LU85354A1 - 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanols,leur preparation et leurs utilisations - Google Patents

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William L Matier
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Description

. 1-PYRIMIDINYL0XY-3-HETARYLALKYLAMIN0-2-PR0PAN0LS, LEUR PREPARATION
ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne des composés hétérocycliques de la 5 série de la pyrimidine et les médicaments biologiquement efficaces et traitement médicaux employant ces composés.
Il existe un art antérieur extrêmement important concernant les composés de la série de la 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamine qui possèdent une activité de blocage du récepteur adrénergique et/ou des pro-Λ 10 prîêtés vasodilatatrices et qui sont utiles dans le traitement des
_·*V
maladies cardio-vasculaires. Ces composés ont à titre d'exemple une structure telle que celle du propanolol, qui est sous l'angle chimique le l-isopropylamino-3-(l-naphtoxy)-2-propanol. Le propanolol et quelques naphtoxypropanolamines qui lui sont apparentés sont le sujet du brevet 15 des Etats-Unis d'Amérique n° 3 337 628 publié le 22 août 1967. De nombreux brevets ultérieurs ont été accordés couvrant les éthers carboxy-liques dans lesquels d'autres cycles aromatiques ou systèmes hétérocycliques remplacent le groupe naphtoxy du propanolol. De nombreuses variations ont aussi été décrites pour le substituant amino du radical de 20 la propanolamine. Les brevets de référence qui sont mentionnés ci-dessous décrivent généralement des agents cardiovasculaires possédant la structure générique suivante (1):
nh-Z
OH
* 25 * (1) dans laquelle: Y représente un radical aryle ou un hétaryle, substitué ou non substitué; et, 30 Z représente un radiacal alkyle, alkylphényle ou alkylhétaryle.
2
Matîer et Coll., dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique numéro 4 321 398 du 23 mars 1982, décrit des composés dans lesquels Y est un radiacal phényle substitué et Z représente un radical alkylthiényle ou alkylbenzothiényle.
5 On attire aussi l'attention sur la demande n° 414 748 déposée par
Kreighbaum, le 3 septembre 1982, qui décrit des composés dans lesquels Y est un système pyridinique substitué et Z représente un radical alkylin-- ^ dolyle.
Frei et Coll., demande de brevet Sud-Africain n° 741 070, déposée ? . 10 le 20 février 1973, décrit des composés dans lesquels Y représente un système cyclique pyrimidinique, soit non substitué, soit substitué par un groupe choisi dans une longue liste de substituants possibles.
Z, dans cette série de composés, peut représenter un alkyle ou un al kyl -phényle. Aucun substituant hydrazine ou hydrozone sur le cycle de la 15 pyrimidine n'est décrit dans cette demande.
Jaeggi et Coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 139 623 du 13 février 1979, décrit aussi les composés dans lesquels Y représente un cycle de pyrimidine substitué mais Z représente un alkoxyphênyle ou une alkoxypyrimidine.
20 Wasson et Coll., dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 4 042 586 du 16 août 1977 et 4 193 995 du 18 mars 1980, décrit des composés dans lesquels Z représente un radical alkyle, alkylphényle ou alkylindolyle mais Y représente un système du cycle pyrazinique.
De même, Dorigotti et Coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique 25 3 324 788 du 13 avril 1982, décrit des composés dans lesquels Z représente un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylphényle mais où Y représente un système du cycle pyridazinique substitué par Vhydrazone.
Ces brevets de référence peuvent se distinguer de la présente invention sur la base d'une ou de plusieurs des caractéristiques distinc-, 30 tives suivantes. Les composés de la présente invention: (1) sont constitués d'un composant structurel du cycle de la propoxy-pyrimidine, (2) comportent un cycle pyrimidinique qui est de façon optimum substitué en position 2 par un radical hydrazino ou 35 hydrazono, (3) et Z peut y représenter un alkylthiényle, alkylbenzothiényle, alkylbenzofurannyl ou alkylbenzimidazolyle en plus de Talkylindolyle, alkylphényle et alkyle.
3
La présente invention concerne une série d'agents cardiovasculaires ayant des activités vasodilatatrices et des activités de blocage béta-adrënergique qui les rendent utiles comme agents anti-hypertension. L'invention comprend les composés de formule générale I et leurs sels 5 d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
R1
K^P^N—O-^Y^NH-alk-Z
: · » - l R2 (I)
Dans la formule structurelle précédente: R* peut représenter un radical alkyle en à Cg, un groupe amino, 15 acylamino, cyano, halogène ou hydrogène; ? R peut représenter un groupe amino, acylamine, halogène, hydrazino, hydrazono, hydrogène ou phényle; alk représente un alkylêne en à Cg, à chaîne droite ou à chaîne ^ ramifiée; et ç 20 Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo- lyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle.
Il y a deux groupes de composés préférés. Dans le premier groupe (IA), 2 R représente seulement un hydrazino ou hydrazono tandis que dans le o second groupe (IB), R représente un hydrogène, un halogène ou un groupe 25 amino, acylamino en ä C^, ou cyano et Z représente seulement un groupe indolyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle ou benzymidazolyle.
L'invention comprend des composés ayant la formule structurelle précédente I et leurs sels d'addition d'acides.
Dans la formule I, R1 peut représenter un radical alkyle contenant de 1 „ 30 ä 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, ou un groupe amino, acylamino en Cj_^, cyano, halogène ou hydrogène.
v De préférence, R* représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un 2 radical alkyle en et plus particuliérement un atome de brome. R peut représenter un amino, acylamino en C^, halogène, hydrazino, hydra-35 zono, hydrogène ou phényle, les groupes hydrazino et hydrazono étant de préférence employés.
4
Les substituants hydrazono ont la structure générale: f- /
-NHN=C
_ ^Rb a k 5 R et R étant identiques ou différents et représentant des radicaux alkyle en ou phényle.
Dans la formule I9 alk représente un groupe alkylène contenant de 1 S 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée et représente de préfë- » rence le t-butylène. Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, 10 phényle, indole, thiényle, benzothiënyle, benzofurannyle et benzimidazo-lyle. Pour les composés préférés, Z représente un phényle, indolyle, thiényle ou benzothiënyle.
Il y a deux groupes préférés (IA et IB) des composés selon 2 l'invention. Ces groupes diffèrent en ce qu'en IA, R représente soit un 2 15 hydrazino ou un hydrazono, tandis qu'en IB, R représente un hydrogène, amino, acylamino en C^, cyano ou halogène et Z est limité à: indole, thiophène, benzothiophêne, benzofuranne et benzimidazole.
" Pour une utilisation dans le domaine médical, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire ceux dans lesquels " 20 l'anion ne contribue pas de façon signicative à la toxicité ou à l'acti- - vitë pharmacologique du cation organique) sont ceux que Ton préfère.
Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure I avec un acide organique ou inorganique, de préférence par contact par solution, ou par Tune quelconque des métho-25 des standards décrites en détail dans la littérature et disponibles à tout praticien connaissant l'état de la technique. Des acides organiques utilisables sont par exemple des acides carboxyliques tels que acide maléique, acide acétique, acide tartrique, acide propionique, acide fumarique, acide iséthionique, acide succinique, acide pamoique, acide 30 cyclamique, acide pi valique et analogues; des acides minéraux utilisables sont par exemples les acides halohydriques, tels que HCl, HBr, HI; * „ l'acide sulfurique; l'acide phosphorique; et analogues.
Il faut aussi comprendre que tous les procédés selon la présente invention comprennent toutes les formes isomères optiques, c'est-à-dire 35 des mélanges d'énantiomères, par exemple les modifications racémiques aussi bien que les énantiomères et diastéréomëres individuels. Les isomères optiques individuels de la classe des composés de la propanolamine 5 dont les composés de la présente invention sont des membres, ont été obtenus le plus généralement par Tune des quatre méthodes de base.
Ces méthodes sont: 1) la recristallisation fractionnée de dérivés de sels d'acides chi- 5 raux; 2) la dérivatisation par un réactif organique chiral, la résolution et la régénération du composé original sous une forme optiquement active; 3) la synthèse de l'isomère optique unique en utilisant des intermé- f . 10 diaires chiraux; et 4) la chromatographie sur colonne en utilisant des phases stationnaires chirales.
L'application de ces diverses méthodes est bien connue aux praticiens connaissant l'état de la technique.
