LU84566A1 - Nouveaux acides carboxyliques heterocycliques et un procede pour les preparer - Google Patents
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Description
« *
La présente invention est relative à de nouveaux acides carboxyliques hétérocycliques, représentés par la formule générale ci-après (I) 5 Y1 Y2
_ \ / H H COOH
H,C — c-=-ψ-V
3 (I)
N
N
15 dans laquelle : 1 2 Y et Y forment ensemble un groupe détachable, protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, 20 R est un groupe détachable protecteur du radical amide, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy' en ^ ou un groupe phénvle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en ^ 25 Les nouveaux composés sont d'intéressants intermédiaires dans la synthèse de la thiénamycine et de ses dérivés apparentés. La thiénamycine et ses analogues peuvent être préparés à partir des composés conformes à la présente invention, par exemple de la façon indiquée dans ! j
— Vl]2H H
H3C-C-Ï—T-COOH H
i XT H'“'““ 5 0 VR ] I _ , CH2CN2 g n\r
* H y H
f-COCHN2 .ψ _= CI-^COOH
10 rf—Nn 'W J—N JΛ?2 R Æ Λ V)l LUMIERE UV V . Lx-/J ci u λ . / i «
H2° » I S
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20 SEL DE SEMIESTER DE i | l'ACIDE KÂLONÏQUE Λ NHo I ον-\Λ?
I H lifO
25 g LCH2C0CH2C00Q g g" t ί*ι ^ν·§ ' s /~1ρ y ch2coox Q 0 , R /~T -* , 1
Ci 1 J KJH
g AZIDE D'ACIDE q<^j 30 S .suLFONiQUE 1 réduction ; 1 h
T U /-^CH2C00H
^-fCHÿOCNjCOOQ LÎh ! Il "sel"de semiester
35 J-N f d'ACIDE MANOLINIQUE
I 0 'R y
\^s,CH2COCH2COOQ
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^CH?COCN?COOQ J—NH
SEL de . ? Rh· rfy
(Γ N COOQ
0“ACYLATION, FORMATION de
20 }\ SEL DE MERCAPTAN
/-i^VSR" I J*—N—\ I 25 ο COOQ' ! I ] .
• : * à 1 2
Dans ces formules, Y , Y et R sont tels que définis plus haut, X est un groupe estérifiant détachable sélectivement, Q est un groupe alkyle en C, - ou un groupe benzyle substitué, 5 Q' est un groupe alkyle en ^ un groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoëthyle.
La thiénamycine, un antibiotique à large spectre d'activité, a d'abord été préparée par vois microbiologicue 10 (Brevet US N° 3950 375), puis par synthèse chimique’ (Bemande de Brevet allemand Nu2 751 597).
La Demanderesse a pour but de mettre au point une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la 15 chaîne latérale α-hydroxyéthyle ou une chaîne latérale susceptible d'être facilement convertie en un groupe α-hydroyéthyle, sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti ensuite en le produit final désiré.
2C On a constaté qu'en acylant un malonate (portant un groupe amino protégé) de dialkyle avec du dicétène et en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé d'azétidinone représenté par la formule générale (IV) ci-25 après
O
l! r h3c - C--j(COOZ)2
N
30 0 K
contenant une chaine latérale oC -acétyle,qui peut être utilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse.
Dans la formule ci-dessus, R est tel que défini plus 35 haut et Z est un groupe alkyle en C. .. ,-· “ i 3 j ! ( \ 5
Les intermédiaires de formule générale (IV) et leur procédé de préparation sont décrits en détail dans la demande N de brevet hongrois de la demanderesse N° 2262/80. La prépa ration de ces untermédiaires est aussi décrite dans les 5 exemples de la présente invention.
On a observé qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (IV) en thiénamycine ou un analogue de celle-ci, il est préférable de protéger le groupe cëtone de la chaîne a-C- acétyle latérale avec un groupe, en particulier 10 avec un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, gui peut être éliminé dans une étape ultérieure de la synthèse.
