LU85035A1 - Derives d'amides d'acides amines,leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet des dérivés d'acides aminés ainsi que les sels de ces dérivés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharma- * ceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur 5 méthode d'utilisation.

Les dérivés de l'invention répondent à la formule générale I : 10 R. ?2 Λ

>-(CH)„-C^ I

R{ " ^NH2 dans laquelle : 15 R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C4, Cg, c6» C7’ C8* C9* C10* CH* C12* - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, substitué par un noyau phënyle ou phénoxy éventuellement sub- 20 stitués par un ou deux radicaux alkyles linëraires ou ramifiés C^, C^, Cg, C4> par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^ C2, Cg, C4 ou par un ou deux ~ atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; - un radical acyle linéaire ou ramifié C^, C2, Cg, C4» Cg “* 25 .substitué par un noyau phënyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cj, C2* C3* C4* par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou * ramifiés Cj, C2, Cg, C4 ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; 30 représente : - de 1'hydrogène ; - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C4, Cg, Cg, Γ C Γ C · ο?, c8, tg, c10, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C4 substitué 35 par un noyau phënyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C^ C2, Cg, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, C-, C. ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, % « 3 le chlore ou le brome; - un radical acyle linéaire ou ramifié C^, C2, C3, C4, c5* C6» C7* C8» C9» C10; * - un radical acyle linéaire ou ramifié C^, C2, C3, C4, 5 C5 substitué par un noyau phényle éventuellement sub stitué par un ou deux radicaux alky.les linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, C4 ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; 10 R2 représente de l'hydrogène si n possède les valeurs 3, 4 ou 5, si n a la valeur 1, R2 est représenté par les formules II, III ou IV : 1=· O"*’ OUfCV R3°0CH2-

H

II III IV

20 dans la formule IV, R3 représente : - de l'hydrogène; - - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, Cg; - un radical acyle linéaire ou ramifié C^, C2, C3 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par ·" 25 unou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés Cp C2, C3, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; ainsi que les sels de ces composés formés avec des acides 3q pharmaceutiquement utilisables.

Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle R représente ; - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg; - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué 35 par un noyau phényle éventuellement substitué par un // 1 » 4 radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore; - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg-C4 substitué par un noyau phênyle éventuellement substitué par un i radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore; v 5 Rj représente : - de 1‘hydrogène ; - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg; - un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^ substitué par un noyau phênyle éventuellement substitué par un 10 radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C8; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un noyau phênyle éventuellement substitué par un radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore; 15 R2 représente de l'hydrogène et n a la valeur 3.

Selon une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des dérivés de formule I dans laquelle : R représente : 20 - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg·, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un noyau phênyle éventuellement substitué par un radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué 25 par un noyau phênyle éventuellement substitué par un radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore;

Rj représente : * - de 11 hydrogène ; - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg·, 30 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C^C^ substitué par un noyau phênyle éventuellement substitué par un radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore; - un radical acyle linéaire ou ramifié C^-Cg; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C4, substitué 35 par un noyau phênyle éventuellement substitué par un 1 » 5

radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore; n a la valeur 1 et R2 est représenté par les formules II, III ou IV

* <QC>V ζχ^™2' «

II H IV

III

10 dans la formule IV, R3 représente : - de 11 hydrogène ; - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg-C^; - un radical acyle linéaire ou ramifié Cj-C3, substitué par un noyau phényle, éventuellement substitué par un 15 radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore.

Une classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg·, 20 - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-C^ substitué par un noyau phényle; - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg-C4 substitué par un noyau phényle;

Rx et R2 représentent de l'hydrogène et n a la valeur 3. 25

Une autre classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C3-Cg; - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-C^ substitué 30 par un noyau phényle; - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg-C^ substitué par un noyau phényle R^ représente de l'hydrogène; n a la valeur 1 et Rg est représenté par la formule II.

\ » 6

Une troisième classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg; - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué 5 par un noyau phényle; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2“C4 substitué par un noyau phényle.

Ri représente de l'hydrogëne; • ^ n a la valeur 1 et R2 est représenté par la formule III.

10

Une quatrième classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg; - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C^ substitué 15 par un noyau phényle; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2~substitué par un noyau phényle; R^ représente de l'hydrogène; n a la valeur 1 et R2 est représenté par la formule IV 20 dans laquelle R3 représente : - de 11 hydrogène; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C5; - un radical acyle linéaire ou ramifié C^-Cj substitué par un noyau phényle.

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Une cinquième classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg; - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C^ substitué 30 par un noyau phényle; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C^ substitué par un noyau phényle;

Rl et R2 représente de l'hydrogëne et n a les valeurs 4 ou 5.

// t 7

Des exemples de composés suivant l'invention sont : - a-n.butylami no-4-hydroxybenzènepropanamide, - a-n.hexylamino-4-hydroxybenzënepropanamide, - 4-hydroxy-a-(4-phênylbutyl)aminobenzènepropanamide, 5 - a-n.pentylaminobenzènepropanamide, - a-n.heptylamino-lH-indole-3-propanamide, - 4-(di-n.pentylamino)butanamide, - 4-n.pentylaminobutanamide, - 5-n.pentylaminopentanamide.

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Si les dérivés de formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédés usuels, en bases libres ou en sels d'addition avec d'autres acides.

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Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfuri-20 que ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques,*cycloaliphati-ques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, car-boxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconi-25 que, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthrani1ique, hydroxybenzoïque, salicylique, phênylacëtique, mandëlique, embonique, mé-thanesulfonique, éthanesulfonique, pantothënique, toluê-30 nesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique, stéarique, alginique, ß-hydroxybutyrique, oxalique, malo-nique, gaiactarique, galacturonique.

Les composés de formule I peuvent posséder un ou plusieurs 35 atomes de carbone asymétriques et sont donc susceptibles 8 d'exister sous forme d'îsomêres optiques, de racémi-ques ou de diastërëoisomêres; toutes ces formes font partie de la présente invention. Les isomères optiques peuvent être obtenus par synthèse stéréospécifique ou 5 stëréosëlective ou encore par résolution des racêmiques selon des procédés classiques : par exemple, par formation de sels diastërëoisomêres par l'action d'acides optiquement actifs comme les acides tartrique, diacëtyl-tartrique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluoyl-10 tartrique et séparation du mélange de diastërëoisomêres par exemple par cristallisation fractionnée suivie de la libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.

15 Les composés actifs de formule I peuvent également être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement actifs. C'est particulièrement le cas pour les dérivés de formule I dans lesquels n a la valeur 1; les produits de départ sont alors, de préférence, des acides aminés 20 naturels tels que la tyrosine, le tryptophan et la phênyl-alanine.

Les dérivés de 11invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréo-25 isomères quelles qu'en soient les proportions relatives soit sous forme de couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme k de composés optiquement purs.

30 Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'affections neurologiques, psychiatriques ou cardiovasculaires comme, par exemple, 1'épilepsie, la dépression, les dyskinésies comme la maladie de Parkinson, l'hypertension, l'hypotension, les troubles du sommeil, ...

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i 9

La présente invention couvre également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I et/ou un sel avec un excipient pharmaceutique. Ces 5 compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale.

Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées 10 sous forme de comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés , poudres, sirops, suspensions ou émulsions.

Les formes sèches orales comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique.

15 Ces additifs et excipients peuvent être des véhicules solides, pulvérulents, tels que, par exemple, du lactose, du saccharose, du sorbitol, du manitol, de l'amidon tel que l'amidon de pomme de terre, de l'amidon de maïs, de 1'amylopectine, de la cellulose ou de la gélatine, 20 des agents antifrottement tels que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, des cires de polyéthylèneglycol ou des matières analogues, des agents de désintégration, des agents liants, des agents de conservation ainsi que des colorants.

25

De telles préparations peuvent également être effectuées de façon à moduler dans le temps la désintégration et, * par conséquent, la durée d'action du principe actif.

