CH297831A - Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acylamidodiol aromatique. - Google Patents

Description

  <B>Procédé de préparation</B>     d'un   <B>dérivé nitré d'un</B>     acylamidodiol        aromatique.       La présente invention concerne la prépa  ration de certains dérivés nitrés     d'aminodiols     aromatiques     N-acylés.     



  On a trouvé que des     acylamidodiols    nitrés  ayant. la formule générale suivante:  
EMI0001.0007     
         oü    Ri et R2 sont identiques ou différents     et-          représentent    de l'hydrogène, un atome d'halo  gène, des radicaux alcoyle inférieurs ou des  radicaux     alcoxy    inférieurs, sont. des subs  tances importantes soit par leurs propriétés  thérapeutiques et antibiotiques, soit comme  produits intermédiaires pour la préparation  d'autres substances organiques     possédant    des       propriétés    antibiotiques.  



  On sait que les composés représentés par  la formule précédente ainsi que leurs produits  de départ et les produits intermédiaires pour  leur synthèse peuvent     exister    sous forme d'iso  mères de structure (formes     diastéréo-isoméri-          que5)    et sous forme d'isomères optiques. Par   isomères de structure , on entend     les    dérivés       eis    et     trans,    c'est-à-dire les dérivés qui se dis  tinguent par la position stérique, relativement  à. un même plan, des groupes polaires fixés  sur les deux atomes de carbone asymétriques.

    Pour différencier ces deux différentes formes       diastéréo-isométriques,    on dénommera par la  suite  réguliers      (rég.)    les composés      cis ,    et          pseudo         (y)    les composés      trans .    Les compo  sés Pis ou     rég.    peuvent aussi être désignés par  le préfixe     érythro    ou     allo,    et les composés     trans     ou     pseudo    par le préfixe     thréo.    Les composés  ayant la configuration     cis    (ou     rég.)

      sont ceux  dont les deux     groupes    les plus fortement po  laires sont du même côté du plan dans lequel  se trouvent les deux atomes de carbone asy  métriques ou dont, dans le cas de composés  intermédiaires     oxazoline,    le groupe     -CH20H     (ou un groupe équivalent) et le groupe phé  nyle sont disposés du même côté du plan du  noyau     oxazoline.    Réciproquement,

   les compo  sés     trans    ou     pseudo    sont     ceux    dont les deux  groupes mentionnés ci-dessus sont de     part    et  d'autre du plan     des    atomes de carbone asymé  triques ou du plan du noyau     oxazoline.     



  Chacune des deux formes      régulière     et        pseudo     peut exister elle-même sous trois  formes optiques: la forme racémique (dl) et  deux isomères     optiquement    actifs: un     isomère\'     dextrogyre (d) et un     isomère        lévogyre    (1).  



  Par suite de la difficulté qu'il y a à repré  senter ces différences de configuration par  des formules graphiques, on utilise ici les for  mules - développées ordinaires, une notation  placée     au-dessous    ou à côté de la. formule dé  signant la. structure particulière et la confi  guration optique du composé. Quand la for  mule représente le mélange des isomères  géométriques et optiques, on utilise la nota  tion  mélange .

   Il     est    cependant entendu que  si la formule n'est accompagnée d'aucune no  tation, cette formule doit être interprétée dans  son sens le plus général, c'est-à-dire *qu'elle      représente les isomères     (1)-y,        (d)-v,        (1)-rég.     et     (d)-rég.    sous forme séparée, aussi bien que  les formes racémiques (dl) -y et (dl)     -rég.,     ainsi que les mélanges des     isomères    géomé  triques et optiques.

      Le présent, brevet a. pour objet un procédé  de préparation de l'un de ces dérivés nitrés       d'aminodiols    aromatiques     N-acylés,    c'est-à-dire  le     V-1-p-nitrophényl-2-m-nitrobenzamidopro-          pane-1,3-diol    de formule:  
EMI0002.0011     
    Ce composé est une nouvelle substance et  constitue un produit intermédiaire important  pour la fabrication d'autres composés organi  ques possédant- une activité antibiotique.  