15 L'essai biologique des composés selon l'invention de formule I
sur les animaux démontre qu'ils possèdent des propriétés vasodilatatrices puissantes en même temps qu'à divers degrés, des propriétés de blocage ~ de récepteur béta et une activité sympathomimétique intrinsèque. Les membres préférés ont une combinaison particulièrement souhaitable de ces î 20 actions précédentes et des effets pharmacologiques secondaires ou un manque de ceux-ci, qui convient particulièrement pour les indications cardiovasculaires spécifiques, par exemple leur utilisation comme agents antihypertenseurs. L'utilité des composés de formule I peut se démontrer sur différents modèles créés sur animaux, y compris l'antagonisme de 25 l'isoprotérénol dans le chien anesthésié traité par voie intraveineuse (action adrénergique du récepteur béta), l'hypertension spontanée et l'hypertension par le sel DOCA du rat (action antihypertensive), le modèle créé sur le rat d'un blocage de ganglion maintenu par l'angiotensine (action vasodilatatrice) et sur divers autres animaux et modèles de „ 30 laboratoire (cf. Deitchman et Coll., Journal Pharmacological Methods, 3, 311-321 (1980)).
Pour l'utilisation en tant qu'agents hypertenseurs, vasodilatateurs et/ou agents de blocage béta-adrënergique, les procédés thérapeu-
__ L
tiques selon la présente invention comprennent l'administration systé-35 mi que, aussi bien par voie orale que parentérale d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Par "quantité efficace", on 6 doit entendre une dose qui exerce l'activité pharmacologique désirée, telle que les actions exposées ci-dessus, sans effets secondaires toxiques indus lorsqu'on l'administre à un mammifère qui a besoin d'un tel traitement. La dose varie selon le sujet et la voie d'administration 5 choisie, la dose semblant la plus convenable étant d'environ 0,1 mcg à 100 mg/kg de poids du corps pour un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, procurant généralement l'effet thérapeutique recherché.
La structure de base (I) des composés selon la présente invention 10 peut être obtenue par tout procédé général convenable. Ce procédé implique le couplage d'une pyrimidine ayant un substituant X (IV) avec un propanol à substituant W convenable ou un intermédiaire de propanol naissant (III) suivi par une hydrolyse et/ou un aminolyse, le cas échéant, avec le composé de formule I à substituant ami no.
15 Dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle donne lieu, Me signifie groupe méthyle.
Dans le procédé général, tel qu'illustré page 7 ci-dessous: ; D représente un hydrogène ou de préférence un phényle; G est le radical (-alk-Z); -r 20 X représente un hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore; W représente un halogène, de préférence le chlore lorsque X représente un hydroxyle et il représente un hydroxyle lorsque X est un halogène.
Généralement, le réactif portant un hydroxyle est initialement converti 25 en anion oxyde avec une base forte avant la réaction avec l'intermédiaire portant un halogène.
Ce procédé emploie les méthodes connues de l'art antérieur pour la préparation de l-(amino substituë)-3-hëtaryloxy-2-propanols tels que décrits dans les brevets et publications cités au début de la présente 30 description. De façon fondamentale, le procédé implique la réaction de la pyrimidine substituée de façon appropriée avec soit: » . (A) un 3-(oxazolidine-5-yl-à substituant G) mêthanol (ou halogénure de méthyle) pour donner IIA, suivie ensuite d'une hydrolyse; ou (B) un aminopropanediol à substituant G (ou halopropanol) de formule 35 11 IB ; ou (C) le glycidol pour donner IIC, suivie d'une amination par HgNG; ou (D) le cétal cyclique pour donner IID, suivie d'une hydrolyse, de l'activation de l'hydroxy terminal et de Vamidolyse de HgNG.
7
Procédé général R1 ! άΚ'η ) V- y ai« D \ , , 10 O I / \ * , \ hydrolyse D (A/ \ y / w''/VNf/V^N-G \
15 / OH
/ (B) lmB)
/1---N
\ (C) (I) ' I i s2ng f XL— 1=Χ ! R2 25 (iv) (UC) /
\ CD) / H2NG
\w^|-1 / <v> .30 \y \ <IIID) R1 / \ /-I—v I)hydrolyse / ' N-‘ Cr^Tl HeSO^Cl >
55 y X
(HD) 8
La méthode B est employée de préférence dans le procédé ci-dessus.
Les étapes d'hydrolyse dans le procédé général ci-dessus sont habituellement mises en oeuvre avec un acide minéral dilué, à concentration de 0,1 N à 1 N à des températures d'environ 20-100°C. Les réactions d'amina- 5 tion du procédé général peuvent être mises en oeuvre par chauffage d'une amine de formule H^NG avec un époxy éther (IIC) ou un propanediol (de IID) soit pur, soit en présence d'un solvant réactionnel organique inerte. Aucun catalyseur ou agent de condensation n'est nécessaire. Les températures de réaction convenables vont de 60 à 200°C environ.
10 Pour une meilleure compréhension des voies constituant le procédé général, les voies A-D sont décrites ci-dessous avec plus de détail, et le procédé étant illustré par des exemples donnés â titre non limitatif
Voie A
15 Cl ^
X + 1 X
h2AA y*> raF jpL - 2 (IV) ïh ' K2;· K m2 20 (IIIA) (IIA) IN HCl ai v nh2
)—N OH
30 ' NH2 k (I)
. I
35
Ce schéma est mis en oeuvre en faisant réagir la chloropyrimidine (V) avec le sel de potassium de 3-(l,l-diméthyléthyl)-2-phënyl-5-oxazo-lidine-mêthanol (IIIA) et ensuite par hydrolyse acide de IIA pour donner le produit de structure I correspondante.
Voie B
5 9 - a + tQj sî5h4 ΗΟ^™^1Γ10
10 H x H
? (IIIB) 15 -: . b-^co ——
i άΌ / OH
NH2 H 2) C1
JQ
Cl ^t NH2 25 30 «» ·<
Dans la voie B, on traite le chloropropanediol par une amine appropriée (V) dans l'éthanol, fanion de 1’aminopropanediol résultant 35 (IIIB) préparé en utilisant une base forte telle que hydrure de sodium ou 1>butoxyde de potassium est mis en réaction avec une chloropyrimidine choisie, ce qui donne au produit de structure I.
Voie C
5 10
OH CN
•^îL vi /pi . . · fl ^ , \OV^
J-N
(IV) (IIC) 15 H2NCMe3 (V) 20
: CN
mai*3 25 Ph (I) 30 * 35 Pour illustrer la voie C, on procède à l'alkylation du 4-hy- droxy-2-phényl-5-pyrimidinecarbonitrile avec l'épichlorhydrine (IIIC) et l'intermédiaire époxy qui en résulte (IIC) est aminé avec la t-buty-lamine (V) pour donner le produit de formule structurale I.
Voie D
5 11 JÔ1 *”T3 Sr jÔl”^ (IV) (IIID) (IID) 15 HC^
10 EtOH
* 4/ 20 /vvx\ .
Me P T OH
Q-^Γ“. 4¾ JQLh /^N oh 2 2 Me^N^NHo NH2 (v) 2 25 (I) (VI) 30 %
La voie D implique la formation de l'anion de solcêtal (IIID) et 35 ensuite le couplage avec une chloropyrimidine (IV). ' hydrolyse acide du pyrimidinyloxycétal (IID) donne le pyrimidinyloxypropanediol (VI) correspondant. Après l'activation du groupe hydroxy terminal, une amination avec V donne le produit de structure I.
12
Les intermédiaires chimiques utilisés dans les synthèses ci-dessus sont disponibles dans le commerce ou on peut les préparer en utilisant des méthodes standards pour la préparation telles que celles indiquées dans la littérature. Par exemple, les uracils peuvent être 5 chlorés de façon commode (cf. Mulvey et Coll., J. Heterocycl. Chem., 10, 79 (1973); Koppel et Coll., J. Org. Chem., 27, 181 (1962) tels que représentés.
O ci ‘ ' 10 * Yi* P0C13 h ci R e H, C1_A alkyl, Br (*v) 15
Les alkylaminopropanols hétérocycliques intermédiaires (IIIB) qui sont utilisés dans la voie de synthèse B que Ton préfère, se préparent ’ £ de façon commode en faisant réagir une alkylamine hétérocyclique substi-20 tuée de façon appropriée avec le 3-chloro'-l,2-propanediol dans l'alcool à reflux contenant du carbonate de sodium. Ce procédé est illustré par la réaction représentée ci-dessous qui est essentiellement la première étape de la voie B. Dans ce schéma de réaction, alk et Z sont tels que définis dans la formule I.
25
Cl + H^N-alk-Z -----_* NH-alk-Z
OH alcool OH
(V) • 30 <IIIB)
Les composés contenant hydrazino et hydrazono de formule structu-;ü raie I sont obtenus ä partir de composés de formule I contenant un subs tituant chloro sur le radical du cycle de la pyrimidine. Ces conversions 35 sont illustrées dans le schéma suivant: 13 j£n r1
OH /“N OH
5 cl ™2 (I, R2 = Cl) 0
a " b HCl R -C-RD
-, 10 v R1 » Ô^T““ HNN=CX .
SR^ 1 2 - 20 De même, les composés de formule I dans lesquels R ou R reprér sente un amino, peuvent être convertis en analogues acylamine correspondant par une acylation simple du groupe amino.
