di-(N-(3-benzènesulfonylo- xy-6-chlorobenzyl) -N-méthyl hydrazinium (1+) (5,53 g, 0,0149 mole) à une solution à 85% d'hydroxyde de potassium (4,94 g, 0,075 mole) dans du méthanol (40 ml) et le mélange réactionnel a été chauffé sous reflux pendant 30 minutes. On a ajouté en- suite de l'eau (30 ml) contenant de l'acide acétique (4,2 ml, 0,07 mole) et la majeure partie du méthanol a été chassée par distillation.
B. N-(2-chloro-5-hydroxybenzyl)-N- méthylhydrazone de salicylaldéhyde.
Du salicylaldéhyde (1,83 g, 0,0149 mole) a été ajouté au produit obtenu en A dans cet exemple et le mélange a été chauffé au bain de vapeur, tout en agitant, pendant 5 minutes.
Après refroidissement du mélange jusqu'à température ambiante, le produit a été extrait avec de l'éther.
De la N-(2-chloro-5-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazone de salicylaldéhyde a été isolée de l'extrait éthéré sous forme d'une huile qui s'est solidifiée. La matière solide obtenue fondait à 117-121 C, 2,63 g, (61%). L'hydrazone peut être pu- rifiée par extraction répétée avec de l'éther de pétrole bouil- lant (100-120 ) ou par recristallisation dans du toluène(3 par- ties vol/poids). L'hydrazone forme des cristaux incolores, P.F.
123-124,5 C.
Cette hydrazone peut être utilisée pour la préparation d'autres sels de N-(2-chllro-5-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazine.
Cette hydrazone peut cependant se préparer plus avantageusement, dans ce but , à partir de la base libre isolée obtenue dans la partie A de l'exemple 10, par hydrolyse de cette base avec 3
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moles d'hydroxyde de potassium dissous dans du méthanol, de la manière décrite dans la partie A de l'exemple 11en procédant ensuite de la manière décrite dans la partie B de l'exemple 11.
Ce procédé a donné de la N-(2-chloro-5-hydroxybenzyl)-N-méthyl- hydrazone de salicylaldéhyde avec un rendement global de 56% à partir de nitrosamine.
C. Phosphate dihydrogéné de N-(2-chloro-5-hydroxybenzyl)-N- méthyl-hydrazinium.
De la N-(2-chloro-5-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazone de salicylaldéhyde (1,45 g, 0,005 mole) a été mise en suspension dans de l'eau (30 ml) contenant de l'acide ortho-phosphorique (0,543 g, 0,0055 mole) et la suspension a été soumise à une distillation à la vapeur d'eau, jusqu'à ce que sensiblement tout le salicylaldéhyde ait été éliminé. Après refroidissement, le contenu de l'alambic a été extrait avec de l'éther, de façon à éliminer un peu de matière huileuse, après quoi la solution aqueuse a été évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite.
Le résidu huileux a cristallisé par agitation avec de l'isopro- panol chaud (10 ml) et la matière solide a été recueillie; 940 mg, P.F. 133-136 .
Par recristallisation de la matière solide dans de (17 ml), l'éthanol chaudron a obtenu du phosphate dihydrogéné de N-(2- chloro-5-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazinium sous forme de pla- quettes incolores, P.F. 135-135,5 C. (680 mg, 47,8%).
Exemple 12 N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)-éthylnitrosa- mine
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile mobile brune clair (rendement: 94,5%) Par le procédé de l'exemple 9, à partir de chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)- éthylammonium.
Exemple 13 A. N-(2-chloro-5-hydroxybenzyl)-N-éthylhydrazone de salicylaldéhyde.
En opérant de la manière décrite dans la partie B de l'exemple 11, ce composé a été obtenu au départ du produit de l'exemple 12 avec un rendement global de 38%, P.F. 109-110
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après cristallisation dais de l'éther de pétrole 100-120.
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B. Oxalate de 1-N-(2-chlorc- -hydroxybonzyl)-N-éthyl-hydra- zinium (1+)]
Ce composé a été obtenu en opérant de la manière décrite dans la partie B de l'exemple 10, avec un rendement de 69%, sous forme de cristaux incolores fondant à 161-162 C, après recristallisation dans de l'éthanol.
Exemple 14 N-(3-benzènesulfonyloxy -benzyl)-éthylnitrosamine
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile jaune pâle (89%) de la manière décrite dans l'exemple 9, à partir de chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxybenzyl)-éthylammonium.
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Exemple 15 A. N-(3-benzènosulfonyloxy-benzyl)-N-éthyl-hydrazine
Ce composé a été obtenu par le procédé de la partie A de l'exemple 10 à partir du produit de l'exemple 14.
B. Oxalate dhydrogéné de N- (3-benzènesulfonyloxy-benzyl)
N-éthylhydrazinium (1+)
Ce composé a été obtenu par un mode opératoire sembla- ble à celui décrit dans la partie B de l'exemple 10, au départ du produit obtenu en A dans le présent exemple. Ce composé a été obtenu sous forme de cristaux incolores par recristallisation dans 10 parties volume/poids d'un mélange 5 :1 d'isopropanol et d'eau, P.F. 145-145-5 déc. (50%).
Exemple 16 N-(3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl)-méthyl- nitrosamine
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile jaune pâle (93%) par le mode opératoire de l'exemple 9 à partir de
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chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl)-méthylammenium. Cependant, dand ce cas, la nitrosation s'est effectuée à tempe-: rature ambiante, en solution dans de l'acide acétique aqueux (7 parties d'acide acétique glacial pour 3 parties d'eau), en chauffant finalement à 60 pendant 30 minutes. La nitrosamine a été obtenue sous forme d'une huile jaune (93%).
