LU84851A1 - Derives de l'oxazolidinone-2 n-arylee optiquement actifs,inhibiteurs specifiques et reversibles de la monoamine oxydase de type b et leur procede de preparation - Google Patents
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Description
L
s La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés optiquement actifs de 1'oxazolidinone-2 N-arylëe» leurs sels d'addition d'acide, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'inhibiteurs de la monoamine 5 oxydase.
Actuellement, l'utilisation en thérapeutique des médicaments dits "inhibiteurs de la monoaminoxydäse (I.M.A.O.)" nécessite les plus grandes précautions à cause de leurs effets secondaires extrêmement gênants et dangereux pour les patients, notamment : 10 crises hypertensives (liées à l'ingestion de nourriture contenant de grandes quantités de tyramine : phénomène du "cheese effect") ; potentiâlisation inadéquate d'autres médicaments administrés simultanément; proscription de traitement thérapeutique annexe, 6tC a · · 15 Ces effets secondaires sont principalement dus à la très longue durée d'action (irréversibilité) de ces I.M.A.O. connus.
Par les brevets français n° 2 381 037 et 2 428 032, on connaît les composés de formule ; 1 20 _/CV° -o
Cl ^ 25 dans laquelle Ao représente un radical hydroxyle ou un groupe N-méthylamino, ces composés étant sous forme de racémiques.
Une étude pharmacologique et biochimique approfondie de ces mêmes racémiques de formule (Io) a révélé qu'ils possédaient des 30 activités inhibitrices de la monoamine oxydase. Toutefois, leur durée d'action, bien que déjà très nettement inférieure à celle des I.M.A.O. connus, nécessite encore des précautions d'emploi gênants pour les patients.
La Demanderesse a, dans ces conditions, cherché à produire de nouveaux 35 composés possédant une activité inhibitrice de la monoamine oxydase et notamment de la monoamine oxydase de type B, àu moins aussi bonne que celle des composés de formule (Io), mais qui ne présentaient pas les inconvénients exposés précédemment.
Elle a ainsi été amenée à s'intéresser aux isomères optiquement actifs desdits composés de formule (Io) et elle a constaté que de façon tout à fait _________ . 4 · 1 I* 4 >4 t 2
A- CH2A
rroy
Cl 5 et de configuration S(+), A représentant dans ce cas le radical hydroxyle ou de configuration R (+), A désignant alors le groupe N-méthylamino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, tout en possédant un niveau d'activité inhibitrice de la monoamine oxydase de type B analogue à celui des racémiques correspondants, présen-10 taient l'avantage d'une durée d'action (réversibilité) nettement plus courte.
Elle a constaté en outre que ces isomères de formule (I) possédaient une spécificité nettement plus élevée que celles des racémiques correspondants.
15 Ceci a été mis en évidence : - in vitro, sur le cerveau homogénéisé de rats, en mesurant la dose inhibant de 50 % (IC50) l'activité de la monoamine ! oxydase (MAO) en prenant la phényléthylamine (PEA) comme substrat de la monoamine oxydase de type B (MAO.B) et la sérotonine (5-HT) 20 comme substrat de la monoamine oxydase de type A (MAO.A), selon le protocole décrit par M. STROLIN BENEDETTI et al. dans :
Monoamine oxydase Basic and Clinical Frontiers, Editeurs K. KAMIS0-E. USDIN-T. NAGATSO- Excepta Medica (1982) (page 209)/ - ex vivo, chez le rat auquel est administré par voie orale 25 une dose unique des composés de formule (I) (ou de leurs sels) pharmaceutiquement acceptables ou de leur racëmique correspondant de formule (Io), en suspension â 0,5 % dans la mêthylcellulose, les rats étant sacrifiés par décapitation â des temps variables, (les cerveaux étant prélévés, pesés, homogénéisés et la dëtermi-30 nation de l'activité ΙΜΑ0 étant effectuée en utilisant la sérotonine et la phényléthylamine, selon le protocole décrit par J.P.
