LU84902A1 - Composition pharmaceutique antihypertensive synergetique - Google Patents
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Description
- 1 - ' f
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant une association de deux substances actives, l’indapamide et le 8-(3-tert-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne.
5 L’indapamide, ou N-(3-sulfamoyl 4-chloro benza- mido) 2-methylindoline, ou encore 4-chloro N-(2-méthyl 1r indolinyl) 3-sulfamoyl-benzamide, a été décrit dans l’exemple 1 du brevet français N°69*06023 (publié sous le N°2.003.311)» comme diurétique utilisable en particulier * ··* 10 dans le traitement de l’hypertension artérielle.
Le 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-thia- — chromanne (ou ses sels d’addition) est décrit dans l’exem- _ ___ pie 2 du brevet français N0.· 71.11445 (publié sous le N° 2.092.004) qui indique des propriétés cardio-15 vasculaires, en particulier bêta-bloquantes.
Or, nous avons maintenant trouvé que les deux composés précédents associés ont des propriétés sy-nergétiques inattendues, permettant de prévoir leur utilisation thérapeutique simultanée.
20 L’invention concerne donc une composition phar maceutique contenant une association d’indapamide et de 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d’addition pharmaceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme 25 racémique ou d’isomère optique, ainsi qu’un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible.
/ Λ
V
- 2 - Γ
Pour la commodité, le 8-(3-tert-butylamino 2-hydro’xypropoxy)-thiachromanne sera désigné ”THPT’’ ci-après.
Etude pharmacologique 5 Les composés étudiés selon l’invention ont été testés sur l’inhibition fonctionnelle de l'adény-late cyclase menbranaire seuls et en association.
• Le globule rouge de pigeon est connu pour sa grande activité adénylate cyclase depuis les travaux de 10 SUTHERLAND et coli. (Adenyl cyclase 1. Distribution, préparation and properties, J. Biol. Chem. (1962) 237 : 1220-1227). Les expériences ont été réalisées sur des fantômes d’érythrocytes (cellules ouvertes) préparés à partir de sang de pigeons Strasser selon la technique de 15 SALESSE R. et GARNIER J., "Effects of drugs on pigeon érythrocyte membrane and asymétrie control of adenylate cyclase by the lipid bilayer" (Biochem. Biophys. Acta (1979) 55¾ : 102-103).
Les suspensions obtenues ont été incubées 20 vingt minutes en tampon hypotonique avec un volume de produit testé à la concentration finale désirée . Les dosages de l’activité adénylate cyclase ont été effectuées selon la .méthode de BIRNBAUMER L. et coli. (J.
Biol. Chem.(1969) 2¾¾ : 2468-3476) et de RAMACHANDRAN J. ; 25 LEE’ V. (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1970) 41 : 358-366).
Les concentrations finales de réactifs étaient ATP 2 m M dont Iji Ci de jk- 32Jp ATP, théophylline 4 m M, phosphoeréatine 10 m M, créatine kinase 0,5 g/1, HgCl2 7,5 m M, trométhamine, HCl ("TRIS", HCl) 10 m M, pH = 7,4 / Λ - 3 - Γ
Le volume total était de 75 microlitres et le
O
nombre de cellules par tube environ 10 .
*
La production d’AMP cyclique (AMPc) était stimulée soit par l’isoprotérénol 0,05 m M en présence 5 de 0,1 m M de GTP, soit par le fluorure de sodium 10 m M. On ajoutait le composé à la concentration finale requise.
La réaction était arrêtée après -15 minutes à 37° C par l’ajout de 300 microlitres d’acide chlorhydrique 0,5 N et un passage de 3 minutes au bain marie 10 bouillant. On retirait ensuite les tubes du bain marie en neutralisant le contenu par 3.Q0 microlitres d’imidazole 1,55 N.
Après centrifugation .(10 mn, 4000 g) 500 micro-litres du surnageant étaient versés sur une colonne 15 d’alumine neutre activée et él-ués par 2,6 ml d’imidazole » 10 m M, pH s 7,5. Ces colonnes ont un rendement en AMPc de 95 ï.
\
La radio-activité des échantillons était mesurée dans un compteur à scintillations "Packard 20 Tricarb", en utilisant l’effet Cérenkov après addition à l’éluat de 10 ml d’une solution aqueuse à 1°/0o d’acide 7-amino 1,3 - naphtalène disulfonique (rendement de comptage 65 %.
Nous avons établi, selon une échelle loga-25 rithmique, trois concentrations au-dessus et trois concentrations au-dessous de la concentration pour laquelle on observe in vitro, sur l’artère mésentérique de rat, une inhibition de moitié de la vasoconstriction 1 Λ Γ - « - induite par la noradrénaline.
Les résultats sont donnés comme la moyenne de trois essais en picomoles d’AMP cyclique produites par minute et par milligramme de phospholipides membranaires.