30 Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents édulcorants, comme le dextrose ou le glycërol, d'agents parfumants, comme la vanilline et elles peuvent aussi contenir des agents épaississants., des agents mouillants, des agents 35 de conservation et des colorants.

A

I · 10

Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent ^ contenir des agents émulsifiants, parfumants, dis persants, adoucissants et antioxydants.

5

Four l'administration parentérale, on utilise comme * véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone, de l'huile d'arachide, de l'oléa- te d'éthyle, ___ Ces solutions injectables aqueuses 10 ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants.

L'administration rectale se fait sous forme de suppositoires ou de gels. Le véhicule des suppositoires 15 est le beurre de cacao ou des triglycérides semisynthë-tiques. Les gels sont réalisés, par exemple, au départ d'eau, de carbopol et d'amines. Ces formes galéniques peuvent également contenir d'autres excipients comme des agents de conservation.

20 Les composés de l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous. Dans les cas où les procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent 25 à leur préparation font egalement partie de la présente invention.

*

Procédé A.

D'après cette manière de procéder, l'amine V est conver-30 tie en dérivé de formule I :

R. ?2 R ?2 J

rN-(cH) -z -^ >-(ch> -c^

Rf " Rj^ n ^NH2

35 v I

/! I < 11 R, Rp R2» n sont te^s que définis précédemment et Z représente une fonction amide ou une fonction qui, par l'action d'un réactif approprié, peut être transformée en fonction ami-* de, par exemple la fonction acide carboxylique (-CÛ0H), 5 la foncti0n ni tri 1e (-CN), la fonction ester (-C00R1) dans laquelle R' représente un radical alkyle (C^-Cg) ou un radical phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile,

^NH

10 une fonction amidine (-C ), une fonction halogénure XNH0

/0 L

d'acide (C^ ), où X représente un halogène comme le chlore ou le brome ou encore une fonction anhydride.

15 Z peut également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme, par exemple, le groupement /NS- trichloromëthyle ou une oxazoline (< Γ ).

20 Le passage du produit V au produit I, c'est-à-dire la conversion d'un précurseur d'amide en amide se fait par des réactions classiques très bien documentées en chimie comme par exemple : a) - conversion d'un acide carboxylique en amide.

25 Plusieurs procédés permettent d'effectuer cette trans formation chimique.

Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en » présence de l'amine, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même que l'action d'un agent 30 de déshydratation tel que le P2^5*

Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'ammoniac. La conversion de l'acide en halogénure d'acide se fait souvent sans sol-35 vant avec du chlorure de thionyle, du pentachloru»*e 1 12 de phosphore ou de l'oxychlorure de phosphore. Les bromures correspondants peuvent également être utilisés. Pour que la réaction soit complète, il est sou-vent utile de chauffer le mélange réactionnel à une - 5 température comprise entre 50 et 150°C. Si un sol vant est utile pour le déroulement de la réaction, ce sera un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou les éthers comme l'éther diéthylique.

10

La réaction entre l'halogénure d'acide et l'ammoniac se fait en refroidissant le mélange réactionnel à une température comprise entre 0°C et -50°C, en introduisant un excès d'ammoniaque (au moins 2 équivalents).

15 Classiquement, le chlorure d'acide est ajouté à l'am moniac en solution, dans un solvant organique inerte tel que ceux définis ci-dessus ou en solution dans l'eau. Une autre façon de réaliser la réaction consiste à faire barboter un courant d'ammoniac dans une 20 solution de chlorure d'acide, refroidie dans un bain réfrigérant.

Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et l'ammoniac en 25 _ présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé, par exemple, en synthèse peptidique. Il existe actuellement énormément de réactifs de couplage comme, par ^ exemple, la dicyclohexylcarbodiimide, la N-éthyl-N‘- 3-diméthylaminopropylcarbodiimide, des phosphines, des , 30 phosphites, le tétrachlorure de silicium ou de titane.

b)- conversion d'un nitrile en amide.

Les nitriles peuvent être hydrolysés en amides soit en milieu acide, soit en milieu basique.

35 Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide formique en λ « · 13 absence de solvant, l'acide acétique en présence de trifluorure de bore. Dans la plupart des cas, k il est avantageux de chauffer le mélange réaction nel à des températures pouvant atteindre 200°C.

V 5 Une autre façon de convertir un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile par de l'acide chlorhydrique dans un alcool comme l'éthanol. Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui se transforme thermiquement en amide.

10 Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, on utilise dans ce cas, une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. Avantageusement, la présence d'eau oxygénée facilite la réaction d'hydrolyse. La demanderesse a mis 15 au point un procédé original d'hydrolyse de nitrile qui consiste à ajouter à l'équivalent de nitrile, 1 équivalent de chlorure cuivrique et à effectuer la réaction dans une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin à pH voisin de 10 et ce, à une tempéra-20 ture comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.

Une autre méthode d'hydrolyse basique très classique de nitriles se déroule en utilisant de 1'hydroxyde de métal alcalin, de préférence de 1'hydroxyde de 25 potassium, dans le t-butanol.

c) - conversion d'un ester en amide.

L'aminolyse d'un ester se fait classiquement soit ^ dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte.

30 Comme exemple de solvant utilisable, on peut citer un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène, un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou l'éther de pétrole, un hydrocarbure halogëné comme le dichloromêtha.ne ou le chloroforme.

« · 14

La présence de base forte peut être indispensable dans le cas de réaction avec des amines peu basiques ou stériquement encombrées.

La réaction ci-dessus peut être conduite à une tem-5 pérature comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

d) - conversion d'une amidine en amide.

Cette réaction se fait principalement par hydrolyse 10 acide en milieu aqueux ou alcoolique. L'acide peut être inorganique comme 1‘acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acétique.

Cette réaction se produit à une température comprise entre la température ambiante et" la température de 15 reflux du mélange réactionnel.

e) - Lorsque le groupe Z de la formule générale représente un précurseur d'acide carboxylique tel qu'un groupement trichlorométhyle ou un oxazoline, la transforma-20 tion en acide carboxylique est conduite soit dans l’eau, soit dans un solvant organique i-nerte en présence d’acide. Par un solvant organique inerte, on entend un solvant comme un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, chloré ou non comme, par exemple, le ben-25 zêne, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane ou un éther comme l'éther diëthylique, le tëtrahydro-furanne ou le dioxanne.

Comme acide, on utilise généralement un acide minéral ^ comme les hydracides halogënés, l'acide sulfurique, 30 concentré ou dilué, l'acide nitrique, concentré ou dilué, l'acide phosphorique ou un acide organique comme l'acide acétique. La température de la réaction est comprise entre 0°C et 150°C et, de préférence, entre 50 et 100°C.

35 Dans certains cas, il peut être avantageux de ne pas effectuer la transformation directe de Z en amide

B

« « 15 (-C^ ) mais de transformer une valeur de Z en ^nh2 une autre avant d'engendrer la fonction amide. Les „ 5 procédés permettant ces transformations sont bien connus de la littérature et nous les passerons rapidement en revue : - transformation d'un acide en ester et vice versa. L'estérification d'un acide est une réaction très 10 générale qui peut se produire de multiples façons.

Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d‘un catalyseur acide comme de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluènesulfonique. Cette réaction 15 se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès.

Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme et le tétrachlorure 20 de carbone ou un hydrocarbure aromatique ou alipha tique comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La température est comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.

25 Une autre façon de procéder consiste àdistiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. Les conditions de réaction sont iden-* tiques à celles décrites ci-dessus à l'exception du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé 30 en large excès.

L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions similaires à la réaction d'estérification mais, dans ce cas, l'un des réactifs, en l'occurence * * 16 l'eau, est engagé en très large excès. Les conditions de catalyse et de température sont » les mêmes que pour l'estérification.

- transformation d'un nitrile en ester.

5 La transformation d'un nitrile en ester se fait en opposant le nitrile à un alcool en milieu acide. Beaucoup de catalyseurs ont été décrits comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, 10 l'acide p-toluênesulfonique ou l'acide naphta- lènesulfonique. L'alcool peut être utilisé comme solvant ou tout autre solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés ou les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. La 15 réaction se déroule à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du solvant.

Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui est converti en ester par hydrolyse.

20 - transformation d'un nitrile en acide. L'hydrolyse d'un nitrile en acide carboxylique se fait en milieu acide ou en milieu basique. Comme acide, on utilise généralement un hydra- 25 eide halogêné comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou un oxacide comme l'aci-k de sulfurique ou l'acide nitrique. Comme base, on emploie un hydroxyde de métal alcalin comme 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potas-30 sium. Cette hydrolyse se produit dans l'eau et à reflux durant plusieurs heures.

17 - transformation d'un nitrile en amidîne.

La conversion d'un nitrile en amidine se fait * en mettant en réaction le nitrile avec une amine.

Il est souvent avantageux d'activer un des réac- ' 5 tifs de façon à obtenir 1'amidine avec un meil leur rendement. Une forme activée de nitrile peut être un iminoéther ou encore un iminohalo-génure. L'amine peut être activée sous forme de sel avec un métal alcalin ou al calino-terreux.

10 Dans ces conditions, les amidines sont obtenues avec de bons rendements.

Pour une meilleure compréhension du procédé, les principales voies d'accès aux dérivés V sont décrites ci-15 après.

I. SYNTHESE DU COMPOSE V.

1. La dérivé V peut être obtenu aux dépens du produit VI, par alkylation ou acylation.

20 I 2

R - NH - (CH)n - Z ____R_X R

·\ !2

VI N - (CH) - Z

y n

-ou *2 E1 25 R, - HH - (CH) - Z ""S* V

1 n R, Rj, R,> et n ont été définis précédemment cependant, * dans ce cas, R^ ne représente pas de l’hydrogène. X représente un bon nucléofuge comme un halogène, tel que le * 30 chlore, le brome ou l'iode, un groupement tosyle ou mé-syle ou un groupement acyloxy.

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichlorométhane, dans un alcool tel que le.mêthanol ou l'éthanol, dans un hydro-35 carbure saturé ou aromatique tel que l'éther de pétrole, /7 m 1 * * 18 le benzène, le toluène.

La réaction se déroule soit à température ambiante soit 2 ä une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Avantageusement, la réaction peut 5 être effectuée en présence de base organique telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N-dimëthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux 4 ou de chaux finement pulvérisée.

10

Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous : R ?2 Rn *2

> - H + X - (CH) - Z -N - (CH) - Z

R( n R( n 15 1 1

On constatera que la réaction ci-dessus et la réaction précédente sont 2 réactions d'alkylation ou d'acylation d'une amine secondaire en amine tertiaire. Il va de soi que les conditions opératoires pour ces 2 réactions sont 20 tout-à-fait comparables.

Si, dans le produit de l'invention désiré, R et Rj représentent un radical alkyle ou si le substituant R^ a été introduit par acylation de l'amine, il faut réduire 25 l'amide formée en amine. De nombreux~procédés sont décrits pour effectuer une telle réduction; mentionnons, à titre d'exemple, l'hydrogénation en présence de nickel de Raney ou de chromite cuivrique dans des solvants inertes comme les alcools inférieurs tels que le métha-30 nol ou l'éthanol ou encore l'acide acétique; la réduction par l'hydrure de lithium ou d'aluminium dans des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

35 II est évident que dans le choix des conditions de réduction, il faut veiller à préserver la fo rctionalité du * ·

J

groupe Z.

2. Une variante peut être schématisée comme suit : R? R v R9 5 i NH R ^

HO-(CH)-CN Rf N-(CH)—Z

n --=-► VII V (Z = CN).

R, R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus.

Lorsque n a la valeur 1, le dérivé VII est une cyanhydrine qui peut être synthétisée préalablement ou formée in situ au départ d'un aldéhyde (Rg-CHO) et d'un cyanure minéral ou organique comme le cyanure de sodium ou de potassium ou 15 le cyanure de triméthylsilyle ou encore un cyanure d'alkyla-' luminium ou d'alkylammonium.

La condensation de l'amine sur la cyanhydrine se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures 2Q chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique tel que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou encore u-n éther comme l'éther diéthylique ou le dioxanne. Pour obtenir un bon rendement, il est parfois avantageux de travailler à une 25 température comprise entre 20°C et 120°C.

Un acide catalyse la réaction : on choisira, par exemple, un hydracide halogène, comme l'acide chlorhydrique ou un oxacide comme l'acide sulfurique ou un acide organique comme l'acide p-toluènesulfonique .

30

Lorsque n a les valeurs 3, 4 ou 5, le dérivé VII est un hydroxynitri le qui peut être obtenu, par exemple, au départ d'un halogénoalcool par substitution de l'atome d'halogène par un cyanure minéral ou organique tel que ceux qui ont été cités ci-dessus. Cette réaction de substitution se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou un rv 0 * 20 hydrocarbure aromatique ou aliphatique tel que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou encore un éther comme l'éther diéthylique ou le dioxanne. Cette réaction se déroule avantageusement à une température comprise entre la 5 température ambiante et la température de reflux de la solution.

La réaction entre un sel d'iminium VIII et un cyanure IX procède de la même façon.

- 10 R\ © /H . R ?2 N = Cv + CN N-(CH) -CN hydrolyse

Rf " - 15

VIII IX

Rs ?2 N-(CH)n-Z --1 20 R, Rj, R£ et Z sont tels que définis précédemment et n a la valeur 1.

L'addition de cyanure IX sur le sel d'iminium VIII se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichloromë-25 thane ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. Il est avantageux de travailler à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.

* Selon les conditions d'hydrolyse, Z sera un acide carbo- 30 xylique, un amide, un ester ou une amidine.

= 3. Une troisième variante qui permet d'accéder au dérivé V lorsque n a la valeur 1 est représentée par le schéma qui suit :

Base Θ

R?CH9Z -b-aJ.e...^ R CHZ -► N - CH - Z

K Rf i ^N-OAlk K2

K

X XI XII V / « « 21 R, R^ , R2 et Z sont tels que définis dans la formule générale et dans les procédés ci-dessus tandis que Alk représente un radical alkyle inférieur C^-C^.

Le dérivé X est transformé en anion XI par une base forte 5 dans un solvant organique inerte. La base utilisée peut être un alcoolate, comme le t-butylate de potassium ou un amidure comme l'amidure de sodium ou de lithium, ou encore une base complexe, appelée communément "base de Caubère" et qui est un mélange d'amidure et d'alcoolate. Le solvant 10 organique est un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, comme le benzène, le toluène ou de l'éther de pétrole.

La température de la réaction peut être comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant selon la réactivité du substrat.

15 . L'anion du dérivé X est alors mis en présence d'un dérivé 0-alkylé de 11hydroxylamine XII de façon à former le produit V. Cette réaction de substitution se fait dans un solvant organique inerte et à une température comprise 20 entre -20°C et la température de reflux du solvant.

4. Selon cette façon de procéder, valable uniquement dans le cas où Z représente le groupe nitrile (-CN) et lorsque n a la valeur 1, le dérivé V est obtenu aux dépens d'une 25 ënamine XIII par addition d'acide cyanhydrique.

R. ,H R ?2

- *;C = C. Jt + HCN -». -(CH)„ - Z

R/ R/' " 5 ''R. 1

« X

30 XIII V (Z = CN)

R, R^ et R^ ont les valeurs définies précédemment tandis R

35 que ^NCH représente le substituant R?.

D / C

K5

H

Λ « 22 L'acide cyanhydrique peut être additionné comme tel ou synthétisé in situ. Cette réaction d'addition se fait Ä dans un solvant organique inerte, de préférence légère ment polaire tel que les hydrocarbures chlorés comme le 5 chloroforme ou le dichlorométhane ou encore dans l'acë-tonitrile et à une température comprise entre la tempéra- * ture ambiante et la température de reflux du solvant.

