CH659466A5

CH659466A5 - Derives d'acides omega-amines, leurs preparation et les compositions contenant ces derives.

Info

Publication number: CH659466A5
Application number: CH4544/83A
Authority: CH
Inventors: Alexis Cordi; Claude Gillet; Joseph Roba; Paul Niebes; De Varebeke Philippe Janssens; Georges Lambelin
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1982-08-20
Filing date: 1983-08-19
Publication date: 1987-01-30
Also published as: KR870000980B1; DE3347867A1; DE3347867C2; FI832935A7; IT1169767B; ZA836130B; GB2126224A; FR2531950B1; ES8800658A1; KR840006195A; CA1256899A; MX156348A; DE3329628C2; IE55872B1; GB2126224B; PT77226B; MA19882A1; FR2531950A1; AU1472788A; OA07525A

Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'acides w-aminés ainsi que les sels de ces dérivés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharmaceutiques contenant au moins 20 un de ces dérivés.

La présente invention comprend les dérivés d'acides to-aminés qui répondent à la formule générale I

Rv

R>"(CH2)n-C R1 2

(I)

30

avec un composé de formule W — (CH2)„—COR2 ou OHC—(CH2)n.!—COR2, R, Rj, R2 et n ayant les valeurs données dans la revendication 1, et W étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe O-tosyle, O-mésyle, sulfate, acyloxy ou hydroxyle, de façon à obtenir un composé de formule I.

21. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'un lactame de formule

(XVIII)

dans laquelle R et n possèdent les significations données précédemment, est convertie en un dérivé de formule I, sous l'action d'ammoniac ou d'un amidure d'un métal alcalin.

22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule! selon la revendication 1 ou un de ses sels, associé à un excipient pharmaceutiquement approprié.

23. Composition suivant la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, comprimés, gélules, tablettes, granulés, capsules, solutions, sirops, émulsions, suspensions ou de gels contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique.

24. Composition suivant la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I en solution,

ainsi que les sels d'addition des composés de formule I formés avec des acides pharmaceutiquement utilisable?.

Dans la formule générale I :

R représente:

— un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5, C6, C-., C8, C9, C10, Cu, C12;

— un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4 substitué par un 35 noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C,, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Q, C2, C3, C4, ou par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome;

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, Cs, C6 substitué 40 par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C,, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés C,, C2, C3, C4, ou par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome;

Rj représente: r)

45 — de l'hydrogène;

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5. C6, C7, C8, C9, CI0, Cu ;

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5, C6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radi-

50 eaux alkyles linéaires ou ramifiés C:, C2, C3, C+, par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3, C4 ou par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome;

R2 représente :

— un groupe amine (—NH2);

55 n possède les valeurs 3, 4 ou 5.

Suivant une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle:

R représente:

— un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C10;

60 — un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore ;

R] représente:

— de l'hydrogène

65 — un radical acyle linéaire ou ramifié C^Cj !

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore.

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4

Selon une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des dérivés de formule I dans laquelle:

R représente:

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore;

R! représente de l'hydrogène.

Une classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle:

R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C2-C10 ; R! représente de l'hydrogène.

Une dernière classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle:

R représente:

— un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C10;

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2-Cs substitué par un noyau phényle;

Rj représente de l'hydrogène;

R2 représente un groupe amine (—NH2);

n a la valeur 3.

Des exemples de composés suivant l'invention sont:

4-n.pentylaminobutanamide

5-n.pentylaminopentanamide

6-n.pentylaminohexanamide

5-(p.tolylacétylamino)pentanamide

6-n.décylaminohexanamide 6-[(2-p.chlorophénoxyéthyl)amino]hexanamide 4-[(N-n.hexyl-N-4-chlorophênylacétyl)amino]butanamide

Si les dérivés de formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon les procédés usuels, en bases libres ou en sels d'addition avec d'autres acides.

Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydri-que, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloalipha-tiques, aromatiques araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyli-ques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, pro-pionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tar-trique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, py-ruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxy-benzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, mé-thanesulfonique, éthanesulfonique, pantothénique, toluènesulfoni-que, sulfanilique, cyclohexylsulfonique, stéarique, alginique, ß-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, galacturoni-que.

Les composés de formule I peuvent posséder un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et sont donc susceptibles d'exister sous forme d'isomères optiques, de racémiques ou de diastéréo-isomères; toutes ces formes font partie de la présente invention.

Les dérivés de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréo-isomères, quelles qu'en soient les proportions relatives, soit sous forme de couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'affections neurologiques, psychiques ou cardiovasculaires comme, par exemple, l'épilepsie, la dépression, les dyskinésies comme la maladie de Parkinson, les spasticités musculaires d'origine nerveuse, l'hypertension, l'hypotension, les troubles du sommeil, de la mémoire, ainsi que comme agents anthelminthiques et analgésiques.

La présente invention couvre également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I ou un sel, avec un additif et/ou un excipient utilisé en pharmacie galénique.

Ces compositions sont préparées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Elles peuvent être des solides, des liquides ou des gels et être présentées, en fonction de la voie d'administration, sous forme de poudres, comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, sirops, suspensions, émul-sions, solutions, suppositoires ou de gels. Ces compositions peuvent également comprendre un autre agent thérapeutique ayant une activité similaire ou différente des produits de l'invention.

Les composés de l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous. Dans les cas où les procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation, font également partie de la présente invention.

Procédé A

D'après cette manière de procéder, le produit II est converti en dérivé de formule I:

20

25

:N-(CH2)n-z

;n-(ch.

