LU84632A1 - Stabilisierte insulinloesungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
I , , BL-3413/vdw .· i : J .. . . = ; i> Prioritätsbeanspruchung einer Patentanmeldung eingereicht in Danemark am 5. Februar 1982 unter Nr. 491/82_ / ν'
Patentanmeldung λ NOVO INDUSTRI A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dänemark
Stabilisierte Insulinlösungen und Verfahren zu ihrer Herstellung I.
Die Erfindung betrifft eine Insulinlösung, die zur Verwendung bei kontinuierlicher Insulinabgabe dadurch geeignet ist, daß sie unter den Bedingungen einer derartigen Abgabe physikalisch stabil ist und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel, ein die Lösung isotonisch machendes Agens und ein pH-Puffer-Agens aufweist sowie f ein Verfahren zum Herstellen einer Insulinlösung, die _ zur Verwendung bei kontinuierlicher Insulinabgabe da- * t 1 . ' ·* I * ’
* A
- 2 -
Abgabe stabil ist, und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel, ein die Lösung isotonisch machendes Agens und ein pH-Wert-Puffer-Agens aufweist.
; Die Erfindung bezieht sich also auf neuartige stabili- r sierte Insulinlösungen, die spezifisch für den Einsatz in .Vorrichtungen zur kontinuierlichen Insulinabgabe an-* gepaßt sind· und auf ein Verfahren zur Herstellung derartiger stabilisierter Insulinlösungen.
Während der letzten Jahre sind ständig wachsende"Bemühungen der Entwicklung tragbarer oder implantierbarer Systeme zur kontinuierlichen Insulininfusion gewidmet worden, wobei das Hauptziel der Bemühungen darin bestand, einem diabetischen Patienten eine Steuerung der
Insulingabe zu ermöglichen, welche seinen während * eines Tages variierenden physiologischen Anforderungen besser anpaßbar ist, als durch konventionelle Insulin-Medikamente möglich ist.
Im wesentlichen weist der mechanische Teil einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Insulinabgabe Elemente wie ein Insulinreservoir, eine Pumpeinrichtung und : einen geeigneten Katheter zur Abgabe des Insulins an dem ausgewählten Ort, üblicherweise entweder subkutan, intravenös oder in Peritoneal-Raum , auf. Die i, Pumpvorrichtung kann automatisch aktiviert -werden .und auch mit einer zusätzlichen Steuerung zur Abgabe : j von Insulin zu Zeiten spezifischer Anforderungen aus- gerüstet sein.
Λ? / - 3 - [ i < 1 f ' , »
“S
Palls die Insulinlösung mittels einer Spritze verabreicht wird, wird diese üblicherweise auch als Insulinreservoir dienen. Vorrichtungen des Spritzen-Typs werden im allgemeinen extracorporal getragen.
3 Nichtsdestoweniger sind auch beträchtlich aufwendigere
Systeme entwickelt worden, in denen die gesamte mechanische Einheit zur Implantation, üblicherweise subku-tan, konstruiert ist. Das Insulinreservoir wird übli-. cherweise zur perkutanen Wiederauffüllung eingerichtet sein.
Die Neigung des Insulins, aus im Handel erhältlichen Lösungen auszufallen und dadurch sowohl mechanische Teile als auch Abgabe-Katheter zu verstopfen, hat sich als Haupthindernis der weiteren Entwicklung und klini-j sehen Anwendung kontinuierliche!' Infusionsausrüstungen erwiesen. Ferner gibt es offensichtlich Gründe, zu versuchen, die Größe jedes Typs kontinuierlicher Abgabe-Systeme zu reduzieren, wodurch ein Bedarf an höher konzentrierten Insulinlösungen, als bisher erhältlich, entstanden/di® wiederum die obengenannten > Probleme noch schwerwiegender macht.
Es wird allgemein angenommen, daß die Erklärung des Präzipitationsphänomens in der Tendenz des Insulins, unlösliche Fasern zu bilden, insbesondere dann, wenn * seine Lösungen bei erhöhten Temperaturen über längere
Zeiträume aufbewahrt werden, zu suchen ist. Es gibt auch Anzeichen dafür, daß jegliche Bewegung der oder s in der Lösung, eingeschlossen beispielsweise die durch " * Λ- / / IT * l .
I · » ' ï ' * " .
-1 !
Iihre Passage durch ein kleines Lumen oder eine kleine Öffnung auftretende Turbulenz,eine Insulin-Fibrillierung hervorruft. Offensichtlich werden Insulinlösungen fast allen oder allen derartigen Einwirkungen in jedem Typ kontinuierlicher Abgabe-Ausrüstungen unterworfen. Die allgemeinen Nachteile von Insulin-Präparationen nach dem Stand der Technik in dieser Hinsicht sind in der Literatur ausführlich dokumentiert, beispielsweise in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel durch W.D. Lougheed et al. (Diabetologia vol. ^9, 1980, S. 1 - 9 ) .
