BE897251A - Compositions pharmaceutiques antihypertensive synergetique - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique contenant une association d'indapamide et de 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition pharmaveutiquement acceptables,chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme racémique ou d'isomère optique ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible. Les deux constituants de cette composition agissent synergétiquement.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Composition pharmaceutique antihypertensive synergétique. Demande de brevet en France n 8212058 du 9 juillet 1982 en sa faveur.
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant une association de deux substances actives, l'indapamide et le 8- (3-tert-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne.
L'indapamide, ou N- (3-sulfamoyl 4-chloro benzamido) 2-methylindoline, ou encore 4-chloro N- (2-méthyl 1- indol inyl) 3-sulfamoyl-benzamide, a été décrit dans l'exemple 1 du brevet français N069. 06023 (publié sous le
EMI2.1
N02. comme diurétique utilisable en particulier dans le traitement de l'hypertension artérielle.
Le 8- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachromanne (ou ses sels d'addition) est décrit dans l'exemple 2 du brevet français NO. 71. 11445 (publié sous le NO 2.092. 004) qui indique des propriétés cardiovasculaires, en particulier bêta-bloquantes.
Or, nous avons maintenant trouvé que les deux composés précédents associés ont des propriétés synergétiques inattendues, permettant de prévoir leur utilisation thérapeutique simultanée.
L'invention concerne donc une composition pharmaceutique contenant une association d'indapamide et de 8- (3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme racémique ou d'isomère optique, ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible.
<Desc/Clms Page number 3>
Pour la commodité, le 8- (3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne sera désigné"THPT"ciaprès.
Etude pharmacologique
Les composés étudiés selon l'invention ont été testés sur l'inhibition fonctionnelle de l'adénylate cyclase menbranaire seuls et en association.
Le globule rouge de pigeon est connu pour sa grande activité adénylate cyclase depuis les travaux de SUTHERLAND et coll. (Adenyl cyclase 1. Distribution, préparation and properties, J. Biol. Chem. (1962) 237 : 1220- 1227). Les expériences ont été réalisées sur des fantômes d'érythrocytes (cellules ouvertes) préparés à partir de sang de pigeons Strasser selon la technique de SALESSE R. et GARNIER J.,"Effects of drugs on pigeon erythrocyte membrane and asymetric control of adenylate cyclase by the lipid bilayer" (Biochem. Biophys. Acta (1979) 554 : 102-103).
Les suspensions obtenues ont été incubées vingt minutes en tampon hypotonique avec un volume de produit testé à la concentration finale désirée. Les dosages de l'activité adénylate cyclase ont été effectuées selon la méthode de BIRNBAUMER L. et coll. (J.
Biol. Chem. (1969) 244 : 2468-3476) et de RAMACHANDRAN J. ; LEE V. (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1970) 41 : 358-366).
Les concentrations finales de réactifs étaient
EMI3.1
ATP 2 m M dont lu Ci de (- J ATP, théophylline 4 m M, , L Ci de [ ?phosphocréatine 10 m M, créatine kinase 0,5 g/l, MgCl2 7,5 m M, trométhamine, HCl ("TRIS", HCl) 10 m M, pH = 7, 4
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Le volume total était de 75 microlitres et le Q nombre de cellules par tube environ 1
La production d'AMP cyclique (AMPc) était stimulée soit par l'isoprotérénol 0,05 m M en présence de 0,1 m M de GTP, soit par le fluorure de sodium 10 m M. On ajoutait le composé à la concentration finale requise.
La réaction était arrêtée après 15 minutes à 370 C par l'ajout de 300 microlitres d'acide chlorhydrique 0,5 N et un passage de 3 minutes au bain marie bouillant. On retirait ensuite les tubes du bain marie en neutralisant le contenu par 3QO microlitres d'imidazole 1,65 N.
Après centrifugation (10 mn, 4000 g) 500 microlitres du surnageant étaient versés sur une colonne d'alumine neutre activée et élués par 2,6 ml d'imidazole 10 m M, pH = 7,5. Ces colonnes ont un rendement en AMPc de 95 %.
La radio-activité des échantillons était mesurée dans un compteur à scintillations"Packard Tricarb", en utilisant l'effet Cerenkov après addition à l'éluat de 10 ml d'une solution aqueuse à 10/00 d'acide 7-amino 1, 3-naphtalène disulfonique (rendement de comptage 65 %.
Nous avons établi, selon une échelle logarithmique, trois concentrations au-dessus et trois concentrations au-dessous de la concentration pour laquelle on observe in vitro, sur l'artère mésentérique de rat, une inhibition de moitié de la vasoconstriction
<Desc/Clms Page number 5>
induite par la noradrénaline.