L'éthylène glycol ou son thioanalogue, comme le mercapto-éthanol peuvent être appliqués de façon particulièrement préférée pour former le groupe protecteur éthylène cétal ou 15 hémithiocétal. Le composé résultant représenté par la formule générale (III) ci-après yl j2 HXC --,(C00Z) 20 2 2 oJ-K i111)
X E
1 2 où R, Z, Y et Y sont tels que définis plus haut, est alors amen 25 à. réagir avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl—sulfoxyde aqueux pour obtenir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après 30 i p
i i 33 E
H*C -ï-yGOOZ
! il 2 où R, Y , Y et Z sont tels que définis plus haut.
Le composé résultant de formule générale (II) est un mélange d'isomères cis et trans. Les isomères peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou bien à 5 partir de leurs solubilités différentes. L'isomère trans seca-ré représenté par la formule générale (lia) ci-après
ï* J2 K H
h,c-c-T-^-cooz 10 ^ a J-(lia) peut être converti en acide trans carboxylique de formule 15 générale (I) par hydrolyse. Il est plus avantageux, cependant, de soumettre à l'hydrolyse le mélange isomère lui-même, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif.
Les composés de formules générales (III), (II) 20 et (lia) dans lesquelles R est un groupe diméthoxybenzyle, Y* et Y^ forment ensemble un groupe éthylënecêtal ou héni-thiocétal et Z est un radical éthyle, sont décrits dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse N° 2 263/80, leur préparation est cependant décrite dans les exemples 25 de la présente invention. Les autres composés de formules générales (III), (II) et (lia) sont nouveaux. Les composés représentés par les formules générales (I à (IV) sont des mélanges racémiques.
A partir de cela, l'invention est relative à 30 un procédé de préparation de nouveaux acides carboxyliques hétérocycliques, représentés par la formule générale (I) dans laquelle, 1 2 Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du i; ^ radical carbonyle,de préférence un groupe cétal h 35 ou un thioanalogue de celui-ci, et
i I
! .1 Λ IR est un groupe protecteur détachable pour le radical amido de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en ^ ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en , 5 Cj K 4, selon lequel on fait réagir un composé de formule générale (IV) où Z est un groupe alkyle en ^ et Z est - tel que défini plus haut, avec un composé capable de protéger temporairement le groupe carbonyle, de préférence un agent formant un cétal ou un thioanalogue de celui-ci 10 en présence d’un composé qui facilite la réaction ; on fait réagir le composé résultant de formule générale (III), où 1 2 Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut, avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux ; 15 puis le composé résultant de formule générale (II) résultant 1 2 où Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut et gui est un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère 20 trans de formule générale (lia) est hydrolyse ; ou bien on fait réagir un composé de formule générale (III), où 1 2 Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut, avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou- un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux et 25 le composé résultant de formule générale (II) où Z, R, Y1 et _ Y^ sont tels que définis plus haut et qui est un mélange , d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère 30 trans de formule générale (lia) est hydrolysé ; ou bien un composé de formule générale (II), où Z, R, 12 Y et Y sont tels que definis plus haut et qui est un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, 35 b) soit séparé en ses composants et l'isomère i 8 * ! * trans de formule générale (lia) est hydrolyse, et ensuite, le composé trans de formule générale (I) est séparé du mélange réactionnel.
Conformément à la présente invention, un composé 5 représenté par la formule générale (IV) est converti d'abord en un composé de formule générale (III). Il est préféré d'appliquer un composé formant un cétal ou un tio-analogue de celui-ci, à titre de réactif pour réaliser la protection temporaire du groupe cétone. La réaction est » 10 de.préférence effectuée en présence d'un composé qui facilite la conversion, comme du trifluorure de bore-éthérate de diéthyle ou un acide arylsulfonique (par exemple, les acides p-toluène sulfonique ou naphtalènesulfonique). La réaction est réalisée dans un solvant orga-15 nique, comme le benzène, le toluène, le dioxane, le j tétrahydro-fûrane, etc., à une température comprise entre ! la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
j Ensuite, on fait réagir un composé de formule 20 générale (III) avec un halogénure de métal alcalin, de préférence du chlorure de sodium ou de lithium, en présence de pyridine, quinoline, un homologue ou un mélange de celles-ci, ou --de préférence - dans du dimëthylsulfoxyde aqueux, pour obtenir un composé de formule générale (II). Eventuel-25 lement, cette étape peut être également effectuée sans séparation préalable du composé de formule générale (III) du mélange de réaction dans léquel il a été formé.