KAN et M. STROLIN-BENEDETTI dans Life Sciences 2£, 2165, (1980)
Les résultats obtenus dans le test in vitro sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après et les résultats obtenus dans le test 35 ex vivo, ainsi que la toxicité aigue chez la souris par voie orale, évaluée selon la méthode de MILLER et TAINTER j^Proc.Soc. Exp.
Biol.Med. 57, 261, (1944)] sont rassemblés dans les tableaux 2 et O _ *___> 3
Dans les tableaux 1 à 3, le compose (la) désigne celui de formule (I) et de structure particulière :
J* CHoOH
[ <*»]
Cl 0 et le composé (Ib) désigne celui de formule (X) et de structure particulière : ^^ch2nhch3 TABLEAU I 15 _;...►... ............t-j—--
Composé testé Effet IMAO.B (F.E.A.) Effet IMAO· A (5—HT) IC 50 (Moles) IC 50 (Moles)
(Ib) 3 x 10-8 M S x ΙΟ"5 M
' 20 __________________________________________________1-Γ-------------
Racémique de (Ib) 3,4 x 10“® M 1,4 x 10 3 M
(la) 8,5 x 10“8 M 9 x 10"6 M
-R -7
25 Racémique de (la) 2 x 10 M 6 x 10 H
TABLEAU 2
Composé Toxicité ai- Dose jsubtrat % d'effet IMAO après 30 testé gue (souris) (mg/kg/p.o.) [ n heure(s) DL 50 Γ --— —--p—- (mg/kg/p.o.) | i2 \ 8 24 48 72 --;--j---------- (Ib) y 1000 5 PEA 74 77 71 61 6 5 0 lïïtAO.B) 35 5Æ.A) -· 0 0 ! -1 -3 3
Racémi- , ?ïb)dS ^1000 5 PEA 84 85 78 67 31 29 21 3 "HT 7 8 10 8 I 1.1 4 TABLEAU 3
Composé I Toxicité ai- Dose Substrat % d'effet 1MÂ0 après testé gue (souris) (mg/kg/p.o.) » heure(s) DL 50 “TT---1 (mg/kg/p.o.) 30 1 2 4 j 8 24 5 p— (la) > 1000 5 PEA 47 47 43 30 5 j-5 ί -, · .....-I ——-——i- 5 ~HT 3 3 2 3 0 1-2
________ _ I
10 PEA - - 66 - 36 6 10 ------- 5-HT - - 5 - 1 0 20 PEA _ _ 77 - 50 5 5-HT - - 7 - 3 0 15_____________
Racémi- que de > 1000 5 PEA 79 78 79 68 47 1 j (la) ____, - -___ 5-HT 21 18 20 9 0 2 20 --:-----
On constate tout d'abord ä l'examen de ces tableaux que le composé de formule (la) et celui de formule (Ib) présentent une activité à des doses de loin inférieures aux doses léthale 50 ; ils sont de ce fait utilisables en thérapeutique tout comme leurs sels 25 d’addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Par ailleurs et comme le montrent ces mêmes tableaux, le composé de formule (Ib) d'un niveau d'activité analogue à celui de son racémique possède une spécificité et une réversibilité nettement plus grande.
II en est de même pour le composé de formule (la) qui voit son 30 activité augmenter avec la dose administrée tout en gardant une spécificité nettement plus grande.
Ceci montre le comportement tout à fait inattendu des composés selon l'invention par rapport à leur racémique respectif, comportement particulier qui rend l'utilisation thérapeutique du 35 composé de formule (la), du composé de formule (Ib) et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de loin préférable à celle des racémiques correspondants.
