LU85043A7 - Derives d'amides d'acides amines,leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'acides ω-aminës ainsi que les sels de ces dérivés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur 5 méthode d'utilisation.

La présente invention comprend les dérivés d'acides

ω-aminés qui répondent à la formule générale I

10 κ

„>-<CH2)n-CC I

K1 *2 ainsi que les sels de ces composés formés avec des 15 métaux, des acides ou des bases pharmaceutiquement utilisables.

Dans la formule générale I : R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C^, Cg, 20 Cg» Cy, Cg, Cg, ^10* ^12* - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, substitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cj, C2» C3, C4, par un ou deux radicaux 25 alkoxy linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3, C^, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le j chlore ou le brome; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C^, Cg,

Cg substitué par un noyau phényle éventuellement sub- 30 stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou •3 ramifiés C^, C2, C3, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C^, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome ; / /· 1 ' 2.

Rj représente : - de l'hydrogène ; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C^, C5,

Cg» C7» C8* C9* ^10* C11» ' 5 - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C^, Cg, C6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, ou par un 10 ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; R2 représente : - un groupe hydroxyle; - un groupe alkoxy RgO-, dans lequel R3 est un radical 15 alkyle linéaire ou ramifié C^, C2 ou C^î - un groupe amine (-NH2); n possède les valeurs 3, 4 ou 5;

Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a 20 pour objet des composés de formule I, dans laquelle : R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, Cg» C6, Cj, Cg, Cg, C1Q, Cjj, C12; - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2* C3, sub- 25 stitué par un noyau phényle ou phênoxy éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cj, C2» C3, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C^, ou par . un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le 30 chlore ou le brome; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C^, Cg,

Cg substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, C^, par un ou deux radicaux alkoxy 35 linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, C^, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome;

/ I

11 I ! 3.

* /··

Rl représente : “ de l'hydrogène; * un radical acyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C4, Cg, ^6» Cy, Cg, Cg, Cjq, Cjjî - 5 - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg, C^, Cg,

Cg substitué par un noyau phényle éventuellement sub-: stituë par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou * » ramifiés C1# C2, Cg, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, Cg, C4 ou par un .10 ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; R2 représente : - un groupe hydroxyle; - un groupe alkoxy R3O-, dans lequel Rg est un radical 15 alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2 ou Cg; - un groupe amine (-NH2); n possède les valeurs 3, 4 ou 5; . - lorsque R représente un radical dodécyle et de l'hydrogène, R2 ne représente pas un radical hydroxyle, 20 - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe hydroxyle et R^ de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n.butyle ou n.octyle, - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe éthoxy et Rj de l'hydrogène, R ne représente pas 25 un radical éthyle ou n.butyle, - lorsque R représente un radical n.butyle, Rj de l'hydrogène et R2 un radical mëthoxy ou hydroxyle, n ne possède * pas la valeur 3, - lorsque R représente un radical i.propyle, de l'hy- * 30 drogène et Rg.un radical hydroxyle, n ne possède pas la valeur 5.

Il * /« ! 4 i

Suivant une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle : R représente : « - un radical alkyle linéaire ou ramifi ë C2-C1Q; 5 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué ; par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués ’ - par un radical méthyle ou mëthoxy ou par un atome de chlorej

Rj représente : 10 - de l'hydrogène - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C^ - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou mëthoxy ou par un atome de chlore; 15 R2 représente : - un groupe hydroxyle - un groupe alkoxy RgO, dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj-Cg - un groupe amine; 20 n possède les valeurs 3, 4 et 5 - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un • groupe hydroxyle et R^ de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n-butyle ou n-octyle; - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un 25 groupe éthoxy et R^ de l'hydrogène, R ne représente . pas un radical éthyle ou n.butyle; - lorsque R représente un radical n.butyle, Rj de l'hy- . drogëne et R2 un radical méthoxy ou hydroxyle, n ne possède pas la valeur 3; 30 - lorsque R représente un radical i.propyle, R^ de l'hydro gène et R2 un radical hydroxyle, n ne possède pas la valeur 5.

// * In 5

Selon une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des dérivés de formule I dans laquelle : R représente : c - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-Cg substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un 5 radical méthyle ou mëthoxy ou un atome de chlore; ' , Rj représente de l'hydrogène; R2 représente : - un groupe hydroxyle; 10 - un groupe alkoxy RgO, dans lequel Rg-est un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj-Cg; - un groupe amine; n possède les valeurs 3, 4 et 5.

15 Une classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle : R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C2-Cjq;

Rj représente de l'hydrogène; R'2 représente : 20 - un groupe hydroxyle; - un groupe alkoxy RgO, dans lequel Rg est un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj-Cg-, - un groupe amine; n possède les valeurs 3, 4 et 5; 25 _ lorsque n a la valeur 4 et lorsque Rg représente un * groupe hydroxyle et R1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n.butyle ou n.octyle; - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe éthoxy et Rj de l'hydrogène, R ne représente 30 pas un radical éthyle ou n.butyle; - lorsque R représente Un radical n.butyle, R^ de l'hydrogène et R2 un radical méthoxy ou hydroxyle, n ne possède pas la valeur 3; - lorsque R représente un radical î.propyle, R^ de l'hydro- 35 gène et R2 un radical hydroxyle, n ne possède pas la valeur 5.

/il/ » * , » 1 6

Une autre classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle : R représente : - un .groupe alkyle linéaire ou ramifié C2-C1Q; 5 - un groupe acyle linéaire ou ramifié C2-Cg substitué par un noyau phényle; R^ représente de l'hydrogène; 4 R2 représente : - un groupe hydroxyle; 10 - un groupe alkoxy R30, dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C3; n possède la valeur 3; lorsque R représente un radical n.butyle, R2 ne représente pas un radical méthoxy ou hydroxyle.

15 • Une dernière classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle : 1 représente : , - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2‘C10Î 20 - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-Cg substitué par un noyau phényle;

Rj représente de l'hydrogène; R2 représente un groupe amine (-NB2); et n a la valeur 3.

25 «

Des exemples de composés suivant l'invention sont : . 4-n.pentylaminobutanamide - 5-n.pentylaminopentanamide 6-n.pentylaminohexanamide 30 l'acide 4-n.pentylaminobutanoTque 5- (p.tolylacétylamino)pentanamide 6- n.dëcylaminohexanamide 6-[(2-p.chlorophénoxyéthyl)amino]hexanamide 4-[(N-n.hexyl-N-4-ch.lorophénylacétyl)aminojbutanamide 7 * ♦

Si les dérivés de formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédés usuels, en bases libres ou en sels d'addition avec d'autres acides.

5 Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfuri- « que ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques 410 appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques araliphatiques ou hétérocycliques, car-boxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconi-que, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, 15 glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, mé-thanesulfonique, éthanesulfonique, pantothénique, toluê-nesulfonique, sulfani1ique, cyclohexylaminosulfonique, 20 stéarique, alginique, β-hydroxyButyrique, oxalique, malo-nique, galactarique, galacturonique.

»

Au cas où R2 représente un groupe hydroxyle, les dérivés de l'invention peuvent exister sous forme, soit de 25 zwitterion, soit de sels de métaux ou des sels d'addition avec des bases, non toxiques et pharmaceutiquement utilisables.

Λ

Si des dérivés de l'invention dans lesquels R2 représente 30 un groupe hydroxyle sont obtenus sous forme de sel, on peut les transformer en acide ou en d'autres sels selon des procédés classiques.

/1 8 * · . '

Ces sels peuvent être dérivés de métaux tels que, par exemple le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le fer, ou être des sels d'addition avec des bases telles que, par exemple, 5 l'ammoniac ou des amines comme 1'éthylamine, l'isopropyl- amine, l'éthanol ami ne, la diéthylamine, la diéthanolamine la triéthylamine, ou des acides aminés basiques, naturels ou non, tels que la lysine, l'arginine, 1'ornithine.

10 Les composés de formule I peuvent posséder un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et sont donc susceptibles d'exister sous forme d'isomères optiques, de racémiques ou de diastéréoisomères; toutes ces formes font partie de la présente invention.

15

Les dérivés de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréoisomères quelles qu'en soient les proportions relatives soit sous forme de couples d'énantiomères en proportions 20 égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'affections neurologiques, psychiques 25 ou cardiovasculaires comme, par exemple, l'épilepsie, la dépression, les dyskinésies comme la maladie de Parkinson, les spasticités musculaires d'origine nerveuse, l'hypertension, l'hypotension, les troubles du sommeil, de la mémoire, • ainsi que comme agents anthelmintiques et analgésiques.

30

La présente invention couvre également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I ou un sel, avec un additif et/ou un excipient utilisé en pharmacie galénique.

il 35 • ' · · 9

Ces compositions sont préparées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale.

Elles peuvent être des solides, des liquides ou des gels et être présentées, en fonction de la voie d'administra-5 tion, sous forme de poudres, comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, sirops, suspensions, émulsions, solutions, suppositoires ou de gels. Ces composi-- . tions peuvent également comprendre un autre agent thérapeu tique ayant une activité similaire ou différente des pro-: 10 duits de l'invention.

Les composés de l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous. Dans les cas où les procédés donnent lieu à 15 la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention.

20 Procédé A.

D'après cette manière de procéder, le produit II est convertie en dérivé de formule I : 25 *>-lCH2>n-Z -- K1 K1 K2

II I

30 R, Rj, R2 et n sont tels que définis précédemment et Z représente un groupe qui, par l'action d'un réactif approprié, peut être transformé en une fonction amide, acide carboxylique ou ester. Des exemples de ces fonctions sont, parmi d'autres, la fonction amide, 35 la fonction acide carboxylique, la fonction nitrile, la fonction ester (-C00R1, dans laquelle R' représente soit R3, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nuclêophile), la fonction /1 4 ' · 1 10 ^NH\ amîdîne (-C J , la fonction halogénure d'acide ^nh2/ ^0 5 (-C^ , où X représente un halogène comme le chlore, le ^ v brome ou l'iode),la fonction anhydride, la fonction imidate * (”c>. J ou S^oupe N-carbonylimidazole.