Um dieses Problem zu lösen ist es vorgeschlagen worden, saure Insulinlösungen, die Glutaminsäure oder Asparagin säure enthalten, zu verwenden (s. Diabetes 30, 1981, 83) oder neutrale, einen Zucker, wie Glukose, enthaltende Insulinformulierungen (D.S. Schade et al: Satelite-Symposium to 16th European Association for the Study of Diabetes-Meeting, Griechenland, 22 - 23. September, 1980, S. 107). Ferner ist es vorgeschlagen worden, " eine nicht-ionische oberflächenaktive Verbindung einzusetzen (H. Thurow: Deutsche Patentanmeldung P 29 52 119.5).
Nichtsdestoweniger ist Insulin in Säure chemisch instabil, sogar unterhalb Körpertemperatur und kann reversibel oder irreversibel mit Kohlehydraten reagieren, s. J. Brange und S. Havelund, “ Properties of Insulin ? in Solution",: Proceedings from International Symposium ! on Artificial Systems for Insulin Delivery, Assisi, J 20,- 23.September, 1981, Raven Press (im Druck).
P
j V
I ' * ’ - j i « <1 - 5 -
Ferner kann das obengenannte nicht-physiologische oberflächenaktive Agens in Arzneimitteln für den parenteralen Gebrauch als unerwünscht betrachtet werden.
Die Aufgabe der Erfindung besteht also darin, die Nachteile bisher bekannter Insulinlösungen zur Anwendung in Vorrichtungen zur kontinuierlichen Insulinabgabe zu vermeiden.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch neuartige Insulinlösungen gelöst, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Lösung ein im wesentlichen im dissoziierten Zustand vorliegendes Zinksalz in einer einem Gehalt an Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen, 2+/ entsprechenden Konzentration von mehr als 4 Zn / Insulin-Hexamerem aufweist.
Ein erfindüngsgemäßes Verfahren zur Herstellung einer. Insulinlösung ist gekennzeichnet durch Zufügen eines im wesentlichen im dissoziierten Zustand vorliegenden I Zinksalzes in einer Konzentration, die einem Gehalt an Insulin zur Verfügung stehenden Zinkionen von mehr als 4 zn2+/ Insulin-Hexamerem entspricht.
Erfindungsgemäß werden also neuartige Insulinlösungen vorgeschlagen, in denen Insulin eine beträchtlich geringere Neigung zur Präzipitation unter den Bedingungen zeigt, die in Ausrüstungen zur kontinuierlichen / Insulinabgabe vorherrschen, als bei bei konventionellen Λ » r i Insulinpräparationen vorlag.
Die Erfindung ist auf der Beobachtung begründet, daß Zinkionen bei bestimmten Konzentrationen eine äußerst / stabilisierende Wirkung auf neutrale Insulinlösungen ausüben.
Zink ist jahrelang als Kristallisations-beforderndes Metall zur Herstellung von Insulin-Kristallen verwandt worden. Insulin-Kristalle, die für die Herstellung von neutralen Insulinlösungen eingesetzt werden, enthalten daher üblicherweise Zink, siehe beispielsweise das britische Patent 840,870 und das dänische Patent 116,527.
Die Obergrenze für den Zinkgehalt in neutralen Insulinlösungen beträgt etwa 1 Gew.-% Zinkionen (berechnet auf der Grundlage trockener Insulin-Kristalle).
In Gegenwart von Substanzen, die schwach lösliche oder Komplex-Veibindungen mit Zink bilden, können die Präpa-rationen beträchtlich mehr Zink enthalten, falls deren Gehalt an Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen und daraus folgend nicht durch derartige Substanzen gebunden sind, die obengenannte obere Grenze nicht überschreiten.
?
Falls der Gehalt an Zinkionen, die dem Insulin zur I Verfügung stehen, die obengenannte obere Grenze von 2+ ^ etwa 1 Gew.-%, entsprechend etwa 5 Zn pro Insulin- |i Hexamerem, überschreitet, fallen Zink-Insulin-Komplexe h i T ^ " •i / ' · · <· * r - 7 - aus der Lösung aus.
Um sicherzustellen, daß ein Ausfallen von Zink-Insulin-T Komplexen vermieden wird, ist der Zinkgehalt in handels üblichen Insulinlösungen stets weit unterhalb der obengenannten oberen Grenze gehalten worden und tatsächlich haben die Untersuchungen des Anmelders aller bekannten neutralen handelsüblichen Insulin-Präparationen gezeigt, daß die Zinkionen-Konzentration etwa 2 bis 2+ 3,5 Zn pro Insulin-Hexameres beträgt.
Nichtsdestoweniger sind, wie aus Fig. 1 ersichtlich, Insulin-Präparationen mit einem Zinkionengehalt von 2 und sogar bis zu 4 ^pT" pro Insulin-Hexamerem unter, den Bedingungen für die kontinuierliche Insulinabgabe instabil, da Insulin in wenigen Tagen ausfällt.
Es ist daher eine überraschende Beobachtung, daß eine Steigerung des Zinkionengehalts bis zu bestimmten spezifischen Konzentrationen gerade unterhalb der Obergrenze für die Zink-Insulin-Präzipitation von etwa 5 Zn2+ pro Insulin-Hexamerem unter den obengenannten Bedingungen eine stabilisierende Wirkung auf Insulinlösungen für die kontinuierliche Abgabe ausübt.