En résumé, c'est également un aspect de la présente invention que de préparer les deux groupes préférés (ΙΛ et IB) des composés selon 25 l'invention par les procédés ci-dessous, les étapes a - d correspondant aux voies A - D du procédé général discuté ci-dessus.
Préparation du composé IA
Pour la préparation du composé de formule IA: R1 • 30
Π )/° } ^NH-alk-Z
oh
R
(IA) dans laquelle: R·^ représente un hydrogène; alkyle en C^-Cg, amino, acylamino en CrC4, cyano ou halogène; 35 2 14 R représente -NHNH« ou
-NHN=C
^R13 5 Ra et étant identiques ou différents, et représentant un alkyle en ou un phênyle; alk représente un alkylëne en C^_g à chaîne soit droite, soit ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, 10 indole, thiophène, benzothiophëne, benzofuranne ou benzimidazole; le procédé consiste en l'utilisation initiale de l'une des variantes suivantes (la-d) commençant avec un composé de chloropyrimidine de 2 structure IV, R =C1 et se terminant avec un composé intermédiaire de structure I, R représentant Cl. Les quatre variations de la méthode 15 indiquées par a-d ci-dessus représentent des voies de synthèse éventuelles qui peuvent être choisies comme étape initiale du procédé. Le procédé est complété soit par introduction du groupe hydrazine dans l'étape 2, si c'est le produit hydrazine que Ton désire, ou avec la formation d'hydrazone (étape 3), si c'est un produit hydrazone que Ton désire.
20 Le procédé total consiste (les étapes a-d correspondant aux voies A-D . décrites ci-dessus): 1. à faire réagir un composé de 2-chloropyrimidine de structure IV,
X
25 Ri_cr> (IV) 30 dans laquelle: R·*· représente un hydrogène, alkyle en C^_6, amino, acylamine en C^, cyano ou halogène; et X représente un hydroxyle ou un halogène; a) avec une oxazolidine de structure IIIA, 35 w ^
O N-alk-Z
D
(IIIA) ' 15 dans laquelle: D représente un hydrogène ou de préférence un phényle; -alk et Z sont les mêmes que définis ci-dessus; et W représente un halogène, de préférence le chlore, 5 lorsque X représente un hydroxyle; et W représente un hydroxyle lorsque X représente un halogène; pour donner le composé intermédiaire de structure IIA, R1 * 1 10 Ί
y -N O ^^^N-alk-Z
C1 D
(IIA) 15
R1, D, alk et Z correspondant à IIIA tel que défini ci-dessus. L'hydrolyse de IIA donne le composé intermédiaire I
R1
\-N OH
Cl (I: R2 - Cl) 25 à utiliser dans l'étape 2.
b) avec un aminopropanediol (ou halopropanol) de structure IIIB,
W I NH-alk-Z
30
OH
(IIIB) *9- - c dans laquelle W, alk et Z sont tels que définis ci-dessus, 35 (cette voie donnant le composé intermédiaire I: R=C1, direc tement); ou 16 c) avec le glycidol (11IC),
O
(II1C) 5 W étant tel que défini ci-dessus, pour donner le composé intermédiaire IIC, ,
R
0-°^ d* (IIC)
R* étant tel que défini ci-dessus, (amination de IIC avec V) 15 HgN-alk-Z
(V) dans laquelle Alk et Z sont tels que définis ci-dessus, ce 2 qui donne l'intermédiaire I: R =C1, ou d) avec le solcétal (IIID) . 20 -1 °x° (IIID) 25 dans laquelle W est tel que défini ci-dessus, pour donner HD, , R1 x (HD) ta ém 1 dans lequel R est tel que défini ci-dessus, et ensuite par 35 hydrolyse, ce qui donne le pyrimidinyloxypropanediol VI, 17 R1 s y—* oh
Cl (VI) R·*· étant tel que défini ci-dessus.
10 Le traitement de VI avec le chlorure de méthanesulfonyle pour activer le groupe hydroxy terminal permet une amination ? facile avec V pour donner I: R =C1.
2. On traite le composé intermédiaire de formule I, préparé dans l'étape 1, avec Vhydrazine pour donner l'analogue 2-hydrazino de
15 structure I
R1 ιΟ)'4)Χ1Γ'κη'°ικ'ζ
20 \-F
NHNH2 (I: R2 = NHNH2) 25
3, Si le produit final désiré est un dérivé de l'hydrazone, alors le dérivé de l'hydrazine obtenu dans l'étape 2 est traité avec un composé carbonyle approprié VII
0 30 Ra-C-Rb (VII)
Ra et Rb étant les mêmes que définis ci-dessus, dans des condi- tions acides pour obtenir le produit de structure I: 35 R2 = NHN=(/ ^R5 w 18 R1
1NH-alk-Z 5 V—N OH
/ X
HHN«C ' .V 2- /*“ (I: R « NHN=C ) - 10
Préparation du composé IB
Pour la préparation d'un composé de formule IB
R1
NH-alk-Z
J
(IB) 20 dans laquelle: R représente un hydrogène, un alkyle en , ami no, acylamino en ^1_4J cyano ou halogène; R^ représente un hydrogène, amino, acylamine en C^, halogène ou phényle; 25 alk représente un alkylène en ^ soit à chaîne droite, soit à chaîne ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par indole, thiophène, benzo-thiophène, benzofuranne et benzimidazole; le procédé comprend le choix et l'utilisation de l'une des variations 30 suivantes (a-d) (correspondant à A-D décrit ci-dessus).
Le procédé de synthèse de IB consiste: A faire réagir une matière de départ à base de pyrimidine de ‘ structure IV, (IV) 19 dans laquelle: 1 2 R et R sont les mêmes que définis ci-dessus pour IB; et X représente un hydroxyle ou un halogène; a) avec une oxazolidine de structure IIIA, 5 wn—i
O N-alk-Z D
(IIIA) 10 dans laquelle: D représente un hydrogène ou de préférence un phênyle; alk et Z sont les mêmes que définis ci-dessus pour IB; et W représente un halogène, de préférence un chlore lorsque X 15 représente un hydroxyle et W représente un hydroxyle lorsque X représente un halogène; pour donner le composé intermédiaire de structure IIA, j
)-N 0^ N-alk-Z
y (HA) 1 2 25 R , R , D, alk et Z étant les mêmes que définis ci-dessus, (hy drolyse de IIA donnant le composé IB), ou b) avec un aminopropanediol (ou halopropanolamine) de formule IIIB,
NH-alk-Z
30 OH
(IIIB) dans laquelle: W, alk et Z sont tels que définis ci-dessus, pour donner le produit IB désiré; ou 35 c) avec le glycidol (IIIC), (IIIC) Λ 20 dans laquelle: W est tel que défini ci-dessus pour donner IIC, R1 ί Γ (IIC) dans laquelle: 1 2 10 R et R sont tels que définis ci-dessus, (amination de IIC avec V),
H2N-alk-Z
(V) dans laquelle: 15 alk et Z sont tels que définis ci-dessus, (donnant IB), ou d) avec le solcétal (IIID), O 1
2° X
(IIID) dans laquelle: W est tel que défini ci-dessus, 25 pour donner IID, —i
30 J X
(IID) dans laquelle: 1 2 R et R sont tels que définis ci-dessus, (fini par une hydrolyse donnant VI), 35 R1 R2 (VI) 21 dans laquelle: 1 2 R et R sont tels que définis ci-dessus.
Le traitement de VI avec du chlorure de méthanesulfonyle active le groupe hydroxy terminal, ce qui permet un aminolyse facile par 5 V pour donner IB.
Les composés de la présente invention peuvent être formulés selon la pratique pharmaceutique classique pour donner des compositions phar-r maceutiques sous forme de dosage unitaire, comprenant par exemple r cachets, capsules, poudres, granulés, émulsions, suspensions et analo-10 gués. Les préparations solides contiennent les ingrédients actifs en mélange avec des excipients pharmaceutiques non toxiques tels que des diluants inertes, par exemple carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple maïs, amidon ou acide 15 alginique; des agents de liaison, par exemple amidon, gélatine ou acacia; et des agents de lubrification, par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc. Les pastilles peuvent être non revêtues ou elles peuvent être revêtues par des techniques connues de façon à éviter la désintégration ou l'absorption dans la voie gastro-intestinale 20 et procurer ainsi une action se maintenant sur une période plus longue.
" Des préparations liquides convenant à l'administration parentérale comprennent des solutions, suspensions ou émulsions des composés de formule I. les suspensions aqueuses sous forme de dosage pharmaceutique des composés selon la formule I contiennent l'ingrédient actif en 25 mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques non toxiques connus pour convenir dans la fabrication des suspensions aqueuses. Des excipients convenables sont par exemple des agents de suspension, tels que carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, alginate de sodium, polyvinylpyrrolidone, gomme adra-30 ganthe et gomme acacia. Des agents mouillants convenables sont des phosphatides existants à l'état naturel, par exemple lécithine, stéarate , de polyoxyéthylène.