5. Ce procédé consiste en la réduction de la double liai-10 son carbone-carbone d'une α-cyanoënamine XIV.

R ΓΝ d = C^ /R —reduction^ \N _ (CH) _ z R/ R/ " 5 Rx 15 XIV V (Z = CN) R, R^ et R^ sont tels que définis dans la formule générale, R.

n a la valeur 1 et CH représente le substituant R0.

20 L

La réduction de la double liaison carbone-carbone se fait . classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant I la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On 25 peut citer comme catalyseurs le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine ou encore le palladium sur carbone. „ La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'ëtha-• nol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique 30 glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression supérieure à celle-ci. La réduction peut encore se faire par des hy-drures comme le borohydrure de sodium, avantageusement en présence d'un acide de Lewis ou par du diborane dans 23 φ i des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, la diglyme, le tëtrahydrofuranne ou le dioxanne.

Les conditions de réduction doivent être choisies judicieusement de façon à préserver le groupement nitrile.

" 5 Notons enfin que la littérature récente décrit des voies d'accès très générales aux α-cyanoénamines XIV (voir J. Toye et L. Ghosez, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97(0), 2276-7).

6. Une autre voie d'accès au dérivé V est caractérisée par la formation d'un sel d'iminium intermédiaire XV au 10 départ d'une amine et d'un composé carbonylé XVI.

La réduction du sel d'iminium conduit au dérivé V.

S ?2 R.© /R2

'NH + R,C-(CH)„ . - Z -» -Z

15 R1 R1 <?H>n-l XV! χν R2 réduction

V

20 ! rx h \ N-(CH)n-z R1

V

' 25

La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé XVI se fait classiquement dans un solvant organique inerte, * de préférence non miscible a l'eau tel que le benzène ou le toluène. Avantageusement, la réaction est catalysée * 30 par un acide organique ou minéral.

L'acide p-toluènesulfonique est très couramment utilisé pour jouer ce rôle catalytique.

/ * * 24

La réduction se fait en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde - de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme le mëthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'aci-5 de acétique glacial et cela, à la pression ordinaire et plus avantageusement à pression plus élevée soit encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le mëthanol ou 1'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther 10 ou le tëtrahydrofuranne.

Il va de soi que la méthode de réduction du sel d'inminium sera choisie de façon à garder intacte la fonctionnalité du groupe Z. En choisissant différemment les réactifs, on peut écrire une variante de ce procédé qui permet 15 d'arriver au produit V en passant par des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions chimiques que ci-dessus.

V '2 H+ V 'Â '2

= 0 + R.NH-(CH) - Z ► C = rP-(CH) - Z

R/ n Rr n 20 7 7

XVII XVIII . XIX

réduction

R I

6m:h

’ ' 25 R7 RXCH>n-Z

R1 Ä 1*2 et Z possèdent les significations données précédemment tandis que les groupements Rß et Ry possèdent des valeurs

R

30 telles que ^ CH est équivalent à R.

ν' Λ « * 25

La condensation du dérivé carbonylé XVII sur 1‘amine XVIII et la réduction du sel d'iminium XIX se font dans les conditions déjà décrites.

5 La variante décrite ci-dessus au départ du dérivé XVIII est particulièrement avantageuse lorsque n a la valeur 1 et lorsque Z représente la fonction carboxyle. Dans ce cas, en effet, le réactif de départ est un acide aminé naturel optiquement actif. La synthèse au départ de cet 10 acide aminé implique deux transformations chimiques : la substitution de l'atome d'azote d’une part et la transformation du groupe carboxyle en carboxamide, d'autre part. Ces 2 réactions peuvent se produire dans n'importe quel ordre, c'est-à-dire : on peut d'abord sub-15 stituer l'atome d'azote puis transformer la fonction carboxyle en carboxamide ou on peut d'abord synthétiser l'amide au départ de l'acide aminé puis substituer l'atome d'azote de la fonction amine.

20 Comme le réactif de départ est un acide aminé naturel optiquement actif, il va de soi que si l'o.n désire obtenir un dérivé de formule I optiquement actif, les réactifs engagés dans ces synthèses seront non racëmisants et les réactions se feront dans des conditions non racë-25 misantes.

Les acides aminés étant des molécules bifonctionnelles, *' il est évident que, pour éviter des réactions secondaires sur la fonction qui ne doit pas réagir, on utilise des 30 groupes protecteurs ou des intermédiaires couramment utilisés en synthèse peptidique.

C'est ainsi, par exemple, que pour transformer un acide aminé en α-aminoamide, on passe souvent par un intermé-35 diaire appelé "anhydride de Leuchs", représenté par la formule XX.

* i 26 h A”

5 XX

Ce composé est classiquement obtenu par l'action du phosgène sur l'acide aminé. Cette réaction se produit dans des solvants organiques inertes tels que les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques (benzène, toluène 10 éther de pétrole, hexane, ...) ou tels que les éthers (éther diëthylique, tétrahydrofuranne, ___).

Il est souvent avantageux de chauffer légèrement le mélange réactionnel de façon à activer la réaction.

L'anhydride de Leuchs est ensuite converti en a-amîno 15 amide par réaction d'une solution concentrée d'ammmonia-que. Cette réaction se déroule généralement à température ambiante mais, dans certains cas, il peut être avantageux de chauffer légèrement le mélange réactionnel.

20 La littérature scientifique dans le domaine des acides aminés renseigne de nombreux groupes protecteurs utilisables en synthèse peptidique, (voir par exemple "The peptides, Analysis, Synthesis, Bvology"’Vol. 3 "Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis", Ed. E. Gross 25 and «3. Meienhofer, Academie Press, 1981). Tous ces groupes protecteurs peuvent être utilisés dans le cas présent.

-P- II. SYNTHESE DU COMPOSE VI.

30 Le réactif VI qui sert de point de départ au premier procédé de synthèse des acides aminés de l'invention peut être obtenu selon diverses voies.

1. Une première voie de synthèse et sa variante sont ä 35 rapprocher de l'alkylation ou de l'acylation de l'amine secondaire en amine tertiaire décrite dans le paragraphe - i a. /7 * < 27 r2 r2

RX + H2N - (CH)n - Z -^ R - NH -(CH)n - Z

VI

5 ou R 2 R 2

RNH2 + X - (CH)n - Z -^ R - NH -(CH)n - Z

VI

10 R, r2, Z et n sont définis précédemment tandis que la nature de X a été précisée dans le procédé 1.1.

L'alkylation ou l'acylation d'une amine primaire en amine secondaire se produisent de la même façon et sensiblement dans les mêmes conditions que l'alkylation et l'acylation 15 d'une amine secondaire en amine tertiaire; les conditions expérimentales décrites dans le paragraphe I.I., peuvent aisément s'appliquer, avec succès, à la réaction présentement décrite.

20 2. Les variantes décrites sous les paragraphes 1.2 et 1.3 sont également applicables à la synthèse du dérivé VI mais dans ce cas, l'amine utilisée est une amine primaire, c'est-à-dire, Rj représente de l'hydrogène.

25 Les variantes décrites sous le paragraphe 1.6 sont également applicables à la synthèse du dérivé VI mais il £ faut remarquer que les produits intermédiaires formés sont alors des imines et non plus des sels d'iminium.

Les conditions de réduction des imines sont comparables 30 aux conditions utilisées pour réduire les sels d'iminium.

f/\ fi • i 28 3. Selon cette voie de synthèse, valable uniquement lorsque Z représente un groupe carboxylique (-C00H) et lorsque n * a la valeur 1, un dérivé de la créatinine XXI est mis en présence d'un aldéhyde XXII, le produit XXIII ainsi obte-5 nu est ensuite réduit et hydrolysê en dérivé VI.

f8

°T~\ °MC H

H-N Jl-R + r8CH0 -►H-N N-R-

10 X T

nH réduction

XXI XXII XXIII

0 ch2r8 15 hydrolyse ^ RNH-(CH)n-Z^- H_N/ \ VI (Z=C00H) Ik

nH

XXIV

Dans ce schéma, R, R2 et Z possèdent les valeurs définies 20 précédemment tandis que le substituant RgCH2 possède les valeurs du radical R,,.