1 5 »
Les composés selon l'invention seront utilisés dans les troubles du système nerveux central relevant d'une thérapeutique par inhibiteurs de là monoamine oxydase de type B, notamment en association avec le L-DOPA dans le traitement de la maladie de 5 PARKINSON £ voir par exemple, Isr. J. Med. Sei. Γ5, 617, (1979) ; Adv. in Biochem. Psychopharm. H*» 377 ; Brit. J. Chem. Pharmacol. 9, 98, (1980)] , et dans les troubles de la sénescence.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques-renfermant, à titre de principe actif, un au moins des composés de 10 formule (la) ou (Ib) ou de leurs sels/en association éventuelle avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions seront administrées soit par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules à une posologie pouvant aller jusqu'à 1 g/jour de principe actif, soit sous forme 15 de soluté .injectable à une posologie pouvant aller jusqu'à 20Q mg/jour de principe actif.
Outre les solutions aqueuses ^utilisables notamment dans les cas des sels du composé de formule (Ib)J,les solvants mis en oeuvre pour les formes injectables pourront être constitués de i 20 mélanges binaires ou ternaires contenant par exemplé-dè l'eau, du propylëne glycol, du polyéthylène glycol 300 ou 400, ou tout autre solvant physiologique (notamment pour le composé la), les proportions relatives des différents constituants de ces mélanges étant ajustées en fonction de la dose administrée.
.25 La présente invention s'étend enfin aux procédés de prépa ration des composés selon l'invention.
Ainsi, le composé de formule (Ib) peut être préparé : - soit par dédoublement optique du racémique correspondant décrit dans le brevet français n° 2 428 032, ce dédoublement pou- 30 vant être effectué à l'aide d'un acide optiquement actif et de préférence à l'aide de l'acide mandëlique (+) (dextrogyre), notamment en milieu éthanolique^ - soit par action de la méthylamine de préférence en solution dans un alcool tel que le méthanol et en autoclave, sur le ^ 35 composé de formule : 0^h 2 ή (ii) TT N 0 C1 V. ^ 6 ' où B représente un groupe nucléophile bon partant tel qu’un groupe mëthyl-sulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy. Ce composé de formule (II) est lui-même obtenu par action de Cl-B (notamment chlorure de mésyle ou de tos.yle) en présence d’une base de préférence la triéthylamine, et en milieu 5 aprotique, de préférence le chlorure de méthylène, .sur le composé de formule (la)*
Le composé de formule (la) est pour sa part obtenu par action du chlorure de métachlorobenzyle en présence d’une base telle que le carbonate de potassium par exemple, dans un solvant 10 aprotique tel que la méthylëthylcëtone par exemple, et en présence d’une quantité catalytique d’iodure de potassium, sur le composé de formule : H<Y1 /-^CH2°H [»] (III) 15 V^N 0
Y
lui-même obtenu par débenzylation, notamment par débenzylation catalytique réalisée de préférence à l’aide de palladium.sur charbon et sous pression d’hydrogène, du composé de formule- : j 20 · · ·»
CH20H
‘ 11 !—r 1 L Jk/„ · S (+)1 (IV) .
N o LJ
l • , 7
La débenzylation catalytique sera de préférence effectuée en autoclave, en milieu éthanolique et en présence d'éthanol chlorhydrique et on pourra opérer à chaud, par exemple â des températures voisines de 60eC.
5 Le composé de formule (IV) est obtenu par cyclisation par le carbonate d'éthyle, en présence de méthylate de sodium et en milieu aprotique (de préférence le toluène) du composé de.formule ί
>CVH
(lAi-A/J' [<->] ...
obtenu par hydrolyse acide (de préférence par l'acide chlorhydri— que'l H) en milieu aprotique (de préférence l'acétone) du composé 15 de formule :
H
js (+)] (VI) \==/ 0 i . ·- ( 20 lui-même obtenu par condensation de la para-benzyloxy aniline avec le composé de formule : CH3/>=^ (VII) 25 w ay* décrit dans J.O.C. 4_2, 1006, (1977).