Exemple 17 A. N-(3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl)-N-méthyl- hydrazine
Ce composé a été obtenu par le mode opératoire de la partie A de l'exemple 10 à partir du produit de l'exemple 16.
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B. Oxalate hydrogéné de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl)-
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N-méthy1hydrazinium (1+)
Ce composé a été obtenu par un mode opératoire sembla- ble à celui de la partie B de l'exemple 10, à partir du produit de la partie A du présent exemple. Il a été obtenu sous forme de cristaux incolores à partir de 10 parties volume/poids d'un mé- lange 10:1 d'isopropanol et d'eau, P.F. 169-171* déc. (49%).
Exemple 18 A. N-(3-hydroxybenzyl)-N-éthylhydrazine
De la N-(3-benzènesulfonyloxy-benzyl)-N-éthylhydrazine, obtenue par le procédé décrit dans la partie A de l'exemple 10, à partir de produit de l'exemple 14 (10 g, 0,032 mole) a été dissoute dans du méthanol (20 ml). Une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium (40 ml, 0,05 mole)a été ajoutée.
La solution a été chauffée sous reflux pendant 20 minutes, re- froidie et acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique en solution éthanolique. Le précipité a été filtré, puis le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité et le résidu a été traité avec un excès de carbonate de potassium anhydre. Après extraction au moyen de chloroforme (200 ml), la matière solide a été séparée par filtration et le chloroforme a été évaporé.
B. Oxalate hydrogénénde N-(3-hydroxybenzyl)-N-éthylhydrazinium (1+)
Le produit de la partie A du présent exemple a été dissous dans de l'isopropanol (15 ml) et traité avec une solu- tion d'acide oxalique (3 g) dans de l'isopropanol (10 ml). La matière solide qui a précipité en laissant le mélange au:,repos à -10 C a été recristallisée dans un mélange d'isopropanol et d'eau 10 :1. On a ainsi obtenu de l'oxalate hydrogéné de N-(3- hydroxybenzyl)-N-éthylhydrazinium (1+) sous forme de cristaux incolores, P.F. 133-4 (4,5 g, 54%).
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Exemple 19 A. N-(3-hydroxy-6-bromobezyl)-N-méthylhydrazine
De la N-(3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl)-N-méthyl- hydrazine brute, obtenue dans la partie A de l'exemple 17, (22,9 g, 0,06 mole) a été dissoute dans du méthanol (34 ml) et une solution méthanolique à 17% d'hydroxyde de potassium (66ml,
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0,18 mole) a été ajoutée. La solution a été chauffée sous reflux pendant 20 minutes, puis refroidie, après quoi on y ajouté de l'acide acétique glacial (10 ml). Le précipité a été filtré et le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité.
B. N-(3-hydroxy-6-bromobenzyl)-N-méthylhydrazone de salicyl- aldéhyde.
Le produit de la partie A du présent exemple a été dissous dans de l'éthanol (50 ml) et de l'eau (100 ml) et du salicylaldéhyde (6,7 ml, 0,06 mole) a été ajouté.Le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes, puis refroidi et extrait à l'aide d'éther. La solution éthérée a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N, avec de l'eau, avec une solu- tion diluée de carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, après quoi elle a été séchée sur du sulfate de sodium. Par dis- tillation de l'éther, on a obtenu un résidu (10,35 g) de solicyl- hydrazone, qui ne s'est pas solidifié.
Oxalate hydrogéné de
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C. N- ( 3 -hydroxy-6-bromobenzyl ) -N-méthylhydrazinium (1+)
Le produit de la partie B du présent exemple a été traité avec de l'eau (150 ml) et de l'acide oxalique (2,78 g) et le mélange a été distillé à la vapeur, jusqu'à ce que le distillat donne un résultat négatif à l'essai de détermination du salicylaldéhyde (6 heures). La solution aqueuse résiduelle a été extraite avec de l'éther et évaporée jusqu'à siccité, ce qui a permis d'obtenir un résidu pâteux. Par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'eau (10: 1) , on a obtenu des cristaux incolores d'oxalate hydrogéné de N-(3-hydroxy-6-bromobenzyl)-N-méthylhydrazinium (1+), P.F. 163-4' (déc). (5,1 g, 26%).
Exemple 20 N-(2-toluènesulfonyloxy-benzyl)-méthylnitrosamine
On a dissous du chlorure de N-(2-p-toluènesulfonyloxy- benzyl)-méthylammonium (10 g, 0,031 mole) dans un mélange d'acide acétique glacial (50 ml) et d'eau (50 ml) à 35" et du nitrite de sodium (2,11 g, 0,031 mole) a été ajouté. La solution a été agitée jusqu'à ce que le nitrite se soit dissous, après quoi
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elle a été laissée au. repos à température ambiante pendant 3 heures. Le précipité obtenu a été séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On a ainsi obtenu 8,3 g d'une matière solide incolore fondant à 83,5-84,5 C. Par dilution des liqueurs-mères avec de l'eau (200 ml) on a obtenu une nouvelle récolte, P.F.
82-82,5* (0,72 g) a été obtenue. Rendement total 9 g (92%).