^NH 1 10 Z peut également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme par exemple, le groupement trihalomé-thyle (“CX3, dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe oxazoline, un groupe hydroxymêthylène (-CH20H), un groupe formyle 15 (-CH0) qui peut être présent ou non sous une forme protégée telle que, par exemple, un dithioacëtal, cyclique ou non, un groupe a, ß^dihydroxyalkyle ou ÿjkënyle (-CHOH-CHOH-R^ ou -CH=CH-R^ dans lesquels R^ représente un radical alkyle linéaire C^-Cgg), un groupe acêtyle (-CO-CH^), . 20 un groupe 1-hydroxyéthyle (-CHOH-CH^), un groupe acétonyle (-CH2-C0-CH3), un groupe 2-hydroxypropyle-l (-CHg-CHOH-CHg) ou un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode.

Le groupe -CH2-Z peut également représenter le groupe 25 B

-CH dans lequel B, et B* peuvent être égaux ou ^B2 différents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante : nitrile, carboxylique, carba-30 moyle ou alkoxycarbonyle (-COOR^, R^ ayant les valeurs données précédemment).

{(1 // /

Il { Μ *, 11

Le passage du produit II au produit I, c'est-à-dire la conversion du groupe Z ou -C^-Z en un groupe (-CORg) peut se réaliser par des réactions classiques très bien documentées en chimie, comme par exemple : 5 f a) - conversion d'un acide carboxylique en amide.

Plusieurs procédés permettent d'effectuer cette trans-c formation chimique.

- Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en 10 présence d'ammoniaque, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même que l'action d'un agent de déshydratation tel que le PgÔg.

- Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en 15 amide par action d'ammoniac.

- Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et l'ammoniac en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé en synthèse peptidique comme, par exemple, la dicyclo- 20 hexylcarbodiimide, la N-êthyl-N'-3-diméthylamino- propylcarbodiimide, des phosphines, des phosphites, le tétrachlorure de silicium ou de titane.

b) - Conversion d'un nitrile en amide ou en acide. Les 25 nitriles peuvent être hydrolysês en amide ou en aci- * de, soit en milieu acide, soit en milieu basique.

Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on.peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide brom-30 hydrique aqueux, l'acide nitrique, l'acide formique en absence de solvant, l'acide acétique en présence de trifluorure de bore.

- Une autre façon de convertir un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile

Il !

If I

i\ *’ »« 12 par de l'acide chlorhydrique dans un al cool.comme l'éthanol. Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui se transforme thermiquement en amide.

- Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, 5 on utilisera, par exemple, de 1'hydroxyde de potassium dans le t.butanol ou une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcali no-terreux. La » présence d'eau oxygénée facilite l'hydrolyse.

La nature du groupe formé, une amide ou un groupe carbo-10 xylique, dépend essentiellement des conditions réactionnelles utilisées.

c) Transformation d'un nitrile en ester.

Cette conversion se fait en opposant le nitrile à un 15 alcool en milieu acide. Comme solvant, l'alcool ou tout autre solvant inerte peut être utilisé.

Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui est converti en ester par hydrolyse.

20 d) Conversion d'un ester en amide.

L'aminolyse d'un ester se fait classiquement en opposant l'ammoniac à l'ester, soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte.

25 e) Conversion d'une amidine en amide.

Cette réaction se fait principalement par hydrolyse acide en milieu aqueux ou alcoolique. L'acide peut être inorganique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acé-30 tique.

f) Conversion d'un halogénure d'acide, d'un anhydride ou d'un groupe N-carbonylimidazolyle en un groupe acide carboxylique ou alkoxycarbonyle (-C00R3).

i 13

Cette transformation se déroule aisément en opposant le produit II à de l'eau pour former le groupe carbo-xylique (réaction d'hydrolyse) ou à un alcool RgOH,

Rg étant un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-Cg, 5 pour former le groupe alkoxycarbonyle -COORg (réaction d'alcoolyse).

Ces réactions se font en présence d'un excès d'eau ou d'alcool ou avec une quantité stoechiométrique de ces réactifs en présence d'un solvant inerte. L'alcoolyse 10 est faite avantageusement en présence d'un catalyseur tel qu'un acide ou une base organique ou inorganique.

g) Lorsque le groupe Z de la formule II représente un précurseur d'acide carboxylique tel qu'un groupement 15 trihalomêthyle ou un oxazoline, la transformation en acide carboxylique est conduite soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte en présence d'acide.

Comme acide, on utilise généralement un acide minéral comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, 20 concentré ou dilué, l'acide nitrique, concentré ou dilué, l'acide phosphorique ou un acide organique comme 1'acide acétique.

h) La conversion du groupe -CHg-Z, représentant le groupe 25 sh -CH>^g , dans lequel et Bg possèdent les valeurs données précédemment, en un groupe carboxyméthyle est faite par hydrolyse en milieu basique ou acide dans des 30 conditions identiques â celles décrites précédemment pour l'hydrolyse d'un nitrile, suivie d'une période de chauffage en milieu acide afin de décarboxyler l'a-di-acide intermédiaire obtenu.

t 14 i) La conversion d'autres groupes précurseurs du groupe acide carboxylique en un groupe carboxylique par oxydation.

Cette conversion concerne spécialement les intermé-5 diaires II dans lesquels Z représente un groupe tel que ' . -CHgOHi -CHO; -CH0H-CH3; -CO-CH3; -CH2-CH0H-CH3 ; -CH2-C0-CH3, -CH=CH-R4 et -CHOH-CHOH-R^ dans lesquels . R4 possède les valeurs définies précédemment. Elle est réalisée classiquement par le biais dlun nombre 10 important d'agents d'oxydation et suivant une grande diversité de procédés bien connus.

L'oxydation se déroule via plusieurs produits intermédiaires qui peuvent être isolés dans certains cas et selon la nature de l'agent d'oxydation, elle se 15 fait dans de l'eau ou dans un solvant organique inerte.

Il va de soi que le choix de l'agent d'oxydation et des conditions réactionnelles se fera en fonction de la nature du groupe Z et de façon à maintenir in-20 tacte les autres groupes présents dans la molécule II.

j) La transformation d'un acide en ester et vice versa. L'estérification d'un acide est une réaction très générale qui peut se produire de multiples façons.

25 - Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d'un catalyseur acide. Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès. Le solvant peut être soit un des réactifs, 30 soit un solvant organique inerte.

- Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. Les conditions de réaction sont identiques à celles décrites ci-dessus à l'exception i

It 15 du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès.

L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions de catalyse acide ou basique mais, dans ce cas, l'un 5 des réactifs, en l'occurence l'eau, est engagé en très large excès.

k) La conversion du groupe Z représentant un groupe alkoxycarbonyle (-C00R'), un groupe carboxylique, 10 son sel ou son anion en un groupe alkoxycarbonyle (-COORg).

Selon la nature de Z, cette conversion peut être faite par estérification, comme décrit dans le paragraphe précédent, par transestérification, en 15 chauffant le dérivé II contenant le groupe -COOR' en présence d'un excès d'alcool R^OH et d'un catalyseur acide ou basique, avantageusement en éliminant en continu par distillation l'alcool R'OH formé, ou par alkylation au moyen du réactif WR3, dans lequel 20 U représente un groupe aisément substituable comme un halogène tel que chlore, brome ou iode, un groupe 0-mësyle, 0-tosyle, un groupe sulfate (-0-S02-OR3), un groupe acyloxy (Rç-CO-O) ou un groupe hydroxyle.

R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié 25 C^-C3 et R5 ^présente un groupe R3 ou phényle.

L'alkylation du groupe carboxylique, de son sel ou de son anion se fait normalement dans un solvant organique inerte en présence d'une base faible inorganique ou de préférence d'une base organique telle 30 que la pyridine ou la triéthylami ne.

l) La conversion de Z, représentant un atome d'halogène en un groupe acide carboxylique.

Cette conversion est faite classiquement en trans- > « Il 16 formant le produit halogène en un dérivé organométalli-que, dont le traitement au dioxyde de carbone, suivie de l'hydrolyse de l'intermédiaire formé, fournit le groupe carboxylique. Le métal utilisé peut être le lithium, ^ 5 le magnésium, le zinc ou le manganèse.

Afin d'éviter des réactions secondaires lors de cette conversion, le groupe fonctionnel RRjN- présent dans . la molécule II, sera protégé de façon adéquate.

Pour une meilleure compréhension du procédé, les prin-10 cipales voies d'accès au dérivé II sont décrites ci-après : 1. Le dérivé II peut être obtenu aux dépens des produits III ou IV par alkylation ou acylation suivant les schémas ci-dessous.

R W R

R-NH-(CH2)n-Z —î->-(CH2VZ

R1

III II

20

RrNH-(CH2)n-Z VILS

IV

25 dans lesquels R, Rj, Z, W et n possèdent les valeurs . définies précédemment, mais dans le réactif RjW, le groupe R^ ne représente pas de l'hydrogène.

RW et RjW peuvent également représenter un cétène de

Rg 30 formule ^C=C=0, de façon â ce que le groupe h' V · CH-C0-, obtenu après l'acylation des dérivés III ou R7 I 1 · ·- 'J 17 IV, correspond selon le cas à un groupe R ou Rj.

Cette réaction d'alkylation ou d'acylation peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, un alcool ou un hydrocarbure 5 aliphatique ou aromatique, choisi en fonction de la nature du réactif.

La réaction se déroule ä une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.

e

Avantageusement, la réaction peut être effectuée en 10 présence de base organique telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N-dimëthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.