  Le procédé du présent brevet est caracté-         risé    en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide       ip    -     fi    -     phényl    -     fi-        hydroxy-        a-amino-propionique     avec un     benzimido-alcoyl-éther    pour obtenir  une     V-2,5-diphényl-4-carboalcoxy-d2-oxazoline     de formule  
EMI0002.0021     
    en ce     qu'on    réduit le groupe ester de ladite       oxazoline    pour former la     y-2,5-diphényl-4-          hydroxyméthyl-d2-oxazoline,

      en ce qu'on sou  met ce composé à une acylation de son groupe       hydroxyle    pour obtenir le composé correspon  dant     acylé,    en ce qu'on traite ce dernier avec       un    agent de nitration dans des conditions  conduisant à l'obtention de     y@-2-m-nitrophényl-          4-acyloxyméthyl-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline,     et en ce qu'on hydrolyse partiellement ce der  nier composé de faon à obtenir le     y-1-p-nit.ro-          phényl-2-m-nitrobenzamido-propane-1,3-diol.     



  L'opération finale d'hydrolyse partielle  peut être effectuée en une étape à l'aide d'un  agent hydrolysant acide, ou bien en deux    étapes en passant par la     yr2-m-nitrophényl-4-          hydroxyméthyl-5-    p -     nitr        ophényl        -J2    -     oxazoline     comme produit intermédiaire, étant donné que  l'hydrolyse du groupe acyle se fait plus faci  lement que la     scission        hydrolytique    du noyau       oxazoline..    Les corps de départ du procédé  selon l'invention peuvent aussi être mis en  réaction sous forme d'un de leurs sels,

   par  exemple     sous    forme de leurs chlorhydrates.  



  La nouvelle substance obtenue par le pré  sent procédé est cristallisée et sa. forme racé  mique fond à l43-144  C.  



  Les différentes étapes du procédé selon  l'invention sont illustrées par le diagramme  suivant:  
EMI0002.0043     
    
EMI0003.0001     
    
EMI0004.0001     
    Pour effectuer la première étape (A), on  maintient de préférence la température     au-          dessous    de 50 , avantageusement entre 20 et  35  C.     Eta.nt    donné que les bases libres des       imidoéthers    sont souvent assez instables, il est  préférable d'utiliser le composé     imido-éther          -sous    forme d'un de ses sels d'un acide miné  ral.

   L'ester     y-hydroxyaminopropionique    (ester  de la     y-phényl-sérine)    peut être employé sous  forme de base libre ou sous forme d'un sel.  Quand on utilise un sel, on ajoute au mélange  réactionnel un équivalent d'une substance ba-         sique    telle que l'ammoniaque aqueuse, le bi  carbonate ou     l'hydroxyde    de sodium     pour     libérer in situ l'ester     yrhydroxyaminopropio-          nique    sous forme de base. On peut utiliser  comme milieu réactionnel une grande variété  de solvants tels que l'eau, les alcools aliphati  ques inférieurs soit aqueux, soit. anhydres, le  chloroforme, l'éther, etc.  



  La. réduction de la     -p-4-carboalcoxy-42-          oxazoline    en     y-4-hydroxyméthyl-42-oxazoline     correspondante (étape B) peut être effectuée  soit     catalytiquement    à l'aide d'hydrogène ga-      Yeux en présence d'un catalyseur métallique  d'hydrogénation, soit au moyen de l'hydrure  de lithium et d'aluminium     (LiA'H4).    Cette  dernière méthode de réduction est exécutée  dans un solvant organique pratiquement an  hydre et.

   exempt de groupes hydroxyle, tel que  ]'éther, le benzène, le     dioxane,    le toluène, le  tétrachlorure de carbone ou le     tétrahydro-          furane.    Après l'achèvement de la réaction, on       décompose        l'hydrure    d'aluminium et de  lithium en excès, par adjonction d'eau et on  isole la     y-4-hydroxyméthyl-42-oxazoline    du  mélange réactionnel. La quantité du     LiAIH4     employée pour la réduction peut varier dans  des limites assez larges. Il est toutefois préfé  rable d'employer une quantité légèrement  plus grande que la, quantité théoriquement né  cessaire.  