Les suspensions non aqueuses peuvent être formulées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans l'huile végétale, par exemple 35 huile d'olive, huile de césame ou huile de noix de coco, ou dans une huile minérale, par exemple paraffine liquide. Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que cire d'abeille, paraffine dure ou alcool acétylique. Des agents adoucissants et des parfums, généralement 22 utilisés dans les compositions pharmaceutiques peuvent aussi être compris, tels que: saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour procurer une préparation orale ayant un meilleur goût. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres agents absorbants, des agents de 5 stabilisation, des agents mouillants et des tampons.
Description de modes de réalisation spécifiques
Les composés qui constituent la présente invention, leurs méthodes de préparation et leurs actions biologiques apparaîtront plus en détail en considérant les exemples suivants et les revendications join-10 tes, qui sont donnés simplement pour illustrer l'invention et ne doivent pas être interprétés comme limitant la portée ou le cadre de l'invention. Dans les exemples suivants, utilisés pour illustrer les procédés de synthèse précédents, les températures sont exprimés en degrés celsius et les points de fusion ne sont pas corrigés. Les caractéristiques spec-15 traies de résonance magnétique nucléaire (RMN) se rapportent aux dérives chimiques (fi) exprimés en parties par million (ppm) vis-à-vis du tétraméthylsilane (TMS) servant de standard de référence. La zone relative indiquée pour les diverses dérives dans les données spectrales de RMN-H correspondent aux nombres d'atomes d'hydrogêne d'un type fonc-20 tionnel particulier dans la molécule. La nature des dérives quant à leur multiplicité est indiquée sous forme de singulet large (BS), singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d). Les abréviations employées sont: DMSO-dg (deutéro-diméthylsulfoxyde), CDC13 (deutéro-chloroforme) et par ailleurs, elles sont classiques. Les descriptions spectrales infrarouges 25 (IR) ne comprennent que des longueurs d'ondes d'absorption (cm-1) ayant la valeur d'identification d'un groupe fonctionnel. Les déterminations IR ont été effectuées en utilisant le bromure de potassium (KBr) comme diluant. Les analyses élémentaires sont indiquées en % en poids.
Synthèse des intermédiaires 30 A. Intermédiaires de formule H2N-alk-Z EXEMPLE"! g,a-diméth,yl-3-(thiényl)éthaneamine . Un mélange d'une émulsion dans l'huile à 57% d'hydrure de sodium (3,1 g, 0,07 mole), tëtrahydrofuranne (68 ml) et diisopropylamine 35 (6,87 g, 0,07 mole) est agité sous atmosphère d'azote pendant qu'on ajoute goutte à goutte de l'acide isobutyrique (5,98 g, 0,07 mole). On chauffe le mélange à reflux pendant 15 minutes pour achever la formation du sel. Après refroidissement à 0°C, une solution de n-butyllithium dans 23 11hexane (42 ml de solution 1,6 molaire, 0,07 mole) est ajoutée par petite portion tandis que Ton maintient la température en-dessous de 10°C. La solution trouble qui en résulte est maintenue à 0°C pendant 15 minutes et ensuite on réchauffe à 30-35°C pendant 30 minutes. Après 5 nouveau refroidissement à 0°C, on ajoute goutte à goutte du 2-chloro-méthylthiophène (9 g, 0,07 mole) sur une période de 15-20 minutes, tout en maintenant la température entre 0 et 5°C. Le mélange est maintenu à 0°C pendant 30 minutes, dans l'intervalle de 30° ä 35°C pendant 1 heure et est ensuite refroidi à 15°C. De l'eau (90 ml) est ajoutée goutte à 10 goutte et on sépare la couche aqueuse. La phase organique est lavée avec un mélange d'eau (50 ml) et d'éther (75 ml). Les extraits aqueux sont rassemblés, on lave à l'éther et ensuite on acidifie avec HCl concentré. Le produit huileux est extrait ä l'éther et les extraits éthêrës rassemblés sont séchés (MgSO^). L'élimination de l'éther sous vide donne 15 11,4 g (91%) d'acide 2,2-diméthyl-3-(2-thiényl)propanoique suffisamment pur pour être utilisé.
Une solution d'acide 2,2-diméthyl-3-(2-thiényl)propanoique (11,2 g, 0,06 mole), diphénylphosphorylazide (16,7 g, 0,06 mole) (Aldrich Chemical Company) et de triêthylamine (6,14 g, 0,06 mole) dans ir 20 le t-butanol (100 ml) est chauffée à reflux pendant 5 heures. On verse·' la solution dans de l'eau (300 ml) et le produit brut est extrait avec de l'éther. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure, séchés (MgSO^) et évaporés, ce qui donne 11,9 g d'huile. Cette huile est ajoutée à un mélange d'éthylèneglycol (50 ml), H20 (20 gouttes) et Κ0Η 25 (10 g). Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidi à 25°C, dilué avec Η^,Ο (300 ml) et acidifié à pH 1 avec HCl concentré. La matière insoluble dans l'acide est enlevé par lavage à l'éther. La solution aqueuse est ensuite rendue basique avec une solution de NaOH à 50% et le produit est extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont rassem-30 blés, lavés avec de la saumure, séchés (MgSO^) et concentrés sous vide pour donner 6,9 g de produit (74%). Le spectre RMN est cohérent avec la structure de ce composé intermédiaire.
EXEMPLE 2 a,a-diméth.vl-B-(3-benzo{bHhién.yl)éthaneamine 35 De l'acide 2,2-diméthyl-3-(3-benzo{b}thiényl)propanoique est obtenu avec un rendement brut de 82% à partir de 3-(chlorométhyl)ben-zo{b}thiophène en utilisant le mode opératoire de préparation de l'intermédiaire thiényle correspondant tel que décrit dans le premier 9 24 paragraphe de l'exemple 1. L'huile visqueuse jaune ainsi obtenue présente un spectre RMN cohérent avec la structure assignée et elle est suffisamment pure pour qu'on puisse l'utiliser. Une chromatographie en couche mince sur des plaques de silice donne Rf = 0,7 (acétate d'éthy-5 le).
En employant cet intermédiaire d'acide propanoique benzothiényle dans un mode opératoire de synthèse analogue à celui du second paragraphe de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 71¾, le produit d'ëthaneamine brut ayant un spectre de RMN cohérent avec la structure 10 assignée et suffisamment pur pour être utilisé. Une chromatographie en couche mince sur plaques de silice donne R^ = 0,6 (CHC13, NH^).
EXEMPLE 3 1,l-diméthyl-2-(lH-benzimidazo1-2-yl)éthylamine
Une solution de o-phénylënediamine (5,4 g, 0,05 mole) et d'acide 15 2,2-diméthylsuccinique (7,5 g, 0,05 mole) dans 50 ml d'HCl 4,8N est traitée à reflux sans condenseur jusqu'à ce que le volume total soit réduit à environ 20 ml. Une évaporation à 100° et 40 Torr donne une pâte verte qui est reprise dans 100 ml d'HrjO et que Ton rend alcaline (pH 9) avec NaOH à 20%. Le mélange est filtré en enlevant la matière goudron-20 neuse et le filtrat jaune clair est concentré, refroidi et le pH est ajusté à environ 6 par addition d'acide acétique. Un solide jaune clair se précipite et on l'isole par filtration et on le sèche à l'air, ce qui donne 9 g d'acide a,a-dimëthyl-lll-2-benzimidazolepropanoique, point de fusion 223-226°C (dec.). La recristallisation dans un mélange acétoni-25 trile-méthyléthylcétone-méthanol (30-30-40) donne 6,7 g (61%) d'aiguilles incolores, point de fusion 266-267°C (dec,).
Une solution contenant 11,2 g de cet acide benzimidazolepropa-noique (0,05 mole), du diphénylphosphorylazide (14,0 g, 0,05 mole) et de la triëthylamine (5,0 g, 0,05 mole) dans 100 ml de t-butanol, est chauf-30 fée à reflux pendant 10 heures. La matière volatile est évaporée à 100°C et 30 Torr et le résidu est dilué avec un mélange éthanol-chlorure de méthylène. La filtration du mélange refroidi procure un total de 6,5 g « de 3,4-dihydro-3,3-diméthylpyrimido{l,6-a}benzimidazol-l(2H)-one sous forme de solide blanc, point de fusion 205-210°C. Ce produit peut être 35 purifié par précipitation dans une solution acide en utilisant du NaOH à 20%, ce qui donne des flocons blancs, point de fusion 211-215°C.