15

Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous :

R R

>H + W-(CH2)n - Z -^ D>-(CH2)n - Z

20 R1 R1

V VI II

R, R^, W, Z et n possèdent les valeurs définies précédemment.

25 La réaction ci-dessus est similaire à la réaction d'alkylation des dérivés III ou IV décrite précédemment, et il va de soi que les conditions opéra--·-, toires pour ces trois réactions sont tout-à-fait comparables.

30

Selon une autre variante du procédé, le dérivé II peut être synthétisé par acylation d'une amine primaire par un acide carboxylique faisant usage du phosgène comme agent de couplage. Le phosgène peut être introduit i 18 ! * * dans une solution de l'amine et de l'acide carboxylique ou il peut être opposé à un des deux réactifs et l'intermédiaire formé ainsi est ensuite opposé au deuxième réactif.

5 Cette variante dans laquelle le phosgène est mis en réaction avec l'amine IV, suivie de la transformation de l'isocyanate intermédiaire, est illustrée par le schéma suivant :

COCU

10 R1NH-(CH2)n-Z -0 = C=N-(CH2)n-Z

; IV

i !

! Rr-C00H

! 15 -5-► R8-C0-N-(CH2)n-Z

R1 dans lequel Rj représente de l'hydrogène, Z et n possèdent les valeurs spécifiées précédemment et le groupe ^ Rg-C0 correspond au groupe R tel que défini précédemment.

Selon une autre variante, le dérivé II dans lequel R représente un groupe alkyle ou alkyle substitué tel que défini précédemment, peut être obtenu par acylation des dérivés III ou IV, comme décrit ci-avant, suivie d'une 25 réduction de l'amide obtenue comme intermédiaire. De nombreuses méthodes sont décrites pour effectuer une telle réduction, mais il est évident que dans le choix des I conditions réactionnelles, il faut veiller à préserver I la fonctionalité du groupe Z.

: 30 ! 2. Une autre voie d'accès au dérivé II est caractérisée

* par la formation d'un sel d'iminium intermédiaire VIII

au départ d'une amine et d'un composé carbonylé VII.

il * w 19

La réduction du sel d'iminium conduit au dérivé II.

R ? R © H

>H + H-C-(CH2) -Z -► >=< 5 R1 < (™2>„-ΓΖ

' . VII

réduction ' r 10 RR>“(CH2)n“2 K1

II

15

La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé VII se fait classiquement dans un.solvant organique inerte, de préférence non miscible ä l'eau. Avantageusement, la réaction est catalysée par un acide miné-20 ral ou organique.

La réduction se fait dans un solvant approprié de façon classique au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, au moyen d'un hydrure de métal alcalin, par 1'hydrure d'aluminium et de lithium ou au 25 moyen d'un autre agent de réduction, mais il va de soi que la méthode de réduction du sel d'iminîum sera choisie de façon à garder intacte la fonctionnalité du groupe Z. En choisissant différemment les réactifs, on peut réaliser une variante de ce procédé qui permet d'arri-30 ver au produit II en passant pas des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions chimiques que ci-dessus.

» » * f 20 R1

Rg u+ Rq l

R>=0 + RlNH-(cH2)n-Z R>A^CH2)n'Z

K10 Rlo Φ

' X

5 IX IV

* , Réduction i >

Rg

y"CH

10 Rli >(CH2>n‘Z

R1

II

15 R^, Z et n possèdent les significations données prëcë- ; demment tandis que les groupes Rg et R^0 possèdent des

R5K

valeurs telles que le groupe CH est équivalent à R.

R10 » 20 La condensation du dérivé carbonylé avec l'amine IV et la réduction du sel d'iminium X se font dans les conditions décrites ci-dessus.

Il est à remarquer que lorsque représente de 25 l'hydrogène, les condensations décrites ci-dessus conduisent à une imine de formule :

H R

R-N=C^ ou 9^C=N-(CH9) -Z

<CH2>n-rZ Rli 30

XI XII

dans lesquelles Rs Rg * Rio» Z et n ont les valeurs définies précédemment. Les conditions de synthèse 21 et de réduction des imines XI et XII sont complètement comparables à celles de la synthèse et de la réduction des sels d'iminium VIII et X.

5 3. Une autre voie d'accès aux dérivés de formule II

* consiste en la transformation d'un produit de formule XIII

par le biais du réactif XIV, suivant le schéma ci-après :

10 ">(CH2>n-W + MZ -- ">(CH2>n-Z

R1 R1

XIII XIV II

R, Rj, W et n ont les significations données précédem-ment, M représente de l'hydrogène ou un métal tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le magnésium et Z a les valeurs données précédemment compatibles avec la réaction envisagée telles que : un groupe nitrile, un groupe trihalométhyle ou un groupe 20 dithioacétal cyclique ou non.

La transformation du produit XIII peut se réaliser suivant différentes méthodes classiques, choisies en fonction de la nature de W et de Z. Certaines de ces méthodes ; sont résumées ci-après, à titre d'exemple *.

25 a) lorsque Z représente, un groupe nitrile ou trihalo-mëthyle, la réaction peut se faire dans différents ; solvants tels que par exemple l'eau, un alcool in férieur, la diméthylformamide ou dans des mélanges de solvants, miscibles ou non.

30 Dans plusieurs cas, il est avantageux de travailler en présence d'une base organique ou d'un catalyseur de transfert de phase.

// Μ *» 22 b) lorsque Z représente un groupe dithioacétal cyclique ou non, la réaction se produit dans des conditions anhydres à basse température, dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne.

5 Le produit II est alors obtenu par déprotection du groupe formyle par des méthodes bien connues telles que l'hydrolyse en milieu acide ou par action des sels mercuriques.

10 4. Une autre voie d'accès à des dérivés de formule II danslesquels -CHoZ représente *1 e groupe -CH^ 1 consiste B2 en l'alkylation d'un dérivé XV au moyen du réactif XVI 15 selon le schéma suivant : K ^Bi 'Bi >(«!,)„,-W + H-C< 1 —► >-(CH2)n.,-CHv

Rf ά n 1 B2 Rx n A B2

20 XV XVI

R, Rp Bj, B2, W et n ont les valeurs données précédemment, exception faite pour W qui, dans ce cas-ci, ne représente pas un groupe hydroxyle.

25 m représente un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium.

Cette réaction classique se fait généralement sous atmosphère inerte et dans des conditions anhydres en utilisant un solvant tel qu'un alcool ou un hydrocarbure 30 aliphatique ou aromatique·

Procédé B.

Ce procédé consiste en 1 'ouverture d'une lactame XVIII, sous l'action d'une base ou d'un acide. Ladite lactame /1

n »I

23 XVIII est classiquement obtenue au départ de la lactone XVII selon le schéma :

' ' (CH2)n-/ RNH2 (CH2)n-V

\/ " \/ Π

0 N

R MR2

XVII

XVIII

10

Rv .0 >-(™2)η<

Rj n ^R2 15 I (Rj = H) R, R2, M et n ont les valeurs définies précédemment.

La conversion de la lactone en lactame se fait dans 20 un solvant organique inerte, avantageusement à la température de reflux du milieu réactionnel.

L‘ouverture de la lactame peut se faire sous l'action d'ammoniac, d'un amidure, d'un alçoolate pu d'un hydroxyde d'un métal alcalin, ou sous l'action d'un 25 acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Elle se déroule dans 1'eau ou dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, un alcool, un hydrocarbure aliphatique , aromatique ou un hydrocarbure chloré.

30

Il est évident que les méthodes décrites pour la synthèse du composé II peuvent s'appliquer également à des produits dans lesquels le groupe Z possède déjà la valeur 35 du groupe comme spécifié précédemment et conduire j! »I *1 24 ainsi directement aux produits de 1‘invention correspondant à la formule générale I.

s II va de soi que pour tous les procédés de synthèse des compo- 5 ses de formules I et II, ainsi que pour ceux cités pour la transformation du groupe Z et Cl^-Z en un groupe -C , les réactifs et les conditions réactionnelles 10 sont choisis de telle façon à maintenir intacts les groupes fonctionnels déjà présents dans la molécule et qui ne sont pas impliqués dans la réaction envisagée.

Ainsi, afin de pouvoir réaliser la synthèse des composés 15 I et II, il est parfois nécessaire d'utiliser des groupes protecteurs afin de préserver la fonctionalité des groupes présents dans la molécule -de départ. Le choix des conditions expérimentales conditionnera le choix des groupes protecteurs qui, ainsi que les procédés de leur 20 introduction et les méthodes de déprotection, sont bien décrits dans la littérature.

» // 25 tl ·|

Ci-après sont donnés des exemples détaillées de préparation de quelques dérivés de l'invention.

Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer d'avantage les caractéristiques particulières des procédés suivant 5 l'invention.

Exemple 1.

Synthèse de la 4-n.pentylaminobutanamide.

5 9 (0,041 m) de 4-chlorobutanamide sont dissous dans 19 ml 10 (0,165 m) de pentanamine et agités durant 48 heures à température ambiante. Par addition d'éther (400 ml), un précipité se forme qui est filtré et recristallisé 2 fois dans 1 ' i sopropanol.

. F(°C) : 187.

15 Analyse élémentaire : C H N

% calculé 51.7 10.1 13.4 % trouvé 52.0 10.2 13.4

Exemple 2.

20 Synthèse de la 5-n.pentylaminopentanamide.

a) On porte à reflux pendant 48 heures, un mélange de 4,5 g de 5-chloropentanenitrile (0,040 m), 3,8 g (0,044 m) de pentanamine, 3,7 g de bicarbonate de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu. Le chlorure de sodium formé est filtré et le fil-25 trat est évaporé à sec sous vide pour éliminer la pentanamine en excès. L'huile résiduelle est dissoute dans l'éther et additionnée d'êther/HCl. Il se forme un précipité blanc qui est filtré (chlorhydrate de 5-n.pentyl-aminopentanenitrile).