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention : 30 EXEMPLE N° 1 : Obtention du méthane sulfonate du[jt (+)J N-méthyl aminomëthyl-5 p-(mëta-chlorobenzyloxy)» phënyl-3 oxazolidinone-2 (Ib) par dédoublement optique du racémique correspondant à ce composé (Ib).
** On laisse reposer pendant 46 heures une solution obtenue 35 en dissolvant â chaud 73,2 g (0,21M) de racémique correspondant au composé (Ib) et 32*, 11 g (0,21M) d'acide mandélique (+) (dextrogyre ) dans 850 ml d'éthanol. Puis on filtre le précipité formé. On isole ainsi 49 g (rendement 46,5 %) d'un précipité * 8 'que l'on dissous dans 390 ml d'ëthanol. Puis on laisse reposer la solution obtenue, pendant 60 heures et isole par filtration 40,2 g (rendement * 82 %) d'un produit dont le point de fusion est 128°C. On dissout ce composé dans 325 ml d'éthanol, on laisse 5 reposer pendant 20 heures et filtre le précipité formé (38 g) qui est constitué par le mandélate du composé (Ib)
. Point de fusion * 130°C
. Formule brute ' * C26H27C1N2°6 . Poids moléculaire* 498,95 1Λ _ -,Z0 • £o/j jj - +70,3° (C-l, MeOH) ’
Ce composé est ensuite dissous dans l'eau et la solution aqueuse résultante est basifiée h l'aide de Naoïï' IN et extraite au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de 15 sodium, filtrée et évaporée. On obtient ainsi 25,86g de composé de formule (Ib) . Composition énantiomérique : 96 - 4 . Point de fusion * 75eC . Formule brute * ^18H19 ^1^0^ ' 20 . Poids moléculaire* 346,80 . * + 42,5° (C * 1, CH2 Cl2)
Ce composé de formule (Ib) est dissous dans de l'acétone, on ajoute de l'acide méthane sulfonique (I équivalent) à la solution obtenue, on refroidit le tout à 0-°C, filtre le précipité .25 formé et le recristallise dans 400 ml d'ëthanol. On obtient ainsi 29,7 g (90%) de méthane sulfonate du composé de formule (Ib).
• Point de fusion * I46°C
. Composition.’énantiomérique » 99,6 - 0,4 . Formule brute * CjgHjjCl^OgS 30 . Poids moléculaire * 442,91 • KJd° - +-48,4° (C*l, H20 ) EXEMPLE 2 Méthane sulfonate du ^R(+)^j N-méthylaminomëthyl-5 p-(mëta-chlorobenzyloxy)phényl-3 oxazolidinone-2 (Ib) fn*
On porte à 110°C pendant 1 heure, en autoclave, une solu-35 tion de 12,3gde composé de formule (II) et de 6,5 g d’une solution méthanolique saturée eù méthylamine dans 200 ml de méthanol. Puis on ajoute 6 ml de NaOH concentrée, filtre le précipité formé,
V
9 'dilue le filtrat à l'aide de 1 litre d'eau et l'extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique è l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 6 g (rdt * 58 Z) de composé de formule (Ib) :
5 .Point de fusion » 75°C
r n 20 . \ç{\O » + 42,5e (C - 1, CH2C12)
On dissout 3,5 g de ce composé de formule (Ib) dans 70 ml d'acétone • et on ajoute 0,96 g d'acide méthane sulfonique. On refroidit la solution à 0°C, filtre le précipité obtenu et on le lave 10 à l'acétone puis à l'éther isopropylique sur le filtre.