‘ Die vorliegende Erfindung liefert einer neuartige
Insulinlösung, die sich dadurch für die Verwendung bei kontinuierlicher Insulinabgabe eignet, daß sie physi-jkalisch stabil unter den Bedingungen einer derartigen :à / j ÿ % i : s . 1 - 8 -
Abgabe ist und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel, ein die Lösung isotonisch machendes Agens und ein | pH-pufferndes Agens aufweist, wobei diese Lösung da- | durch gekennzeichnet ist, daß sie ein im wesentlichen | im dissoziierten Zustand vorliegendes Zinksalz in einer J Konzentration entsprechend einem Gehalt an Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen, von mehr als 2+ 4 Zn pro Insulin-Hexamerem aufweist.
Unter dem Ausdruck "Zinkionen , die dem Insulin zur Verfügung stehen" sollen Zinkionen verstanden werden, die nicht durch andere Substanzen, wie beispielsweise Citrat, Glycin, oder Phosphat, gebunden sind.
Die Obergrenze für den Zinkionengehalt ist die Menge
Zink, die Ausfallen des Zink-Insulin-Komplexes hërvor- 2+ ruft, nämlich etwa 5 Zn pro Insulin-Hexamerem, wie oben angegeben.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung überschreitet der 2+
Gehalt an Zink-Ionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen, 4,8 Zn / Insulin-Hexamerem nicht und ist bevorzugt im Bereich von zwischen etwa 4,2 bis etwa 4,5 Zn^+/Insuin-Hexamerem.
Bevorzugte Zn-Salze sind Zinkacetat und Zinkchlorid.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung beschäftigt sich mit der Verwendung von Phenol als Konservierungsagens und Glyzerin als Agens, um die Lösung isotonisch zu machen.
/ *
Wie bereits erwähnt, beziehen sich die obengenannten
Zinkgehalte auf die Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen. In Gegenwart von Zink-komplexierendem Agens wird etwas Zink durch das komplexierende Agens 5 gebunden. Da nichtsdestoweniger der Gehalt an Zinkionen, ! die dem Insulin zur Verfügung stehen, immer noch
*· > r" J
* * - 9 - 2+ oberhalb 4 Zn pro Insulin-Hexamerem sein soll, muß mehr Zink zugegeben werden. Demzufolge liegt der Gesamtzinkgehalt in einer ein Zink-komplexierendes Agens aufweisenden Insulin-Präparation mehr oder weniger oberhalb der obengenannten Grenzen, abhängig von der Menge und der Komplexbildungs-Konstante des eingesetzten Komplexierungs-Agens.
Es ist häufig bevorzugt, ein Zink-komplexierendes Agens einzusetzen, wodurch ein größerer Arbeitsbereich für den Gesamtzinkgehalt, auf der Grundlage des Insulingehalts sichergestellt wird. Wenn man beispielsweise annimmt, daß einige Ausrüstungsteile, die für das Reservoir die Pumpeinrichtung, ' Röhren usf. eingesetzt werden,
Zink binden oder freisetzen, würde die Gegenwart eines Zink-komplexierenden Agens sicherstellen, daß das Zinkiopen-Niveau, das dem Insulin zur Verfügung steht,sich sicher innerhalb des erfindungsgemäßen Bereiches befindet.
Die vorliegende Erfindung liefert daher auch eine neuartige Insulinlösung, die sich für die Verwendung bei kontinuierlicher Insulinabgabe dadurch eignet, daß sie unter den Bedingungen einer derartigen Abgabe physikalisch stabil ist und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel, ein die Lösung isotonisch machendes
Agens, ein pH-Puffer-Agens aufweist und ferner ein
Zink-komplexierendes Agens aufweist, wobei die Lösung - dadurch gekennzeichnet ist, daß der Gesamtzinkgehalt / 2+ U mindestens 5 Zn pro Insulin-Hexamerem beträgt und t »
. * t J
• * ' l - 10 - bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden 2+
Erfindung der Gesamtzinkgehalt mindestens 6 Zn pro Insulin-Hexamerem beträgt.
Die Zink-komplexierenden Agentien zur Verwendung in den neuartigen Insulinlösungen sollten löslich und physiologisch verträglich sein.
Geeignete Zink-Komplexierung-Agentien sind Aminosäuren, beispielsweise Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, . Serin, Threonin ., Phenylalanin, Prolin, Tryptophan, Asparagin, Glutaminsäure, Histidin und Oligopeptide, wie Diglycin.
Eine weitere Gruppe geeigneter Zink-komplexierender Agentien sind· Carbonsäuren , wie Essigsäure oder Hydroxycarbonsäuren . wie Zitronensäure, 3-Hydroxybut-tersäure, und Milchsäure.