La condensation de l'aldéhyde XXII sur le composé hétérocyclique XXI se fait dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme 25 ou le dich!orométhane, les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol; les hydrocarbures aromatiques ou * , aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, les éthers aliphatiques ou cycliques ou encore le diméthylformamide.

30 La température de la réaction peut être choisie dans une large gamme de températures mais on conduit normalement cette réaction à une température comprise entre la température ordinaire et 100°C. La présence de base est indispensable au déroulement de la réaction. La base peut 35 être une base minérale comme les hydroxydes de métaux y

H

• * 29 alcalins ou alcalino-terreux ou organique comme la pyrri-dine, la triéthylamine ou le sel d'un acide carboxylique comme l'acétate de sodium.

4»

La réduction de la double liaison carbone-carbone du com-5 posé XXIII se fait classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant à la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On peut citer comme catalyseurs le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine ou encore le 10 palladium sur carbone. La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le mëthanol ou l'éthanol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression 15 supérieure. La réduction peut encore se faire par des • hydrures comme le borohydrure de sodium, avantageusement en présence d'un acide de Lewis ou par du diborane dans des solvants tels que le mëthanol, l'éthanol, le diglyme, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

20 L'hydrolyse du dérivé XXIV se produit en milieu aqueux ou dans un solvant organique inerte. La présence d'aci-’ de est indispensable pour mener à bien cette réaction.

L'acide peut être minéral comme l'acide chlorhydrique •'25 ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acétique ou l'acide p-toluênesulfonique.

En changeant 1'hétérocycle de départ, on peut arriver au - dérivé VI en gardant la séquence de réaction et les condi tions expérimentales. On peut ainsi partir d'un hydan-30 toïne XXV, d'une thiohydantoîne XXVI, d'une dioxopipé-razine XXVII ou d'une 2-thiono-5-oxo-thiazolidine XXVIII.

ί * 4 30 0 .0 J ,ο M ri Λ'ί-Η ri

4 R-N NH R-N NH R-N.J R-N S

Y y i ï 5

XXV XXVI XXVII XXVIII

6. Une autre voie d'accès au produit VI, également valable uniquement lorsque Z représente un groupe carboxylique 10 (-C00H) et lorsque n a la valeur 1 met en oeuvre une amine et un aldéhyde α-carbonylë XXIX selon le schéma : 0 0

« n R SH

RNH2 + R2C-C-H -R-NH-CH-Z

15 . R2 XXIX VI (Z=C00H) L'amination oxydo-réductrice du composé glyoxalique XXIX se fait soit en solution aqueuse, soit dans un solvant 20 organique inerte choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichloro-méthane ou parmi les alcools inférieurs comme le mëthanol ou î'éthanol ou encore parmi les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther 25 de pétrole. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre la température normale et la * température de reflux du solvant.

Avantageusement, un thiol (R"SH) sera introduit dans le mélange réactionnel comme catalyseur (R" représente un 30 radical alkyle inférieur C^-C^ ou un noyau phényle).

iï * F !

N

* * 31

Procécé B.

Ce procédé consiste en l'ouverture d'une lactame XXX sous * l'action d'une base. Ladite lactame XXX est classiquement obtenue au départ de la lactone XXXI selon le schéma : s 5 R2-(-W0 _^ R2(CH^/° ï MNH2

10 XXXI R

XXX

^2 0 I c s* U

RNH-(CH) n xnh2

15 . I

R, et n ont été définis précédemment, M représente un cation monovalent, tel que d'un métal alcalin.

La conversion de la lactone en lactame se fait dans un 20 solvant organique inerte, comme les solvants chlorés tels que le chloroforme ou le dichloromêthane, comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques tels que le benzène, le toluène et les différentes fractions de l'éther de pétrole ou comme les alcools tels que le méthanol ou l'éthanol.

25 D'autres solvants peuvent également convenir, citons, à titre d'exemple, 1’acétonitrile ou l'eau.

Ä

Cette réaction se déroule généralement à une température comprise entre la température de chambre et la tempéra-30 ture de reflux de la solution. Avantageusement, cette réaction est menée à la température de reflux.

/ / / i Λ * 32 L'ouverture de la lactame sous l'action d'un amidure se réalise dans un solvant organique inerte tel que les éthers, les alcools, les solvants chlorés, les hydrocarbures ou dans l'eau. Cette réaction peut se dérouler à 5 température de chambre mais avantageusement, elle sera conduite à la température de reflux de la solution.

Procédé C.

Selon ce procédé, un aldéhyde et une amine sont opposés à 10 un isonitrile XXXII en présence d'un acide carboxylique.

R r 0 R„CH0 + \ - H -xN-CH-C-NHRq

2 «f R9N *c Ri L

XXXII L

15 R, R^ et R£ sont tels que définis précédemment, Rg est un groupe protecteur remplaçable par un atome d'hydrogène.

La condensation de l'amine sur l'aldéhyde se fait dans les mêmes conditions générales que pour la synthèse des imines.

Ces conditions ont été décrites dans le paragraphe II.3.

20 L'addition de l'isonitrile se fait dans un 'solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou comme les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dich!orométhane ou comme les éthers, cycliques ou non.

25 La température à laquelle se déroule la réaction est adaptée à la réactivité des réactifs : si la réaction est fortement exothermique, il peut être utile de refroidir le mélange réactionnel dans un bain de glace ou dans un bain réfrigérant à base, par exemple, de carboglace; si, par contre, Ê « * 33 la réaction est très lente, il peut être nécessaire d'augmenter la température jusqu'au reflux.

* Une variante de ce procédé consiste à mettre d'abord en réaction l'aldéhyde et l'isonitrile XXXII puis à « 5 ouvrir 1'iminooxiranne intermédiaire XXXIII par l'amine : R- J-R9

r2cho + RgN=C-γς--"7 -J

H 1 ) HNRR-, 10 XXXIÏ . ..

L J 2) deprotection

XXXIII

XN - CH - 15 Rf k2 NH2

VI

La réaction entre l'aldéhyde et l'isonitrile se déroule de préférence à très basse température (entre -30°C et -100°C) et est avantageusement catalysée par un acide de 20 Lewis comme, par exemple, l'ëthérate de BF-g. Un éther, comme l'éther diêthylique, répond bien aux exigences de la réaction. Pour éviter toute trace d'humidité, la réaction s'effectue sous atmosphère d'azote ou d'argon. L'ouverture de 1'imino-oxiranne XXXIII se fait par addi-25 tion d'amine au mélange réactionnel à basse température puis en élevant progressivement la température jusqu'à la température ambiante.

En utilisant une amine optiquement active pour ouvrir 1 'iminooxiranne, il est possible d'obtenir prëféren-30 tiellement un des énantiomères du dérivé VI avec un rendement optique non négligeable.

Notons encore que 1'iminooxiranne XXXIII peut être synthétisé par oxydation du cêtènimine XXXIV. L'agent oxydant couramment utlisë est l'acide m-chloroperbenzoïque (mCPBA).

â « « 34 m.CPBA __J-R9 R2CH = C = N - Rg -H/\

XXXIV XXXIII

5

Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de l'invention.

Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer d'avantage les caractéristiques particulières des procédés suivant 10 l'invention.

A

ff * » 35

Exemple 1.

Synthèse du L-g-n.butylannno-4-hydroxybenzènepropanamide.

a) Dans un ballon de 2 litres muni d'un réfrigérant surmonté d'un tube à chlorure de calcium et d'un barreau ma- 5 gnêtique, on introduit 500 ml de phosgène en solution à . 20 % dans le toluène (1 mole). On ajoute alors, sous agitation, une suspension de L-tyrosine (45,3 g, 250 mMoles) dans 750 ml de tétrahydrofuranne et on porte le mélange à 40°C. On obtient ainsi une solution jaune-clair qu'on 10 laisse revenir à température de chambre, ce qui provoque une précipitation. Après 2 heures d'agitation, on évapore la solution, on reprend 3 fois dans 250 ml de THF que l'on évapore, puis dans 250 ml d'hexane, on filtre la suspension, on la lave au pentane. On sèche le solide sous pression 15 réduite à 50°C.