Les composés de formule générale (II) sont des mélanges d'isomères. Le composé trans du mélange peut être 30 utilisé pour la préparation de la thiénamycine ou ses analogues.
Le mélance isomère de formule générale (II) peut être hydrolysé par un alcali, à la suite de quoi le composé trans de formule générale (I) est formé de façon sélective.
35 L'agent alcalin d'hydrolyse est utilisé en une quantité 9 » * équivalente molaire ou en excès raisonnable.
Si cela est désiré, le mélange isomère de formule générale (II) est d'abord séparé en ses composants. Les isomères distincts des composés dans lesquels H est un 5 groupe 2,4-diméthoxybenzyle, Z un radical éthyle et Y* et 2 " Y forment un groune 1,3-dioxolanyle, peuvent être séparés l'un de l'autre,par exemple par chromatographie,avec du Kieselgel 60 (0 = 0,063 - 0,200 mm) comme adsorbant et du benzène ayant une teneur en acétone graduellement croissante 10 (l'élution est commencée avec du benzène, puis la teneur en acétone est élevée jusqu'à un rapport benzène:acétone de 9:1) à titre d'éluant. Les isomères distincts peuvent aussi être séparés l'un de l'autre grâce à leurs solubilités différentes,puisque, seuls les esters cis sont solubles 15 dans des solvants de type éther, comme l'éther diéthy-lique.
L'isomère trans séparé de formule générale (lia) est ensuite hydrolysé en produit trans de formule générale (I).
20 Outre les dispositions gui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre qui se réfère à des 25 exemples de mise en oeuvre du nrocédé objet de la présente invention ,qui n'ont aucun caractère limitatif.
Exemple 1
Acide trans-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique.
30 Une solution de 5,21 g (0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau, est ajoutée à une suspension de 41,2 g (0,109 mole) de trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol, sous agitation et refroi-35 dissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie » 10 jusqu'à l'obtention â'une solution claire (environ 20 minutes) . On ajoute alors 100 ml d'eau à la solution et On agite le mélange avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré 5 aqueux, puis rapidement secouée avec 100 ml et ensuite deux fois avec des portions de 50 ml de dichlôrométhane. Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées sur 4 sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat et évaporé.
Le résidu huileux est cristallisé dans un mélange de toluène 10 et d'éther de pétrole et fournit 35 g (.'92% ) diacide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-mêthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique ; p.f.: 117-118°C (toluène).
Analyse :
Valeurs calculées pour C^ï^NO^ (351,35) : 15 C: 58.11 %, H: 6.03 %, N: 3.99 % ;
Valeurs trouvées C: 58.17 %, H: 6.30 %, N: 4.24 %.
IR (KBr) : 3500-2500, 2900, 1760, 1720cm"1* 1H RMN (CDC13): 5 = 1,39 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.77 (s, 3H),3,79 (s, 3H), 3.86 (d, 1H
20 J = 2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAß = 15 Hz), 6.44 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.58 (large s, 1H) PPm-
La substance de départ est préparée de la façon suivante : 25 a) Un mélange de 109,8 g (0,66 mole) de 2,4-dimétho-xybenzaldéhyde, 72 ml (0,66 mole) de benzylamine et 660'ml de ir.éthanol est agité à la température ambiante pendant : 20 minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à 30 partir de la suspension. La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g (0,33 mole ) d'hydrure borosodique.
Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : I 35 mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la i 11 r » y* 1/ réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide. Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther. v Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de v 5 magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de x 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml (0,66 mole) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours. Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé ^ à l'éther. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol. Le produit brut résultant (210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g (72 %) de N-benzyl-N-(2,4-diméthoxybenzyl) -amino-ihalonate de diéthyle; p.f. : 62-63°C (éthanol) I 15 IR (KBr): 1750/1725 cm”1 - b) 61,7 g (0,149 mole) de N-benzyl-N-(2,4-dimétho-xybenzyl)-aminç-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus , sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol à la pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de 20 catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On recueille 47,1 g (97 %) de (2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle. Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate 25 fond a 122-124°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Analyse :
Valeurs calculées pour C^gH^ClNOg (361.82) : C: 53,11 % ; H: 6.69 %, Cl: 9.80 %; N: 3.87 %; 30 " trouvées : C: 52.51 %, H: 6.77 %, Cl: 10.30 %; N: 4.09 %.* IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm“1.