Une solution de 0,5 g de cette urée cyclique (0,0023 mole) et 1,0 g de Κ0Η à 35% (0,22 mole) dans de l'éthanol à 95% (20 ml) est 25 chauffée à reflux pendant 8 heures, ce après quoi on fait bouillir le mélange presque à siccité en enlevant le condenseur. 5 ml d'alcool iso-propylique et 20 ml d’eau sont ajoutés et on fait bouillir le mélange presque à siccité de nouveau. La masse cristalline obtenue par refroi-5 dissement du résidu est séparée sur un entonnoir de buchner, ce qui donne 0,4 g de produit brut, point de fusion 209-214°C. La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne 250 mg de produit ayant un , point de fusion de 209-211°C.
EXEMPLE 4 — 10 2-(2-amino-2-méth,y1prop.y1 )indole
Une solution d'acide indol-2-carboxylique (10,0 g, 0,06 mole) et de chlorure de thionyle (20,0 g, 0,17 mole) dans 130 ml d'éther sec est agitée pendant 12 à 18 heures, à la température ambiante, sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est 15 concentré en un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml d'éther sec. Cette solution éthêrée est traitée avec 80 ml de diméthylamine dans 90 ml d'éther. L'éther est éliminé par concentration sous vide et le résidu est cristallisé dans l'alcool isopropyl ique. Le solide est isolé > par filtration, ce qui donne 4,0 g (34¾) du produit, 2-indolyl-amide, - 20 point de fusion 181-183°C.
L'indolyl-amide est dissous dans 100 ml de têtrahydrofuranne et la solution qui en résulte est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée constituée de 3 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 50 ml de têtrahydrofuranne sous une atmosphère d'azote. Après traitement à reflux 25 pendant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé avec une petite quantité d'eau et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Le mélange qui en résulte est filtré et le filtrat est concentré en une huile résiduaire qui est reprise dans l'éthanol et traitée avec un léger excès de sulfate de diméthyle. La solution alcoolique qui en résulte est 30 agitée à la température ambiante pendant 4 heures et ensuite concentrée sous vide à siccité, ce qui donne, sous forme de résidu, le sel quater-, naire de triméthylamine.
Le sel quaternaire brut produit (3,0 g, 0,01 mole) est combiné avec NaOH (2,0 g de pastilles, 0,05 mole) et du 2-nitropropane (15 ml) 35 et le mélange est chauffé à reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. Le mélange épais et foncé qui en résulte est refroidi, dilué avec de l'eau, acidifié à l'acide acétique ä un pH d'environ 6 et il est 26 ensuite extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont combinés, lavés avec de l'éther, séchés (MgSO^) et concentrés en un résidu foncé que l'on traite par chromatographie sur colonne de silice et dilués avec du chlorure de méthylène. L'élimination du chlorure de méthylène et la 5 recri stallisation du produit brut dans un mélange alcool isopropylique-eau donne 0,4 g de 2-(2-méthyl-2-nitropropyl)indole sous la forme d'un solide de couleur crème, point de fusion 102-103°C. s La réduction de ce produit nitré avec du nickel de Raney et de l'hydrazine dans l'éthanol donne l'indole alkylamine que l'on souhaite 10 sous la forme de solide blanc, point de fusion 130-133°C.
Des intermédiaires supplémentaire de cette classe peuvent soit être obtenus dans le commerce, soit préparés dans des modes opératoires connus en soi dans la littérature (par exemple la 2-(3-indolyl)-1,1-diméthyléthylamine est préparée par la méthode de Snyder et coli., J.
15 Am. Chem. Soc., 69, 3140 (1947)) à partir de 3-indolyl-méthyldiméthyl-amine (gramine) et de 2-nitropropane, ce qui est suivi d'une réduction du 2-(3-indolyl)-l,l-diméthylnitroéthane qui en résulte; ou par modification des exemples de synthèse ci-dessus. Par utilisation appropriée de 'p ces modes opératoires, on peut préparer des intermédiaires dans lesquels L 20 Z représente le benzofuranne ou des isomères de position du thiophène e't " du benzothiophëne.
B. Intermédiaires de formule II
La classe d'intermédiaires désignés II peut être préparée selon les méthodes indiquées dans la littérature ou en suivant le mode opéra-25 toire décrit dans les exemples suivants. Des variations de structure de ces intermédiaires peuvent être obtenues en faisant les modifications appropriées qui seront évidentes à l'homme de l'art.
EXEMPLE 5 ( IIA) 5-{ (2,4-diamino-6-pyrimidinyl )ox.y}-3-( 1,l-dimëth.y1 éth.yl )-30 2-phëny1oxazoli di ne
Du 3-(l,l-diméthyléthyl)-2-phényl-5-oxazolidineméthanol (8,2 g, 0,035 mole) préparé selon la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 998 825 du 21 décembre 1976 de Sandoz Ltd., est dissous dans le tëtrahydrofuranne (60 ml) et il est traité goutte à 35 goutte, sous azote, par de l'hydrure de potassium à 24¾ dans l'huile minérale (5,4 g, 0,032 mole). Après agitation à 25°C pendant 10 minutes, le mélange est chauffé à 45°C pendant 1 heure. On ajoute de la 2,4-dia-mino-6-chloropyrimidine (4,3 g, 0,03 mole) et le mélange est chauffé 27 dans une bombe de Parr en acier inox de 100 ml à 100-105°C pendant 18 heures. Après refroidissement, on recueille une gomme insoluble jaune. Le filtrat est concentré en une huile à partir de laquelle on isole trois récoltes de solide (point de fusion 92-105°C) par tritura-5 tion avec CCI^ et de l'éther.
EXEMPLE 6
Hydrate de (IIB) 3-[{-2-(3-indol.yl )-l,l-diméthyléthyl}amino]-l,2-propanediol ^ Un mélange de a,a-diméthyl-3-(3-indolyl)éthaneamine (10,0 g, 10 0,053 mole), ^COg (11,3 g, 0,106 mole), 3-chloro-l,2-propanediol (7,0 g, 0,064 mole) et éthanol (250 ml) est agité pendant la nuit à reflux. Après refroidissement, le mélange est filtré et concentré sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, décoloré (Darco 6-60) et évaporé à un volume de 100 ml. La solution se dépose sous forme 15 d'un solide blanc que l'on recri stallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,7 g (55%), point de fusion 112-114°C.
EXEMPLE 7 - (IIC) 5-bromo-2-chloro-4-(oxiranylméthoxy)pyrimidine
Une solution de glycidol (13,0 g, 0,175 mole) et de 5-bromo-2,3-^ 20 dichloropyrimidine (40,0 g, 0,175 mole) dans du diméthylformamide, est' * ajoutée goutte à goutte à une suspension refroidie purgée à l'azote sous agitation d'hydrure de sodium (de 10,1 g, 0,21 mole, de NaH lavé pour être exempt d'huile minérale) dans du diméthylformamide (350 ml). A la . suite de l'addition, le mélange réactionnel est versé dans un mélange 25 eau-saumure 1/1 (4,5 1) et extrait à l'acétate d'éthyle (5 x 750 ml).
Les extraits rassemblés sont lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés (MgSO^) et concentrés sous vide, ce qui donne 44,7 g d'une huile qui se solidifie. La trituration du produit brut dans un mélange alcool isopropylique-éther isopropylique donne 21,9 g (47%) de produit, point 30 de fusion 69-73°C.
EXEMPLE 8 (IIP) 2-amino-6-chloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)pyrimidine Du solcétal (20,2 g, 0,152 mole) est ajouté goutte à goutte à une suspension d'hydrure de potassium à 24,3% dans l'huile (27,6 g, 0,167 mo-35 le) dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec. Après que le dégagement d'hydrogène soit achevé, on ajoute une solution de 2-amino-4,6-dichloropyri-midine (25 g, 0,152 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange 28 est traité à reflux pendant 18 heures et le tétrahydrofuranne est ensuite enlevé sous vide et le résidu est extrait avec 600 ml de chloroforme. L'extrait est décoloré (Darco G-60) et ensuite filtré. Le refroidissement brusque du filtrat donne 24,3 g (61,4%) de 2-amino-6-chloro-4-5 -(4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxalanyl)mêthoxy}-pyrimidine, point de fusion 149-151°C.
Synthèse des produits Méthode A EXEMPLE 9 10 Hydrate de dihydrochlorhydrate de 1-((2,4-diamino-6-pyrimidinyl)- ox,y}-3-{l,2-diméth.yléthyl )amino}-2-propanol L'intermédiaire d'oxazolidine (IIA, préparé dans l'exemple 5) est hydrolysë sous agitation avec 40 ml d'HCl IN à 45-50°C pendant 1 heure. Après refroidissement, la solution est lavée avec de l'éther, on la rend 15 basique avec NaOH à 15% et on extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont séchés (KgCOg), concentrés sous vide, et le résidu est dissous dans l'acétone. La solution dans l'acétone est acidifiée avec de l'HCl étha-nolique, concentrée et le résidu est recristallisé dans un mélange '> méthanol-éther isopropylique pour donner 1,4 g (32%), point de fusion L 20 221-223°C (dec.).