Rdt : 97,8 % (50,65 g).

b) Dans un ballon de 250 ml, on introduit 4,1 g de l'anhydride de Leuchs obtenu précédemment (20 mM) que l'on solubilise 20 dans 100 ml de THF. A cette solution, on ajoute 2 ml d'ammoniaque â 25 % et on agite à température ambiante * pendant 3 heures. Dès le début de la réaction, un précipité apparaît. On le filtre et on le recristallise dans l'acëto-• · nitrile.

25 F(°C) : 148,5 Rdt : 64 % (2,3 g).

c) Dans une bouteille de Parr de 1 litre, on introduit

O

0,6 g de Pd/C à 10 %, 5 g de tamis moléculaire 3 A, 5,41 g de L-tyrosinamide (30 mM), 2,16 g de butanal (30 mM) 30 ainsi que 120 ml d'éthanol absolu. On agite la bouteille sous 40 psi d'hydrogène pendant 4 heures. On filtre alors sur célite et on évapore le filtrat sous pression réduite.

On reprend dans 100 ml de toluène à chaud, on filtre le léger insoluble et on évapore à sec.Le solide obtenu est 35 agité une nuit avec du pentane, filtré et séché. λ lip i \ * » 36 F(°C) : 106 Rdt : 68 % (4,85 g).

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 66,1 8,5 11,9 % trouvé 66,0 8,5 11,6 5

Exemple 2.

* Synthèse du L-a-n.hexylamino-4-hydroxybenzënepropanamide.

Dans une bouteille de Parr de 1 litre, on introduit 0,4 g

O

' de Pd/c à 10 %, 2 g de tamis moléculaire 3 A, 3,6 g de 10 L -tyrosinamide , 2 g d'hexanal ainsi que 100 ml d'éthanol absolu. On agite une nuit à température ambiante sous 40 psi d'hydrogène. On filtre sur cëlîte et on évapore à sec. Le solide est recristallisé dans 1'acétonitrile.

F(°C) : 137 Rdt : 29,3 % (1,55 g).

15 Analyse élémentaire : C H N

% calculé 68,2 9,2 10,6 % trouvé 68,4 9,2 10,9

Exemple 3.

20 Synthèse du L-4-hydroxy-a-(4-phénylbutyl)aminobenzènepropa-namide .

Dans une bouteille de Parr de 1 litre, on introduit 0,8 g

O

» de Pd/C à 10 %, 5 g de tamis moléculaire 3 A, 8,1 g de L -tyrosinamide (45 mM), 6,65 g de 4-phënylbutanal (0,45 mM) " 25 ainsi que 150 ml d'éthanol. Cette suspension est agitée une nuit sous 40 psi d'hydrogène à température ambiante.

On filtre sur célite, on évapore à sec et on recristallise « dans le toluène.

F(°C) : 119 Rdt : 76 % (10,7 g).

30 Analyse élémentaire : C H N

% calculé 73,1 7,7 9,0 % trouvé 72,9 7,8 9,1

Exemple 4.

35 Synthèse du L-a-pentylaminobenzënepropanamide.

a) 5 g (16,7 mM) de N-benzyloxycarbonylphénylalanine yj/'i (Z-phénylalanine) suspendus dans 25 ml de THF à - 15°C ßj i y • m 37 sont additionnés goutte à goutte de 2 g (19,5 mM) de N-méthylmorpholine. Lorsque la température est revenue à -15°C, on ajoute rapidement 2,17 g (20 mM, 1,9 ml) de chloroformiate d'éthyle en prenant garde à ce que la 5 température ne monte pas au-delà de -5°C, il se forme un précipité blanc. On laisse réagir 2 minutes et on * ajoute en une fois 2 ml (26 mM) d'ammoniaque à 25 %. Après 15 minutes de réaction à - 15°C, on laisse le mélange réactionnel revenir à température de chambre.

10 Un solide prend en masse qui se dissout presque complètement par l'adjonction de 10 ml de THF. On verse alors sur un mélange d'eau et de glace et le solide qui se forme est filtré et recristallisë dans 11isopropanol. F(°C) : 166 Rdt : 93 % (4,6 g).

15 . b) 2,1 g (7 mM) de Z-L-phénylalaninamide, 606 mg de pentanal (7 mM), 100 mg de Pd/C a 10 %, 1 g de tamis moléculaire et 100 ml d'éthanol sont agités pendant 5 heures à 60°C sous 40 psi d'hydrogène. On filtre 20 sur cêlite, on évapore à sec, on lave au pentane et on recristallise dans l'heptane.

F(0C) : 111 Rdt : 90 % (1,5 g).

* Analyse élémentaire : C H N

% calculé: 71,7 9,4 11,9 25 % trouvé : 71,8 9,4 12,0

Exemple 5.

Synthèse du L-a-n.heptylamino-lH-indole-3-propanamide.

a) 40 g (0,13 Mole) de tBoc-L-tryptophane sont dissous 30 dans 33 ml de THF anhydre et refroidis à -15°C. On additionne alors 13 g (0,128 mole) de N-méthylmorpholine en gardant la température à -15°C. A cette solution, on ajoute 17 g (0,124 mole) de chloroformiate d'iso-butyle et on laisse réagir 2 minutes à -15°C. On addi-35 tionne 13 ml d'ammoniaque à 25%, on laisse réagir 15 minutes à -15°C, puis on laisse revenir à tempéra- * · 38 ture ambiante. On jette sur un mélange de glace et d'eau et on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle, on sèche sur MgSO^ et on évapore,le résidu est recristal1isê dans un mélange acétate d'éthyle/hexane .

5 F(°C) : 146,4 Rdt : 83 % (31,4 g) « b) 31,4 g (0,1 mole) de tBoc-L-tryptophanamide sont ajou tés à 314 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2,5 N dans l'acétate d'éthyle, la solution limpide voit appa-10 raître un précipité après quelques minutes.

Après 3 heures, le solide est filtré et recristal1isë dans un mélange éthanol/éther. Le chlorhydrate est libéré à 0°C par une solution de NaOH IN jusqu'à pH 10, extrait à l'acétate d'éthyle et évaporé.

15 On obtient 17 g d'une huile légèrement brune.

Rdt ; 82,2 % (17 g).

c) 5 g (25 mM) de tryptophanamide, 2 g de tamis moléculaire 3 A, 500 mg de Pd/C à 10 %, 3,5ml d'heptanal (26 mM) et 200 ml d'éthanol sont introduits dans une bouteille 20 de Parr et hydrogénés sous 40 psi pendant 6 heures à 60°C.

On filtre sur célite, on évapore à sec, on dissout dans le mëthanol et on ajoute de l'acide tartrique jusqu'à - pH acide. Par addition d'éther, un précipité blanc se forme qui est filtré. Il est recristallisë dans un 25 mélange méthanol/éther.

F(°C) : 85-95 Rdt : 38 % (4,3 g)

Analyse élémentaire C H N h^O

* % calculé :57,3 7,4 9,1 1,5 % trouvé :57,4 7,2 9,0 1,8 30

Exemple 6.

Synthèse de la 4-(di-n.pentylamino)butanamide.

9,5 g (52 mM) de bromhydrate de 4-aminobutamide sont dissous dans 300 ml de mëthanol, à 0°C. Ils sont additionnés 35 de 10 g de tamis moléculaire 3 A, 35,83 g (0,416 mole) de ί( • 9 39 pentanal et de 4,95 g (0,078 mole) de NaBHgCN. Après 2 heures, on filtre et évapore le mêthanol, on dissout le résidu dans l'eau et on extrait à l'éther, on basifie la phase aqueuse par une solution de NaOH IN jusqu'à 5 pH 11, on extrait l'huile qui se forme par de l'éther, on sèche les phases ëthërëes par du K2C03, on évapore l'éther ' et on distille 9,5 g du produit à 140-146° sous 10"^ mbars

Rdt : 75% (9,5 g).