XH RMN (CDC13): ô = 1.3 (s, 6H) , 3.78 (ε, 3H) , 3.82 (s, 3H), 4.21 (q, 4H), 6.20 (ε, 2H), 6.4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 35 (m, 1H), 7.7 (large s, 1H) ppm.
I 1 c) Un mélange âe 39,6 g (0,122 mole)de (2,4-diméthoxy- benzÿlamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-dessus , 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est portera ébullition 5 pendant 0,5 heure . L'acide acétique glacial est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau. La substance cristalline résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole. On recueille 10 29,6 g (60 %·) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy~3-méthyl- 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere,p.f. : 106-107°C.
Analyse :
Valeurs calculées pour C20H27NO8 (40^,43) : 15 C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; " trouvées : C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.
f IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm-1.
1H RMN (CDC13): 6 = 1.1 (t, 3H) , 1.17 (t,3H), 1.52 20 (s,^3H), 2.8'(<0.1 H), 2.65 (large s, 2H) , 3.75 (s, 6H), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (large s, 2H), 6.25-6.45 (m) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.
i d) On met 20,5 g (50 mmoles)du produit préparé de la façon décrite dans le point c) ci-dessus en sus-: 25 pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément me solution de 3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g | (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de ? __ deux ampoules à brome, à la suspension vigoureusement agitée i 30 et refroidie par de l'eau glacée. Ensuite, on ajoute au ' . mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés.
35 La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de ! i * 13 j: ί l magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 2- propanol. On obtient : 10.9 g (54 %) de 3-acétyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de 5' diéthyle ; p.f. : 84-85°C (2-propanol).
L
Analyse :
Valeurs calculées pour ^20H25NO8 1^07.41): C: 58,96 %, H: 6,19 %, N: 3,44 %; " trouvées : 10 C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %.
1H RMN (CDC13): δ = 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.
e) On ajoute goutte à goutte 179 ml (206 g, 1,452 15 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution vigoureusement agitée de 179 g (0,484 mole) de 3- acétyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azétidine- * dicarboxylate de diéthyle et 107 ml (120 g, 1,936 mole. ) d'éthylène glycol dans 500 ml de diéthvle et 107 ml 20 (120 g, 1,936 mole) d'éthylène glycol dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis gu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps. Ensuite, on ajoute lentement 25 415 g (1,452 mole) de NaCO^, 101^0 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et .les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 30 500 ml d'éther diéthylique. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé.
Le résidu est additionné de 33,9 g (0,58 mole) de chlorure de sodium, 17,4 ml (0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl sulfoxyde ët le mélange est agité sur un bain d'huile à 180°C. 35 Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur Ü i 114 couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle).
A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée 5 de chlorure de sodium, et le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique. les solutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml. Cette . 10 solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g (35 %) de trans-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate * d'éthyle ; P.f. : 95°C.
f) UN mélange de 0,5 g (1,2 mmole) de 3-acétyl-I 15 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g (3,6 mmoles) de ! * mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au
OA
υ mélangé de réaction. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et
Ile produit est séparé du filtrat par chromatographie préparative sur couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 FF254+366* 25 mélange révélateur : mélange 8:2 de toluène et d’acétone).
On obtient : 0.30 g (53 %) de 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-l,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétddine-dicarboxylate de diéthyle.
30 1H RMN (CDC13): δ = 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H) , 2,9 -3,4. (m, 2H) , 3,75 (s, 6H) , I 4,0-5;0 (m, 9H) , 6,4. (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) ppm.
! « 15 \ :
Exemple 2 *
Acide trans-1-(4-Méthoxyphényl)-3-(2-mëthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique 11 g (0,0245 r.ole) de 3- (2-méthyl-l ,3-dioxolan-5 2-vl) -1- (4-wéthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate = de diéthyle sont dissoiis dans 20 ml de diméthvl sulfoxyde 1,72 g (0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0,9 ml (0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175°C jusqu'à la fin de la réaction. Le progrès de la 10 réaction est suivi par chromatographie sur couche mince .(adsorbant : Kieselgel O selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthvle).·
Le mélange est refroidi, versé dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait 15 à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux résultant pesant 6 g, est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96 % et une solution de 0,72 g 20 (0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée au mélange alcoolique, avec refroidissement par de l’eau glacée. Le mélange est agité pendant 0,5 heure, puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse 25 est acidifiée à pH=l avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré, puis extraite à trois reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristal-30 lisé avec du benzène. On recueille 4 g (54 %)du composé recherché, p.f.: 131-132 (benzène).