30 F(°C) : 207-209.

t · 26 « I b) 2,78 g(0,013 m) de chlorhydrate de 5-n.pentylamino- pentanenitri 1e sont suspendus dans 3,4 ml d'HCl concentré et agités à 5°C pendant 6 jours. La solution limpide obtenue est versée sur 20 ml d'isopropanol, le solide 5 qui cristallise est filtré et lavé à 11isopropanol.

F(°C) : 216-217

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 53,9 10,4 12,5 % trouvé 54,2 10,5 12,6 10

Exemple 3.

Synthèse de la 6-décylaminohexanamide.

4,5 g de 6-chlorohexanamide (0,030 m) sont chauffés au reflux dans 100 ml d'éthanol contenant 5,2 g de dëcanamine 15 (0,033 m) et 2,52 g de NaHCOg (0,033 m). Après 2 jours et 2 nuits, la solution est refroidie, filtrée et évaporée; le solide est recristallisé 2 fois dans l'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est dissous dans l'éthanol et additionné d'ëther/HCl; lé nouveau solide obtenu est re-20 cristallisé 2 fois dans 1 'isopropanol.

F(°C) : 206.

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 62.6 . 11.5 9.1 % trouvé 63.0 11.7 9.3 25

Exemple 4.

Synthèse de la 5-(p.tolylacétylamino)pentanamide.

A une solution de 0,7 g (0,017 m) de NaOH et de 2 g de 5-aminopentanamide (0,017 m) dans 10 ml d'eau refroidie 27 ».

à 0°C, on ajoute goutte à goutte simultanément, 2,9 g (0,017 m) de chlorure de p-tolylacëtyle et une solution de 0,7 g de NaOH dans 4 ml d'eau. On agite la suspension qui s‘est formée pendant une heure à température ambiante. On fi 1 — 5 tre le solide et on le recristallise 2 fois dans l'iso-propanol.

F(°C) : 206.

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 67.7 8.1 11.3 10 % trouvé 67.8 8.1 11.3

Exemple 5.

Synthèse de l'acide 4-pentylaminobutanoïque.

Dans une bouteille de Parr, on introduit 7,75 g de penta-15 nal (0,090 m) , 7,73 g d'acide gamma aminobutanoîque (0,075 m), 800 mg de palladium à 10 % sur carbone, 5 g de tamis molé-

O

culaire 3 A et 200 ml d'éthanol absolu. La bouteille est agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant 18 heures.

On filtre la suspension et on évapore le filtrat â sec 20 à 20°C sous pression réduite. Le solide est lavé à l'éther, dissous dans le minimum d'éthanol et additionné d'éther.

Les cristaux obtenus sont recristallisés une nouvelle fois de la même manière.

F(°C) : 161-162.

25 Analyse élémentaire : C H N

% calculé 62.4 11.0 8.1 % trouvé 62.1 11.1 8.0

Exemple 6.

30 Synthèse delà 6-[3-(3,4-diméthoxyphënyl)propanoylamino3-hexanamide.

A u*he solution de 2,6 g (0,020 m) de 6-aminohexanamide et de 0,8 g de NaOH dans 15 ml d'eau, refroidie à 0°C, on ajoute simultanément 4,6 g (0,02 m) de chlorure de 3-(3,4- /

Il », 28 diméthoxyphényl)propanoyle et 2,4 g de NaOH dans 20 ml d'eau. On agite la suspension pendant 2 heures à la température de chambre. Ensuite, le solide est filtré et recristallisé dans 1 1 isopropanol.

F(°C) : 137.

5 Analyse élémentaire : C H N

% calculé 63,3 8,1 8,7 % trouvé 63,2 8,2 8,6

Exemple 7.

10 Synthèse de la 6-n.pentylaminohexanamide.

On chauffe à reflux pendant 4 jours, un mélange de 5 g' de 6-chlorohexanamide (0,033 m), 4,25 ml de pentanamine (0,037 m) et 2,8 g de bicarbonate de sodium (0,034 m) dans 100 ml d'éthanol. Ensuite, après refroidissement 15 de la solution, on filtre les sels et on évapore les solvants â sec. Le produit qui solidifie est cristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'éther/HCl. Le solide qui se forme est filtré et séché.

20 F(°C) : 190.5

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 55,8 10,6 11,8 % trouvé 55,8 10,6 11,8 25 Exemple 8.

Synthèse de la 4-n.hexylaminobutanamide.

a) On chauffe à reflux' pendant 2 jours, un mélange de 18,5 ml de 4-chlorobutanenitrile (0,2 m), 29,1 ml d'hexan-amine (0,22 m) et 18,5 g de bicarbonate de sodium 30 (0,22 m) dans 500 ml d'éthanol. Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat. Le résidu est partagé entre de l'eau et du dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à /1 ‘· \ 29 l'eau, séchée sur K2C03 et évaporée à température de chambre. L'excès d'hexanamine est évaporé sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydreet additionnée d'éther/HCl. ..Lé solide qui appa-5 raît est filtré, dissous dans un minimum de mëthanol et additionné d'éther anhydre. Le produit ainsi obtenu est engagé tel quel dans l'étape suivante.

b) 4,2 g de 4-hexylaminobutanenitri 1e (0,02 m) sont 10 agités 4 jours à 5°C, dans 5 ml d * HCl concentré. Ensui- ! te, on verse cette solution dans 50 ml d'acétone glacée.

Le solide blanc qui se forme est recristallisë dans 1 'i sopropanol..

F(°C) : 194

15 Analyse élémentaire : C H N

% calculé 53,9 10,4 12,6 % trouvé 54,1 10,4 12,6

Exemple 9.

20 Synthèse de la 4-[(N-n.hexyl-N-4-chlorophénylacétyl) aminolbutanamide.

650 mg de chlorhydrate de 4-hexylaminobutanamide (0,003m ) sont dissous dans 9,4 ml de Κ0Η 1 N à 10°C. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 0,65 ml de chlorure de 25 l'acide 4-chlorophénylacétique. Une huile apparaît immédiatement et se solidifie. Après 2 heures de réaction, on extrait l'huile à l'éther, on lave la phase éthêrëe à l'eau et à l'acide chlorhydrique 1 N, on la sèche sur K2C03 et on l'évapore. Le solide résiduel est recristal-30 lise dans l'acétate d'éthyle.

F(°C) : 105-106.

Analyse élémentaire : C H N

¾ calculé* 63,1 8,0 8,2 % trouvé 63,0 7,9 8,1 35 i; calculé pour une teneur de 1,03 % H20.

h 30

Exemple 10.

Synthèse de la 5-n.dodécylaminopentanamide.

a) On chauffe à reflux pendant 2 jours, 7,4 g de dodêcan-amine (0,04 m), 4,23 g de 5-chloropentanenitrile (0,036 m) ; 5 et 3,4 g de bicarbonate de sodium (0,04 m) dans 100 ml d'éthanol. Ensuite, la solution refroidie est filtrée et le filtrat évaporé. L'huile résiduelle est distillée sous 0,25 mm Hg. On recueille la fraction distillant à 170°C. Elle est dissoute dans l'éthanol et additionnée 10 d'ëther/HCl. Le solide qui précipite est filtré et employé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante .

b) 2 g de chlorhydrate de 5-dodécylaminopentanenitrile 15 (0,007 m) sont dissous dans 50 ml d'acide acétique. On sature cette solution par de l'acide chlorhydrique sec et on agite à température de chambre pendant 2 jours.

L'acide acétique est ensuite évaporé, le solide repris dans l'éther est filtré et le solide recristallisé deux 20 fois dans 1‘isopropanol.

F(°C) : 212.

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 63,6 11,6 8,7 % trouvé 63,9 11,6 8,8 25 / 31

Exemple 11.

Synthèse de la 4-n.pentylaminobutanamide.

a) On chauffe, à reflux pendant 2 jours, un mélange de 18,5 ml de 4-chlorobutanenitrile (0,2 m), 19,1 g de 5 pentanamine (0,22 m) et 18,5 g de bicarbonate de sodium (0,22 m) dans 500 ml d’éthanol. Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat.

Le résidu est partagé entre de l'eau et du dichlorométhane.

La phase dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur 10 et évaporée à température de chambre. L'excès de pentanamine est évaporée sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydre et additionnée d'éther/HCl.

Le solide qui apparaît est filtré, dissous dans un minimum de mëthanol et additionné d'éther anhydre jusqu'à l'obten-15 tion d'un précipité abondant qui est filtré et engagé tel -quel dans l'étape suivante.

b) 3,1 g de 4-pentylaminobutanenitrile (0,02 m) sont dissous dans 30 ml d'acide acétique glacial et saturés par de l'HCl 20 à température de chambre.

Après 24 heures d'agitation, l'acide acétique est évaporé et le solide résiduel est recristallisé dans 1'isopropanol.

F (°C) : 187,5

Analyse élémentaire : C H N

25 %. calculé 51,7 10,1 13,4 % trouvé 51,8 10,2 13,4

A

Exemple 12

Synthèse de la 4-n.pentylaminobutanamide.

Dans une bouteille de Parr, on introduit 2,76 g de 30 chlorhydrate de 4-aminobutanamide (0,02 m), 1,9 g de pentanal (0,022 m), 100 mg de Pd/C à 10 % et 50 ml d'éthanol.

r*

On agite la bouteille pendant une nuit sous une atmosphère d'hydrogène à température ambiante. On filtre alors le catalysateur, on évapore le solvant et on solidifie 35 le résidu dans l'éther. Le solide obtenu est recristallisé 3 fois dans 1 ' isopropanol. /j ? 32 F (°C) : 186,5

Analyse élémentaire : C H N

% calculé 51,7 10,1 13,4 5 % trouvé 52,0 10,3 13,5

Exemple 13

Synthèse de la 4-n. pentylaminobutanamide.