Bevorzugte Zink-kompiexierende Agentier sind Glycin md Zitronensäure, ^iglycin und Histidin sind ebenfalls bevorzugt.
tde minimale Gesamtzinkionen-Konzenrration, um einen merklichen stabilisierenden 5fie.<t zu erzielen, nämlich einen Stabilitätsf al^tor {wie in dem ausführ-, „l-^hen· Teil der Beschreibung definiert:} im Bereich von bis 10, ist abhängig davcrn welches Komplexie rungs-Agens eingesetzt wird. Nice* rn-,stoweniger ist a !-:lt Stabilitätsfaktor oberhalb vcr. * z- bevorzugt.
* L ! > » * 0 - 11 -
Im Falle eines schwachen Komplexierungs-Agens, beispielsweise von 10 mM Glyzin, wird eine signifikante Stabili- 2+ sierung bei einem Gesamtzinkgehalt von etwa 5 Zn pro
Insulin-Hexamerem erreicht, siehe Tabelle I und Fig. 2, wobei der bevorzugte Bereich für den Gesamtzinkgehalt 2+ zwischen 5 bis etwa 8 Zn pro Insulin-Hexamerem beträgt. ·
Tabelle I
-2 Lösungen von 40 Iü Schweineinsulin pro ml in 10 molarer Glyzinlösung mit variierenden Zinkkonzentrationen wurden analog Beispiel 7 hergestellt.
2+ +
Zink-Konzentration Zn pro Insulin- Stabilitäts-(M) . Hexamerem f aktor 1,0'.10-4 2,4 1 1,8'-10-4 4,4 4 2,0·1θ“4 4,9 7 2,2-10-4 5,4 45 2,6-10-4 6,4 49 3,4-10-4 8,4 8 3,8-10-4 9,4 10 4,0-10-4 9,9 15 + Gesamtgehalt an Zinkionen. " ’
Wenn ein stärker Zink-komplexierendes Agens eingesetzt - X"...... “ 1 · I . , «· ' - η - \ ü
J
i, 2+ } gehalt von zwischen etwa 40 bis 200 Zn pro Insulin-Hexamerem benötigt, um eine signifikante Stabilisierung zu erzielen, siehe nachfolgende Tabelle II.
Wenn Zitronensäure als Komplexierungs-Agens eingesetzt wird, kann der bevorzugte Gesamtzinkgehalt beim pH-Wert 7,4 in mM durch 0,004 x A + k x B ausgedrückt werden, wobei A die internationalen Einheiten Insulin pro ml . . ist und B die millimolare Citrat-Konzentration.
k bewegt sich im Bereich zwischen 0,5 bis 1,0, wobei ein k-Wert zwischen etwa 0,7 bis 0,9 bevorzugt ist.
Tabelle II
40 IU Schweineinsulin pro ml wurden analog Beispiel 8 unter Variation der Zink- und Citrat-Konzentrationen ,hergestellt.
u «
» X
- 13 -2+ +
Zink-Konzen- Zn pro In- Citrat Stabilitäts- tration sulin-Hexa- faktor {M) merem (M) 1,0*1θ“4 2 10~2 1 0r6 *10~2 . 150 10~2 6 0,8*10~2 200 10~2 10 0,9*10~2 225 IO“2 10 0,95 *10~2 238 10”2 19 1,0*IO-4 2 2,0*10~3 1 1,6*10-3 40 2,0*10~3 6 1,8*10“3 45 2,0*10~3 30 2,0*10~3 50 2,0*10~3 19 ».
+ Gesamtgehalt an Zinkionen.
i
Falls ein Zink-koplexierendes Agens eingesetzt wird, ist die Obergren-ze des Gesamtzinkgehalts die Menge Zink, die zur Präzipitation des Zink-insulin-Kcmplexes führt, nämlich dann, wenn die Menge Zinkicenen, die nicht durch das kamplexierende Agens gebunden sind, 5Zn2+ pro Insul in-Hexamerem übersteigt.
Der in dieser Anmeldung beschriebene Stabil itätstest ist empfehlenswert, um sicher zustellen, daß die vorgeschlagenen konplexierenden Agentien und deren Konzentrationen die bevorzugten 4,2 bis 4,5 Zn -lenen pro — Insulinhexamerem zur Verfügung des Insaiins lassen. Der G esamt-Zinkge- i ““ ™“ ^ ~ “ - 14 - * / schwachen komplexbildenden Agentien zwischen 5 und 10 Zn^+ pro Insulin-Hexamerem erwartet, und zwischen etwa 10 bis etwa 200 Zn^ + pro Insulin-Hexamerem bei Gegenwart von starken Komplexbildnern.
Zusätzlich zum Stabilitätstest kann die Obergrenze für den Gesamtzinkgehalt, nämlich der Zinkgehalt, der Ausfallen des Zink-Insulinkomplexes bewirkt, eingesetzt werden, um die Menge Gesamtzink in der komplexierendes Agens enthaltenden Insulinlösung zu bestimmen,, wodurch eine wesentliche Stabilitätssteigerung erzielt werden kann.
Nach den Erfahrungen des Erfinders kann erwartet werden, daß der Gesamtzinkionengehalt in der komplexierendes Agens'enthaltenden Insulinlösuny zwischen etwa 50 bis etwa '50% der Menge Zinkionen beträgt, die Ausfallen des Zink-Insulinkomplexes bewirken würde.