I Analyse :
Valeurs calculées pour C^H^NOg (307,32): ^ C;58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %; 35 Valeurs trouvées C:58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.
« 16 IR (KBr): 3400-2700, 1750 (large)cm“1.
1H RMN (CDC13): δ = 1,5 (s, £H) , 3,7 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J= 2,5 Hz), , 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA' BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm.
La matière de départ est préparée de la façon suivante: a) Un mélange de 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxyanili: et 23,9 g (17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité à la température ambiante pendant 2 jours. La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le 10 bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué. On obtient 13.2 g( 47 %) de (4-méthoxyanilino) -malonate de diéthyle : p.f.: 64-65°C (éthanol).
15 Analyse :
Valeurs calculées pour Hi9N05 (281.31): IC: 59,77 %, H: 6,81 S, N: 4,99 % ;
Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.
IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm“1.
[ 20 1H RMN (CDC13) : δ = 1/23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (large s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
b) Un mélange de 11,2 g (0,04 mole) de.(4-méthoxyanilino) -malonate de diéthyle, préparé selon le point a) 25 ci-dessus, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g (3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure. La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide est filtré et séparé. On recueille 10.5 g (72 %) de l-(4-30 méthoxyphény.1)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere; p.f.: 136-137°C (acétate d'éthyle).
• Analyse :
Valeurs calculées pour Cq8^23N07 (365,38): 35 C: 59,17 %, H: 6,39 *, K: 3,83 % ; ! r
L
I 17
Valeurs trouvées C: 58f98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %.
IR (KBr): 3600-3000, 1760, 174&, 1685 cm-1.
1H RMN (CDC13): δ = 1,07 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (ε, 3H), 2,76 (s,2H), 3,64 (s, 1H), 5 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) +7,0 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
* c) 9fl g (0.025 mole) de 1-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy -3-méthyl-5-oxo-2,2-pvrrolidine-dicarboxylate de diëthyle, préparé selon le point b) ci:-dessus, sont mis en 10 suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g (0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée 15 et refroidie avec de la glace. Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse, saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique ! glacial sont ajoutés. La phase éthérëe est séparée et la - phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por- 20 tions de 50 ml d'.éther diéthylique. Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6.2g .(68 %) de 3-acétyl-l-(4-mêtho-xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle 25 cristallin ; p.f.: 70-71°C (éthanol).
Analyse :
Valeurscalculées pour Ci8H21N07 (363.38): C: 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 % ;
Valeurs trouvées C: 59,04 %, H: 5,84 %, N: 4,08 %, 30 IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm-1.
1H RMN (CDC13): δ= 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H) , 3,7 (ε, 3H) , 4,17 (q, 2H, J = 7,2. .Hz) , 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H) , 6,7 !(2H) + 7,31 (2H, AA’ BB', J = 9 Hz) ppm.
35 d) 6 g (0.0165 mole) de 3-acëtyl-l-(4-méthoxyphényl)- < 118 4-oxo-2,2-azëtidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de dioxane anhydre et 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mole) d'éthylène qlycol. On ajoute goutte à goutte 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mole) de 5 complexe de trifluorure de bore-éthërate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la ’ température ambiante. La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis 10“ additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait ä trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 15 6 g (89 %) de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -1-(4-méthoxyphényl) -4-OXO-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin ; p.f.: 82-83°C (éthanol).
Analyse :
Valeurs calculées pour ^20^25^8 (407.43) : 20 C: 58.96 %, H: 6.18 %, N: 3.44 %;
Valeurs trouvées C: 58.70 %, H: 5.68 %, N: 3.63 %.