3,1 g de N-pentylpyrrolidone (0,02 m) sont introduits 10 dans un ballon de 200 ml contenant 3,9 g d'amidure de sodium (0,1 m) suspendus dans 50 ml de toluène. La suspension est portée au reflux pendant 3 jours, à la suite de quoi, on ajoute 10 ml d'H^O et suffisamment d'HCl 1 N pour rendre la solution acide (pH 2). La phase aqueuse est 15 décantée et lyophilisée. Le résidu est extrait par de l'iso-propanol bouillant, le solide qui cristallise est filtré et recristallisé 2 fois dans 1'isopropanol.

F (°C) : 186

20 Analyse élémentaire : C H N

% calculé 51,7 10.1 13.4 % trouvé 51.4 10.0 13.7 25 Exemple 14

Synthèse de l'acide 4-(2-phényléthy1amino)butanoique.

a) Dans un ballon de 1 litre refroidi dans un bain de glace, on introduit sous azote 500 ml de toluène et 15,2 ml de pyrro-lidone (0,2 m). A cette solution, 9,6 g d'hydrure de sodium 30 (0,4 m) sont ajoutés en trois fois. Après une heure d'agita tion à 0°C on laisse la suspension revenir à température de chambre. On ajoute alors 37,15 ml de 2-phenyl-1-bromoéthane (0,27 m) et on porte le tout à reflux pendant 12 heures.

Après addition de 100 ml d'eau la phase toluênique est 35 décantée et lavée 3 fois avec de l'eau, séchée sur K2CO3 et évaporée ; l'huile résiduelle est distillée sous 10 mmHg.

On recueille le liquide incolore qui distille à 175°C qui est identifié comme la N-(2-phényléthyl)pyrrolidone.

* , · 33 b) 17,9 g de N-(2-phënyléthyl)pyrroiidone (0,095 m) sont portés à reflux dans 25 ml d'HCl concentrés pendant 20 heures. La solution est alors évaporée à sec et le solide résiduel est cristallisé dans la méthyléthylcétone.

5 F(°C) : 149-150.

Analyse élémentaire : C H N

% cal culé 59,1 7,4 5,8 10 % trouvé 59,2 7,5 5,7

Exemple 15.

Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 4-(2-phënyléthylamino) 15 butanoique.

1 g du chlorhydrate de l'acide 4-(2-phényléthylamino)butano,îque (0,004 m) est porté au reflux pendant 1 heure dans 10 ml d' éthanol/HCl 5N. La solution est alors évaporée à sec et 20 le solide obtenu est recristallisé dans la méthyléthylcétone.

F (eC) 206-207

Analyse élémentaire CH N

% calculé 61 ,9 8,2 5,1 25 % trouvé 61,9 8,2 5,2

Le tableau I donné ci-après regroupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention 30 préparés suivant les procédés ci-dessus. Tous les composés repris dans le tableau I donnent une analyse élémentaire C.H.N. correcte.

134 (ö ' i 1—1 *—i t—i t—i -o !— 0 0 0 0 0*0 s_ ro c= e e e e e φ -i_5 4-J Π3 rö iö «ö <ö co «—-

EtflO. EL EL EL EL EL i—I +J

(O *r~ Ο Ο Ο Ο Ο O '— 111 * 1— O^O-CLO-Q-ELn: m

OdjO ο ο O O OO O

to S- 1/1 m in in in in +J φ I—11-(1-(1-11—II—[ l.l y "e ---00 ΙΟ σ> io r^. 'd- LD r-| C_3C_J°0 O 00 CT» «—I στ r—l στ Ο O 1 *—1 t—1 i—1 CM 1—I CM v—i ------ I I I I I I I | U.-Q l''' 'd- 03 LT) IO OO «d- o » 11 co co co στ i—i στ *—h er» er t—) t—I T—! i—( CM »—i CM T—| e oooorooo'd-oo^d-tn O oT1 /

, . CM CM CM CM CM CM CM CM CM

° a; =n o: 3: o: :r n: n: 3; ZZZZZZZz;

CM

O oT* ΟΙΟΙΖΟΕΟΖΟΙΙΕπ: z-o:

DC

CE - CM 3"^ 0—0 CM l

CM 3 CM

0:0 zr.

έ é > =r ί3 ê > in co m 10 in

ο ο ο t_5 C_T

E E E E c 2; r-icMcO'd'ininr^.co -—\ O- < 0 lu φ t—I m ‘ «d- t—i cm co e- στ _j -ocomcMcococoLOLn

rn O O«d-IOIOOIOIOLO

^ o CM CM CM CM CM CM CM cm 1 . > .

35 c ο τ- α> -~n —..

4J C <—) t-H i—I

* (0 «5 —' —' --- (/> +£ Q) i— <1> O O O £_

XJ r- O- C C C CD

cö I iô Π3 rO *-—^ JZ

’ +J+iOJQ.Q. Cl r—4 4->

C ΙΛ ÇÇ O O O '— LU

(O t- XV S- S- S- +-> +J I

> i- N CL Q. CL LU LU HT ni

* r— U C O O O O O O O

O <U <U 4/) C/> (/) U LJ -P 4->

ΐΛΐ. m w m *—< <c «a: LU LU

JD O LO CM

E ^ CO O LO

\ CO iH rH ΟΊ τ—Ί — I''· I I 00 1 Ο Ο I Γ0 LO en LD I Ln 1-4 ο ο lo en en r^·. o oo en lo 4—4 1—4 r—4 1—4 00 1—I i—) U- JD LU O.

c eoinin rocoroinro eu-- o oc \ / ' eu eu eu eu eu eu eu eu ° ce Demo: z x 2: z en z z z z z 2 z o C--J-—--------- ^ 03S> . ο=Λ X i—1 ^ °~V 'eu

0 OC CO 3= DC X eu ;£ X X

^ JL 3C o ' - <è> . è Φ z-ce Tr eo

r- X

1 CO O

OC

oc

Il I II

eu «i- «3- eu eu eu eu eu eu

X Z CT X 3C

O O CO (O CO

> φ Φ é = ê ($D i3

LO T CO LO LO

CO r— en O CO

C O O C E

o z en o »—4 eu eo «U- LO lo T—4 1—4 »—4 t—I r—4 1—4 τ—4

I—I

—> a.

1 °

Cl-1 <U CO en —( LO.—4*d-c0c0 —i Ό t-» Γ". CO CO T-4 CO eu 1-4

Cû O LO LO LO LO LO e—. CO

eC o eu eu eu eu eu eu eu eu I___ * « 36 • c ο -Μ _ ”-» «Ο __ τ-Η «Λ ^ '— ι— 0J ι— , — -σ r— ~ ο

*β ___ 92 C

4-> 4-> ''Τ' ·—' ·—' rö ,— g42-ä ^ - § , , - ' *5ä Ο ο § g g- § m S- +ί ω +> -P W °· ^ Σ LU LU ι—( en <f

-Q I I

£Ξ Ο ο \ ι-1 r—Η

Ο θ' !$;!£? σ' UDr-l CM CO CM

ο o co ο io οο \ ir —— ^HCM r-l CM CM O o

U- JO O O

LU I-·, 00 Q» » 1 r-| e mm m mm en m <3- cm_____________ o en \v /

O· S* zc* zc* -r0 ™ «m CM CM

5 5$ a= =c =c ( ZZ z ZZ Z Z 2 c--—--—--

CJ

ZC f—I

O DÎ ZSZ ΖΣΖ ZC ΖΠ ΖΣΙ I a; ^ I“1 ' I -- z:-üi

Di Ûi

U

c^ i zc° m

. 0-0 I 3C

ι ü ' , ' o: cm I

. ' r-ι I cm o—o en '5^ ' cm m n; ι cm en r-ι o zxz r-ι o en rc i î b f=r b ί f 0

Z Of-H co CO

*"*. ^ N (VJ CM CM CVJ

·—< "

=5 CL

< ° LU <u çm m ‘«3- cm en i-. co m

J Ό 00 00 CO O O CM CM S

m ooïen en ο ο ο ο o «C o cm cm cm en m en en en i— L______ 37 * ' · .

c ο T“ 4-> Λ * fÖ if) •r- *§ t— ο ο 'ο ο ο

ni c Ε e CE

ν jj » % Pö fö (Ο (Ο (Ο C σ\ D. Q. rH ο. CL Ο.

5Γ £ s ~ 2 £ 2 * ^oO-Q-rco. cl α.

οω° ο ο ο ο ο (Λ 1 «Λ ΙΟ QJ <Λ 10 10

W Η SI Μ *—« I—I

-Û ε νο ο ο * ο ο cm σ> ο r^. cm

______ *3- «d- Ο Ο CO i—I

|j__D r-( t—4 CM r—1 1—4 CM

LU

Cl c LO Ln ^ LD LO «a· CM--—- o ce

O q^"1 CM CM CM CM CM CM

rn a: a: a: a: oc i z z z z z z c--;---

CM

3Z i—i ü ^ a: rn dz rc a: =π rl " ' ' I- H— I. —. IM.· Il !... I I Il I· I . "...............-...........

z-ce ce

f CM I

ce —« o=o CM i

3Z CM

t O -—

I 0=0 -—' I CM

0=0 i i 0=0 Ln rn

1 CM Ο I ZXZ O

CM CE J 3= CM ---

=c O fÇS. 0—0 1 I

è5 Φ 9 & # i s- z a:

CQ O O E

z LO co r- co σ> o

CM CM CM CM CM CO

»—I

-> CL· <. °

LU ÛJ CO 'CT ’ LO CO «d- LO

_i ό cd co co r-. r".

m O O O O O CD O

^ CD CO CO COCO COCO

' ^-// « , · «, 38 ε~ ο ·γ~ +» ta _ι «/> — Q) ι— Ο Ο ί_ X» r— Ε Ε φ (Ο Π3 <0 rz - 4-> +-> η. ο. +j

C «Λ Ο I Ο I LU I

«Ο *r- S- S- +J ι >· S- Ω. CL Ιι ι -τ- r— Ο Ο Ο Ο Ο Ο <u tn «η υ +j LO S— I—I I—I E-r I I ι -Q co oo

El I

2 2 po

r—I t—I I

OO VO· VÛ * LT) C\} o oo O co ld ro en ,-h '—---- CU \ ι—1 S, T—| \ U-JQ O O o lu Lo r». r+- Q- eu eu eu c "ü- sr «a- «a- «a- ^ eu-- o en \\ / ° oT1 3^ 3=° 3^

, Z 2 Z Z 2 2 Z

,2~ 1 ««j»

3=^ ,_| ==° 0=0 I

-3^ »-1 3: eu I o =t_> 1 o en 3z 0—0 3; eu 1 31 0=0 —- J or eu 1 fol 0 3: en I ^ ÎO r-4 ζ-οΓ* V (O) J1 ΓΟ ΊΓ ι 3: s- c __o_m_ en eu rv- 3: en cj » 'eu 0 = 0 zc £ « · . jé) .

fol - ^ - °Tr s

V ^ V =« ^LO g” O

eo o ro o o 0 e° o 3: · 2c * · p:

O E O C C ° C

o 2 «—1 eu eo *3· lo vo 1^.