Die Gesamtzinkionenmenge beträgt bevorzugt zwischen etwa 60 bis etwa 90%, besonders bevorzugt zwischen etwa 75 bis etwa 90% der Menge Zinkionen, die Ausfallen des Zink-Insulinkomplexes bewirken würde.
Neutrale Insulin-Präparationen, die komplexierende Agentien oder Puffer enthalten, die Komplexe mit Zink bilden, sind aus dem obengenannten dänischen • Patent Nr. 116 527 und der dänischen Patentanmeldung - - 15 - * ^ ' 1 β *
• P
Nr. 1851/80 bekannt. Nichtsdestoweniger ist der höchste bisher beschriebene Zinkgehalt 1% Zink, berechnet zum Trockengewicht von Insulin, siehe Beispiele 2 und 6.
Die Anmelder haben diese beiden Beispiele reproduziert, siehe die nachfolgenden Beispiele 9 und 10. Aus diesem folgt, daß die bekannten Präparationen Stabilitätsfak-toren von lediglich 3,5 und 1 zeigen.
Die Insulin-Konzentration der Lösung ist bevorzugt im ; “ Bereich zwischen 5 und 750 I.U. und besonders bevorzugt zwischen 40 bis 500 I.U. pro ml.
Die vorliegende Erfindung weist auch ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Insulinlösungen auf, die zum Einsatz bei kontinuierlicher Insulinabgabe dadurch geeignet sind, daß sie physikalisch unter den Bedingung'.·/, einer derartigen Abgabe stabil sind und gegebenenfall;, ein Konservierungs-Agens, ein die Lösung isotonisch machendes Agens und ein pH-pufferndes Agens aufweiser., wobei das Verfahren durch Zugabe eines im wesentlicher« dissoziierten Zinksalzes in einer einem Gehalt an 2ir,r yionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen, von mehr als 4 Zn^+ pro Insulin-Hexamerem entsprechenden Konzen 9 tration .-charakteristisch ist.
El Ein Beispiel der Herstellung der erfindungsgemäßen H Insulinlösungen weist Auflösen von kristallinem Zir.k- H Insulin, beispielsweise eines hochgereinigten Insul;r.;-., H wie "Monokomponenten"-Insulins (siehe britisches H Patent Nr. 1,285,023) in Wasser in Gegenwart von y 3¾ I Λ i · : S . » - 1 6 - I beispielsweise Salzsäure, auf. Eine wässrige Lösung des ! Konservierungs-Agens, beispielsweise Phenol oder ein
Alkylphenol, wie Cresol, oder Methylparahydroxybenzoat, wird getrennt davon hergestellt, und enthält auf Wunsch ebenfalls ein den osmotischen Druck steuerndes Agens, wie Glyzerin, bevorzugt in einer derart berechneten Menge, um die endgültige Lösung isotonisch zu machen und (falls erwünscht) ein Zink-komplexierendes Agens, wie Citrat oder Glyzin. Diese Lösung wird sodann zur saueren Insulinlösung, gefolgt durch Zugabe einer Base, beispielsweise einer Natriumhydroxid-Lösung, gegeben, um den pH-Wert auf Neutralität einzustellen. In dieser Beschreibung soll Neutralität als ein pH-Wert im Bereich von zwischen etwa 7 bis etwa 8 verstanden werden.
Die berechnete Menge Zinksalz , wie Zinkacetat/ Puffer-Agens (falls erwünscht) , wie TRIS ,‘ und ein Zink-komplexierendes Agens können in dieser Stufe zugegeben werden, gefolgt durch Wiedereinstellung des pH-Wertes.
Alternativ dazu, kann das Zinksalz vor der Neutralisation in die saure Insulinlösung eingebracht werden. Die entstehende Lösung wird anschließend auf das berechnete Volumen mit Wasser aufgefüllt, durch Filtration sterilisiert und anschließend in sterile Gefäße überführt.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zum Infundieren von Insulin in Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß die dafür eingesetzten Insulin-Präparation eine - dem Anspruch 1 entsprechende Insulin-Präparation ist.
| * * * « ' - 1 7 -
Stabilitätstest
Die derart hergestellten Insulinlösungen werden einem Stabilitätstest unter erzwungenen Bedingungen in folgender Weise unterworfen:
Ampullen (12,5 ml Fassungsvermögen), die die Testprobe (10 ml) enthielten und jeweils mit einer Gummikappe ausgerüstet waren, werden vertikal auf einer Schüttei-Plattform (Typ 01 T623TBSH02, geliefert durch HETO, Birker^d, Dänemark), die vollständig in einem bei i 41°C - 0,1 °C gehaltenem Wasserbad eingetaucht -ist, gesetzt. Die Plattform wurde horizontalen Schüttelbewegungen mit einer Frequenz von 100 Umdrehungen pro Minute und einer Amplitude von 50 mm unterworfen.
Die Trübung der Testproben wurde in regelmäßigen Zeitabständen. auf einem Fischer DRT 1000 Nephelometer überprüft, der mit einem Adap- t ter für Ampullen ausgerüstet war. Dei Fibrillationszeit ist als der I.