Ve

c")

(i)

R, Rj, R2 et n sont tels que définis précédemment et Z représente un groupe qui, par l'action d'un réactif approprié, peut être transformé en une fonction amide. Des exemples de ces fonctions sont, parmi d'autres, la fonction acide carboxylique, la fonction nitrile, la fonerò tion ester (—COOR', dans laquelle R' représente soit R3, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile), la fonction amidine

35

(-

y

H

H,

40 la fonction halogénure d'acide

45

S

V

où X représente un halogène comme le chlore, le brome ou l'iode), la fonction anhydride, la fonction imidate

-</

.or,

V

NH,

55 ou le groupe N-carbonylimidazole.

Le groupe — CH2 — Z peut également représenter le groupe

60

-CH.

z0'

dans lequel Bj et B2 peuvent être égaux ou différents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante: nitrile, car-65 boxylique, carbamoyle ou alcoxycarbonyle (—COOR3, R3 ayant les valeurs données précédemment).

Le passage du produit II au produit I, c'est-à-dire la conversion du groupe Z ou — CH2—Z en un groupe (—COR2) peut se réaliser

5

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par des réactions classiques très bien documentées en chimie,

comme:

a) — Conversion d'un acide carboxylique en amide. Plusieurs procédés permettent d'effectuer cette transformation chimique.

— Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en présence d'ammoniaque, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même que l'action d'un agent de déshydratation tel que le P2°S *

— Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'ammoniac.

— Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et l'ammoniac en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé en synthèse peptidique, comme le dicy-clohexylcarbodiimide, le N-éthyl-N'-3-diméthylaminopropylcar-bodiimide, des phosphines, des phosphites, le tétrachlorure de silicium ou de titane.

b) — Conversion d'un nitrile en amide. Les nitriles peuvent être hy-drolysés en amide soit en milieu acide, soit en milieu basique. Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide bromhydrique aqueux, l'acide nitrique, l'acide formique en absence de solvant, l'acide acétique en présence de trifluorure de bore.

— Une autre façon de convertir un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile par de l'acide chlorhydrique dans un alcool comme l'éthanol. Il se forme ainsi un iminoêther intermédiaire qui se transforme thermiquement en amide.

— Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, on utilisera, par exemple, de l'hydroxyde de potassium dans le t.butanol ou une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcali-no-terreux. La présence d'eau oxygénée facilite l'hydrolyse.

La nature du groupe formé, un amide ou un groupe carboxylique, dépend essentiellement des conditions réactionnelles utilisées.

c) Conversion d'un ester en amide.

L'aminolyse d'un ester se fait classiquement en opposant l'ammoniac à l'ester soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte.

d) Conversion d'une amidine en amide.

Cette réaction se fait principalement par hydrolyse acide en milieu aqueux ou alcoolique. L'acide peut être inorganique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acétique.

Afin d'éviter des réactions secondaires lors de cette conversion, le groupe fonctionnel RRjN— présent dans la molécule II sera protégé de façon adéquate.

Pour une meilleure compréhension du procédé, les pricinpales voies d'accès au dérivé II sont décrites ci-après:

1. Le dérivé II peut être obtenu aux dépens des produits III ou IV par alkylation ou acylation suivant les schémas ci-dessous:

RjW

R.

:N-(CH2)n-Z (II)

RW

R-NH-(CH2)n-Z (III)

R1-NH-(CH2)n-Z (IV)

dans lesquels R, Rt, Z, W et n possèdent les valeurs définies précédemment, mais dans le réactif RjW, le groupe Rx ne représente pas de l'hydrogène.

RW et R,W peuvent également représenter un cétène de formule R«

>

;c=c=o,

R7

de façon que le groupe

R,

V

CO-

R7

15 obtenu après l'acylation des dérivés III ou IV, correspond selon le cas à un groupe Rou Rj. Cette réaction d'alkylation ou d'acylation peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, un alcool ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, choisi en fonction de la nature du réactif.

20 La réaction se déroule à une température comprise entre 0; C et la température de reflux du solvant. Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la tri-éthylamine, la pyridine ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de 25 métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.

Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous:

R

>H + W-(CH2)n

'1 (V)

(VI)

:N-(CH2)n (II)

R, Rj, W, Z et n possèdent les valeurs définies précédemment.

La réaction ci-dessus est similaire à la réaction d'alkylation des dérivés III ou IV décrite précédemment, et il va de soi que les conditions opératoires pour ces trois réactions sont tout à fait comparables.

Selon une autre variante du procédé, le dérivé II peut être synthétisé par acylation d'une amine primaire par un acide carboxylique faisant usage du phosgène comme agent de couplage. Le phos-gène peut être introduit dans une solution de l'amine et de l'acide carboxylique ou il peut être opposé à un des deux réactifs et l'intermédiaire formé ainsi est ensuite opposé au deuxième réactif.

Cette variante dans laquelle le phosgène est mis en réaction avec l'amine IV, suivie de la transformation de l'isocyanate intermédiaire, est illustrée par le schéma suivant:

C0C1.

R,NH-(CH,)-Z so 1 v i ' n

(IV) R„-C00H

0=C=N-(CH2)n-Z

R8-C0-N-(CH2)n-Z

R1

dans lequel R[ représente de l'hydrogène, Z et n possèdent les valeurs spécifiées précédemment et le groupe Rs —CO correspond au 60 groupe R tel que défini précédemment.

Selon une autre variante, le dérivé II dans lequel R représente un groupe alkyle ou alkyle substitué tel que défini précédemment peut être obtenu par acylation des dérivés III ou IV, comme décrit ci-avant, suivie d'une réduction de l'amide obtenu comme intermé-65 diaire. De nombreuses méthodes sont décrites pour effectuer une telle réduction, mais il est évident que dans le choix des conditions réactionnelles il faut veiller à préserver la fonctionnalité du groupe Z.

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6

2. Une autre voie d'accès au dérivé II est caractérisée par la formation d'un sel d'iminium intermédiaire VIII au départ d'une amine et d'un composé carbonylé VII.

La réduction du sel d'iminium conduit au dérivé II.