Exemple 21 A. N-(2-hydroxybenzyl)-N-méthylhydrazone de sali- cylaldéhyde
On a dissous de la N-(2-p-toluènesulfonykoxybenzyl)-
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¯¯.-t;,irWtxa-xi--{9-g; OtQ25 -aole# dans# du-aé4>hanol (40 ml)..3 . chaud, et une solution d'hydroxyde de potassium (6 g, 0,09 mole) dans du méthanol (40 ml) a été ajoutée, le mélange étant constamment maintenu sous azote. Le mélange a été réchauffé jusqu'à 50 C pendant 10 minutes, puis laissé au repos à température ambiante pendant 2 heures. Après addition d'acide acétique glacial (6 ml), le p-toluènesulfonate de potassium précipité a été séparé par filtration et lavé( avec un peu de méthanol.
Apès addition d'acide acétique glacial, (32 ml) et d'eau (16 ml) le méthanol a été chassé par distillation sous un vide léger.
Le résidu a été chauffé à 50 C, tout en agitant, et du zinc en poudre de qualité analytique (8g, 0,123 atome g) aajouté par fractions, en l'espace de 30 minutes, de façon à maintenir la température à 50-55 C. L'agitation a été poursuivie pendant 1 heure après la fin de l'addition, puis le zinc n'ayant pas réagi a été filtré et le filtrat a été dilué jusqu'à un volume de 200 ml au moyen d'eau. Après addition de salicylaldéhyde (3,2 ml, 0,0285 mole), le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 5 minutes, puis refroidi. L'huile qui s'est solidifiée par grattage a été séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée.
Rendement en salicylhydrazine, P.F. 91-3 . 5,8 g.(rendement global 75%).
B. N-(2-hydroxybenzyl)N-méthylhydrazine
Le produit de la partie A de cet exemple a été mis en suspension dans une solution d'acide sulfurique (2,4 g, 0,0245 mole) dans de l'eau (50 ml) et le mélange a été soumis à une
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distillation à la vapeur d'eau. Après 1 heure, le distillat ne contenait plus de salicylaldéhyde. Le résidu a été extrait avec de l'éther (50 ml) et la phase aqueuse a été traitée avec un équivalent d'une solution saturée d'hydroxyde de baryum. Le précipité a été traité avec du CO2 pendant une courte période et centrifugé, pour éliminer le sulfate et le carbonate de baryum.
On a constaté que la solution contenait 3,1 g (90%) de l'hydrazine libre.
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C. Iandélate de N-(2-hydrobenzyl)-N-méthylhYdrazinium (1+)
Une solution aqueuse de l'hydrazine libre (50 ml, contenant 1 g) a été traité avec de l'acide mandélique racémique (1,0 g).La solution a été évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite et le résidu a été lavé avec de l'éther, en sorte que l'on a obtenu dumandélate de N-(2-hydroxybenzyl)-N-méthylhydra- a zinium (1+),P.F. 120-121*, 1,8 g. Ce composé7cristallisé sous forme de prismes dans de l'isopropanol, P.F. 123-4*.
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Exemple 22 N-(2-benzènesulfonyloxY-3-bromobenzyl)-méthyl nitrosamine
Ce composé a été préparé à partir de chlorure de N-(2- benzènesulfonyloxy-3-bromobenzyl)-méthyl ammonium par le mode opératoire de l'exemple 16. Le composé a été obtenu sous forme d'une huile jaune pâle.
Exemple 23 N-(3-benzènesulfonyloXY-4-bromobenzyl)méthyl- nitrosamine
Ce composé a été préparé à partir de chlorure de N-(3- benzènesulfonyloxy-4-bromobenzyl)-méthyl ammonium par le mode opératoire de l'exemple 16. Le composé a été obtenu sous forme d'une huile jaune pâle que l'on n'a pas pu cristalliser.
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Exemple 24 N- ( 3 -benzène suif onyloxy-benzyl ) -isopropylnitrosamine
Ce composé a été préparé à partir de chlorure de N-(3- benzènesulfonyloxy-benzyl)-isopropyl ammonium par le mode opératoire de l'exemple 16. Le composé a été obtenu avec un rendement de 81% sous forme d'un solide incolore, P.F. 64,5-65 .
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Exemple 25. N-(2-toluènesulfonyloxy-benzyl)-isopropylnitrosamine
Ce composé a été préparé à partir de chlorure de N-
2-p-toluènesulfonyloxybenzyl)-isopropyl ammonium par le procé- dé de l'exemple 16, mais endans ce cas on a utilisé une solu- tion de 90% d'acide acétique. Le produit obtenu a été isolé par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à la moitié enviroi de son volume initial, puis en versant lentement ce mélange, tout en l'agitant, dans de l'eau. La nitrosamine a été obte- nue avec un rendement de 59%, P.F. 92-93,5*, après recristal- lisation dans de l'éthanol, (2 parties de volume/poids). Le composé pur cristallise dans de l'éthanol sous forme de lon- gues aiguilles crème pâle, P.F. 93,5-94,5*.
Exemple 26 A. N-(2-hydroxybenzyl)-isopropyl nitrosqmine
On a mis de la N-(2-p-toluènesulfonyloxy-benzyl)- . isopropyl nitrosamine (74,3 g, 0,213 mole) en suspension dans du méthanol (150 ml) et la suspension a été agitée sous azote, tandis que:'une solution d'hydroxyde de potassium (42,1 g, 0,64 mole) dans du méthanol-280 ml) a été ajoutée lentement. Le mélange a été agité pendant 1 heure à température ambiante, puis acidifié jusqu'à un pH de 6 à l'aide d'acide acétique, après quoi il a été évaporé dans un évaporateur à film rota- tif, Après addition d'eau au résidu, le produit a été extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré a été séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à obtention d'une huile (47,5 g) qui a été dissout*, dans de l'éther di-n-butylique (60 ml).