Analyse élémentaire : C H N

10 % calculé 69,3 12,4 11,5 % trouvé 69,3 12,5 11,5

Exemple 7.

Synthèse de la 4-n.pentylaminobutanamide.

15 5g (41 mM) de 4-chlorobutanamide sont dissous dans 19 ml • (0,165 mole) de pentanamîne et agités durant 48 heures à température ambiante. Par addition d'éther (100 ml) un précipité se forme qui est filtré et recristallisé 2 fois dans 1'isopropanol.

20 F(°C) : 187.

Analyse élémentaire : C H * N

% calculé: 51,7 10,1 13,4 % trouvé : 52,0 10,2 13,4 25 Exemple 8.

Synthèse de la 5-n.pentylaminopentanamide.

a) On porte à reflux pendant 48 heures, un mélange de 4,5 g de 5-chloropentanenitri le (40 mM), 3,8 g (44 mM) de pentanamine, 3,7 g de bicarbonate de sodium dans 30 60 ml d'éthanol absolu. Le chlorure de sodium formé est filtré et le filtrat est évaporé à sec sous vide pour éliminer la pentanamine en excès. L'huile résiduelle est dissoute dans l'éther et additionnée d'éther HCl. Il se forme un précipité blanc qui est filtré.

35 F(°C) : 207-209 Rdt : 34 % (2,78 g).

/7 // /·:· * * 40 b) 2,78 g (13,6 mM) de chlorhydrate de 5-n.pentylamino-pentanenitrile sont suspendus dans 3,4 ml d'HCl concentré et agités à 5°C pendant 6 jours. La solution limpide obtenue est versée sur 20 ml d'isopropanol, le solide qui 5 cristallise est filtré et lavé ä 11isopropanol.

F(°C) : 216-217 Rdt : 45,4 % (1,55 g).

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 53,9 10,4 12,5 % trouvé 54,2 10,5 12,6 10

Exemple 9.

Synthèse de la L-3-(4*-phénylacëtyloxyphënyl)-2-butyl-ami nopropanamide.

Dans un ballon de 50 ml muni d'un tube à chlorure de 15 calcium et d'un barreau magnétique, on introduit 1,5 g (6,64 mM) de 3-(4-hydroxyphényl)-2-butylaminopropanamide en solution dans 15 ml d'acide trifluoroacétique. A température ambiante, on ajoute 2 ml (13 mM) de chlorure de phénylacétyle et on agite pendant 3 heures. La solu-20 tion est alors évaporée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans le dichlorométhane èt on forme le chlorhydrate par addition d'éther saturé en acide » chlorhydrique. Le chlorhydrate est ensuite recristallisé une fois dans 1'acétonitri 1e et une fois dans l'isopropa-25 nol .

F(°C) : 229 - (décomposition.) Rdt : 40 % (1,03 g).

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 64,5 6,9 7,1 % trouvé 64,0 6,9 7,2 30

Les tableaux I et II donnés ci-aprês regroupent les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédés ci-dessus.

Tous les composés repris dans les tableaux I et II donnent une analyse élémentaire C.H.N. correcte.

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Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests pharmacologiques dont la méthodologie est décrite ci-dessous.

5 Les DLj-q sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. £6, 99, 1949) et exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voie orale à des souris. D'une manière générale, les produits de l'invention se sont révélés peu toxiques.

10 L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133 , 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragas-15 trique à des groupes de 5 souris mâles (souches CD1, Charles River, à jeun depuis 18 heures).

Les doses testées en fonction de l'activité observée vont de 3000 à 3 mg/kg.

Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le 20 traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement.

Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris ni ne s'est révélé toxique.

25 D'une façon générale, certains produits de l'invention sont doués d'une activité anticonvulsi vante.

L'effet anticonvulsivant est examiné vis-à-vis des convulsions toniques induites par la bicuculline. Les 30 composés de l'invention sont administrés par voie orale à la dose de 10 mg/kg, à vingt souris, trois heures avant l'injection intraveineuse de bicuculline, à la dose de 0,7 mg/kg. Le nombre de souris protégées vis-à-vis des convulsions· toniques et de la mort est noté.

* « 47

Le CP 2081 (composé n° 2 du tableau I) a fait l'objet d'une évaluation plus approfondie. Dans le test d'inhibi-. tion des convulsions induites par la bicuculline, la ED5Q

est de 3 mg/kg. A la dose de 300 mg/kg, le pourcentage 5 de protection vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline est de 75%.

” Le CP 2081 présente également un effet antagoniste des convulsions induites par le leptazole et par les électrochocs.

10

Chez l'homme, les composés de l'invention seront administrés par voie orale, à des doses pouvant aller de 50 mg à 4000 mg, par voie intraveineuse, les doses seront de 5 mg à 400 mg.

15 Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne ---sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif désigné par la lettre A.

Ce produit actif peut être formé par un des composés suivants: 20 - a-n.butylamino-4-hydroxybenzënepropanamide - a-n.hexylamino-4-hydroxybenzènepropanamide - 4-hydroxy-a-(4-phênylbutyl)aminobenzènepropanamide - a-n.pentylaminobenzènepropanamide - σ-η.heptylami no-lH-i ndole-3-propanamide 25 - 4-(di-n.pentylamino)butanamide - 4-n.pentylaminobutanamide - 5-n.pentylaminipentanamide.

Comprimés.

30 A 600 mg amidon Sta-Rx 1500 80 mg hydroxypropylmêthylcellulose 20 mg aérosil 5 mg stéarate de magnésium 15 mg h1 • «.

48 A 100 mg amidon de maïs 100 mg £ lactose 80 mg aérosil 5 mg 5 talc 5 mg stéarate de magnésium 10 mg Gélules A 50 mg 10 lactose 110 mg amidon de maïs 20 mg gélatine 8 mg stéarate de calcium 12 mg 15 A 200 mg polyvinylpyrrolidone 10 mg amidon de maïs 100 mg

Cutina HR 10 mg 20 Injectable I.M. ou I.V.

A 20 mg chlorure sodique 40 mg acétate sodique 6 mg eau distillée pour injectables ad 25 5 ml

Injectable I.M.

A 200 mg benzoate de benzyle 1 g 30 huile pour injection ad 5 ml

Si rop.

A 5 g glycyrhizinate d'ammonium 0,5 g 35 acide tartrique 0,5 g nipasept 0,1 g L· • · 49 saccharose 70 g arôme 0,1 g eau ad 100 ml 5 Soluté.

A 2 g sorbitol 50 g glycérine 10 g essence de menthe 0,1 g 10 propylène glycol 10 g eau déminéralisée ad 100 mg

Supposi toi re.

A 500 mg 15 butylhydroxyanisol 10 mg glycérides semi-synthëtiques ad 3g

Gel rectal.

A 100 mg 20 carbomer 15 mg tri éthanol ami ne ad pH 5,4 eau purifiée 5 g JY ' // /

Claims (23)