R

nh +

0

h-c-(ch2)n_] (vii)

R*.© / iN=<r h

(ch2

(VIII)

n-1

réduction

>-(CH2)„-2

h

(ii)

dans lesquelles R, R9, R10, Z et n ont les valeurs définies précédemment. Les conditions de synthèse et de réduction des imines XI et XII sont complètement comparables à celles de la synthèse et de la réduction des sels d'iminium Vili et X.

3. Une autre voie d'accès aux dérivés de formule II consiste en la transformation d'un produit de formule XIII par le biais du réactif XIV, suivant le schéma ci-après:

-z

R

20

La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé VII se fait classiquement dans un solvant organique inerte, de préférence non miscible à l'eau. Avantageusement, la réaction est catalysée par un acide minéral ou organique.

La réduction se fait dans un solvant approprié de façon classique au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, au moyen d'un hydrure de métal alcalin, par l'hydrure d'aluminium et de lithium ou au moyen d'un autre agent de réduction, mais il va de soi que la méthode de réduction du sel d'iminium sera choisie de façon à garder intacte la fonctionnalité du groupe Z. En choisissant différemment les réactifs, on peut réaliser une variante de ce procédé qui permet d'arriver au produit II en passant par des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions chimiques que ci-dessus.

N-(CH2)n-W + MZ -(XIV)

(XIII)

:MCH2)n-z

(H)

R, R1( W et n ont les significations données précédemment, M représente de l'hydrogène ou un métal tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le magnésium et Z représente un groupe nitrile.

La transformation du produit XIII peut se réaliser suivant différentes méthodes classiques, choisies en fonction de la nature de W et de Z. Certaines de ces méthodes sont résumées ci-après, à titre d'exemple:

lorsque Z représente un groupe nitrile, la réaction peut se faire dans différents solvants tels que par exemple l'eau, un alcool inférieur, le diméthylformamide ou dans des mélanges de solvants, miscibles ou non.

Dans plusieurs cas, il est avantageux de travailler en présence d'une base organique ou d'un catalyseur de transfert de phase.

4. Une autre voie d'accès à des dérivés de formule II dans lesquels —CH2Z représente le groupe

Rr r

'^c=0 + r1nh-(ch2)n-z

10 (IX)

(iv)

*c = n -(ch-) -z <0 © "

(II)

Ri, Z et n possèdent les significations données précédemment tandis que les groupes R9 et R10 possèdent des valeurs telles que le groupe

Ro

R,

ch

R-N=c:

,H

^CH2>n-l (XI)

-Z

'10

(XII)

35 consiste en l'alkylation d'un dérivé XV au moyen du réactif XVI selon le schéma suivant:

Réduction

J"-CH

Rfo >-(CH2)n"z R1

:n-(ch2)n_1-w + m-ch

/Bl.

;N-(cH2)n_fc< 1

(XV)

(XVI)

R, Rls Bj, B2, W et n ont les valeurs données précédemment, exception faite pour W qui, dans ce cas-ci, ne représente pas un groupe hydroxyle.

M représente un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium.

Cette réaction classique se fait généralement sous atmosphère inerte et dans des conditions anhydres en utilisant un solvant tel qu'un alcool ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique.

i

Procédé B

Ce procédé consiste en l'ouverture d'un lactame XVIII, sous l'action d'une base. Ledit lactame XVIII est classiquement obtenu au départ de la lactone XVII selon le schéma:

( CHo )

2'n rnh,

(CH.)

est équivalent à R.

La condensation du dérivé carbonylé avec l'amine IV et la réduction du sel d'iminium X se font dans les conditions décrites ci-dessus.

Il est à remarquer que lorsque R, représente de l'hydrogène, les condensations décrites ci-dessus conduisent à une imine de formule:

Y

0

(XVII)

2 ' n

\

n I

r

(XVIII)

C=N-(CH2)n-Z

r

„:N-(ch2)-C< rf ù n ^r2

i(r, = h)

MR,

7

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R, R2, M et n ont les valeurs définies précédemment. La conversion de la lactone en lactame se fait dans un solvant organique inerte, avantageusement à la température de reflux du milieu réactionnel. L'ouverture du lactame peut se faire sous l'action d'ammoniac ou d'un amidure. Elle se déroule dans l'eau ou dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, un alcool, un hydrocarbure aliphatique, aromatique ou un hydrocarbure chloré.

Il est évident que les méthodes décrites pour la synthèse du composé II peuvent s'appliquer également à des produits dans lesquels le groupe Z possède déjà la valeur du groupe comme spécifié précédemment, et conduire ainsi directement aux produits de l'invention correspondant à la formule générale I.

Il va de soi que pour tous les procédés de synthèse des composés de formules I et II, ainsi que pour ceux cités pour la transformation du groupe Z et CH2—Z en un groupe les réactifs et les conditions réactionnelles sont choisis de telle façon à maintenir intacts les groupes fonctionnels déjà présents dans la molécule et qui ne sont pas impliqués dans la réaction envisagée.

Ainsi, afin de pouvoir réaliser la synthèse des composés I et II, il est parfois nécessaire d'utiliser des groupes protecteurs, afin de préserver la fonctionnalité des groupes présents dans la molécule de départ. Le choix des conditions expérimentales conditionnera le choix des groupes protecteurs qui, ainsi que les procédés de leur introduction et les méthodes de déprotection, sont bien décrits dans la littérature.

Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l'invention.

Exemple 1

Synthèse du 4-n.pentylaminobutanamide

5 g (0,041 m) de 4-chlorobutanamide sont dissous dans 19 ml (0,165 m) de pentanamine et agités durant 48 heures à température ambiante. Par addition d'éther (400 ml), un précipité se forme qui est filtré et recristallisé 2 fois dans Pisopropanol.

FfC): 187.

Analyse élémentaire".