  La transformation de la     y-4-hydroxy-          méthyl-42-oxazoline    en     y-4-acyloxyméthyl-          42-oxazoline    (étape C) peut être effectuée en  traitant la     yy-4-hydroxyméthyl-42-oxazoline    à  l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'un  acide carboxylique. De préférence, on effec  tue cette réaction dans des conditions prati  quement anhydres en utilisant un excès d'agent  d'acylation et un catalyseur basique tel que  la     pyridine,    la     triméthylamine,    la:     diméthyl-          aniline,    la.     N-éthylpipéridine    ou une amine  tertiaire analogue.

   L'acylation peut aussi se  faire dans un milieu réactionnel aqueux en  employant un catalyseur basique tel qu'un  hydroxyde ou un carbonate d'un métal alca  lin, ou un     des    catalyseurs organiques basiques  susmentionnés.  



  La nitration des noyaux     phényliques    en  position 2 et 5 de la.     y,-4-acyloxyméthyl-42-          oxa7oline    (étape D) se fait de préférence en  traitant ce composé avec de l'acide nitrique  à 1.00 /o, ou avec de l'acide nitrique fumant.  ou avec un mélange d'acide nitrique concentré  et d'acide sulfurique concentré. On maintient  la température pendant. la réaction au-dessous  de 25  C et de préférence entre - 10 et  + 10  C. On préfère utiliser de l'acide nitri  que à 100% ou de l'acide nitrique fumant,  étant. donné qu'on obtient avec ces agents des  rendements plus élevés en y-2-m-nitrophényl-         5-p-nitrophényle    que par l'utilisation d'un mé  lange d'acide nitrique et d'acide sulfurique.  



  L'hydrolyse de la     y-2-m-nitrophényl-4-          acyloxyméthyl-5-p-nitrophényl-42-oxazoline    en  le composé     y-4-hyroxyméthyle    correspondant  qui constitue la première étape de     l'hydrolyse     partielle en deux phases (étape E) est effec  tuée à l'aide d'un agent     hydrolytique    alcalin  à une température inférieure à 35  C_ On ob  tient les meilleurs résultats en utilisant un  milieu réactionnel     constitué    par ou contenant  un solvant organique miscible avec l'eau,

   dans  le but d'augmenter la solubilité de     l'oxazo-          line.        Quelques-uns    des solvants particulière  ment appropriés dans ce but sont les suivants:  méthanol, éthanol,     isopropanol,        dioxane,    acé  tone,     méthyléthylcétone    et des mélanges  aqueux de ces solvants. Comme agents     hydro-          lytiques    alcalins, on peut     utiliser    les hydroxydes  et les carbonates des     métaux    alcalins ainsi que       llyd'roxyde    d'ammonium et les hydroxydes  des métaux alcalino-terreux.

   Ces substances  alcalines peuvent être employées telles quelles  ou peuvent être engendrées dans le     milieu     réactionnel par action du solvant sur un  agent     hydrolytique    alcalin. On peut, par  exemple, ajouter de     l'éthylate    de sodium à un  milieu réactionnel alcoolique et aqueux pour  obtenir de     l'hydroxyde    de sodium et de l'étha  nol par réaction de     l'éthylate    de sodium avec  l'eau présente dans l'alcool aqueux.  



  L'étape F de l'hydrolyse peut s'effectuer  par traitement de la     y-2-m-nitrophényl-4-          hydroxyméthyl-5-p        -nitrophényl    -42     -oxa.zoline     avec un acide minéral dilué et par neutralisa  tion du sel du     1-p-nitrophényl-1-m-nitrobenz-          oxy-2-aminopropane-3-ol        ainsi    obtenu. Après  la neutralisation dudit sel, la base libre se  transforme spontanément en le     y-1-p-nitro-          phényl-2-m-nitrobenzamidopropane-1,3-diol    dé  siré.