Zeitraum definiert, in der die Testprobe eine Trübung von 10 nephe-lometrischen Trübungseinheiten (NTU) entwickelt.
Jeder Test wird mit Testproben und Kontrollprcben ohne zugegebenes
Zinksalz (jeweils 4 bis 5 Anpullen) durchgeführt, die nebeneinander behandelt wurden. Die Kontrollprcben entsprechen den Testproben, 2+ außer daß anstatt 2 Zn pro Insulin-Hexamerem der Zinkincnen-gehalt in den Kcntrollproben von der Insulin-Kristallisation stanmt. Der Stabilitätsfaktor wird als das Verhältnis der durchschnittlichen v - - 5
Fibrillationszeit der Testproben zu derjenigen der Kontrollprcben berechnet.
i /; Die Erfindung wird nun in weiteren Einzelheiten unter l· * s11 · / è- * \ -18-
Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen erläutert, I wobei :
Fig. 1 den Stabilitätsfaktor bei 41°C als Funktion der Zinkionenkonzentration (100 UI Schweine-.insulin pro ml, hergestellt gemäß Beispiel 1) und o
Fig. 2 den Stabilitätsfaktor bei 41 C als
Funktion des Gesamtzinkionengehaltes in Gegenwart eines schwach komplexierenden Agens (40 IU Schweineinsulin pro ml in 10 mM Glycin, analog Beispiel 7 hergestellt), zeigt.
Aus Fig. 1 ergibt sich, daß die Stabilität der Insulinlösung drastisch bei einem Zinkionengehalt von oberhalb 2+ 4 Zn /Insulinhexamerem ansteigt.
In Gegenwart eines schwach komplexierenden Agens wird ein wesentliches Anwachsen der Stabilität bei einem 2+ höheren Zinkionengehalt erzielt, nämlich bei etwa 5 Zn / Insjalinhexamerem, da einiges Zink durch das Komplexierungs-agens gebunden ist, und dementsprechend nicht dem Insulin zur Verfügung steht.
Weitere Einzelheiten der Durchführung der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beispiele erklärt, sie sollen jedoch nicht derart betrachtet werden, daß sie irgendwelche Begrenzungen hinsichtlich des Schutzbereiches der Erfindung auferlegen.
In den Beispielen wurden die wäßrige Lösung und das ?
Wasser sterilisiert, erstere durch Filtration, und die , nachfolgenden Behandlungen wurden unter aseptischen Be-, dingungen durchgeführt.
« * · î- t - 19 -
Beispiel 1 100 I.U. Schweineinsulin pro ml, mit einem Gehalt von 4,2 2+ ~Zn /Insulinhexamerem
Kristallines Monokomponenten-Schweineinsulin (264 mg), welches 0,4 % Zink enthielt und eine Gesamtaktivität von 10 000 I.U. besaß, wurde in Wasser gelöst (50 ml), das Salzsäure (325 ^ul N) enthielt, gefolgt durch Zugabe einer wäßrigen Lösung (25 ml), die Glycerin (1,6 g) und Phenol (200 mg) enthielt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7,5 mittels einer Natriumhydroxidlösung eingestellt. Zinkacetat (1,56 ml einer 10 mM Lösung) wurde zugegeben, der pH-Wert auf 7,5 wiedereingestellt und das Gesamtvolumen auf 100 ml mit Wässer aufgefüllt. Die resultierende Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen (10 ml) abgefüllt.
Stabilitätsfaktor: ^>15.
Beispiel 2 500 I.U. Schweineinsulin pro ml, mit einem Gehalt'"von 4,2 2+
Zn /Insulinhexamerem
Kristallines Monokomponenten-Schweineinsulin (20,75 g), das 0,4 % Zink enthielt und eine Gesamtaktivität von 550 000 I.U. besaß, wurde in Wasser (550 ml) gelöst, das Salzsäure enthielt (10 ml normaler Salzsäure).
Zu einem Teil dieser Lösung (50 ml) wurde Zinkacetat „ (78^ul einer molaren Lösung) gegeben, gefolgt durch Zu- gäbe einer wäßrigen Lösung (25 ml), die Glycerin (1,6 g) j und Phenol (200 mg) enthielt.
i i; .y * = 1» * - 20 -
Der pH-Wert der Lösung wurde mittels einer Natrium-5 hydroxidlösung auf 7,4 eingestellt und das Gesamtvo- ( lumen mittels Wasser auf 100 ml. Die entstehende Lö sung wurde filtrationssterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen (10 ml) überführt.
* Stabilitätsfaktor: 5.
Beispiel 3 2+ 1Q0 I.U. Humaninsulin pro ml mit einem Gehalt von 4,3 Zn / Insulinhexamerem
Kristallines Monokomponenten-Humaninsulin (1,67 g), mit einem Gehalt von 0,4 % Zink und einer Gesamtaktivität von 45 000 I.U. wurde in Wasser (225 ml), das Salzsäure (1,46 ml normaler Salzsäure) enthielt, gelöst. Zu einem Teil dieser Lösung (25 ml) wurde Zinkacetat (100 ^ul einer 0,1 M Lösung) gegeben, gefolgt durch Zugabe einer wäßrigen Lösung (10 ml), die Glycerin (0,8 g) und Phenol (0,1 g) enthielt. Der pH-Wert der ».