Calculé: C51,7 H 10,1 N13,4%

Trouvé: C 52,0 H 10,2 N13,4%

Exemple 2

Synthèse du 5-n.pentylaminopentanamide a) On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 4,5 g de 5-chloropentanenitrile (0,040 m), 3,8 g (0,044 m) de pentanamine, 3,7 g de bicarbonate de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu. Le chlorure de sodium formé est filtré et le filtrat est évaporé à sec sous vide pour éliminer la pentanamine en excès. L'huile résiduelle est dissoute dans l'éther et additionnée d'éther/HCl. Il se forme un précipité blanc qui est filtré (chlorhydrate de 5-n.pentylaminopentani-trile).

FfC): 207-209.

b) 2,78 g (0,013 m) de chlorhydrate de 5-n.pentylaminopentane-nitrile sont suspendus dans 3,4 ml d'HCl concentré et agités à 5° C

pendant 6 jours. La solution limpide obtenue est versée sur 20 ml d'isopropanol, le solide qui cristallise est filtré et lavé à l'isopropa-nol.

F(= C): 216-217.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 53,9 H 10,4 N 12,5%

Trouvé: C 54,2 H 10,5 N 12,6%

Exemple 3

Synthèse du 6-décylaminohexanamide

4,5 g de 6-chlorohexanamide (0,030 m) sont chauffés au reflux dans 100 ml d'éthanol contenant 5,2 g de décanamine (0,033 m) et 2,52 g de NaHC03 (0,033 m). Après 2 jours et 2 nuits, la solution est refroidie, filtrée et évaporée; le solide est recristallisé 2 fois dans l'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est dissous dans l'éthanol et additionné d'éther/HCl; le nouveau solide obtenu est recristallisé 2 fois dans l'isopropanol.

F(°C): 206.

Analyse élémentaire :

Calculé: C 62,6 H 11,5 N9,l%

Trouvé: C 63,0 H 11,7 N9,3%

Exemple 4

Synthèse du 5-(p.tolylacétylamino)pentanamide

A une solution de 0,7 g (0,017 m) de NaOH et de 2 g de 5-amino-pentanamide (0,017 m) dans 10 ml d'eau refroidie à 0" C, on ajoute goutte à goutte simultanément 2,9 g (0,017 m) de chlorure de p-tolylacétyle et une solution de 0,7 g de NaOH dans 4 ml d'eau. On agite la suspension qui s'est formée pendant une heure à température ambiante. On filtre le solide et on le recristallise 2 fois dans l'isopropanol.

F(°C): 206.

Analyse élémentaire :

Calculé: C 67,7 H 8,1 N 11,3%

Trouvé: C 67,8 H 8,1 N 11,3%

Exemple 5

Synthèse du 6-[3- (3,4-diméthoxyphényl)propanoylaminoJhexanamide

A une solution de 2,6 g (0,020 m) de 6-aminohexanamide et de 0,8 g de NaOH dans 15 ml d'eau, refroidie à 0e C, on ajoute simultanément 4,6 g (0,02 m) de chlorure de 3-(3,4-diméthoxyphényl)propa-noyle et 2,4 g de NaOH dans 20 ml d'eau. On agite la suspension pendant 2 heures à la température de chambre. Ensuite, le solide est filtré et recristallisé dans l'isopropanol.

F(° C): 137.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 63,3 H 8,1 N 8,7%

Trouvé: C 63,2 H 8,2 N 8,6%

Exemple 6

Synthèse du 6-n.pentylaminohexanamide

On chauffe à reflux pendant 4 jours un mélange de 5 g de 6-chlorohexanamide (0,033 m), 4,25 ml de pentanamine (0,037 m) et 2,8 g de bicarbonate de sodium (0,034 m) dans 100 ml d'éthanol. Ensuite, après refroidissement de la solution, on filtre les sels et on évapore les solvants à sec. Le produit qui solidifie est cristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'éther/HCl. Le solide qui se forme est filtré et séché. F(° C): 190,5.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 55,8 H 10,6 Nll,8%

Trouvé: C 55,8 H 10,6 N 11,8%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659 466

8

Exemple 7

Synthèse du 4-n.hexylaminobutanamide a) On chauffe à reflux pendant 2 jours un mélange de 18,5 ml de 4-chlorobutanenitrile (0,2 m), 29,1 ml d'hexanamine (0,22 m) et 18,5 g de bicarbonate de sodium (0,22 m) dans 500 ml d'éthanol. Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat. Le résidu est partagé entre de l'eau et du dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur K2C03 et évaporée à température de chambre. L'excès d'hexanamine est évaporé sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydre et additionnée d'éther/HCl. Le solide qui apparaît est filtré, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'éther anhydre. Le produit ainsi obtenu est engagé tel quel dans l'étape suivante.

b) 4,2 g de 4-hexylaminobutanenitrile (0,02 m) sont agités

4 jours à 5° C, dans 5 ml d'HCl concentré. Ensuite, on verse cette solution dans 50 ml d'acétone glacée. Le solide blanc qui se forme est recristallisé dans l'isopropanol.

F(°C): 194.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 53,9 H 10,4 N 12,6%

Trouvé: C54,l H 10,4 N 12,6%

Exemple 8

Synthèse du 4-[(N-n.hexyl-N-4-chlorophénylacétyl)aminoJbutana-mide

650 mg de chlorhydrate de 4-hexylaminobutanamide (0,003 m) sont dissous dans 9,4 ml de KOH IN à 10° C. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 0,65 ml de chlorure de l'acide 4-chlorophényl-acétique. Une huile apparaît immédiatement et se solidifie. Après 2 heures de réaction, on extrait l'huile à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau et à l'acide chlorhydrique IN, on la sèche sur K2C03 et on l'évaporé. Le solide résiduel est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.

F(°C): 105-106.