IR (KBr): 1740 cm 1 (large) XH RMN (CDC13): δ = 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.26 (t, 3H' , J = 7.2.Hz) , 1.5 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H) , 3.9 25 (m, 4H), 4.2 (m, 5H), 6.67 (2H) +-7.34 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
Analyse :
Valeurs calculées pour C20H25^°8 ^407,43): C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 % ; 30 Valeurs trouvées C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.
Exemple 3
Acide trans-l-Phënyl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidine-carboxylique Iün mélange de 28,5 g (0,075 mole) de l-phényl-3- 35 (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-vl)-4-oxo-2,2-azétidine dicarboxylate i
i I
119 de diéthyle*; 44 ml de diméthyl sulfoxyde, 5,6 g (0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml (0,17 mole) d'eau, est agité à 175°C jusqu'à ce que la réaction s'effectue. Le . progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur 5 couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle).
La solution est versée dans 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des portions de 150 ml d'éther diêthylique. Les phases 10 organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, ' · filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux obtenu (16,4 g) est dissous dans 100 ml d'éthanol et additionné d'une solution de 2,15 g (0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau, sous agitation et sur un bain 15 d'eau glacée. Après 0,5 heure d'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diêthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH=l avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré et ensuite extraite à trois reprises avec des por-20 tions de 50 ml de-dichlorornéthane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans du benzène pour obtenir 12 g (56 %) du composé recherché; p.f.: 165°C (benzène).
25 Analyse :
Valeurs calculées pour C. .H. cNO.- (277,27): 14 _^i 5 5 C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; Valeurs trouvées C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.
IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm“1.
30 1H RMN (CDC13): δ = 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H) , 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) ppm.
La substance de départ est préparée de la façon suivante : «
2Q
a) Un mélange de 38 g (0,152 mole) d'anilino- ; malonate de diéthyle ^R. Blank: Ber. _31, 1815 (1898^, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mole) de dicétène, est porté ä ébullition pendant 0,5 heure .
3 L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 36,5 g (72 %) de N-phënyl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère ; p.f.: 98-99°C (acétate d'éthyle - 10 et éther de pétrole).
" Analyse :
Valeurs calculées pour c17H2iN06 (335'35) : C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %;
Valeurstrouvées C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
15 IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm"1.
1H RMN (CDC13): 6 = 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3K), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (large s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) ppm.
b) 50 g (0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- 20 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus, sont ajoutés à une solution, de 10,2 g (0,447mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37,9 g (0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée 25 sous agitation vigoureuse. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther ; la phase organique est séparée et la phase agueuse est extraite avec 100 ml d'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées 30 sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol pour obtenir 31 g (62 %) de 3-acétyl-l-phényl-4-oxo-2,2- azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p.f.; 55-56°C (2-propanol) » 21
Analyse :
Valeurs calculées pour C^H^NOg : C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %;
Valeurs trouvées C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.
.'5 IR (KBr) : 1770, 1740, 1720 cm"1.
1H RMN (CDC13) : δ = 1,12 (t, 6H) , 2,3 (ε, 3H) , 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H) ppm.
c) 28,5 g (0,085 mole) de 3-acétyl-l-phényl-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon 10 le point b ) ci-dessus, sont dissous dans un mélange de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g (18,8 ml, 0,34 mole) d'éthylène glycol anhydre,puis 36,5 g (31,5 ml,0,255 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont sjoutes goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et 15 refroidie avec de l'eau glacée- La solution est agit® pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neutralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther 20 diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de 1'éther. On obtient 28,5 g (90 %) de l-phényl-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle ; 25 p.f.: 59- 61°C (benzène).
Analyse :
Valeurs calculées pour C19H23N07 : C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3T71 %,
Valeurs trouvées C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.
30 ' _i IR (KBr): 1770, 1740 cm .
1H RMN (CDC13) : δ = 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), lr24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1, 51 (s, 3H)73,92 (m, 4H) , 4,3 (m, 5H) , 7,2 (m, 5H) ppm.
Ainsi gue cela ressort de ce gui précède, l’invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application gui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse 5 au contraire toutes les variantes gui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.
Claims (17)
- 23 I * fc
- 1. Composé caractérisé en ce qu’il est représenté par la formule générale (I) ci-après
- 5. Yv f H H Hÿ - C _y- ^000H oJ' ^ 1 2 10 dans laquelle Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et R est un groupe détachable protecteur du radical amido,.de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy 15 en CA ^ ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C^ ^ ^.