* A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C11H21N5°2’2HC1’H2° et on obtient les valeurs suivants:
25 C H N
- calculées .... 38,16 7,28 20,23 - trouvées ..... 38,32 6,92 20,27 RMN (DMSO-dg): 1,34 (9,s); 3,00 (2,m); 4,28 (3,m); 5,48 (l,s); 8,05 (4,bs); 8,78 (l,bs); 9,34 (l,bs).
30 IR (KBr): 785, 1130, 1235, 1380, 1440, 1465, 1550, 1650, 2800 et 2970 cm"1.
Méthode B EXEMPLE 10
Chlorhydrate de l-{(2-amino-6-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3-[{(3-35 i ndolyl)-la1-(dimëthyléthyl}amino]-2-propanol
De l'hydrate de 3-{2-(3-indolyl)-l,l-(diméthylêthyl)anrino}-l,2-propanediol (IIB, 11,0 g, 0,042 mole) est ajouté à une solution de t-butoxyde de potassium (4,7 g, 0,042 mole) dans du tétrahydrofuranne 29 sec (275 ml). Après que le mélange ait été agité ä reflux pendant 1,5 heures, on ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 2-ami-no-4,6-dichloropyrimidine (6,8 g, 0,042 mole) dans le tétrahydrofuranne (220 ml). Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 6 heures. On 5 laisse séjourner pendant la nuit et on évapore à siccité. Le résidu est mis en bouillie dans un mélange acétate d'éthyle et eau, les couches organiques sont séchées (MgSO^) et concentrées en un résidu caoutchou-- teux. Le résidu caoutchouteux est trituré dans Vacide chlorhydrique dilué chaud, filtré, on le rend basique avec une solution d'hydroxyde de 10 sodium dilué et on extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage (MgSO^), l'extrait à l'acétate d'éthyle est concentré sous vide, le résidu est dissous dans l'alcool isopropylique et acidifié avec HCl éthanolique. Le chlorhydrique précipité (7,0 g) est recri stallisé deux fois dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle, ce qui donne 4,9 g (27¾ de produit), 15 point de fusion 192-195°C (dec.).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: * ^19^24^5^25^ >- et on obtient les valeurs suivants:
20 C H N
- calculées ____ 53,53 5,91 16,43 - trouvées ..... 53,81 5,92 16,15 RMN (DMSO-dg): 1,30 (6,s); 3,05 (4,m); 4,40 (3,m); 6,11 (l,bs); 6,31 (l,s); 7,35 (7,m); 9,00 (l,bs); 9,51 (l,bs); 11,50 (l,bs).
25 IR (KBr): 750, 1145, 1250, 1330, 1430, 1560, 1580, 1625, 2800, 2980, 3330 et 3400 cnf^.
Méthode C EXEMPLE 11
Chlorhydrate de l-{(5-bromo-2-chloro-4-pyrimidin.yl)ox.y}-3-30 [{l,l-diméthyl-2-(3-benzothiényl)éthyl}amino3-2-propanol
Une solution de l,2-diméthyl-2-(3-benzothiényl)éthaneamine (8,2 g, 0,04 mole) dans l'éthanol absolu (50 ml) est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée de 5-bromo-2-chloro-4-(oxyranylméthoxy)-pyrimidine (10,6 g, 0,04 mole) dans l'éthanol absolu (100 ml). Le mé-35 lange est agité ä reflux pendant 3 heures et la solution qui en résulte est acidifiée avec HCl éthanolique. La recristallisation du produit brut dans un mélange éthanol-éther isopropylique donne 6,9 g (34%) de produit, point de fusion 212-213°C (dec.).
30 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H21BrClN302S,HCl et on obtient les valeurs suivants:
5 C H N
- calculées .... 44,95 4,37 8,28 - trouvées ..... 44,73 4,33 8,15 ^ RMN (DMSO-dg): 1,31 (6,s); 3,42 (4,m); 4,54 (3,m); 6,05 (l,bs); v " 7,38 (2,m); 7,61 (l,s); 8,02 (2,m); 8,72 (l,s); 9,05 (l,bs); " . 10 9,65 (l,bs).
IR (KBr): 730, 765, 1188, 1220, 1335, 1360, 1435, 1557, 2800 et 2980 cm"1.
EXEMPLE 12
Chlorhydrate de 4-(3-(1,1-diméthyléthyl)amino-2-hydrox.ypropox,y>-15 2-phény1-5-pyrimidinecarbonitri1e
Un mélange de 4-hydroxy-2-phényl-4-pyrimidinecarbonitrile (Nishigaki et col!., Chem. Pharm. Bul1.; 18/5, 1003 (1970), 4,0 g, ; 0,02 mole) et d'épichlorhydrine (40,0 g, 0,44 mole) est agité à 130- * 140°C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré en une 20 huile et la portion solide dans le toluène est reprise à siccitë. De -= l'éthanol absolu (40 ml) et de la t-butylamine (40 ml) sont ajoutés au résidu et la solution est agitée à reflux pendant 6 heures. L'épichlorhydrine n'ayant pas réagi et l'éthanol sont enlevés par concentration sous vide. Du toluène est ajouté deux fois au résidu et éliminé sous 25 vide. De l'eau (100 ml) est ajoutée et le matériau insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est rendu basique avec NaOH IN et le précipité est dissous dans l'éther. Cette solution êthêrée est séchée (MgSO^) et acidifiée avec HCl éthanolique, ce qui donne le sel de chlorhydrate en tant que produit. Deux recristallisations dans un mélange méthanol-30 acétone donne 0,6 g (12%) de produit, point de fusion 191-193°C (dec.). Méthode D EXEMPLE 13 c 1 ............
1- ( 2-ami no-4-chl oropyrimi di ne-6-yl )-ox,y-3-{ ( 1-méth.yl éthyl )ami no}- 2-propanol 35 A une solution de 2-amino-6-chloro~4-{4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxa~ lanyl)mêthoxy}-pyrimidine (IID) exemple 8, 22 g) dans de l'éthanol à 95% (600 ml), on ajoute HCl concentré pour porter la solution à pH 1 (papier Hydrion B humidifié). La solution est chauffée à 60°C dans un bain d'eau 31 pendant 1,5 heure. Après refroidissement à 25°C, on ajoute une solution de NaOH à 20% pour neutraliser 11 HCl et l'éthanol est éliminé sous vide. Le résidu est mis en bouillie dans (100 ml), le solide est filtré et recristallisë dans l'éthanol, ce qui donne 11,8 g (62,5%) de 2-amino-6- 5 chloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-pyrimidine, point de fusion 175-177°C.
Une portion de 10,7 g (0,049 mole) de 2-amino-6-chloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)pyrimidine est dissoute dans 50 ml de pyridine par chauffage. La solution de pyridine est refroidie au bain de glace et le chlorure de méthanesulfonyle (5,5 g, 0,049 mole) est ajouté goutte à
"V
10· goutte tout en maintenant à la température en-dessous de 10°C. La solution est maintenue en-dessous de 10°C pendant 15 minutes. On ajoute ensuite une solution d'isopropylamine (100 ml) et de l'éthanol absolu (100 ml). Après 18 heures à reflux, le solvant et l'amine en excès sont éliminés sous vide. De l'eau (approximativement 100 ml) est ajoutée au 15 résidu, et ensuite on ajoute une solution de NaOH à 50% pour amener le pH à 11. Ce mélange basique est extrait à l'éther, les extraits éthérés sont combinés et séchés (MgSO^) et ensuite concentrés sous vide en une ï: huile jaune partiellement cristallisée. La recri stall isati on de cette matière tout d'abord dans l'acétate d'éthyle et ensuite dans un mélange 20 acétonitrile-alcool isopropylique donne 2,15 g (17%) de produit, point ·' ^ de fusion 166-168°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présenté la formule: C10H17C1N4°2 25 et on obtient les valeurs suivants:
C . H N
- calculées .... 46,07 6,47 21,49 - trouvées ..... 46,32 6,52 21,18 RMN (DMSO-dg): 1,00 (6,d, 6,0 Hz); 2,66 (3,m); 3,88 (2,m); 4,29 (2,d, 30 5,9 Hz); 4,72 (l,bs); 6,25 (l,s); 7,21 (2,bs).
IR (KBr): 795, 1010, 1140, 1250, 1305, 1340, 1445, 1570, 1600, 1650 2980, 3200 et 3360 cm"1.
s
Produits d1 hydrazine/h.ydrazone EXEMPLE 14 35 l-{(5-bromo-2-hydrazi no-4-pyrimidinyl)oxy}-3-[{1,1-diméthyl-2- (3-benzothién.yl ^thyllaminol^-propanol
De l'hydrazine (2,3 g, 0,071 mole) est ajouté goutte à goutte à 32 une suspension agitée de chlropyrimide substitué préparé dans l'exemple 11 (6,0 g, 0,12 mole) dans le tétrahydrofuranne (60 ml). Le mélange est agité vigoureusement sous azote pendant 16 heures. De Vhydrazine en excès, sous la forme d'une couche de fond, est éliminée à la pipette et 5 la solution de tétrahydrofuranne constituant la couche supérieure est décolorée (Darco) et concentrée sous vide. L'huile résiduaire est dissoute dans l'alcool isopropylique et la cristallisation est induite par grattage des parois. La filtration donne 4,8 g (80¾) de produit, point de fusion 141-143,5°C (déc.).