Analyse élémentaire:

Calculé*: C63,l H 8,0 N8,2%

Trouvé: C63,0 H 7,9 N8,l%

* Calculé pour une teneur de 1,03% H20.

Exemple 9

Synthèse du 5-n.dodécylaminopentanamide a) On chauffe à reflux pendant 2 jours, 7,4 g de dodécanamine (0,04 m), 4,23 g de 5-chloropentanenitrile (0,036 m) et 3,4 g de bicarbonate de sodium (0,04 m) dans 100 ml d'éthanol. Ensuite, la solution refroidie est filtrée et le filtrat évaporé. L'huile résiduelle est distillée sous 0,25 mmHg. On recueille la fraction distillant à 170° C. Elle est dissoute dans l'éthanol et additionnée d'éther/HCl. Le solide qui précipite est filtré et employé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante.

b) 2 g de chlorhydrate de 5-dodécylaminopentanenitrile (0,007 m) sont dissous dans 50 ml d'acide acétique. On sature cette solution par de l'acide chlorhydrique sec et on agite à température de chambre pendant 2 jours. L'acide acétique est ensuite évaporé, le solide repris dans l'éther est filtré et le solide recristallisé deux fois dans l'isopropanol.

F(°C): 212.

Analyse élémentaire Calculé: C 63,6 Trouvé: C 63,9

Exemple 10

Synthèse du 4-n.pentylaminobutanamide a) On chauffe, à reflux pendant 2 jours, un mélange de 18,5 ml 5 de 4-chlorobutanenitrile (0,2 m), 19,1 g de pentanamine (0,22 m) et

18,5 g de bicarbonate de sodium (0,22 m) dans 500 ml d'éthanol. Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat. Le résidu est partagé entre de l'eau et du dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur K2C03 et évapo-10 rée à température de chambre. L'excès de pentanamine est évaporé sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydre et additionnée d'éther/HCl. Le solide qui apparaît est filtré, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'éther anhydre jusqu'à l'obtention d'un précipité abondant qui est filtré et engagé 15 tel quel dans l'étape suivante.

b) 3,1 g de 4-pentylaminobutanenitrile (0,02 m) sont dissous dans 30 ml d'acide acétique glacial et saturés par de l'HCl à température de chambre.

Après 24 heures d'agitation, l'acide acétique est évaporé et le 20 solide résiduel est recristallisé dans l'isopropanol.

F(°C): 187,5.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 51,7 H 10,1 N 13,4%

y Trouvé: C51,8 H 10,2 N 13,4%

Exemple 11

Synthèse du 4-n.pentylaminobutanamide

30

Dans une bouteille de Parr on introduit 2,76 g de chlorhydrate de 4-aminobutanamide (0,02 m), 1,9 g de pentanol (0,022 m), 100 mg de Pd/C à 10% et 50 ml d'éthanol. On agite la bouteille pendant une nuit sous une atmosphère d'hydrogène à température 35 ambiante. On filtre alors le catalyseur, on évapore le solvant et on solidifie le résidu dans l'éther. Le solide obtenu est recristallisé 3 fois dans l'isopropanol.

F(°C): 186,5.

Analyse élémentaire:

40 Calculé: C51,7 H 10,1 N 13,4%

Trouvé: C52,0 H 10,3 N 13,5%

45 Exemple 12

Synthèse du 4-n.pentylaminobutanamide

3,1 g de N-pentylpyrrolidone (0,02 m) sont introduits dans un ballon de 200 ml contenant 3,9 g d'amidure de sodium (0,1 m) suspendus dans 50 ml de toluène. La suspension est portée au reflux

50 pendant 3 jours, à la suite de quoi on ajoute 10 ml d'H20 et suffisamment d'HCl IN pour rendre la solution acide (pH 2). La phase aqueuse est décantée et lyophilisée. Le résidu est extrait par de l'isopropanol bouillant, le solide qui cristallise est filtré et recristallisé 2 fois dans l'isopropanol.

55 F(° C) : 186.

Analyse élémentaire:

Calculé: C51,7 H 10,1 N 13,4%

Trouvé: C51,4 H 10,0 N 13,7%

60

Le tableau I donné ci-après regroupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédés ci-dessus. Tous les composés repris dans le tableau I donnent une analyse élémentaire C.H.N. correcte.

H 11,6 N 8,7% H 11,6 N 8,8%

TABLEAU I

r—n—(ch2)„—c y

o

Ri

\

R2

Code CP

n°

r ri r2

n

F (°C) PEb (° C)/mb

Solvant de recristallisation

2081

1

ncshjj —

h nh2

3

187-188

Isopropanol (1)

o

2455

2

<(O)^ch>c-

h nh2

3

164-166

Isopropanol

2624

3

<^OV(ch^-

h nh2

3

188-189

Isopropanol (1)

2631

4

nC8H17 —

H

nh2

3

195-196

Isopropanol (1)

2632

5

nCsHn —

H

nh2

4

216-217

Isopropanol (1)

2633

6

nC6H13 —

H

nh2

3

193-194

Isopropanol (1)

2657

7

<^0^-CH2-CH2-

H

nh2

4

214-215

EtOH (1)

2659

8

nCsH! ! —

H

nh2

5

190-191

MeOH-Ether

O

2678

9

nC6H13 —

<^0^_CH2-C—

nh2

3

76-78

Benzène-Pentane

2679

10

ci-(o)-°™^

H

nh2

5

193

Isopropanol (1)

2681

11

CH3-<(0 ^>-(CH2)4-

H

nh2

5

196

Isopropanol (1)

2685

12

H

nh2

3

179-180

Isopropanol (1)

O

2711

13

nC6Hu-

ci-<^0/>-ch2-c-

nh2

3

105-106

AcOEt

V£>

Os in

ON ON

TABLEAU I (suite)