Par refroidissement de la solution, le produit a cristallisé sous forme de prismes jaunes pâle. P.F. 79-81*. Une seconde récolte de cristaux a été obtenue, en concentrant les liqueur- mère jusqu'à un volume total de 30 ml. On a ainsi obtenu un rendement .:total de 35,02 g (84,7%).
La N-(2-hydroxybenzyl)-isopropyl nitrosamine cristalli- se dans de l'éther di-n-butylique (5 parties vol./poids) sous forme de(crème très pâle 79-80 .
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B. N-(3-bromo-2-hydroxybenzyl)-méthyl nitrosamine
Ce composé a été obtenu comme décrit en A dans le présent exemple avec un rendement global de 97% à partir de chlorure de N-(2-benzènesulfonyloxy-3-bromobenzyl)-méthyl ammonium, mais dans ce cas le produit brut a cristallisé, en le versant dans de l'eau, en sorte qu'une extraction à l'éther s'est révélée inutile. Le produit brut fondait à 85-90 . La N-(2-hydroxy-3-bromobenzyl)-méthyl nitrosamine pure.cristallise dans de l'éther de di-ni-butylique(10 parties vol./poids) sous forme de prismes incolores, P.F. 108-109 .
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c.
N-(4-bromo-3-hydroxybenzy1)-méthy1 nitrosamine
Ce composé a été obtenu comme décrit en A dans le présent exemple avec un rendement global de 92%, P.F. 132- 134,5 , à partir de N-(4-bromo-3-hydroxybenzènesulfonyloxybenzyl) -méthyl nitrosamine. Le composé pur a cristallisé sous forme de petits baguettes à partir d'éther di-n-butylique (20 parties vol./poids) P.F. 134,5 - 135,5 .
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D. N¯(3-hydroxybenzyl)-cyclopropyl nitrosamine
Ce composé a été obtenu comme décrit en A dans l'exem- ple à partir de N-(3-hydroxybenzènesulfonyloxybenzyl)-cyclo- propyl nitrosamine. Le produit brut a été isolé sous forme d'une huile avec un rendement global de 85%. La nitrosamine obtenue n'a pas pu être cristallisée.
Exemple 27 A. N'-(2-hydroxybenzyl)-N'-isopropyl hydrazine de salicylaldéhyde
On a dissous de la N-(2-hydroxybenzyl)-isopropyl ni- trosamine (33,5 g, 0,173 mole) dans de l'acide (150 ml) et de l'eau (50 ml) a été ajoutée à la solution. Du zinc en poudre de qualité analytique( 45,05 g, 0,69 atome.g) a été ajouté par petites fractions, pendant 15 minutes, à la solution agi- tée à 50 C.Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure supplémentaire 50 C, après quoi il a été filtré. Le gâteau de filtration a été mis en suspension dans de l'cau (50 ml)
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et refiltré. Au filtrat global, on a ajouté de la salicylaldéhyde(20,4 g, 0,167 mole) et après avoir laissé le mélange au repos pendant 15 minutes, on y a ajouté lentement de l'eau (environ 200 ml).
Le produit (41,37 g - 84,3%) P.F. 130-132,5* a été recristallisé dans du toluène chaud (125 ml).
On a obtenu 39,1 g (79,1%) d'hydrazone, P.F. 132-134
Le composé pur cristallise dans de l'éther di-n-butylique (10 parties vol. poids) sous forme de prismes incolores, P.F. 133-134 C.
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B. Nt-(3-bromo-2-hydroxybenzyl)-Nt-méthyl hydrazàrie de sali- cy laldéhyde
Ce composé a été obtenu comme décrit en A dans le présent exemple à partir de N-(3-bromo-2-hydroxybenzyl)-méthyl nitrosamine avec un rendement de 62% , P.F. 124,5 - 126,5' après recristallisation du produit brut dans de l'éthanol (10 parties vol/poids).
Le composé pur cristallise dans de l'éthanol sous forme de prismes, P.F. 129-130 .
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C. Nl-(4-bromo-3-hydroxybenzyl)-N'-méthyl hydrazine de salicylaldéhyde
Ce composé a été obtenu comme décrit en A dans le présent exemple à partir de N-(4-bromo-3-hydroxybenzyl)-méthyl nitrosamine avec un rendement de 78%, P.F. 123,5 -125 après recristallisation du produit brut dans de l'éthanol.
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D. N'-(3**hydroxybenzyl)-N'-cyclopropylhydrazone de salicylaldéhyde
On a obtenu ce composé Par le procédé décrit en A dans le présent exemple, à partir de N-(3-hydroxybenzyl)- méthyl anitrosamine avec un rendement de 55,4%, P.F. 134-138* après recristallisation du produit brut dans de l'éther di-n- butylique (environ 8 parties vol/poids).
L'hydrazone pure qui cristallise dans le solvant préci- té sous forme de prismes jaune très pâle, P.F. 139-140,5 .
Exemple 28 N-(3-benzènesulfonyloxybenzyl)-cyclopropyl- nitrosamine
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Ce compozé a été préparé à partir de N-(3-benzènesul-
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fony1oxybenzyl)-cyclopbopylamine par le mode opératoire de l'exemple 16? Ce composé a été isolé sous forme d'une huile ambre pâle et n'a pas pu être amené à se solidifier.