10 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: ^19^24^51½^ et on obtient les valeurs suivants:
C H N
15 - calculées ---- 48,93 5,19 15,02 - trouvées ..... 48,75 5,21 14,82 RMN (DMSO-dg): 1,02 (6,s); 2,75 (2,m); 2,90 (2,s); 4,00 (4,m); 4,36 (2,d, 4,8 Hz); 4,91 (l,bs); 7,31 (2,m); 7,42 (l,s); 7,89 (2,m); 8,15 (l,s); 8,26 (l,bs).
20 IR (KBr): 730, 765, 1235, 1285, 1425, 1580 et 2960 cm"1.
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de l-[{5-bromo-2-(l-méthyléthylidënène)h.ydrazino)- 4-pyrimidin.yl }ox.y]-3-[{l,l-diméthyl-2-(3-benzothiényl )éthyl )amino]-2-propanol 25 Le composé d'hydrazino pyrimidine préparé dans l'exemple 14 (1,6 g, 3,4 mmoles) est mis en suspension dans de l'alcool isopropylique (15 ml), acidifié avec de VHC1 ëthanolique, et réchauffé tandis que l'on ajoute de l'acétone (3 ml). Le dichlorhydrate cristallin se sépare de la solution chaude. Le mélange est filtré, ce qui donne 1,9 g (94%) 30 de produit analytiquement pur, point de fusion 197-199°C (déc.).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H28BrN502S,2HCl et on obtient les valeurs suivantes:
35 C H N
- calculées .... 45,90 5,22 12,09 - trouvées ..... 45,27 5,27 11,95 33 RMN (DMSO-dg): 1,31 (6,s); 2,10 (6,s); 3,28 (2,m); 3,45 (2,m); 4,60 (3,m); 7,37 (2,m); 7,60 (l,s); 8,02 (2,m); 8,44 (l,s); 9,30 (l,bs); 9,95 (l,bs).
IR (KBr): 760, 1110, 1160, 1425, 1478, 1610, 1640, 2800 et 2980 cm'1.
5 Des composés supplémentaires du produit I peuvent être préparés en utilisant les méthodes décrites dans les exemples précédents. Un résumé dans un tableau de quelques composés supplémentaires choisis de formule I apparaît dans le tableau 1.
* ' TABLEAU 1 10 P.yrimi di n.yl oxypropanol ami nés
NH-alk-Z
15 OH
R^ t Exem- Point de
pie n° R·*- R3 alk Z fusion °C
20 ' “ Γ , ' 16 6-C1 NH2 C(CH3)2CH2 H 171-172 17 6-Me NH2 C(CH3)2CH2 H 202,5-204,5 18 H Cl C(CH3)2CH2 H 128-143 23 19 6-Br CH3C(0)NH CHCH3CH2 2-benzofurannyl 20 5-Me NHN=C(CH3)CH2CH3 CH2CH2 3-benzofurannyle 21 H NHNH2 C(CH3)2CH2 H 207-208 (dec) 22 H Cl C(CH3)2CH2 3-indolyle 213-215 30 23 H NHNH2 C(CH3)2CH2 3-indolyle 141-146 (dec) 24 6-Me NHNH2 CHCH3CH2 2-indolyle 25 6-Br NHH=C(CH3)Ph CHCH3CH2 2-benzimidazolyle 26 H Cl C(CH3)2CH2 2-thiënyle 156,5-158,5 35 27 H Cl C(CH3)2CH2 phényle 165-170 28 H NHNH2 C(CH3)2CH2 phényle 117-120 29 H NHNH2 C(CH3)2CH2 2-thiényle 86-110 » 34 , . Exem- Point de
ple n° B?. alk Z fusion °C
30 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 2-thiënyle 203-205 (dec) 5 31 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 phényle 206-208 (dec) 32 H NHNH2 C(CH3)2CH2 3-benzothiényle 125-130 33 6-Et CH3C(0)NH CHCH3CH2 2-benzothiényle v 34 H Cl C(CH3)2CH2 3-benzothiényle 208-209 (dec) 10 35 5-Br Cl C(CH3)2CH2 H 172-174 36 5-Br NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 200-202 (dec) 37 5-Br NHN=C(CH3')2 C(CH3)2CH2 2-thiényle 202-203,5(dec) 38 H NHN-CtdH3)2 ' C(CH3)2CH2 3-thiënyle 188-190 15 39 5-Br NHN=C(CH3)2‘ C(CH3)2CH2 3-thiényle 201,5-202,5(dec) 40 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 2-thiényle 208-209 (dec) w 41 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 217-219 ^ 42 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 phényle 202-203 43 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-thiényle 199-201 44 6-CH3C(0)NH NHN=CCH3Ph CHCH3CH2 2-indolyle Evaluation biologique
Ces tests biologiques sont utilisés pour apprécier le profil 25 anti-hypertenseur d'un certain nombre des composés de formule I comme vasodilatateurs ayant une certaine zone d'acticité bloquante adrénergi-que-béta.
EXEMPLE 45 L'efficacité des agents anti-hypertenseurs autres que les agents 30 bloquant le récepteur bêta-adrénergique est communément estimée chez le rat spontanément hypertendu. Des valeurs de tension sanguine sont déter- » minées pour des animaux testés avant et 22 heures après des doses orales de 30 à 100 mg/kg de composés à tester. On administre alors à nouveau une dose aux animaux et la détermination de tension est faite 2 et 35 4 heures plus tard. La vitesse de battement du coeur est déterminée en même temps que chaque mesure de tension. Une chute de tension sanguine 2 ou 4 heures après l'administration de la seconde dose dans l'intervalle 35 de 19 à 24 mm de mercure est considérée comme étant "problématique". Les désignations "actif" et "inactif" signifient des diminutions supérieures et inférieures à l'intervalle.
EXEMPLE 46 5 Le modèle de rat dont le ganglion est bloqué et maintenu par angiotensine est utilisé comme un test d'examen pour examiner le composant vasodilatateur de l'activité. Les changements de pourcentage dans la tension sanguine chez les rats anesthésiés, 30 minutes après adminis-tration d'une dose intraveineuse, sont déterminés. Le dosage intravei- •y· 10 neux est fait avec les composés à tester à 3 mg/kg. L'activité frontière est définie comme étant approximativement une diminution de 10% dans la tension du sang mesurée 30 minutes après dosage. Les désignations "actif" et "inactif" signifient des accroissements inférieurs ou supérieurs à celui-là.
15 EXEMPLE 47
Les réponses de tension sanguine diastoliques et de vitesse de battement du coeur à une dose fixe d'isoprotérénol sont obtenues avant ^ et 15 minutes après une dose de composé à tester administrée par voie intraveineuse sur un intervalle de 3 minutes à des chiens anesthésiés.
20 Une branche de l'artère fémorale et d'une veine sont équipée d'une can-‘ nule pour enregistrer la tension du sang et pour administrer les médicaments qui sont dissous dans une solution saline. Les enveloppes sont sectionnés bilatéralement dans la région cervicale moyenne du cou et les chiens sont ventilés mécaniquement (respirateur de Harvard) avec de 25 l'air ambiant à un débit de 20/minute et un volume par battement de 20 ml/kg. La vitesse de battement du coeur est surveillée avec un car-diotachymëtre mis en marche par l'impulsion de tension. Toutes les mesures sont enregistrées sur un enregistreur de Beckman R-612. L'effet du médicament est exprimé en terme de dose cumulative (microgramme/kg) 30 provoquant une inhibition de 50% de la réponse à Tisoprotérénol.
EXEMPLE 48
Des rats (mâle Wistar) sont anesthésiés avec une combinaison d'uréthane et de chloralase par voie intrapéritonéale. A la suite de l'induction de l'anesthésie, on injecte de la chlorisondamine dans la 35 cavité péritonéale pour provoquer un blocage du ganglion. Une artère fémorale est équipée d'une cannule pour surveiller la tension sanguine et la vitesse de battement du coeur; deux veines fémorales sont équipées d'une cannule pour administrer les composés. La trachée est intubée 36 et on laisse les rats respirer spontanément. Les animaux sont excités avant et 15 minutes après administration intraveineuse du composé à essayer avec des doses graduées d'isoprotérénol et les changements dans la vitesse de battement du coeur sont enregistrés. Les données sont 5 portées sur une courbe pour obtenir des courbes réponses/doses et la dose d'isoprotérénol requise pour occasionner une augmentation de 50 battements par minute (ED5Q) est interpolée à partir des courbes. Les - déviations de la dose sont calculées en divisant la ED^q après admi nistration du médicament par la ED^q avant administration du médicament.