Code CP

n°

R

rt r2

n

F(°C) PEb (° C)/mb

Solvant de recristallisation

2684

14

<0>(CH2)4-

ch3

-<0>ch2-è-

nh2

3

88-89

AcOEt

2728

15

<^oy^(CH2)2-

H

nh2

5

195

EtOH (1)

2982

17

n.C4H9 —

h

nh2

5

184

EtOH (1)

2983

18

n.C9H19 —

H

nh2

5

205

MeOH-Ether (1)

2984

19

<^q^O-(CH2)4-

h

nh2

5

169

EtOH (1)

3002

20

n.C10H2i

H

nh2

5

206

EtOH (1)

3003

21

n.C7H15 —

H

nh2

5

201

Isopropanol (1)

3027

22

<^q^>-ch2-çh-ch3

H

nh2

5

170o/2.10"3

—

3028

23

n.C4H9 — CH — 1

c2H5

H

nh2

5

i8o78.IO-4

—

3045

24

n.Cj iH23 —

0

<g>"CH2-C-^Cl

H

nh2

4

212

AcOH (1)

3063

25

H

nh2

5

142

Isopropanol

3064

26

o

Br-<^Ç)^>-CH2-C-

H

•

nh2

5

149

Isopropanol

3065

27

CH3-0-^0^>-0-(CH2)2-

H

nh2

4

204

MeOH (1)

3073

28

(oy-cn—c-

c2h5

H

nh2

5

109.6

Isopropanol

TABLE A UI (suite)

Code CP

n°

R

Ri

R2

n

F (°C) PEb (° C)/mb

Solvant de recristallisation

OChL o y_~ gì

3074

29

CH3°-^D)-(ch2)2-c-

h

nh2

5

137

Isopropanol

3075

30

n.Cl2H25

O

\ Il h

nh2

4

212

Isopropanol (1)

3076

31

CH3~\ 0/-CH2-c-

h o

II

nh2

4

206

Isopropanol

3077

32

n.cshu —

<0>ÇH-

c2h5

II

-c-

nh2

4

250/3-10-3

3078

33

ch3-ch2-

h

nh2

4

166

Isopropanol

ch3-<Ô>-

o

3087

34

11-cshj! —

CH2-c-0

nh2

4

270/3-IO"3

3088

35

n.C5Hn —

Br~V O V-cha-c-

nh2

4

75

AcOEt

CFLO J \

3089

36

CH3° ~<5)~CH2-CH2-

h

nh2

4

192

EtOH-Ether (1)

3112

37

nCsHu —

O

n.cghig c

nh2

4

240/10"3

—

O

.ch —c —

c3h/

O

3113

38

n.C5Hn-

nh2

4

190/10"3

3114

39

nC5h, i —

II

c4h9-c —

nh2

4

240/10 '

—

ON l/l

V©

ON On

TABLEAU I (suite)

Code CP

n°

R

rl r2

n

F (°C) PEb (° C)/mb

Solvant de recristallisation

3115

\

40

CH3v cucii/

H

0

nh2

4

151

MeOH-Ether (1)

3116

41

n.C5H! j —

c1-<0>-ch^-c-

nh2

4

90

AcOEt-Pentane

3117

42

n.CsHu

0

ch3o -<ö>- ch2 - c -

nh2

4

77

AcOEt

3124

43

0

F-<^C^>-CH2-4-

H

nh2

4

182

Isopropanol

3148

47

0

ch3o-<jO>-(ch2)3-c-

0

<^Q^-(CH2)2-C-0

ci-<^Q^>-ch2-c-

H

nh2

3

151.5

AcOEt-Isopropanol

3149

48

H

nh2

3

140.9

AcOEt

3150

49

H

nh2

4

197

Isopropanol

3153

52

<Ô>ÇH-è-c2H5

o

H

nh2

3

109.6

AcOEt

3155

54

/0^>-(CH2)4-C-

H

nh2

5

122

Isopropanol

3156

55

n.C5Hu —

0

ii ch3-c-

nh2

4

200/2.10~3

3161

60

o

^0^>-(ch2)4-c-

H

nh2

3

128

AcOEt

13

659 466

Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests pharmacologiques dont la méthodologie est décrite ci-dessous.

Les DL50 sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wil-coxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99,1949) et exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voie orale à des souris. D'une manière générale, les produits de l'invention se sont révélés peu toxiques. L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133,1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles à jeun depuis 18 heures.

Les doses testées en fonction de l'activité observée vont de 3000 à 3 mg/kg.

Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement.

Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris.

Les numéros réfèrent aux numéros donnés aux produits dans la colonne 2 du tableau I.

D'une façon générale, certains produits de l'invention sont doués d'une activité anticonvulsivante. L'effet anticpnvulsivant est examiné vis-à-vis des convulsions toniques induites par la bicucul-line. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à la dose de 10 mg/kg, à vingt souris, trois heures avant l'injection intraveineuse de bicuculline, à la dose de 0,7 mg/kg. Le nombre de souris protégées vis-à-vis des convulsions toniques et de la mort est noté.

Dans ce test, les produits Nos 1, 5, 8, 10 et 13 se sont révélés particulièrement actifs et donnent un pourcentage de protection égal ou supérieur à 55%.