   La durée préférée du traitement est en  viron 1 heure pendant laquelle le mélange ré  actionnel est d'à préférence maintenu à une  température au-dessous de, 35  C. Si on le dé  sire, on peut effectuer la réaction en mainte  nant le mélange réactionnel pendant     environ     10 à 15 minutes à une température d'environ  60  C. Si on fait durer le' chauffage trop      longtemps, une hydrolyse complète en     y-1-p-          nitrophényl-2-aminopropane-l,3-dioI    a lieu, ce  qu'il faut éviter. La température préférée pour       l'hy        drolyse    partielle est comprise entre 10 et  30  C.

   Si on le désire, on peut encore utiliser  un solvant organique miscible à l'eau, pour  augmenter la solubilité de     l'oxazoline    à hydro  lyser.  



  Le procédé selon l'invention est décrit. plus  en détail dans l'exemple suivant.:       Exemple:     12,3 g de chlorhydrate de     (dl)-yp-phényl-          sérinate    d'éthyle (ester éthylique de l'acide       a-amino-,B-hydroxy-fl-phényl-propionique)    et  9,3 g de chlorhydrate du     benzimido-éthyl-éther     sont agités     dans    50     cm3    d'éthanol absolu con  tenant 3,37     cm3    d'hydroxyde d'ammonium.  Un précipité blanc commence à se former qui  se dépose presque immédiatement. Après 15 mi  nutes, on dilue le mélange réactionnel avec  quatre volumes d'eau et on extrait. l'huile for  mée à l'aide de deux portions d'éther.

   On  sèche l'extrait avec du sulfate de magnésium,  on sépare l'extrait par décantation et on éva  pore. L'huile résiduelle cristallise après repos  et est purifiée par recristallisation dans du  méthanol; point de fusion: 83 à 84  C. Le pro  duit     ainsi    obtenu est la     (dl)-y-2,5-diphényl-4-          carbéthoxy-d2-oxazoline.     



  On     dissout    2,95     g    de cette substance dans  100     em3    d'éther sec et on ajoute cette solution  au cours d'une période d'environ 3 heures à.  une solution de 0,2 g de     LiAIH4    dans 250     em3     d'éther sec. Ensuite, on brasse le mélange ré  actionnel pendant une heure et. on le décom  pose par adjonction prudente de 50     ems     d'eau. On évapore le mélange réactionnel à  siccité et on extrait le résidu soigneusement à  l'aide d'éthanol froid absolu. Après évapora  tion de l'extrait alcoolique, on obtient un corps  solide blanc qui fond après recristallisation  dans de l'acétate d'éthyle à 156  C.

   Le pro  duit ainsi     obtenu    est la     (dl)-y-2,5-diphényl-          4-hydroxy        méthyl-d2-oxazoline.     



  On laisse au repos pendant une nuit, à la  température ambiante, un mélange composé  de 5 g de cette substance, de 35     cm3    de         pyridine    sèche et de 8     cms    d'anhydride acéti  que. On traite ensuite le mélange réactionnel  avec de l'eau froide et. on brasse     l'huile    qui se  sépare jusqu'à ce qu'elle cristallise. Le pro  duit cristallisé ainsi obtenu est la     (dl)-zp-2,5-          diphényl-4-acétoxy        méthy        l-d2-oxazoline.     



  Le produit brut peut être purifié si on le  désire, par     recristallisation    dans un mélange  d'eau et de méthanol.  



  On ajoute sous agitation 7,5 g de ladite       acétoxyméthyl-oxazoline    en petites portions à       35        cm-'        d'acide        nitrique    à     100        %        en        mainte-          nant    la température en dessous de 10  C.