On isole ainsi 4 g (rdt * 91 Z) du mésylate du composé de formule (Ib) ï .Point de fusion * 146°C .Formule brute » Cjq^gCl^OgS 15 .Poids moléculaire* 442,91 .[cil20 - ♦ 48,9" (C - 1, HjO) . Analyse élémentaire : I ' 20 --------^-
C H N
Calculé (Z) 51,52 5,23 6,33
Trouvé (Z) 51,44- 5,09 6,27 25 _;______ EXEMPLE 3 :[sjraéthane suifonyloxyméthyl-5 p-(mëtachlorobenzyloxy) phënyl-3 oxazolidinone-2 (II)
On refroidit è 0°C une solution de 11,5 g de composé de 30 formule (la) dans 200 ml de chlorure de méthylène et 12 ml de triéthylamine, puis on ajoute 6,6 ml de chlorure de méthane sulfonyle . On laisse agiter â 5°C pendant 30 mn, puis on verse la solution dans de l'eau glacée, filtre le précipité formé, le lave ä l'eau et le sèche sous vide ·0η obtient 12, 3 g (rdt ** > 35 87 Z) du composé attendu utilisé tel quelpour la préparation du composé de formule (Ib) selon l'exemple 2.
EXEMPLE 4 : JjS(+)J hydroxyméthyl-5 p-(méta-chlorobenzyloxy)phënyl-3 oxazolidinone-2 (la) * 1° * A une suspension de 9 g de composé de formule (III)j de 20g de carbonate de potassium et d'une pointe de spatule d'iqdure de potassium dans 200 ml de mëthylêthylcëtone portée à 60eC, on ajoute 9,5 ml de chlorure de mëtachlorobenzyle. Puis on chauffe 3 heures 30 5 au reflux, dilue à l'aide d'eau, filtre, sépare la phase organique par décantation, la lave à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, la filtre et évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans l'acool absolu ce qui fournit 11,8 g (rdt - 81 Z) du composé attendu : . Point de fusion = 133eC ^ . Formule brute CjyHjgClNO^ . Poiçjg moléculaire * 339,76 . - + 37,9° (C * 1, CH2C12) . Analyse élémentaire : 15
C H N
Calculé (Z) 61,17 4,83 4,20 20 Trouvé (%) 61,08 4,98 4,27 I .. - EXEMPLE 5 S hydroxyméthyl-5 para-hydroxyphényl-3 oxazolidinone-2 (III) 2ç; On hydrogênolyse, en autoclave, sous une pression de 6 kg d' hydrogène et â une température de 60°C environ, une suspen- s sion de 16 g de composé de formule (IV) et de 2,4 g de palladium sur charbon à 10 Z dans 500 ml d'éthanol et quelques gouttes d'éthanol chlorhydrique. Lorsque la réaction est terminée (contrôle par C.C.M.), on filtre et on évapore le filtrat. On obtient ainsi 30 9g (rdt = 80,5 Z) du composé attendu (point de fusion « 189eC) que l'on utilise tel quel pour la synthèse du composé de formule (la) selon l'exemple 4.
EXEMPLE 6 [s(+)] hydroxyméthyl-5 para-(benzyloxy)phênyl-3 oxazolidinone-2 (IV) 35 On porte à 100-110°C pendant 4 à 5 hrs, une solution de 2,2g de composé de formule (V) et de 1,2 ml de carbonate d'éthyle dans 50 ml de toluène. Puis on ajoute quelques gouttes de méthylate de sodium dans le méthanol. Puis on refroidit, filtre le précipité * . 11 1 formé et le recristallise dans le méthanol- On obtient ainsi 1,6 g (rdt ** 66 %) du produit attendu :
. Point de fusion = 162°C
. Formule brute = CiyHjyNO^ 5 · Poids moléculaire = 299,31 20 . £’cQ ” * + 48,2e (C » 1, CH2C12) EXEMPLE 7 |s(-)j para-(benzyloxy)anilino-3 propanediol-l,2 (V)
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 3 g du composé de formule (VI) dans 100 ml d'acétone et 10 ml d'acide 10 chlorhydrique IN. Puis on ajoute quelques gouttes d'éthanol et ( * évapore les solvants· On dissout le résidu dans l'eau et neutralise à l'aide d'ammoniaque. On filtre le précipité formé, extrait le filtrat à l'aide de chloroforme, sèche l'extrait obtenu sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Ce résidu et 15 le précipité précédemment formé sont lavés à l'éther isopropylique. On isole ainsi 2,5 g (rdt 100%) du produit attendu : . Point de fusion = 106°C . Formule brute * CjgHjgNOj : . Poids moléculaire = 273,32 20 . >Q “ “14,7e (C » 1, éthanol) EXEMPLE 8 |s (+)J