Tableau II- Résultats biologiques

Code CP

Composé N°

LD50 (mg/kg)

activité anticonvulsivante (pointage)

2081

1

2600

2

2455

2

>1000

4

2624

3

955

3

2631

4

427

3

2632

5

>1000

2

2633

6

—

3

2657

7

646

3

2659

8

>1000

2

2678

9

—

3

2679

10

—

2

2681

11

>1000

3

2685

12

1100

3

2711

13

—

2

2684

14

>1000

4

2728

15

—

3

2982

17

>1000

3

2983

18

540

3

2984

19

1750

4

3002

20

>1000

3

3003

21

—

4

3027

22

1200

3

3028

23

>1000

3

3045

24

1750

3

3063

25

—

3064

26

—

3

3065

27

>3000

3

3073

28

—

3

3074

29

—

4

3075

30

—

3

3076

31

—

4

3077

32

—

2

3078

33

—

3

3087

34

>3000

3

3088

35

>3000

3

3089

36

>1000

3

3112

37

>3000

3

3113

38

>3000

' 4

Code CP

Composé N°

LDS0 (mg/kg)

activité anticonvulsivante (pointage)

3114

39

2300

3

3115

40

>3000

3

3116

41

>3000

3

3117

42

1750

3

3124

43

—

4

3148

47

—

2

3149

48

>1000

3

3150

49

>3000

3

3153

52

>3000

3

3155

54

—

3

3156

55

1750

4

3161

60

>1000

3

Légende

La dose létale (LD50) a été déterminée comme décrite ci-dessus.

L'activité anticonvulsivante a été déterminée comme décrite ci-dessus, en évaluant l'effet de protection des composés vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline. Elle est exprimée par le pointage:

pointage 5 indique 0 à 10% de protection des animaux pointage 4 indique 15 à 30% de protection des animaux pointage 3 indique 35 à 50% de protection des animaux pointage 2 indique 55 à 100% de protection des animaux

Le CP 2081 (composé N° 1 du tableau I) a fait l'objet d'une évaluation plus approfondie. Dans le test d'inhibition des convulsions induites par la bicuculline, la EDS0 est de 3 mg/kg. A la dose de 300 mg/kg, le pourcentage de protection vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline est de 75%.

Le CP 2081 présente également un effet antagoniste des convulsions induites par le leptazole et par les électrochocs.

Des tests biochimiques ont démontré que certains produits de l'invention présentent un effet GABA-mimétique.

Cet effet a été examiné in vitro en utilisant une méthode dérivée de celle de C. Braestrup et M. Nielsen [Brain Research Bulletin, Vol. 5, Suppl. 2, p. 681-684 (1980)].

Un homogénat de cerveau de rat (sans cervelet), lavé afin d'éliminer le GABA (l'acide y-aminobutanoïque) présent, est utilisé pour mesurer la liaison au récepteur (le «binding») au moyen du 3H-flunitrazepam en présence et en absence de concentrations croissantes des produits à tester ou d'un produit de référence (en l'occurrence le GABA).

Le «binding» non spécifique est déterminé en présence de Diazepam.

L'incubation a lieu durant 60 minutes à 0 C, sur un homogénat dilué 200 fois.

Après incubation, les échantillons sont filtrés et lavés sur des filtres Whatman GFB. Après dessiccation du filtre à 60 pendant 20 minutes, la radioactivité résiduaire est mesurée au moyen d'un scintillateur liquide dans un milieu approprié.

Dans ces conditions, certains composés de l'invention se comportent comme un GABA-mimétique.

L'effet antagoniste vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline, le leptazole et par l'électrochoc ainsi que l'effet GABA-mimétique indiquent que les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmaceutiques qui les rendent spécialement indiqués pour le traitement des diverses formes d'épilepsie et des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson. En outre, l'activité des produits au niveau du système nerveux central rend ces composés potentiellement intéressants pour le traitement de certains troubles cardiovas-culaires tels que l'hypertension et l'hypotension, pour le traitement des troubles psychiques tels que la dépression, des troubles de la mémoire et des troubles du sommeil, ainsi que comme agents analgésiques.

Certains produits de l'invention présentent également une activité anthelminthique. Cette activité est mesurée chez le rat, infesté par Nippostrongylus brasiliensis (stade L3).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659 466

14

Le produit à tester est administré par sonde œsophagienne, sous forme de mucilage, 8 jours après l'infestation. Les rats sont sacrifiés le 12e jour et on procède au dénombrement des parasites dans l'intestin. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage d'efficacité par rapport à un groupe témoin.

Dans ce test, le produit CP 2081 (composé N° 1 du tableau I) a un pourcentage d'efficacité de 91 à la dose de 50 mg/kg.

Chez l'homme, les composés de l'invention seront administrés par voie orale, à des doses pouvant aller de 50 mg à 4000 mg; par voie intraveineuse, les doses seront de 5 mg à 1000 mg.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif désigné par la lettre A. Ce produit actif peut être formé par un des composés suivants:

4-n.pentylaminobutanamide

5-n.pentylaminopentanamide

6-n.pentylaminohexan amide

5-(p.tolylacétylamino)pentanamide

6-n.décylaminohexanamide 6-[(2-p.chlorophénoxyéthyl)amino]hexanamide 4-[(N-n.hexyl-N-4-chlorophénylacétyl)amino]butanamide

Comprimés A

amidon Sta-Rx 1500

hydroxypropylméthylcellulose aérosil stéarate de magnésium A

amidon de maïs lactose aérosil talc stéarate de magnésium Gélules A

lactose amidon de maïs . gélatine stéarate de calcium

20

25

600 mg. 80 mg 20 mg 5 mg 15 mg 30

100 mg 100 mg 80 mg 5 mg 5 mg 10 mg

35

50 mg 110 mg 40 20 mg 8 mg 12 mg polyvinylpyrrolidone amidon de maïs Cutina HR

Injectable I.M. ou I. V.

A

chlorure sodique acétate sodique ad pH = 7

eau distillée pour injectables ad

Injectable I.M.