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Exemple 29 Nt-(3-hydroxybenzyl)-NI-isopropyl hydrazone de salicylaldéhyde
Une solutioq méthanolique de N-(3-hydroxybenzyl)-isopropyl nitrosamine, obtenue comme décrit en A dans l'exemple
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26 à partir de N-(3-benzènesulfonyloxybenzyl-¯irar.onx..xi.tro-¯ samine, a été acidifiée au moyen d'acide acétique, après quoi on a procédé à une réduction avec du zinc, par le procédé décrit dans la partie A de l'exemple 27. Le produit a été obtenu avec un rendement global de 65%. Bar recristallisation dans du toluène (1,5 partie volume/poids) on a obtenu de petites prismes fondant à 116-7*.
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Exemple 30 N-{3-bromo-4-hydroxybenzyl)-méthyl nitrosamine
Une solution de chlorure de N-(3-bromo-4-hydroxybenzyl) méthylammonium (2 g, 0,008 mole) dans de l'eau (25 ml) contenant de l'acide acétique glacial (0,5 ml) a été traitée avec du citrate de sodium (0,55 g, 0,008 mole). Après avoir laissé le mélange au repos à température ambiante, pendant 30 minutes, le précipité a été séparé par filtration, lavé à l'eau et séché.
Par recristallisation dans de l'éther di-n-butylique (10 parties vol/poids) on a obtenu des prismes jaunes qui, P.F. 139,5-140,5 avec un rendement de 77%.
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Exemple 31 N'-(3-brodno-Q-hydroxybenzy7.)-N''-méthylhydrazine de salicylaldéhyde.
Ce procédé a été obtenu de la manière décrite dans l'exemple 27, partie A, à partir de N-(3-bromo-4-hydroxyben- zyl)-méthyl nitrosamine avec un rendement de 81% sous forme de prismes, P.F. 184,5-185,5 , après recristallisation du produit brut dans du toluène (10 parties vol/poids).
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Exemple 32 (1+) phosphate dihydrogéné de N'-(3-hydroxybenzyl)-
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N ' -âsopropylhydrazinimn
On a mis en suspension de la N'-(3-hydroxybenzyl)-N'isopropylhydrazone de salicylaldéhyde (5,42 g, 0,019 mole) dans de l'acide sulfurique lN (28 ml) et le mélange a été soumis à une distillation à la vapeur d'eau, jusqu'à ce qu'on ne puisse plus déceler de solicylaldéhyde dans le distillat.
La solution a été traitée avec de l'acide o-phosphorique à
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88% ( 2,12 g, 0,019 -mole) puis. avec- du#carfoonet-e- d -potassium -'.
(2,62 g, 0,019 mole), et enfin avec du charbon de bos. La solution a été filtrée et évaporée jusqu'à siccité dans un évaporateur à film rotatif en appliquant un vide à l'aide d'une pompe à eau. Pour éliminer les traces d'eau, le résidu a été traité à deux reprises avec de l'isopropanol (2 x 50 ml) et évaporé jusqu'à siccité dans l'évaporateur à film. Le résidu a ensuite été extrait avec du méthanol bouillant (100 ml) et le sulfate de potassium a été séparé par filtration.
Par évaporation de la solution méthanolique jusqu'à siccité, du phosphate dihydrogéné de N'-(3-hydroxybenzyl)-N'-isopropylhydrazinium a été obtenu sous forme d'une matière solide (2,36 g, 44,7%), P.F. 173-175 . Il a été purifié par dissolution dans de l'isopropanol aqueux chaud à 75% (15 ml) par filtration de la solution et par addition d'isopropanol (15 ml) au filtrat, 2,19 g (41,4%), P.F. 166-178'.
Le sel pur se sépare de l'isopropanol chaud à 75% sous forme de prismes, P.F. 177-178*C.
Exemple 33 (1+) phosphate dihydrogéné de N'-(2-hydroxybenzyl)-
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N'-iso¯prlhydrazinium.
Ce composé a été préparé de la manière décrite dans l'exemple 32 à partir de N'-(2-hydroxybenzyl)-N'-isopropyl hydrazone de salicylaldéhyde. Le résidu provenant de l'extrait méthanolique n'a pas cristallisé jusqu'à dissolution dans un mélange chaud d'éthanol et d'isopropanol (environ 10 parties vol/poids) 1 :1) . sel a alors cristallisé très lentement
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avec un rendement de 4O,556,P.F.145-l6O C.
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Le phosphate d'hydrazinium peut être purifié par dissolution dans du méthanol chaud (5 parties vol/poids) et par addition d'isopropanol (5 parties vol/poids) à la solution filtrée. Prismes incolores P.F. 164,5-165,5 .
Exemple 34 (1+) Oxalate de N'-(3-hydroxybenzyl)-N'-cyclopro- pyl hydrazinium
Ce composé a été préparé par le procédé de l'exemple 32 à partir de N'-(3-hydroxybenzyl)-N'-cyclopropyl hydrazone de salicylaldéhyde, mais la quantité théorique d'acide oxali- que a étésubstituée à l'acidephosphorique. Le rendementen produit, P.F. 174-175,5 déc. a atteint 51%, après recris- tallisation dux sel brut dans 10 parties vol/poids d'une col- tion aqueuse de 60% d'isopropanol.
Le composé pur cristallise dans du méthanol (20 par- ties vol/poids) sous forme de cristaux rombb@@driques incolores, P.F. 174,5-175 déc.