- 2. Composé selon la revendication 1. caractérisé en 4, * . · ce qu'il s'agit de l'acide trans-1-(2,4-Diméthoxvbenzyl)-3-(2-mëthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azëtidine-carboxylique.
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide trans-1-(4-Méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan~2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique.
- 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide trans-l-Phényl-3-(2-méthyl-l,3-25 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carbox^liaue. 5. composé caractérisé en ce qu'il s'agit du .1- (4-méthoxyphényl) -3- (2-méthyl-1/3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle de formule générale (II) ci-après : 0 1 ? i i H E | x / 7 ? cooz ÏÏ^C - c--^ _ 15 (II) VE
- 1 O 35 où R, Y et Y sont tels que définis plus haut et Z est un groupe alkyle en C. ^ c. T a d i « ί I i ! » 24
- 6. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-hényl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle de formule générale (II) selon la Revendication 5.
- 7. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du 1 — (4— méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-1/3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle de formule générale (III ) ci-après : 10 -jl χ2 H,C -V--1-,(C00Z), (III) P 2 oJ- X R 12 15 où Z, R, Y et Y sont tels que définis dans les Revendications 1 à 5.
- 8. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du * 1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle de formule générale (III) selon 20 la Revendication 7.
- 9. Procédé de préparation d'un nouvel acide carboxylique hétérocyclique représenté par la formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (IV) ci-après : 25 . 0 H^C - fi—- (C00Z)2 oJ-* (iv) H 30 où Z est un groupe alkyle en C1 à 5 et R est tel que défini plus haut , est amené à réagir avec un composé capable de protéger temporairement le groupe carbonyle, de préférence avec un agent formant un cétal ou un thioanalogue de celui-ci, en ! présence d'un composé qui facilite la réaction, 35 en ce que le composé résultant de formule générale (III) 25 » 4 ci-après : ï1 Y2 H,c -'V--1- (COOZ) r\ P c.
- 5 J-i . (III) 0 '''K 1 2 „ - ou Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut# réagit avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou 10 un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux et en ce que le composé résultant de formule générale (II) ci-après, 1 y2 g £ ^ 1^COOZ H^C - C--^ • H, 1111 1 2 où Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut et qui est sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans est 20 a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (lia) ci-après, Ys/2 J tcooz
- 25 H,C - C-^ _ J (Ils) "SI 30 est hydrolyse ; ou un 1 composé de formule générale (III), 1 2 où Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut, réagit' avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux et le composé résultant de formule générale (II) 1 2 35 où a, S, Y- et Y sont tels que décrits plus haut et qui 4 26 est constitué d'un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (lia) est hydrolysé ; ou 5 /en ce qu'un composé de formule générale (II), où Z, R, 1 2 Y et Y sont tels que définis plus haut et qui est un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans 10 de formule générale (lia) est hydrolysé, après quoi le comoosé trans de formule générale (I) est séparé du mélange réactionnel.
- 10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en présence d' un 15 équivalent molaire d'un alcali, calculé pour le comoosé de formule générale (II) ou (lia) ou l'alcali est mis en oeuvre en un excès raisonnable. “ II. Procédé selon la ^reyendication 9f caractérisé en ce que l'isomère trans de formule générale (lia) est 20 séparé de l'isomère cis par dissolution dans un solvant de type éther.
- 12. Procédé selon la revendication 9 pour la ^réparation de l'acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl) -3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxyliquey 25 caractérisé en ce que le 1-(2,4-dimëthoxybenzyl)-3-(2-» méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthvle ou son isomère trans est hydrolysé.
- 13. Procédé selon la revendication 9 pour la préparation de l'acide trans-1-(4-méthoxyphényl-3- 30 (2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidine-carboxylique^ caractérisé en ce que le 1-(4-méthoxyphényl)-3-(2-ùéthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle est hydrolysé.
- 14. Procédé selon la revendication 9 pour la 35 oréparation de l'acide trans-l-phényl-3-(2-méthyl-l,3- 27 » 4 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique, caractérisé en ce que le l-phényl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle est hydrolyse. V
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