1. 5 Rv ?2 0 > - (CH) -C^ I Ri n vNH2 dans laquelle : 10. représente - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C^, Cg, Cg» Cy, Cg, Cg, C ^ g J C^2 0U ^12* - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, substitué par un noyau phënyle ou phénoxy éventuellement subs- 15 titués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, C^ ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, 20. un radical acyle linéaire ou ramifié C-p C2> C3, C^, Cg substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cp C2, C3, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés Cp C2, C3> C^ ou par un ou deux atomes d'halo-25 gène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, représente ” - de 1'hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3> Cp Cg, Cg, C7 ’ C8’ C9’ C10* 30. un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, Cp substi tué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cp C2> C3> Cp par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés Cp ^2* ^3» ου Par un ÛU deux atomes d'halogène, tels 35 que le fluor, le chlore ou le brome. r un radical acyle linéaire ou ramifié Cp C2, C3, Cp Cg, V « » 51 C6’ C7S C8’ C95 C10’ - un radical acyle linéaire ou ramifié Cp C2, C3, Cp Cg, substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radi eaux .al kyl es linéaires ou ramifiés Cp 5 Cp Cp Cp par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés Cp C2, Cp Cp ou.par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, R 2 représente de l'hydrogène si n possède les valeurs ’ 3, 4 ou 5, 10 si n a la valeur 1, R2 est représenté par les formules II, III ou IV : O, OrT™2" R3°-0-CH2- i5 w II H IV III • dans la formule IV, R3 représente - de 1'hydrogène, 20. un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C^, Cp Cg, - un radical acyle linéaire ou ramifié Cp C2, C3, substitué par un noyau phényle éventuellement substitué Par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ram-ifiés Cp C2, Cp C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés * 25 Cp Cp Cp C^ ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, ainsi que les sels de ces composés formés avec des acides pharmaceutiquement utilisables. « * 52
2. 3. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg. 5 4. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce .· que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C3 à C6’ *
3. 5. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 que, dans la formulé générale I, R^ représente - de 1'hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cg, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2~C4 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un 15 radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore, - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-Cg, - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg-C^ substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore. 20
4. 6. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un radical alkyle C^-Cg ou*un radical acyle C2 substitué par un noyau phényle lui-même éventuellement substitué par un atome de Cl ou par un radical 25 méthyle.
5. 7. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, si n = 1, R2 représente un groupe R30-^j>-CH2 dans·lequel Rg est un radical acyle C2 substitué éventuel-30 lement par un noyau phényle ou un radical acyle non substitué. f/i « * 53
6. 8. Dérivé suivant la revendivation 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés : - a-n.butylamino-4-hydroxybenzènepropanamide, 5 a-n.hexylamino-4-hydroxybenzënepropanamide, - 4-hydroxy-a(4-phénylbutyl)aminobenzènepropanamide, - a-n.pentylami nobenzènepropanami de, * - a-n.heptylamino-lH-indole-3-propanamide, - 4-(di-n.pentylami no)butanamide, 10 - 4-n.pentylaminobutanamide, - 5-n.pentylaminopentanamide.
7. 9. Produits intermédiaires, notamment pour la préparation des dérivés suivant l'une quelconque des revendications 15 précédentes, répondant à la formule V r2 N-(CH) -Z Rf n
8. 20 V dans laquelle R, R^, R2j n Z ont les significations données ci-dessus. * 10. Produits intermédiaires, notamment pour la prépara- 25 tion des dérivés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, répondant à la formule VI h R-NH-(CH)n-Z
9. 30 VI dans laquelle R, R^, n et Z ont les significations données ci-dessus.
10. 11. Dérivé tel que décrit ci-dessus, notamment dans les 35 exemples donnés dans la description. IÎ « I 54
11. 12. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il λ consiste à convertir une amine de formule - R2 * _ R I 5 " N-(CH)n - Z en un composé correspondant de formule I, R, R^, R^ et n ayant les significations données ci-dessus, Z représentant une fonction amide ou une fonction transformable en 10 fonction amide, tel qu'un groupe carboxylique, nitrile, ester -C00R*, dans lequel R' est un radical alkyle ou un radical phényle substitué de manière telle qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile, 15 ^NH une.fonction amidine du type -C , un groupe anhydride, ^m9 0 c un halogénure d'acide -C** où X représente un halogène, ^X comme le chlore ou le brome, ou un groupe précurseur d'acide 20 carboxylique tel qu'un groupe trichloromëthyle ou une oxa-zoli ne. A
12. 13. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'une lactame 25 de formule XXX ✓ 0- . R2-(CH)n \ ?" ^ N "R
13. 30 XXX dans laquelle R, R2 et n possèdent les significations données précédemmentjest mise en réaction avec un amidure de métal alcalin MNH2 dans lequel M est un cation d'un métal alcalin, de manière à obtenir le dérivé correspondant de formule I. i(1 4 * 55
14. 14. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on met en réaction un aldéhyde [^CHO, un isonitrile RgN=C * et une amine RR^NH en présence d'un acide carboxylique, 5 de manière à obtenir le dérivé correspondant de formule I; dans ces formules, R, R^ et R2 possèdent les significations données précédemment et Rg représente un groupe protecteur remplaçable par de l'hydrogène.
15. 15. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quel conque des revendications de 1 à 11, caractérisé en ce qu'on met en réaction un iminooxiranne XXXIII \ J-R. ,s 0 XXXIII et une amine HNRR^ de manière à obtenir le dérivé 20 correspondant de formule I; dans ces formules R, R^ et R2 possèdent les significations données précédemment et Rg représente un groupe protecteur remplaçable par de 11 hydrogène. -- 25 16. Procédé de préparation de dérivés répondant à la formule VI : I 2 « R - NH- (CH) - Z VI n 30 dans laquelle R, R2· n et Z ont les significations données ci-dessus, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une des réactions suivantes : ?2 *2 RX + H_N - (CH) - Z .-> R - NH - (CH) - Z Z n n >5 R? )2 l 2 RNH2 + X - (CH) - Z --> R - NH - (CH)n - Z d i\ 56 < fr CH R ^ Jggrolys^ ^ . . z . H-N N-R ·= 5 \/ II - N-H J ou o o il II TJ llqrr
16. 10 RNH + R„C - C - H - ° ) R - NH - CH - Z 2 2 | R2 dans lesquels R, R2, Z ont les significations données ci-dessus, RgCH2 possède les valeurs de R2 et R" représente 15 un radical alkyle C^-C^ ou un noyau phényle, dans ces diverses réactions R peut être remplacé par R^ pour la préparation du composé R, - NH- (CH) - Z . 1 n 20
17. 17. Procédé de préparation de dérivés répondant à la £ formule V : ·' - RX *2 N - (CH)^ - Z 25 κζ a 5 dans laquelle R, R^, R2 et Z ont les significations données ci-dessus, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une des réactions suivantes : flÛ /1 :J\ 30 V 57 R0 Rv PL· t 2 R X N\ 1 2 R - NH - (CH) - Z _ 1 \ Æ - (CH) - Z n 7 / n - ; 5 R\ ^ R\ ?2 ü / NH + X - (CH) - Z --} N N - (CH) - Z n y xi Ri V R« R R v R * I2 \ \ i2 " HO - (CH) - CN + XNH —-^ XN - (CH) - Z R1 El/ 10 x χ R2 R\ ?2 XN - (CH)n - CN —.Îyarolrse y Nj - (CH)n - Z *( " R1
18. 15 R R„CH_Z ÎaSe, R-tpHZ --i. L· - ÇH - Z Z Z Z / y i R R(j R0 \ 12 N - OAlk / R1 20 R, .H R R9 - 4 / \ ! 2 XC = C ^.R + HCN -» ^N - (CH)n - Z X Xh E1 X 25 a. R CN Rv ^2 r- \c = CX /R réduction ^ \.H . (^, . z X X X
19. 30 El ou giΊ ih Π /*2 E\
20. 5. CX Z -» - (CH) n - Z Ri^ X(iH)n-l R1 ΐ R= 10 «Λ lg. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle « comprend au moins un des dérivés de formule I ou un de ses sels, associé à un ou des excipients pharmaceutiquement appropriés ou éventuellement â d'autres agents thérapeutiques. 15
21. 19. Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, comprimés, gélules, tablettes, granulés, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. 20
22. 20· Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I en solution notamment dans de l'eau stérile ou dans une huile comme l'huile d'arachide ou l'oléate 25 * d ' ëthyle. 11 v 21· Procédé d'utilisation des dérivés de formule I, ca ractérisé en ce qu'on les administre à des doses de 50 mg à 4000 mg par voie orale et de 5. mg à 400 mg * par voie parentérale. * 30 V
23. 22· Procédé d'utilisation des dérivés suivant la formule I dans le traitement des diverses formes d'épilepsie, dans le traitement des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson, dans le traitement des troubles psychiques tels que la dépression et les .troubles du sommeil et dans le traitement de certains troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension et l'hypotension. , SS Jdmt: Λ op^cL·. / f, “ 0 4$ d e 0_jdcoouj--fCcr^ r j ilj\