Exemple 35 (1+) phosphate dihydrogéné de N'-(3-bromo-2-
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hydroxybenzyl) -N ' -méthylhydrazinium Ce composé a été préparé par le procédé de l'exemple 32 à partir de Nt-(3-bromo-2-hydroxybenzyl)-N'-méthylhydrazone de salicylaldéhyde, si ce n'est que les ions sulfate ont été retirés de la solution après distillation à la vapeur d'eau, en ajoutant la quantité théorique de solution d'hydroxyde de baryum et en éliminant le sulfate de baryum précipité dans une centrifuge. On a alors ajouté de l'acide phosphrique à la solution et le phosphate d'hydrazinium a été isolé, par éva- poration de la solution jusqu'à siccité, puis par purifica- tion, de la manière décrite dans l'exemple 32. Rendement 43%, P.F. 185-186 .
Le sel pur cristallise dans de l'isopropanol aqueux sous forme de plaquettes, P.F. 191-192 .
Exemple 36 (l+)phosphate dihydrogéné de N'-(4-bromo-3- hydroxybenzyl)-N'-méthyl-hydrazinium
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Ce composé a été préparé par le procédé de l'exemple
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35, à partir se Nt-(4-bromo-3-hydroxybenzyl)Nt-méthylhydrazone de salicylaldéhyde avec un rendement de 76%. Il a été obtenu sous forme de plaquettes incolores, P.F. 176-7* après recristallisation dans du méthanol.
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Exemple 37 (1+) chlorure de NI-(3-bromo-4-hydroxybenzyl)-Nl- hydrazinium
Ce composé a été préparé par le procédé décrit dans l'exemple 32, à partir de N'-(3-bromo-4-hydroxybenzyl)-N'-
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méthylhydrazone de salicylaldéhyde, si ce n'est que la solu- tion de sulfate brute provenant de la distillation à la vapeur d'eau a été traitée avec un excès d'une solution de carbonate de sodium, pour précipiter l'hydrazine libre sous forme d'une matière gommeuse. Celle-ci a été dissoute dans de l'éthanol, après quoi on a ajouté un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. La solution a ensuite été chauffée à l'ébullition et traitée à l'aide d'un adjuvant de filtration dénommé "Spercel" et à l'aide de charbon de bois.
Par filtraion à chaud, refroidissement et dilution à l'éther, on a obtenu un sel cristallisé, qui a été recristalliséxdans de l'éthanol ( 10 parties vol/poids). On a ainsi obtenu des prismes incolores, P.F. 182-182,5 , avec un rendement de 35%.
Les préparations suivantes décrivent la manière d'obtenir les matières de départ utilisées dans certains des exemples donnés plus haut.
Préparation 1
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Le chlorure de N-(3-bromo-6-hydroxybenzyl)-méthylamoo- nium nécessaire dans l'exemple 7 a été préparé comme suit: A. 6-bromo-N-méthyl-3.4-dihydro-3.2-benzoxine.
Préparé à partir de p-bromo-phénol, de méthylamine aqueuse à 25-30% et de formaldéhyde aqueuse à 37-41% par le procédé décrit par W.J. Burke & C. Wayne Stephens, J. Am.C.S.
74 , 1518. Rendement 36,5%,prismes incolores, P.F. 86-7 C.
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B. Chlorure de N-,-bromo-6-hydroxybenzyl)-méthylammonium
Préparé par chauffage au reflux de 6-bromo-N-méthyl- 3,4-dihydro-l,3,2-benzoaazine avec de l'acide chlorhydrique concentré dans de l'éthanol comme dans le procédé décrit par W.J. Burke & C. Weyne Stephens, J.AM. C. S. 74, 1518. Rendement 78%; P.F. 174-5*C. cubes incolores.
Préparation 2
Le chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)- méthylammonium nécessaire pour l'exemple 9 se prépare comme suit: A. Bromure de 3-benzènesylfonyloxy-6-chlorobenzyle
On a dissous dU.1 3-benzènesulfonyloxy-6-chlorotoluène (133 g, 0,471 mole) dans du tétrachlorure de carbone bouillant (650 ml) et la solution a été chauffée sous reflux, tandis que du brome (75,5 g, 0,472 mole) a été ajouté goutte à goutte à une allure telle qu'une coloration permanente ne subsiste pas dans le mélange réactionnel. La bromuration a été caaa- lysée en irradiati la solution à l'aide d'une lampe à fila- ment de tungstène de 500 watts non dépolie.
Le solvant a été éliminé sous pression réduite, en sorte que l'on a obtenu un liquide visqueux qui a cristallisé au repos; @ 175 g (rendement'éthéorique 175 g). Le produit brut a été utilisé dans le stade suivant, mais le composé peut être re- cristallisé dans de l'éthanol ( 3 parties vol/poids). Le sous forme d'aiguilles incolores. P.F. 60,5-61,5*.
B. Chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)- méthylammonium
On a ajouté lentement du bromure de 3-benzènesulfony- loxy-6-chlorobenzyle (18,07 g, 0,05 mole), tout en agitant, à une solution refroidie (0 C), de méthylamine dans du ben- zène (84,5 ml de solution à 7,33%, 0,2 mole). Le mélange réactionnel a été laissé au repos pendant 2 heures o 0*C, après quoi il a été admis à revenir jusqu'à la température ambiante. On a ajouté de l'eau (50 ml) et on a séparé la couche organique. La couche aqueuse a été extraite une fois
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avec de l'éther et l'extrait éthéré a été ajouté à la solution benzénique qui a ensuite été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium.
Par évaporation de la solution sous pression réduite, on a obtenu une huile (14,2 g), qui a été transformée en chorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)-méthylammonium, par dissolution dans un mélange d'éther et d'éthanol (20 ml, 1:1) et par addition d'un léger excè s d'une solution éthanolique 5,6N de chlorure d'hydrogène.