5 On constate que l'indapamide et le THPT soumis à ce test inhibent l’activation de l’adénylate cyclase stimulée par 1’isoprotérénol ou par le fluorure de sodium : la quantité d’AMPc produit décroît. La nature de l'effet observé sur la production de l'AMPc dépend de la 10 conceritration du composé utilisé. On a déterminé graphiquement la concentration active de chaque composé produisant une inhibition de 25 % (CA2^) et 50 % (CA^q) puis celle de leurs mélanges à 'ces concentrations :
Indapamide (P.M. = 365,89): ^25 = 9 x 10”5 mole/1__________ 15 · CA50 = 3 x 10_1} mole/1 THPT, HCl (P.M. = 331,90)': CA25 = 1,2 x 10~5 mole/1- CA^q = 7 x 10-5 moie/i
On a rassemblé dans le tableau-“ suivant les pourcentages d’inhibition obtenue avec chacun des 1} 2Q mélanges des deux composés à ces concentrations :
TABLEAU
« ^· " ! 1 1 " — ' » -Indapamide 25 % Indapamide 50 % THPT 25 1> 15 % 62 % THPT 50 % 62 % 75 % ~\ / -5-.
π
On constate que l’inhibition obtenue avec le mélange des deux composés est nettement supérieure à celle obtenue avec chacun séparément. Par exemple, avec un , -5 mélangé aux concentrations de 9 x 10 mole/1 d’indapamide 5 et de 1,2 x 10“** mole/1 de THPT, on obtient 45 % d'inhibition, qui n’est atteint que par 2,5 x 10“** mole/1 d’indapamide ou par 5 x 10“-* mole/1 de THPT, c’est à dire environ 3 à 4 fois la quantité nécessaire de chacun des composés pris séparément. Les deux effets correspondant 10 à 25 % d’inhibition se multiplient donc au niveau de l’effet global et aboutissent à une inhibition de 45 % de l’activité de l’enzyme.
Discussion ï 1 Le THPT étant connu commé béta-bloquant, son acti-15 vité inhibitrice sur l’adényl cyclase associée, à un récepteur bêta extra-cellulaire était prévisible. Par contre, il était inattendu qu’un diurétique antihypertenseur tel que l’indapamide possède une activité sami-laire et surtout que l’activité de ces deux composés isoit 20 conjuguée : en effet, la courbe dose/activité de ces composés et en particulier leurs CA25 et CA^q montrent qu’ils agissent en synergie multiplicatrice.
L’AMPe est -un second messager intracellulaire déclanchant la mise en route des fonctions cellulaires. En 25 inhibant l’adényl cyclase, on freine donc tous les états d’hyperactivité cellulaire tels qu’ils existent dans l’hyperthyroïdie, l’hypertension, l’hypersensibilité, etc... En conséquence, l’association des deux composés agissant en synergie selon l’invention est 30 particulièrement indiquée pour le traitement des hyper-activités béta-dépendantes telles qu’on en rencontre dans l’hypertension, en particulier dans les cas - 6 - Γ ! d’hypertension artérielle sévère avec insuffisance rénale, ou bien dans des maladies telle que l’hyperthyroïdie.
Les compositions pharmaceutiques selon l’invention 5 sont de préférence administrées par voie orale, et peuvent être sous forme de comprimés, comprimés enrobés, gelules, suspensions, etc... Elles peuvent contenir en particulier de 0,8 à 3 œg d’indapamide, et de 3 à 12 mg de THPT ou un de ses sels d’addition pharmaceu-10 tiquement acceptables, ainsi que les excipients ou véhicules usuels pour la forme orale, et peuvent être administrés en une ou deux prises journalières.
EXEMPLE : COMPRIME'DE 90 mg.
Indapamide......................................1,25 mg----------- 15 Chlorhydrate de 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne.................... 5,00 mg
Acide stéarique.................................0,90 mg
Carboxymethyl-amidon sodique........ 3,00 mg
Cellulose microcristalline...............;.....33,38 mg 20 Lactose........... 35,75 mg
Hydrogénophosphate de calcium..................10,00 mg
Silice colloïdale...............................0,27 mg
Stéarate de magnésium...........................0,^5 mg
Ce comprimé peut être enrobé.
Claims (3)
1. Composition pharmaceutique contenant une association d1indapamide et de 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d’addition phar- 5 maceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme racémique ou d’isomère optique, ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 1, caractérisée par le fait qu’elle contient de 0,8 à 3 mg d’indapamide et de 3 à 12 mg de : 8-(3-tert-buty- lamino-2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d’addition.
3. Composition pharmaceutique destinée pour l’admi- 15 nistration par voie orale selon: la revendication 2, caractérisée par le fait qu’elle contient 1,25 mg d'indapamide et 5 mg de chlorhydrate de 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-thiachromanne. 1' \ f r r t S. ·, \ \ \ \ Y : ' ' - V\\
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