Lösung wurde auf 7,4 mittels einer Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Volumen auf 50 ml mit Wasser aufgefüllt. Die resultierende Lösung wurde filtrationssterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen (10 ml) überführt.
Stabilitätsfaktor: 26 Beispiel 4 100 I.U. Schweineinsulin pro ml, mit einem Gehalt an ““ 2+ “ 4,5 Zn /Insulinhexamerem
Das Verfahren wurde analog demjenigen des Beispiels 1 — durchgeführt, außer daß 1,89 ml einer 10 mM Zinkacetat- 2+
Jf lösung zugegeben wurde, wodurch eine Menge von 4,5 Zn /
! aL
• - ^ · * * t I * " ♦ ' -21-
Insulinhexamerem zur Verfügung gestellt wurde.
J Stabilitätsfaktor: y 33 I Beispiel 5 2+ 40 I.U. Humaninsulin pro ml/ die 4,2 Zn /Insulin-hexameres enthalten
Kristallines Monokomponenten-Humaninsulin (741 mg) , das 0,4 % Zink enthielt und eine Gesamtaktivität von 20 000 I.U. besaß, wurde in Wasser (60 ml) gelöst, das Salzsäure (640 ^ul normaler Salzsäure) und Zinkacetat (3,96 ml 0,01 M Lösung) enthielt. Eine wäßrige Lösung (400 ml) von Phenol (1 g) und Glycerin (8 g) wurde zugegeben, schließlich der pH-Wert auf 7,45 durch Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Volumen auf 500 ml mit Wasser auf gefüllt. Die Lösung wurde filtrationssterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen abgefüllt (10 ml).
i.
Stabilitätsfaktor: 34 Beispiel 6 2+ 100 I.U. Humaninsulin pro ml, die 4,2 Zn /Insulin--2 hexamerem in 10 molarer TRIS-Lösung enthielten Kristallines Monokomponenten-Humaninsulin (1852 mg), welches 0,4 % Zink enthielt und eine Gesamtaktivi-„ tät von 50 000 I.U. besaß, wurde in Wasser (60 ml), welches Salzsäure (1600 ^,ul normaler Salzsäure) und Zinkacetat (99yUl einer molaren Lösung) enthielt, # aufgelöst. Eine wäßrige Lösung (400 ml) von Phenol (1 g) und Glycerin (8 g) wurde zugegeben und schließlich der *·. * * t .
I % * · I _ 22 _ ! pH-Wert auf 7,45 mittels TRIS (606 mg) und Natrium- ; hydroxidlösung eingestellt und das Volumen auf 500 ml mit Wasser aufgefüllt. Die entstehende Lösung wurde filtrationssterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen (10 ml ) überführt.
I Stabilitätsfaktor: 16
Beispiel 7 40 I.U, Schweineinsulin pro ml in einer Lösung, die 2,6· 10 4 molar Zink und 10 2 molar an Glycin war Kristallines Monokomponenten-Schweineinsulin (1,49 g) , welches 0,4 % Zink enthielt und eine Gesamtaktivität von 40 000 I.U. besaß, wurde in Wasser (120 ml) gelöst, das Salzsäure (1280 ml normaler Salzsäure) enthielt, gefolgt durch Zugabe einer wäßrigen Lösung (730 ml) von Phenol (2 g), Glycerin (8 g) und Glycin (751 mg). Der pH-Wert wurde auf 7,5 mittels Natriumhydroxidlösung eingestellt. Zinkacetat (160 ^ul einer molaren Lösung) wurde zugegeben, der pH-Wert auf 7,5 wiedereingestellt und das Volumen auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml mit Wasser auf gefüllt. Die Lösung wurde filtrationssterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen (10 ml) überführt.
Stabilitätsfaktor: 63
Beispiel 8 40 I.U. Schweineinsulin pro ml einer 1,8*10 ^ molaren Zink-und 2·10~~3 molaren Citrat-Lösung j Kristallines Monokomponenten-Schweineinsulin (746 mg) , — welches 0,4 % zink enthielt und eine Gesamtaktivität t.
- 23 - von 20 000 I.ü. besaß, wurde in Wasser (60 ml) gelöst, welches Salzsäure (640 ^ul normaler Salzsäure) enthielt. Eine wäßrige Lösung (400 ml) von Phenol (1 g) und Glycerin (8 g) wurde zugegeben und der pH-Wert auf 7,5 mittels Natriumhydroxidlösung eingestellt. Zitronen-‘ säure (210 mg des Monohydrats) und Zinkacetat (850 ^,ul ? einer molaren Lösung) wurde zugegeben und der pH-
Wert auf 7,5 wiedereingestellt. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen überführt (10 ml).