Le sel (8,1 g, 46,5%) a été obtenu sous forme de cristaux incolores, P.F. 212-215 .
Le composé peut être purifié par recristallisation dans de l'éthanol, dont il se sépare sous forme de plaquettes.
P.F. 214,5-216 .
Préparation 3
Le chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-chlorobenzyl)- éthylammonium nécessaire dans l'exemple 12 a été préparé de la manière décrite en B dans la préparation 2, en utilisant de l'éthylamine au lieu de méthylamine. Ce composé a été obtenu avec un rendement de 51%, P.F. 142-143 . Par recristallisation dans de l'isopropanol, on a obtenu des cristaux incolores, P.F. 146-147,5 .
Préparation 4
Le chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxybenzyl)éthylammonium nécessaire pour l'exemple 14 a été préparé comme suit: A. Bromure de 3-benzènesulfonyloxybenzyle
Ce composé a été préparé comme décrit en A dans la préparation 2, à partir de 3-benzènesulfonyloxytoluène. Par recristallisation dans du méthanol, on a obtenu des prismes incolores, (1,5 partie vol/poids, P.F. 64-66*, rendement 60%).
B. Chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-benzyl)éthylammonium
Ce composé a été préparé de la manière décrite en B dans la préparation 2, à partir du produit obtenu en A dans la présente préparation. Le composé a été obtenu sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 57%, P.F. 152-3 ,
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après recristallisation dans de l'éthanol.
Préparation 5
Le chlorure de N-(3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl)- méthylammonium nécessaire pour l'exemple 17 a été préparé comme suit: A. Bromure de 3-benzènesulfonyloxy-6-bromobenzyl
Ce composé a été préparé comme décrit dans la partie A de la préparation 2, à partir de 3-benzènesulfonyloxy-6bromotoluène. Il a cristallisé sous forme de prismes incolores dans de l'éthanol. (3 parties Vol/poids), P.F. 89-90* rendement 68%.
EMI30.1
B. Chlorure de N-(3-benzénesulfonyloxy-6-bromobenzyl)-méthyl- ammonium
Ce composé a été préparé de la manière décrite en B dans la préparation 2, à partir du produit obtenu en A dans la présente ption. Ce composé a été obtenu sous forme de cristaux incolores avec'un rendement de 76%, P.F. 195-200*, après recristallisation dans de l'éthanol.
Préparation 6 Le chlorure de N-(2-p-toluènesulfonyloxy-benzyl)-méthylammonium nécessaire pour l'exemple 20 a été préparé comme suit:
EMI30.2
A. 2-P-toluénesulfonyloxy-benzylidène-N-méthylimine
On ajoute du chlorure de p-toluènesulfonyle (50 g, 0,26 mole) par fractions en 10 minutes à une solution agitée de salicylaldéhyde (30,5 g, 0,25 mole) dans de la pyridine (100 ml), la température étant maintenue à 0 C - 5 C à l'aide d'un bain de refroidissement. La solution a été laissée au repos à température ambiante pendant 2 heures, puis versée dans 750 ml d'eau. L'huile précipitée, qui s'est solidifiée par grattage, a été séparée par filtration, lavée vigoureusement à l'eau, après quoi le gâteau humide a été mis en suspension dans de l'éthanol (50 ml).
On a ajouté une solution éthanolique à 33% de méthylamine (37,5 ml, 0,4 mole) et le mélange a été agité jusqu'à ce qu'une matière solide se soit
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dissoute. Après avoir laissé la solution auxrepos pendant 1 heure à température ambiante, elle a été diluée avec de l'eau (100 ml) et la matière solide précipitée a été séparée par filtration, lavée avec un peu d'isopropanol et recristallisée dans de l'isopropanol (75 ml). On a obtenu ainsi des prismes incolores, P.F. 88-88,5 . Rendement 58,7g (81,5%).
B. Chlorure de N-(2-p-toluènesulfonyloxy -benzyl)-méthyl- ammonium
On a placé de la 2-p-toluènesulfonyloxy-benzylidène- N-méthylimine (224 g, 0,775 mole) , 5% de platine sur charbon de bois (10 g) et de l'éthanol (400 ml) dans un autoclave bas- culant d'une capacité d'un litre et l'appareil a été rempli d'hydrogène à une pression de 80 atmosphères. Après avoir maintenu l'appareil pendant 12 heures à 70 C, la pression était tombée jusqu'à 35 atmosphères (température ambiante).
La solution brune obtenue a été séparée par filtration du catalyseur et de l'acide chlorhydrique éthanolique (100 ml) = 30 g HC1) a été ajouté. Le précipité incolore a été séparé par filtration et recristallisé dans de l'éthanol. On a ob- tenu des aiguilles incolores, P.F. 194-5 . Rendement 142 g (56%).
Préparation 7
EMI31.1
A. 2-(p-toluèncsulfonyloxy-benzylidène)-N-isopropylimine
On a traité du salicylaldéhyde (73 g, 0,6 mole) dans de la pyridine (270 ml) avec du chlorure de p-toluènesulfonyle (114,3 g, 0,6 mole) à température ambiante. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure, puis versé lentement dans 1,5 litre d'eau, tout en agitant. La matière solide qui s'était formée, a été dissoute dans de l'éther et la solution éthérée a été lavée d'abord avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis avec de l'eau. La solution éthérée a été séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité. Le résidu a été dissous dans de l'isopropanol (250 ml) et de l'isopropylamine (76 ml, 0,6 mole) a été ajoutée à la solution.