CO CO CO 00 CO CO CO

I—* => o- < 0 ω. ej lo f'- ‘ co r- co en eu 2 ^ ^ r> ço co co ,-4

eo o oooooorH

<C ro co co co <0 co co h- .__ I« , ·.

39 τ—< c f

° O

t; —, +> « *-> <u *2 <Λ '—' C y φί S- -P O jb °·5 ü ω § 5 -P 5 t£ C VI « · LU I P *r > S- 5 LU LU £ 5 r— u ο ο o £ ir o ai ai u o 1/1 £! co s- z: c <c ·-* s

JD

co co

Cj'lT O O

O O 1 iH T—i o r^. ^ O

> > «λ en œ 22 LU JJ O O H f· «—· 111 en *3-

Cu «—) CM

Ε «s- CVI-- o ce ^ /

o · c? £*£*;£* dT* D^ XN =C

1 2 2 Z Z Z Z O

C i- , o=.o eu I o-o · a: r-i _ * i o C£ 0=0 I cm o

Cp i o*o =c i X I O l^Si p a> oc I IPj 3C oc * - r^V =* Û ά

*-« ^co ^co ° X

,__° °_O o_ ce ce O«L->

CM

* I i , =C i

*—· *—· I «—« r-4 Ο »—I

«—t T-l ni f—| v—i JL >—< z: Dr o az d: xS, d: p en / \ un un ΙΟΙ 10 o o co ' co o o o J · I I 1

c cooc C Lu C

o

Z

CO OV O ,-1 CM en *3" 00 CO Vf «d" *d" "d- *3"

I—I

=> °- —L o co »d-. un uo *=ί· 10 LU φ r-Η t—l r-l cm cm

—U ~XD ' * H tH H 1—f i—ï 1—I

ta o co ro co co co co co < ° h- ' * .

40

H

i ω

4- CO

Tj oc « +-> <ts w o> û.

” U O

ni r- 1— 1—

-Or^ >> O- O

« -CO C

jj Jj +j <λ rcs

CW ,tu V

*rl m. r- I O

57 -P >> +> -P i-

X M U -C LU LU CL

O eu ° +» O O O

ji c" O «U O O W

< s: c er *-< -B co co

O O

ο O *~1 ^

!L^ÎL* LO CO CM CO

k-jS co en i—i o ο o

Si <-t Kt ld et en io co

r—ί T—1 τ~H i 1 t—4 T I rH

c'^-corocoed-roco CM-- O ne ^ ^ / cm cm cm lo x

\ / CM X X X 3= x x O

O q; O O Z Z X CM O

O

I O

c----

CM

o cï* x x x x x x x 1 I 1 - « —— »... I I II. ........................... .... ........... ... ...

Z-0£ CC ' 0=0

CH I

co

I 'CM » I

0=0 I X 0=0 0=0

I CM Ο I I

CM X --- CM CM

X O J ·”—» X I I

o i cm o 0*0 LO 0=0 in xk ^ O 5 As. ± ^ i=~ P X à r P X X° c if (6 c à à o Lo LO t^-.oo en o r-i

Zed- *t «t "f <t LO LO

I—I

5 ° lli «uod r-·. co en o «-« cm

_I Ό CM «t ‘ «t- ed- LO LO LO

co Ο I—I T—1 i—I i—1 i—I i—i i—I

«a; Ooooococooococo __- r s 41 Λ ^ H m ê ¥

« O

4J -P

Irt Μ) E υ o >>

« ' (3 -P O

+** Q- ^ 54? ^ ^ g 1* Ï

>b ο ë & ^ O

ο φ υ υ w '°J aj in i- < =5 1—1 zz. ZZ.

H co *o 7 C-3 O r_1 ° ο O CO . i-H Lf> —·. . cm \ en li--Q en cm ^ O i uj o ld cm o in *3- co

Q_ i—4 CO i—I Ο «—I CT» CD

C\1 c co co ix) «d- co ix) co CM -- ........

o ce % /

, ' CM CM CM CM

° Qernsrsexxxx z o z s: ο ο o i i . °i.

o oc ai □: ni 0=0 x x CO "r'' x rin • ο l Q) »—i--'--ü-- se- ce i oc CÜ

I I

OU O=0 t I 1

^ CM CM

CWJ LO CKfL) IX) CM I CM I CM

I »r— I T" ~~T~ H ZC ^ -i—

X CM IC CM O t-l O rH O

S“ δ* é ? é ί è ° _ ze cm co*^· ix) coc>co en tn un ix> îx) ix) ix> )—t => “- 3 cj ** οι »rt- IX) CO Γ>- CO O) UJ 0>i_n ld ix) LDIX)IX)IX)

_I Ό r-l ,-(.,-1 t—I ·—< T-(f—I

m OcOCOCOCOOOCOCO

< CP

1— ^__ ' 42 ί * _ ► 1 Ξ +> , « ^ ç -μ-5 ώ = ο ST lu LU +3 rc r— Ο Ο Ο Ό) Ο t/j ί_ < < "ί 2 _e> co co Ε 1 1 -C. ο ο

/-ν,—, ι—) f—I CO CO

υυ · Ln «—· ο ο c\j co cm U^"xf oc» o co γ-^ UJ 00 CM <—I LD LD t—1

Π 1—I 1—I 00 CM t—I C\J

E CO CO CO LD LD CO

CM-- o cc

CO 3E° CD

,/ CM 33 CM CM 3: <-> οίοαιπ: 33 ο o ο z: ο ο ο o C------

CM I

33 r-i 0=0 ο oi rc a: 3: i zn 3: .___ 3= r-.

33 o :n co/ \ CO

I <_/ \o ----- •si-oz

Ol 0=0 cc 'co

CM

ι i 3: OO 0=0 o ii —' ι ii

„ «d- ·Μ- JL CO CO CM

*"c\i ”~CM f(j) CM CM CM

33 33 X/J 33 33 33 ο o r ο ο o _û à £ tê> ù $ ο Z CTl O T-H CM CO *=f- LO CO CD LD CO co t—ι => û- < ° · LU -, O *—I CM CO »3- I» , ®CO CD . CO CO CO vo —* y ,—ι «—ι ι—ι ι—ι i—ι ι—ι

oo o co co co co COCO

«c ° H- __ ’ ’ 43

τ—I

I c <u O C - ·»— O *—i tu : - *-> +-* ' ςζ •Ö Ό) (Ö V) U <U _jj T- r- t— q_

<U ·— >> **~ QJ

! Or- -CS- 3;

1 *0 -P -P I

-P -P «U -r- CU

c «n r— c c *5 -r- fo O lQ} S* 5— -£Z *P —r

1— «JP 'CD

o ai »eu u o W S. Σ C μΤ ja £ f- o ^ T 7 7

OOO CM OO O O

™ 7777 ss ^-j2 o S S S S “ ° O.CM S 0 so o

Cir> SO COCO oo 00 CM_______

°\| T 4P πΓ πΓ ^ sT aT aT aT

o' ™ ^ ^ ^ y J* 0000 “ ° 3: O I \*t-/ \-T-/

, 000100 NoX

ο I 1 c---- ·_ o_o

CM

3: »—I

tt & zn ni nz zc a: a= a: r—I ...____...

Z-CÉ - --—- ce ce 0=0 OïÔ 0-0 0=0

' 1 I I I I I

CO CM CM CM

-4° _TJ C\I o 0=0 LO Ίμ TT ZC Zu I I T *T* ü « — — o g _ô à Φ g è° è

O

cd so h-. CO 00 CO 1 SO CD CD CO CO i~~, , *—I "" "--—- ' — - ----- - => o- < 0 ω ai so . co en O 1—i oo

—I T3SD CO COSD Γ-» Γ'' S

CQ ΟΓΓ >—<r-l T—I ,-i t—{

<C O 00 CO CO 00 CO CO CO

I— ___ * f 44 * C er o r* •τ* +» , 0>£ +5

Or- LU

4J * 0J

C V) £

««r O

> S- +î ,— o «u

* O <0 LJ

(/) S- *=c

_Q CO

E i o «—O r-4 O O ^

O O *-J< CM

u_ ja en o LU CO o

Cl *“H CM

c ld in CM ____ o ce ^ / CO l"

cs cm ac CM

*"* ce O CJ

I O O

c--- CM , ΙΠ «-H 0=0 cj ce m i -— r~- :r rv.

ai o m

, CO\ CO

1 ^__CJ ^ o_ z- ce i ce ce

I I

’ CO CO

CM CM

z m <y CJ^ CJ +j é é f - - .. _____-c s.