    Après que toute     l'oxazoline    a été ajoutée, on  brasse le mélange réactionnel pendant une  demi-heure et on le verse sur de la     glace.    La  <B>(dl)</B>     -y-2-m-nitrophény    1-4-     acétoxy        méthyl    -     5-p-          nitrophényl-d2-oxazoline    insoluble et brute  ainsi obtenue est, recueillie et ensuite. purifiée  par recristallisation dans de l'éthanol.  



  On dissout 13 g de ce produit. dans de  l'acétone et on ajoute la. solution résultante à  185     em3    d'une solution 0,2N de     NaOH    et on  ajoute encore de l'acétone     jusqu'à    ce que la  solution devienne claire. On maintient le mé  lange réactionnel pendant une heure à une  température d'environ 20 C et. on neutralise  ensuite exactement. à l'aide d'acide chlorhydri  que. On élimine l'acétone par distillation dans  le vide et on recueille la     (dl)-zy-2-m-nitro-          phényl-4-hydroxyméthy    1-5-p -     nitrophény    1- d2  oxa.zoline cristallisée.

   Si on le désire, on peut  encore purifier ce produit par     recristallisa-          tion        dans    de l'alcool.  



  On ajoute 5 g de ladite substance à  100     em3    d'acide chlorhydrique 3 N en présence  d'une quantité suffisante d'alcool pour per  mettre la dissolution. On maintient le mélange  réactionnel pendant une heure à une tempé  rature de 35  C. On élimine l'alcool par distil  lation dans le vide, on filtre le résidu aqueux  et on rend alcalin le filtrat à l'aide d'ammo  niaque. On recueille le     (dl)-y-1-p-nitrophé-          nyl-2-m-nitrobenzamidopropane-1,3-diol    ainsi  précipité et on le purifie par recristallisation  dans de l'alcool. Cette substance fond à 143  à 144  C.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acylamido-diol aromatique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide y-fl- phényl-f3-hydroxy-a-amino-propionique avec un benzimido-alcoyl-éther pour obtenir une tp-2,5-diphényl-4-carboalcoxy-42-oxazoline de formule:

   EMI0007.0007 en ce qu'on réduit le groupe ester de ladite oxazoline pour former la y-2,5-diphényl-4- hydroxyméthyl-d2-oxazoline, en ce qu'on sou met ce composé à une acylation de son groupe hydroxyle pour obtenir le composé correspon dant acylé, en ce qu'on traite ce dernier avec un agent de nitration dans des conditions con duisant à l'obtention de y-2-m-nitrophényl-4- acyloxyméthyl- 5 -p - nitrophényl-d2-oxazoline,

   et en ce qu'on hydrolyse partiellement ce der nier composé de faon à obtenir le y-1-p- nitrophényl-2-m-nitrobenzamido - propane- 1,3- diol. Ce produit est une substance cristallisée dont la, forme racémique fond à 143-144 C. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue ladite hydrolyse par tielle en deux étapes, la y-2-m-nitrophényl-4- acyloxyméthyl - 5 - p - nitrophényl-42-oxazoline étant d'abord hydrolysée pour former la y-2 m - nitrophényl-4-hydroxyméthyl-5-p-nitrophé- nyl-42-oxazoline, et cette dernière étant sou mise à. une hydrolyse subséquente pour obte nir le V-1-p-nitrophényl-2-m-nitrobenzamido- propane-1,3-diol. 2.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise l'ester éthylique de l'acide V-fl-phényl-fl-hydroxy-a-amino-propio- nique comme ester dudit acide. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on fait réagir avec l'ester de l'acide V-fl-phényl-fl-hydroxy-a-amino-propio- nique un benzimido-alcoyl-éther formé in situ par action d'un réactif alcalin sur un sel de ce benzimido-alcoyl-éther. 4.

   Procédé selon la. revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec l'ester de l'acide y-l-phényl- fl-hydroxy-a-amino-propionique du benzimido- éthyl-éther formé in situ par action d'un ré actif alcalin sur le chlorhydrate de ce benz- imido-éthyl-éther.