A

benzoate de benzyle huile pour injection ad

Sirop A

acide tartrique nipasept saccharose arôme eau ad

Solution A

sorbitol glycérine essence de menthe propylène glycol eau déminéralisée ad

Suppositoire A

butylhydroxyanisol glycérides semi-synthétiques ad

Gel rectal A

carbomer triéthanolamine ad pH 5,4 eau purifiée

200 mg 10 mg 100 mg 10 mg

20 mg 40 mg

5 mi

200 mg

1 g 5 ml

5g 0,5 g 0,1g 70 g 0,1g 100 ml

2g 50 g 10 g 0,1g 10 g 100 ml

500 mg 10 mg'

3g

100 mg 15 mg

Claims

659 466

2

REVENDICATIONS

1. Dérivé d'acides to-aminés de formule générale

N -

m ainsi que leurs mélanges d'isomères racémiques ou non, leurs isomères optiquement purs, et les sels d'addition des composés de formule i formés avec des acides pharmaceutiquement utilisables, dans laquelle:

R représente

— un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Cl0, Cj 1 ou Ci2s

— un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4 substitué par un noyau phényle ou phénoxy qui peuvent être substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Q, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Ct, C2, C3, C4 ou par un ou deux atomes de fluor, de chlore, de brome,

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5, C6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3, C4 par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés C,, C2, C3, C4 ou par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome;

R[ représente

— de l'hydrogène

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, Cs, C6, C7, Cs, C9, C10, Cu,

— un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, Cs, Ce substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cb C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Cb C2, C3, C4 ou par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome;

R2 représente

— un groupe amine, et n possède les valeurs 3, 4 ou 5.
2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C2-C10.
3. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C2-C5.
4. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C6-C12.
5. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R est un radical alkyle C5-C7.
6. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C2-C4 substitué par un noyau phényle ou phénoxy qui eux-mêmes peuvent être substitués par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore.
7. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical acyle C2-C4 substitué par un radical phényle lui-même substitué par un ou deux radicaux méthyle ou méthoxy ou par un ou deux atomes de chlore ou de brome.
8. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, Rt représente un radical acyle C2-C5.
9. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, Rt représente un radical acyle C0-Ci,.
10. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, R! représente un radical acyle C2-C4 substitué par un radical phényle lui-même substitué par un ou deux radicaux méthyle ou méthoxy ou par un ou deux atomes de chlore ou de brome.
11. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, Ri représente de l'hydrogène.
12. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe formé par les composés:

4-n.pentylaminobutanamide

5-n.pentylaminopentanamide

6-n.pentylaminohexanamide

5-(p.tolylacétylamino)pentanamide

6-n.décylaminohexanamide 6-[(2-p.chlorophénoxyéthyl)amino]hexanamide 4-[(N-n.hexyl-N-4-chlorophénylacétyl)amino]butanamide
13. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait qu'il consiste à convertir un dérivé de formule

I

N -

(CH?L

2 n

(ii)

R, Ri et n ayant les valeurs définies dans la revendication 1 et Z étant une fonction nitrile ou amidine, en un composé de formule I, par hydrolyse en un milieu aqueux ou non aqueux.

20 14. Procédé de synthèse de composés de formule I selon la revendication 13, caractérisé par le fait que l'hydrolyse est effectuée en présence d'une base ou d'un acide organique ou inorganique comme catalyseur.
15. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendica-

25 tions 1 à 12, caractérisé par le fait qu'il consiste à convertir un dérivé

de formule II selon la revendication 13, R, Rj et n ayant les valeurs définies dans la revendication 1 et Z étant une fonction carboxyli-que, une fonction ester, une fonction halogénure d'acide, une fonction anhydride ou une fonction N-carbonyl-imidazole en un

30 composé de formule I par aminolyse effectuée par action d'ammoniac en un milieu aqueux ou non aqueux.
16. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait qu'il consiste à convertir un dérivé de formule II selon la revendication 13, R, R! et n ayant les valeurs

35 définies dans la revendication 1 et Z étant une fonction imidate ou un sel d'ammonium d'une fonction carboxylique, en un composé de formule I, par thermolyse.
17. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'on condense une amine de

40 formule R-NH-(CH2)„-COR2 ou Ri-NH-(CH2)„-COR2 avec un réactif adéquat de formule

45

RW, RjW, \:= R7

c=o

Rr - COOH,

50

R, Rj, R2 et n ayant les valeurs données dans la revendication 1, le groupe

Re,

r7

>

CH-CO

60

et R8—CO étant tel qu'il correspond à un groupe RouRb défini ci-dessus, et W étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe O-tosyle, O-mésyle, sulfate, acyloxy ou hydroxyle, de façon à obtenir un dérivé de formule I.
18. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'on condense un dérivé de formule

R

Rj

\ /

NH

avec un dérivé de formule W—(CH2)„ — COR2, R, Rj, R2 et n ayant les valeurs définies dans la revendication 1 et W étant un atome de

3

659 466

chlore, de brome ou d'iode, un groupe O-tosyle, O-mésyle, sulfate, acyloxy ou hydroxyle, de façon à obtenir un dérivé de formule I.
19. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'on réduit l'intermédiaire obtenu par la condensation d'une amine de formule

R—NH—(CH2)n—COR2 ou R,NH-(CH2)„-COR2 avec un réactif de formule RW, EjW,

R<

R,

>

Rq

ç=c=o, r8-cooh

Rio

\

notamment dans de l'eau stérile ou dans une huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle.
25. Composition suivant la revendication 22 comme agents pour le traitement des diverses formes d'épilepsie, dans le traitement des 5 spasticités musculaires d'origine nerveuse, dans traitement des dyski-nésies telles que la maladie de Parkinson, dans le traitement des troubles psychiques tels que la dépression, les troubles du sommeil et les troubles de la mémoire, dans le traitement de certains troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension et l'hypotension ainsi que io comme agents analgésiques et anthelminthiques.

C=0,

R, Rj, R2, n, W, le groupe

R«

r/

étant définis ci-dessus et le groupe

CH-CO, Rs-CO

Ro

Ri

CH-

étant tel qu'il correspond à un groupe R ou Rj, de façon à obtenir un composé de formule I.
20. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'on réduit l'intermédiaire obtenu par la condensation d'un dérivé de formule

R

\

NH

Ri

(CH2}n