Stabilitätsfaktor: 30
Beispiel 9 (Vergleich) 40 I.U. Rinderinsulin . pro ml in einer 13,3 mM Lösung 2+ von Natriumphosphat (Gesamtzink: 1 %, ***** etwa 5,5 Zn / Insulinhexamerem)
Das Beispiel 2 des dänischen Patentes Nr.· 116 527 wurde wiederholt. Der Zinkgehalt wurde auf etwa 2+ 5,5 Zn /Insulin-Hexamerem durch Zugabe von Zinkacetat eingestellt und der pH auf 6,91 wiedereingestellt. Die Lösung wurde filtrationssterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen (10 ml) überführt.
Stabilitätsfaktor: 3,5
Beispiel 10 (Vergleich) 40 I.U. Rinderinsulin pro ml in einer 10 mM Citrat- ;-:-2+- lösung. . (Gesamtzink 1 %,'·**-' etwa 5,5 Zn /Insulinhexamerem) .
| Beispiel 6 des dänischen Patentes Nr. 116 527 wurde f 2+ _ wiederholt. Der Zinkgehalt wurde auf etwa 5,5 Zn / ' f- i l Γ· » +« - 24 -
Insulinhexamerem durch Zugabe von Zinkacetat einge- Î stellt und der pH auf 7,5 wiedereingestellt. Die Lösung wurde filtrationssterilisiert und anschließend aseptisch in Ampullen (10 ml) überführt.
Stabilitätsfaktor: 1
Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.
».
{.
» 5
Claims (16)
1. Insulinlösung, die zur Verwendung bei kontinuierlicher Insulinabgabe dadurch geeignet ist, daß sie unter den Bedingungen einer derartigen Abgabe physikalisch stabil ist und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel, ein die Lösung isotonisch machendes Agens und ein pH-Puffer-Agens aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung ein im wesentlichen im dissoziierten Zustand vorliegendes Zinksalz in einer einem Gehalt an Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen, entsprechenden Konzentra- 2+ tion von mehr als 4 Zn /Insulin-Hexamerem aufweist.
2. Inßulinlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Zinkionen, die dem Insulin in der 2+ Lösung zur Verfügung stehen, größer als 4 Zn /Insulin- 2+ Hexamerem und weniger als etwa 4,8 Zn /Insulin-Hexamerem ist.
3. Insulinlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung 2+ stehen, im Bereich zwischen etwa 4,2 bis etwa 4,5 Zn / Insulin-Hexamerem liegt.
; "4. Insulinlösung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, t dadurch gekennzeichnet, daß das Zinksalz Zinkacetat oder t Zinkchlorid ist. Γ " i t ! ' * * *’ · * * - 26 ~
5. Insulinlösung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel . Phenol und als die Lösung isotonisch machendes Agens Glyzerin enthält.
6. Insulinlösung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert im Bereich zwi-sehen etwa 7 bis etwa 8 liegt.
7. Insulinlösung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Insulinkonzentration im Bereich entsprechend 5 bis 750, bevorzugt zwischen 40 bis 500 internationale Insulineinheiten pro ml liegt.
8. Insulinlösung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, die ferner ein Zink-komplexierendes Agens aufweist, dadurph gekennzeichnet, daß der Gesamtzinkgehalt minde-2+ stens 5 Zn /Insulin-Hexamerem beträgt.
9. Insulinlösung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeich- 2+ net, daß der Gesamtzinkgehalt mindestens . 6 Zn /Insu-* lin-Hexamerem beträgt.
10. Insulinlösung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Zink-komplexierendes Agens Glyzin oder Zitronensäure aufweist. s*
11. Insulinlösung gemäß Anspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Gesamtzinkgehalt in Gegenwart /. eines schwach komplexierenden Agens im Bereich zwischen _ fl . 2+ etwa 5 bis etwa 8 Zn /Insulin-Hexamerem beträgt. A -27 - '* · *
12. Insulinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilitätsfaktor 5 übersteigt.
13. Insulinlösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Zinkionengehalt zwischen etwa 50 bis etwa 90 % des Zinkionengehaltes beträgt,der Ausfallen des Zinkinsulin-Komplexes bewirken würde.
14. Insulinlösung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge Zinkionen zwischen 60 bis etwa 90% der Menge Zinkionen beträgt, die Ausfallendes Zinkinsulin-Komplexes bewirken würde.
15. Insulinlösung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge Zinkionen zwischen etwa 75% bis etwa 90% der Menge Zinkionen beträgt, die Ausfallen des Zinkinsu-* lin-Komplexes bewirken würde.
16. Verfahren zur Herstellung einer Insulinlösung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, die zur Verwendung bei kontinuierlicher Insulinabgabe dadurch geeignet ist, daß sie unter den Bedingungen der Abgabe stabil ist, und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel, ein die Lösung isotonisch machendes Agens und ein pH-Wert-Puffer-Agens aufweist, gekennzeichnet durch Zufügen eines im wesentlichen im dissoziierten Zustand vorliegenden Zinksalzes in einer Konzentration, die einem Gehalt an Insulin zur Verfügung stehenden 2+ Zinkionen von mehr als 4 Zn /Insulin-Hexamerem.ent-spricht. I
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