Les résultats sont donnés comme la moyenne de trois essais en picomoles d'AMP cyclique produites par minute et par milligramme de phospholipides membranaires.
On constate que l'indapamide et le THPT soumis à ce test inhibent l'activation de l'adénylate cyclase stimulée par l'isoprotérénol ou par le fluorure de sodium : la quantité d'AMPc produit décroît. La nature de l'effet observé sur la production de l'AMPc dépend de la concentration du composé utilisé. On a déterminé graphiquement la concentration active de chaque composé produisant une inhibition de 25 % (CA et 50 % (CAsa)
EMI5.1
puis celle de leurs mélanges à Indapamide (P. M. = 89) : CA25 = 9 x 10 CAcQ = 3 x THPT, HCl (P.
M. = 2 x 10-5 CA = 7 x 10'5 On a rassemblé dans le tableau suivant les pourcentages d'inhibition obtenue avec chacun des 4 mélanges des deux composés à ces concentrations :
TABLEAU
EMI5.2
<tb>
<tb> Indapamide <SEP> 25 <SEP> % <SEP> Indapamide <SEP> 50 <SEP> %
<tb> THPT <SEP> 25 <SEP> % <SEP> 45 <SEP> % <SEP> 62 <SEP> % <SEP>
<tb> THPT <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 62 <SEP> % <SEP> 75 <SEP> %
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
On constate que l'inhibition obtenue avec le mélange des deux composés est nettement supérieure à celle obtenue avec chacun séparément.
Par exemple, avec un
EMI6.1
mélange aux concentrations de 9 x et de 1, 2 x 10-5 de THPT, on obtient 5
10-5 mole/l d'indapamided'inhibition, qui n'est atteint que par 2,5 x 10-4 mole/1 d'indapamide ou par 5 x 10-5 mole/1 de THPT, c'est à dire environ 3 à 4 fois la quantité nécessaire de chacun des composés pris séparément. Les deux effets correspondant à 25 % d'inhibition se multiplient donc au niveau de l'effet global et aboutissent à une inhibition de 5 % de l'activité de l'enzyme.
Discussion : 1 Le THPT étant connu comme béta-bloquant, son activité inhibitrice sur l'adényl cyclase associée à un récepteur bêta extra-cellulaire était prévisible. Par contre, il était inattendu qu'un diurétique antihypertenseur tel que l'indapamide possède une activité similaire et surtout que l'activité de ces deux composés soit conjuguée : en effet, la courbe dose/activité de ces composés et en particulier leurs CA25 et CA50 montrent qu'ils agissent en synergie multiplicatrice.
L'AMPc est un second messager intracellulaire déclanchant la mise en route des fonctions cellulaires. En inhibant l'adényl cyclase, on freine donc tous les états d'hyperactivité cellulaire tels qu'ils existent dans l'hyperthyroldie, l'hypertension, l'hypersensibilité, etc... En conséquence, l'association des deux composés agissant en synergie selon l'invention est particulièrement indiquée pour le traitement des hyper-activités bêta-dépendantes telles qu'on en rencontre dans l'hypertension, en particulier dans les cas
<Desc/Clms Page number 7>
d'hypertension artérielle sévère avec insuffisance rénale, ou bien dans des maladies telle que l'hyperthyroïdie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont de préférence administrées par voie orale, et peuvent être sous forme de comprimés, comprimés enrobés, gelules, suspensions, etc... Elles peuvent contenir en particulier de 0,8 à 3 mg d'indapamide, et de 3 à 12 mg de THPT ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les excipients ou véhicules usuels pour la forme orale, et peuvent être administrés en une ou deux prises journalières.
EXEMPLE : COMPRIME'DE 90 mg.
EMI7.1
<tb>
<tb>
Indapamide <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 8- <SEP> (3-tert-butylamino <SEP> 2-hydroxypropoxy)- <SEP>
<tb> thiachromanne.....................................5,00 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> O, <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Carboxymethyl-amidon <SEP> sodique <SEP> 3,00 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 33,38 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 35,75 <SEP> mg
<tb> Hydrogénophosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 10,00 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> O, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
Ce comprimé peut être enrobé.
Claims (3)
- REVENDICATIONS EMI8.1 1. Composition pharmaceutique contenant une association d'indapamide et de 8- propoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition phar- maceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme racémique ou d'isomère optique, ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible.
- 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,8 à 3 mg d'indapamide et de 3 à 12 mg de : 8- (3-tert-buty- lamino-2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition.
- 3. Composition pharmaceutique destinée pour l'administration par voie orale selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient 1,25 mg d'indapamide et 5 mg de chlorhydrate de 8- (3-tert-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-thiachromanne.
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