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Le mélange a été chauffé au bain de vapeur pour assurer une dissolution complète, après quoi il a été maintenu à 5 C jusqu'au lendemain.Le produit a été séparé par filtration et l'on a obtenu une seconde récolte, par évaporation des liqueurs-mères jusqu'à la moitié du volume initial. 150 g (79%),P.F. 79*. Le composé pur cristallise dans de l'isopropanol sous forme de prismes, P.F. 79,5-81,5*.
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B. Chlorure de N-(2-p-toruènosuifonyloxybenzyl)-isopropyl- ammonium
On a hydrogéné de la 2-p-toluènesulfonyloxy-benzyli- dène)-N-isopropylimine (3,17 g, 0,01 mole) dissoute dans de l'éthanol (20 ml)à la pression atmosphérique et à température ambiante, en présence de 10% de platine sur du charbon de bois (300 mg). Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité à une pression de 15 mm. L'huile résiduelle a été dissoute dans de l'éther (50 ml) et la solution filtrée a été additionnée d'un léger excès d'une solution éthanolique 7N d'hydrogène chloré.
On a obtenu 2,75 g , P.F. 173-176*, d'une matière solide qui a été recueillie et séchée. Le composé pur cristallise dans de l'éthanol sous forme de prismes incolores, P.F. 189,5- 190,5'.
Préparation 8 A. Bromure de 2-benzènesulfonykoxy-3-bromobenzyle
Ce composé a été préparé à partir de 2-benzènesulfony- loxy-3-bromotoluène comme décrit en A dans la préparation 2.
Il a été obtenu avec un rendement de 66%, P.F. 114-116* après recristallisation dans un mélange 1:4 de chloruforme et d'é- ther de pétrole (60-80 ). Le composé cristallise sou forme d'aiguilles incolores, P.F. 117-118 , dans un mélange d'aé- tate d'éthyle et d'éther de pétrole (60-80 ).
B. Chlorure de N-(2-benzènesulfonyloxy-3-bromobenzyl-méthyl- ammonium
Ce composé a été préparé à partir de bromure de 2-
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EMI33.1
benzèuesulfonyl-3-ban:renzyle avec un rendement de 70%, P.F. 167-169* par le mode opératoire de la partie B de la préparation 2. Il cristallise sous forme de cristaux incolores P.F. 173-174*, dans de l'isopropanol (12 parties vol/poids).
Préparation 9
EMI33.2
A. Bromure de 3-benzènesulfony10xY-4-bromobenzyle
Ce composé a été préparé à partir de 3-benzènesulfony- loxy-4-bromotoluène en opérant de la manière décrite en A dans la préparation 2, mais il n'a pas pu être obtenu sous forme solide.
EMI33.3
B. Chlorure de N-($-benzènesulfonyloxy-4-bromobenzyl)-méthyl- ammonium
Ce composé a été préparé à partir du produit brut obtenu en A dans la présente préparation avec un rendement de 45%, P.F. 184-6*, en opérant de la manière décrite en B dans la préparation 2. Ce produit a cristallisé sous forme d'aiguilles incolores fondant à 185-6* ,dans de l'éthanol (10 parties vol/poids).
Préparation 10
EMI33.4
A. N-(3-bromo-4-hydroxybenzyl)-méthylammonium
Une solution éthanolique à 33% de méthylamine (9,4 ml, 0,1 mole) a été ajoutée à une suspension de 3-bromo-4hydroxy-benzaldéhyde (10,05 g, 0,05 mole) dans de l'éthanol (40 ml). La solution obtenue a été chauffée.brièvement, refroidie et ajoutée à une suspension de platine pré-réduit (provenant de 100 mm de PtO ) dans de l'éthanol ( 10 ml).
La solution a été réduite à température ambiante et sous pression. L'absorption d'hydrogène était terminée après 1,25 heure.
Après filtration du catalyseur, de l'acide chlorhy- drique éthanolique (11 ml = 3,3 g HC1) a été ajouté, puis le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité et la gomme otenue a été triturée avec de l'éther; on a' obtenu une matière solide incolore, P.F. 185-189 .
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Par recristallisation dans de l'éthanol (8 parties vol/poids) on a obtenu derismes incolores, P.F. 200-201 , avec un rendement de 56%.
Préparation 11
EMI34.1
Chlorure de N-(3-benzènesu1fonykoxybenzyl}-isopropy1nmmonium Ce composé a été préparé à partir de bromure de 3benzènesulfonyloxybenzy1let d'isopropylamine avec un rendement de 85%, P.F. 180-2 , par le procédé de la partie B de la pré-
EMI34.2
"'-pdtiïn-:""3T cristallisé sous forme'de cristaux incolores, P.F. 183,5-184,5', dans de l'éthanol. Préparation 12
EMI34.3
Chlorure de N-(3-benzèneT;ulfonyloxybenzyl)-cyclopropylammo- nium
Ce composé a été préparé à partir de bromure de 3benzènesulfonyloxybenzyle et de cyclopropylamine avec un rendement de 81%, P.F. 151-153 de la manière décrite en B dans la préparation 2. Ce produit a cristallisé sous forme de petits batonnets incolores,' fondant à 156-157 C, dans de l'iso# propanol (5 parties (vol/poids).
REVENDICATIONS.
1.- A titre de nouveaux composés, les dérivés hydraziniques répondant à la formule générale suivante :
EMI34.4
dans laquelle X représente un atome d'halogène, n représente 0, 1, 2 ou 3, et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces dérivés.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.