ο o ^ C\J CO r— r^. jcl __* - - o 1—1 3 2s Ξ o -s s s · s 5 s « h- J__ à » r 45

Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests pharmacologiques dont la méthodologie est décrite ci-dessous.

5 Les DL5q sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96_, 99 , 1949) et * exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voie orale à des souris. D'une manière générale, les produits de l'invention se sont révélés peu toxiques.

10 L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133, 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intra-15 gastrique à des groupes de 5 souris mâles à jeun depuis 18 heures.

Les doses testées en fonction de l'activité observée vont de 3000 à 3 mg/kg.

Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le 20 traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement.

Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris. ' 25 Les numéros réfèrent aux numéros donnés au produits dans la colonne 2 du tableau I, D'une façon générale, certains produits de l'invention sont doués d'une activité anticonvulsi vante.

L'effet anticonvulsivant est examiné vis-à-vis des 30 convulsions toniques induites par la bicuculline. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à la dose de 10 mg/kg, à vingt souris, trois heures avant l'injection intraveineuse de bicuculline, à la dose de 0,7 mg/kg. Le nombre de souris protégées vis-35 à-vis des convulsions· toniques et de la mort est noté.

/ ! 46 1 *

Dans ce test, les produits n° 1, 5, 8, 10 et 13 se sont révélés particulièrement actifs et donnent un pourcentage de protection égal ou supérieur à 55 %.

5 Le CP 2081 (composé nc 1 du tableau I) a fait l'objet d'une évaluation plus approfondie. Dans le test d'inhibition des convulsions induites par la bicuculline, la ED5q est de 3 mg/kg. A la dose de 300 mg/kg, le pourcen-tage de protection vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline est de 75 %.

Le CP 2081 présente également un effet antagoniste des convulsions induites par le leptazole et par les 15 électrochocs.

Des tests biochimiques ont démontré que certains produits de l'invention présentent un effet GABA-mimétique.

Cet effet a été examiné in vitro en utilisant une méthode 20 dérivée de celle de C. Braestrup et M. Nielsen (Brain Research Bulletin, Vol 5, Suppl. 2, p. 681-684 (1980)).

Un homogënat de cerveau de rat (sans cervelet), lavé afin 25 d'éliminer le GABA (1 'acide γ-aminobutanoique) présent, est utilisé pour mesurer la liaison au récepteur / * « 1 3 47 (le "binding") au moyen du H-f1 unitrazepam en présence et en absence de concentrations croissantes des produits à tester ou d'un produit de référence (en l'occurence le GABA).

5 Le "binding" non spécifique est déterminé en présence de ! Diazepam.

L'incubation a lieu durant 60 minutes à 0°C, sur un homogënat dilué 200 fois*

Après incubation, les échantillons sont filtrés et '10 lavés sur des filtres Whatman GFB. Après dessication du filtre à 60° pendant 20 minutes, la radioactivité résiduaire est mesurée au moyen d'un scintillateur liquide dans un milieu approprié.

Dans ces conditions, le produit CP 2818 (composé n° 16 15 du Tableau I ) se comporte comme un GABA-mimétique, caractérisé par une ECcn ("Enhancement concentration 50 %") _r bu _7 de 4,7.10 M comparativement à la ECgQ de 8,2.10 M du GABA et par une efficacité identique à celle du GABA.

20 Le CP 2818 a également été évalué in vitro dans le test de liaison du H-muscimol aux membranes synaptiques de cerveau de rats. Ce test est spécifique des récepteurs GABAergiques et permet de mettre en évidence un effet agoniste ou antagoniste aux récepteurs GABA. Ceux-ci sont 25 directement liés aux récepteurs benzodiazépines.

La préparation des membranes synaptiques ainsi que le test 3 de liaison du H-muscimol aux membranes synaptiques sont identiques à ceux publiés par Enna S.J. et Snyder S.H.

dans Brain Research 100, 81-97 (1978).

3 30 La valeur de liaison spécifique du H-muscimol aux membranes est obtenue en faisant la différence entre la liai- 3 son du H-muscimol seul et de cette liaison en présence de 10 μΜ de GABA.

Différentes concentrations de CP 2818 ont été utilisées 35 pour déterminer la concentration du produit nécessaire // k 1' < *4 48 pour inhiber de 50 ¾ la liaison du ^H-muscimol aux membranes (IC50). Pour le CP 2818 un IC5Q de 2.5 x 10"5 M a été obtenu. L *IC5Q du GABA dans ce système est de 2.10" M.

5 L'effet antagoniste vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline, le leptazole et par 1'ëlectroshock ainsi que l'effet GABA-mimëtique indiquent que les composés de l'invention possèdent des propriétés 10 pharmaceutiques qui les rendent spécialement indiqués pour le traitement des diverses formes d'épilepsie et des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson.

En outre, l'activité des produits au niveau du système nerveux central rend ces composés potentiellement in-15 téressants pour le traitement de certains troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension et l'hypotension, pour le traitement des troubles psychiques tels que la dépression, des troubles de la mémoire et des troubles du sommeil, ainsi que comme agents 20 analgésiques.

Certains produits de l'invention présentent également une activité anthelmintique.

Cette activité est mesurée chez le rat, infesté par 25 Nippostrongylus Brasiliensis (stade L3).

Le produit à tester est administré par sonde oesophagienne, sous forme de mucilage, 8 jours après l'infestation. Les rats sont sacrifiés le 12ëme jour et on procède au dénombrement des parasites dans l'intestin. Les., résultats obtenus sont ex- // ki », 49 primés en .pourcentage d'efficacité par rapport à un groupe témoin.

Dans ce test, le produit CP 2081 (composé n° 1 du : tableau I) a un pourcentage d'efficacité de 91 à la 5 dose de 50 mg/kg.

Chez l'homme, les composés de l'invention seront administrés par voie orale, à des doses pouvant aller de ,10 50 mg à 4000 mgî par voie intraveineuse, les doses seront de 5 mg à 1000 mg.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent 15 ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif désigné par la lettre A. Ce produit actif peut être formé par un des composés suivants : 4- n.pentylaminobutanamide 20 5-n.pentylaminopentanamide 6-n.pentylami nohexanamide l'acide 4-n.pentylaminobutanoique 5- (p.tolylacétylamino)pentanamide 6- n.décylaminohexanamide 25 6-[(2-p.chlorophënoxyëthyl)amino]hexanamide 4-[(N-n.hexyl-N-4-chlorophënylacétyl)ami no]butanami de.

Il ‘ 50 '. *.

Compri mes.

A 600 mg amidon Sta-Rx 1500 80 mg hydroxypropylméthylcellulose 20 mg 5 aérosil 5 mg stéarate de magnésium 15 mg A 100 mg amidon de maïs 100 mg 10 lactose 80 mg aérosil 5 mg talc 5 mg stéarate de magnésium 10 mg 15 Gélules.

A 50 mg lactose 110 mg amidon de maïs ' 20 mg 20 gélatine 8 mg stéarate de calcium 12 mg A 200 mg polyvinylpyrrolidone · 10 mg 25 amidon de maïs 100 mg

Cutina HR 10 mg

Injectable I,M. ou I.V.

A 20 mg 30 chlorure sodique 40 mg acétate sodique ad pH = 7 eau distillée pour injectables ad 5 ml

A

51 Μ I»

Injectable Ι.Μ.

A 200 mg benzoate de benzyle 1 g huile pour injection ad 5 ml 5

Sirop.

A 5 g acide tartrique 0,5 g nipasept 0,1 g 10 saccharose 70 g arôme 0,1 g eau ad 100 ml

Soluti on.

15 A 2 g sorbitol 50 g glycérine 10 g essence de menthe 0,1 g propylène glycol 10 g 20 eau déminéralisée ad 100 ml

Supposi toi re.

A '500 mg butylhydroxyanisol 10 mg 25 glycérides semi-synthétiques ad 3g

Gel rectal.

A . 100 mg carbomer 15 mg 30 triéthanolamine ad pH 5,4 eau purifiée 5 g i

Claims (23)

1. Dérivé d'acides ω-aminés de formule générale I '5 R yO ;N-(CH2)n-c( I R1 R2 10 ainsi que leurs mélanges racêmiques ou non, leurs isomères optiquement purs et les sels de ces composés formés avec des acides, des bases et des métaux pharmaceu-tiquement utilisables, dans laquelle : R représente 15. un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C^, Cg, Cg, C7, Cg, Cg, C10, ou Cj2> - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg» Cg, C^ substitué par un noyau phényle ou phénoxy -qui peuvent être substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou 20 ramifiés C^, Cg, Cg, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés Cj, Cg, Cg, C^, ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg, Cg, C^, Cg,

25 Cg substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C^, Cg, Cg, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, Cg, Cg, C^, ou par un ou deux atomes d'halogêne, tels que le fluor, le chlore 30 ou 1e brome, R·^ représente - de l'hydrogène - un radical acyle linéaire ou ramifié Cg, Cg, C^, Cg, Cg, , 53 »· ·. Cy, Cg, Cg, C10, Cjj, - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C^, Cg, Cg substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés

5 C^, C2, Cg, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, Cg, C^ ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, R2 représente - un groupe hydroxyle 10. un groupe alkoxy RgO-, dans lequel Rg est un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2 ou Cg, - un groupe amine n possède les valeurs 3, 4 ou 5;

2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le formule I : R représente 15. un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C4, Cg, Cg, C7, Cg, Cg, C1Q, C^ ou C12, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C4 substitué par un noyau phényle ou phénoxy -qui peuvent être substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou 20 ramifiés C^, C2, Cg, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, Cg, C^, ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le * brome, r - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C^, Cg,

25 Cg substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C^, C2, Cg, C^, par un ou deux radicaux alko xy linéaires ou ramifiés C^, C2, Cg, C^, ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore 30 ou le brome, R^ représente - de 1'hydrogène - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C^, Cg, Cg, 54 *1 S Cy, Cg, Cg, C j q , Cjj, - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, Cg, C^, Cg, Cg substitué par un noyau phényle éventuellement substitué * par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés

5 Cj, C2, Cg, C^, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2, Cg, ou par un ou deux atomes > d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, Rg représente - un groupe hydroxyle 10. un groupe alkoxy R3O-, dans lequel Rg est un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2 ou Cg, - un groupe amine n possède les valeurs 3, 4 ou 5; - lorsque R représente un radical dodécyle et R1 de l'hydro-15 gène, Rg ne représente pas un radical hydroxyle, - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe hydroxyle et Rj de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n.butyle ou n.octyle, - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un grou-20 pe éthoxy et R^ de l'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n.butyle, - lorsque R représente un radical n.butyle, de l'hydrogène et R2 un radical méthoxy ou hydroxyle, n ne possède pas la valeur 3, 25. lorsque R représente un radical isopropyle, de l'hy drogène et R2 un radical hydroxyle, n ne possède pas la ; valeur 5.

3. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 30 et 2, caractérisé en ce que dans la formule I , R représente un radical alkyle C2-C1Q.

4. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente 35 un radical alkyle Cg-Cg. h 55

5. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C6“C12* u 5 6. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 * et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R est un radical Cg-C7. *

7. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 10 ‘ et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C2-C4 substitué par un noyau phé-nyle ou phénoxy qui eux-mêmes peuvent être substitués par un radical méthyle ou mëthoxy ou par un atome de chlore. 15 8. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical acyle C^-C^ substitué par un radical phényle lui-même substitué par un ou deux radicaux méthyle ou mêthoxy ou par un ou deux atomes de chlore 20 ou de brome.

9. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, Rj représente un radical acyle C2-Cg. 25

10. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 â 8, caractérisé en ce-que, dans la formule I, R^ représente un radical acyle Cg-Cjj· !' 30 11. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 a 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, R^ représente un radical acyle C2-C^ substitué par un radical phényle lui-même substitué par un ou deux radicaux méthyle ou mëthoxy ou par un ou deux atomes de chlore 35 ou de brome. * ·* 56

12. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, repré- * sente de l'hydrogène et R,, représente un radical amino. N * 13. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en 5 ce qu'il est choisi parmi le groupe formé par les corn- * posés : 4- n. pentylaminobutanamide 5- n.pentylaminopentanamide 6- n.pentylaminohexanamide 10 l'acide 4-n.pentylaminobutanoique 5- (p.tolylacétylami no)pentanami de 6- n.dëcylami nohexanamide 6-[(2-p.chlorophënoxyéthyl)ami no]hexanami de 4-[(N-n.hexyl-N-4-chlorophénylacétyl)ami no]buta namide 15

14. Dérivé d'amine, notamment pour la préparation des » dérivés suivant l'une quelconque des revendications 2o précédentes, caractérisé en ce qu'il répond à la formule II : !> - <CH2>n - Z 11 R1 25 w· dans laquelle R, R^ret n ont les significations données ci-dessus et Z est une fonction amide, une fonction acide carboxylique, une fonction nitrile, une fonction 30 ester (COOR', dans laquelle R' représente soit Rg, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phé-nyle substitué de telle manière qu'il active l'ester - i 57 vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophi1e), une fonction amidine / ^ΛΊΗ \ , une fonction halogénure d'acide ' C^nh2/ * 5. (C/ ) où X représente un halogène comme le chlore, a XX le brome ou l'iode), une fonction anhydride, une fonction * /0R3\ imidate (-C ) ou le groupe N-carbonylimidazolyle, ^NH f 10 Z pouvant également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme le groupement trihalométhyle (-CX3, dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe oxazoline, un groupe hydroxy-15 méthylène (-CH20H), un groupe formyle (-CH0) qui peut être présent ou non sous une forme protégée telle qu'un dithioacétal cyclique ou non, un groupe a, ß-dihydroxy-alkyle ou alkényle ('-CH0H-CH0H-R4 ou -CH=CH-R4, dans lesquels R4 représente un radical alkyle linéaire ..

20 C1-C g g)» un groupe acêtyle (-CO-CH3), un groupe 1-hydroxyéthyle (-CH0H-CH3), un groupe acétonyle (-CH2-C0-CH3), un groupe 2-hydroxypropyle-1 (-CH2-CH0H-CH3) ou un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou le groupement -CH2-Z représentant le groupe

25 J CH dans lequel B·· et Bo peuvent être égaux ou ^b2 différents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante : nitrile, carboxylique, carba-30 moyle ou alkoxycarbonyle (-C00R3, R3 ayant les valeurs données précédemment). / 58 V %

15. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il consiste à convertir un dérivé de formule II !> - <CH2>n - Z Π R1 * * en un composé correspondant de formule I, R, R^ et n 10 ayant les significations données ci-dessus, Z repré sentant un groupe qui, par l'action d'un réactif approprié, peut être transformé en une fonction amide, carbo-xylique ou alkoxycarbonyle (-COORg), comme la fonction amide, la fonction acide carboxylique, la fonction 15 nitrile, la fonction ester (-C00R1, dans laquelle R' représente soit Rg, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nu-cléophile), la fonction amidine / ^NH \ , la fonction dù \ C^mz ' ^.0 halogénure d'acide ((r , oü X représente un halogène ""X 25 comme le chlore, le brome ou l'iode), la fonction an- ORg hydride, la fonction imidate (-C^ ) ou le groupe - ^NH - N-carbonylimidazole, Z pouvant également représenter 30 un groupe précurseur d'acide carboxylique comme le groupement trihalométhyle (-CXg, dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe oxazoline, un groupe hydroxymëthylène (-CH2OH), un groupe formyle (-CH0) qui peut être 35 présent ou non sous une forme protégée telle qu'un dithioacétal cyclique ou non, un groupe a, ß-dihydro- m * * 59 xyalkyle ou alkényle (-CHOH-CHOH-R^ ou -CH=CH-R^, dans lesquels R^ représente un radical alkyle linéaire Οχ—Cgo)» un groupe acétyle (-C0-CH3), un groupe 1-hydroxyéthyle (-CHOH-CH^), un groupe acétonyle i, 5 (-CH^-CO-CH^), un groupe 2-hydroxypropyle-l (-CH2-CH0H-CH3 ) * ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ~ ou l'iode, ou le groupement -CH2-Z représentant le groupe f CH^ dans lequel Bj et B2 peuvent être égaux ou dif-10 ” L férents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante : nitrile, carboxylique, carba-moyle ou alkoxycarbonyle (-C00R3, R3 ayant les valeurs données précédemment). 15

16. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une réaction de condensation une amine de formule RNH-(CH2)nZ ou R1NH-(CH2)n-Z 20 avec un réactif d'alkylation ou d'acylation tel que * Rc Rg * RW, R,W, ^C=C=0, RrC00H, ^C=0, ou une amine RV Rl° de formule ^NH avec un composé W-(CH2)n~Z ou OHC-ÎCH^^-Z ,

25 R1 le cas échéant suivie tl'une réduction de la fonction amide, imine ou iminium intermédiaire obtenue; dans ces z. ' formules R, Rj et n ayant les significations données s RR 30 ci-dessus, les groupes ^^CH-CO, ^^CH-CH9 , Rr-C0, R7" R7^ c 0 R9 Rd-CHa ou CH obtenu après la condensation, suivie ο ί R K10 le cas échéant d'une réduction, représentant le groupe 35 R ou Rj, W possédant la valeur d'un atome de chlore, de brome ou d'iode, d'un groupe tel que 0-tosyle, 0-mésyle, sulfate, acyloxy ou hydroxyle et Z ayant la signification il » % 60 J du groupe Zf* , dans lequel R? a les valeurs spécifiées précédemment. 2 - 5 17. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quel- ** conque des revendications 1 à 13 , caractérisé en ce qu'une , lactame de formule XVIII y » 10 » 0 (CH2)„-f V i R

15 XVIII dans laquelle R et n possèdent les significations 20 données précédemment, est convertie en un dérivé de formule I, sous l'action d'un acide minéral ou sous * l'action d'ammoniac, d'un amidure, d'un alcoolate ou d'un hydroxyde d'un métal alcalin. 25 18· Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I ou un de ses sels, associé à un ou des excipients pharmaceutiquement appropriés ou éventuellement à r d'autres agents thérapeutiques. 0 30

19. Composition suivant la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, comprimés, gélules, tablettes, granulés, capsules, solutions, sirops, émulsions, suspensions ou de gels con-35 tenant des additifs ou excipients classiques en pharma cie galénique. // 61 Γ - , ί ί

20. Composition suivant la revendication 18, caractérisée , en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formu- r le I en solution notamment dans de l'eau stérile ou dans l une huile comme l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle. 5 * 21. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I, * m* caractérisé en ce qu'on les administre à des doses de * 50 mg à 4000 mg par voie orale et de 5 mg à 400 mg par voie parentérale. 10

22. Procédé d'utilisation des dérivés suivant la formule I dans le traitement des diverses formes d'épilepsie, dans le traitement des spasticités musculaires d'origine nerveuse, dans le traitement des dyskinésies telles que 15 . la maladie de Parkinson, dans le traitement des troubles psychiques tels que la dépression, les troubles du sommeil et les troubles de la mémoire, dans le traitement de certains troubles cardiovasculaires tels que l'.hyper-* tension et l'hypotension ainsi que comme agents analgë- -* 20 siques et anthelmintiques. Oc-i'r :.........</· Penches ,i„r* λ nanc ûu g*»1'-“' _JÛU-Pac5- ......ff DsneB Ch description ...............' , . .. ··:· ,·.··,ύ:ϋcation' ,ao . · f * , ; ;J , ·. \ \ Luxembourg, b \i OCT. 1083 J* Le manda·: iro : Vie Α5ε'^^