para-(benzyloxy) anilinomêthyl-4 diméthyl-2,2 dioxolanne -1,3 (VI) A une suspension de; 11,7g de potasse broyée finement dans 50ml de DMSO, on ajoute 8g du composé de formule (VII) puis 10,1g de para-benzyloxyaniline. Puis on porte le mélange à 65-70 C pendant 4 heures, puis refroidit à 10°C et dilue par 300 ml d'eau. On filtre le précipité formé et extrait le filtrat â l'aide de chlorure de méthylène ; on ajoute le précipité à l'extrait ainsi obtenu, lave â l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Ce produit obtenu est purifié par chromatographie liquide à moyenne pression (MPLC) sur colonne de silice, (éluant mélange n-heptane-acétate d’éthyle : 75-25). Le produit de chromatographie est recristallisë dans le tr· 2^ n-heptane et on isole ainsi 4 g (rdt = 46 %) du composé attendu : . Point de fusion = 55°C » . Formule brute = ^19^23^3 . Poids moléculaire 313,38 . ^o[\ - + 9,17° (C - 0,24, éthanol)
Claims (11)
1. Dérivés de 1'oxazolidinone-2 N-arylie répondant à la formule générale : A, ch2a ' . ςτΟγ cl •et de configuration S (+), A représentant dans ce cas le radical hydroxyle ou de configuration R (+), A désignant alors le groupe
10. N-mëthylamino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. . 2. Médicament notamment à activité inhibitrice de la mono amine oxydase, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés et sels pharmaceutiquement acceptables selon la reven-15 dication 1.
3. Composition pharmaceutique notamment à activité inhibitrice de la monoamine oxydase, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des médicaments selon la revendication 2, en association | avec un support pharmaceutiquement acceptable. . -
4. Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de structure particulière : ^CH2NHCH3 Çj^o.<0K-rjE [*(♦} (!„) Cl et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste è condenser la méthylamine sur le composé de formule : . 30 çr O-rf"2 w (ii) ou B représente un groupe nucleophile bon partant, puis éventuellement à salifier le dérivé ainsi obtenu.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que B représente un groupe méthylsulfonyloxy ou p-tosylsulfonyloxy. ‘
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la méthylamine est utilisée en solution dans le méthanol, 4 13 la condensation étant réalisée en autoclave.
7. Procédé de préparation du dérivé de formule (Ib) définie â la revendication 4 et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste en un dédoublement optique 1 l'aide d'un 5 acide optiquement actif, du racëmique du dérivé de formule (Ib) , puis éventuellement à salifier le dérivé obtenu.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide optiquement actif est l'acide mandélique (+) (dextrogyre).
9. Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de structure particulière; . ach2oh ;10 [,w] η., : S·/ h il 0 caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le chlorure de 15 m-chlorobenzyle en présence d'une base, sur le composé de for-mule : ! O-rf’20* Ή .,απ) 20 ο
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base est le carbonate de potassium, la condensation étant effectuée dans un solvant aprotique et eh présence d'une quantité catalytique d’iodure de potassium. 25 11. Â titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires â la * préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, le composé de formule (III) définie à la revendication 9 et le composé de formule : . - [<·.]
12. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, le composé de formule : >CH20H §/\o-f \ TH [s h] m OH 14 et le composé de formule : (j)/\ 0/ \—Γ3 (+) 1 (vï) W X K Λ * i - a* »
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