- 10 «

Claims (38)

  1. 37
  2. 1. Composé de formule I ou sel d'addition d'acide de celui-ci R1 )-/ ' . OH ë 4 · (I) v " 10 dans laquelle: ^ R représente un alkyle C^g, ami no, acylamine, cyano, halogène ou hydrogène; 2 R représente un ami no, acylamino, halogène, hydrazino, hydrogène ou phënyle; 15 alk représente un alkylène en C^_g à chaîne droite ou ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo-lyle, thiényle, benzothiênyle, benzofurannyle et benzimidazolyle.
  3. 2. Composé de pyrimidine selon la revendication 1, de formule I ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce que: Æ 1 20. représente hydrogène, alkyle en C^g, amino, acylamine en C^, - cyano ou halogène; 2 R représente -NHNH? ou Ra -NHN=C 25 \Rb Ra et Rb étant identiques ou différents et représentant un alkyle en ou un phényle; alk représente un alkylène en à chaîne droite ou ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo-30 lyle, thiényle, benzothiênyle, benzofurannyle et benzimidazolyle.
  4. 3. Composé de pyrimidine selon la revendication 2, caractérisé en ce que: 1 1 R est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, alkyle en cl-4’ et halogène; 35 38 ο K R et R représentent un méthyle; alk représente un t-butylène; et Z est choisi dans le groupe constitué par phényle, indolyle, thié-nyle et benzothiényle.
  5. 4. Composé de pyrimidine selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 représente un 5-bromo ou un 5-méthyle. 5, - Composé de pyrimidine selon la revendication 1, de formule I, r ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce ^ » que: - 1 ,10 R représente un hydrogène, alkyle en Cj_ß, amino, acylamino en C^_4, cyano ou halogène; R^ représente hydrogène, amino, acylamine en C^, halogène ou phényle; alk représente alkylëne en C^_g à chaîne droite ou ramifiée; et, 15. est choisi dans le groupe constitué par: indolyle, thiênyle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle.
  6. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est l- représenté par le l-{(l,l-diméthyléthyl)amino}-3-{(2-hydrazino-4-pyri- midinyl )oxy}-2-propanol. 20 7.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-{(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-[{2-(lH_-indol- 3-yl)-1,1-di méthyléthyl}ami no]-2-propanol. 8, - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-{(l,l-dimêthyl-2-phênyléthyl)amino}-3-{(2-hydra- 25 zino-4-pyrimidinyl)oxy}-2-propanol.
  7. 9. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-Cf1,1-dimëthyl-2-(2-thiënyl)ëthyl>amino3-3-{2-hy-drazino-4-pyrimidinyl)oxy}-2-propanol.
  8. 10. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est 30 représenté par le l-C{l,l-diméthyl-2-(2-thiënyl)-ëthyl}amino]-3-C{2- (2-(1-méthyléthyli dène)hydrazi no)pyrimi di ne-4-yl}oxy]-2-propanol.
  9. 11. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{(1,l-dimëthyl-2-phényléthyl)-amino}-3-[{2-(2-(l- - mêthyléthylidène)hydrazino)pyrimidine-4-yl}oxy]-2-propanol. 35 39
  10. 12. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-[(l,l-dimëthyl-2-(3-benzothiényl)éthyl}aminô3-3-{(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy)-2-propanol.
  11. 13. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est 5 représenté par le l-{(5-bromo-2-hydrazino-4-pyrimidinyl }oxy}-3-[(lj.. dimêthyl-2-(3-benzothiënyl)ëthyl}amino3-2-propanol.
  12. 14. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-[(5-bromo-2-(2-(l-méthyléthylidëne)hydrazino)pyri-midine-4-yl}oxy3-3-[(l,l-diméthyl-2-(3-benzothiênyl)éthylîamino3-2- V- ψ , 10 propanol.
  13. 15. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-[{5-bromo-2-(2-(l-méthyléthy1idène)hydrazino)pyri-midine-4-yl}oxy3-3-{l,l-dimëthyléthyl)amino}-2-propanol.
  14. 16. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est 15 représenté par le l-[(5-bromo-2-(2-(l-méthyléthylidêne)hydrazino)- pyrimidine-4-yl}oxy]-3-[{l,l-diméthyl-2-(2-thiênyl)éthyl}amino]-2-propanol.
  15. 17. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-[(l,l-diméthyl-2-(3-thiényl)-éthyl3amino3-3-î 20 [{2-(2-(l-mëthyléthylidène)hydrazino)pyrimidine-4-yl}oxy3-2-propanol.
  16. 18.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-[{5-bromo-2-(2-(l-méthyléthylidène-hydrazino)-pyrimidine-4-yl}oxy3-3-[(l,l-dimêthyl-2-(3-thiényl)éthyl}amino3-2-propanol. 25 19,- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représente par le l-[(l,l-diméthyl-2-(2-thiényl)êthyl}amino3-3-[{5-méthyl-2-(2-(1-méthyléthyli dène)hydrazi no)pyrimi di ne-4-y13oxy3-2-pro-panol.
  17. 20. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est 30 représenté par le l-{(l,l-dimëthylëthyl)amino>-3-C{5-méthyl-2-(2-(1- méthyléthylidène)hydrazino)pyrimidine-4-yl>oxy3-2-propanol.
  18. 21. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-((1,l-diméthyl-2-phényléthyl)amino}-3-C(5-méthyl-2- * (2-(l-mëthylëthylidène)hydrazino)pyrimidine-4-yl}oxy3-2-propanol. 35 22.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-C(l,l-diméthyl-2-(3-thiényl)éthyl}amino3-3-[(5-mé-thyl-2-(2-(1-méthyléthyli dène)hydrazi no)pyri mi di ne-4-yl3oxy 3-2-propanol. 40
  19. 23. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 4-(3-(1,1-diméthyléthyl)amino-2-hydroxypropoxy}-2-phényl-5-pyrimi di necarbonitri 1 e.
  20. 24. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est 5 représenté par le l-{(2-amino-4-chloropyrimidine-6-yl)oxy}-3-{(l,l- diméthyléthyl)ami no}-2-propanol.
  21. 25. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est F représenté par le l-{(2-amino-4-chloropyrimidine-6-yl)oxy}-3-[{2-(3-in- dolyl)-l,1-diméthyléthyl}amino]-2-propanol. ν' * 10 26.- Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-{(2-amino-4-chloropyrimidine-6-yl)oxy}-3-{(l-méthyl-éthyl)amino}-2-propanol.
  22. 27. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-{(2-amino-4-méthylpyrimidine-6-yl)oxy}-3-{(l-méthyl- 15 éthyl)amino}-2-propanol.
  23. 28. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-{(2,4-diaminopyrimidine-6-yl)oxy}-3-{(l»l“diiïlê't*iy1· L éthyl)amino}-2-propanol.
  24. 29. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est 20 représenté par le l-{(2-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3-{(l,1-diméthyl- ^ éthyl)amino}-2-propanol. ^ ^
  25. 30. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu il eS représenté par le l-{(2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-[{l,1-diméthyl 2 (lïi-indol-3-yl )éthyl}amino]-2-propanol. est 25 31.- Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu représenté par le l-{(2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-[(l»l"c^'',1lét^ (2-thiényl)êthyl}amino]-2-propanol. t - . - rP au * 11
  26. 32. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ^ représenté par le l-{(2-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3-{(l,l"dime 30 phényl éthyl ) ami no}-2-propanol. ,est *. ^ pg qU · *
  27. 33. Composé selon la revendication 5, caractérise en ^ .thyi-2- ^ représenté par le l-{(2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-[{l»^'^1iri (3-benzothiënyl)êthyl}amino]-2-propanol. e qu'i1 est
  28. 34. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce 35 représenté par le l-{(5-bromo-2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy)'^ dimêthyl-2-(3-benzothiënyl)éthyl}amino]-2-propanol. 41
  29. 35. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le l-{(5-bromo-2-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3-{(l,l-dimé-thyléthyl)amino}-2-propanol.
  30. 36. Procédé de préparation d'un composé de formule I
  31. 5 R1 /-N .OH ' 10 R2 (I) w ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, dans laquelle: R représente alkyle en C^_g, ami no, acylamino, cyano, halogène ou 15 hydrogène; 2 R représente un amino, acylamino, halogène, hydrazino, hydrogène ou phényle; alk représente un alkylène en C^_g à chaîne droite ou ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo- 20 lyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle; ^ ce procédé consistant: (a) à coupler une pyrimidine substitué par un X de formule IV or x (IV) 30 w- l. 35 42 dans laquelle: X représente un hydroxyle ou un halogène·, et 1 2 R et R sont tels que définis ci-dessus, avec (1) un propanol convenable à substituant W ou un propanol 5 naissant III, qui peut être IIΙΑ, IIIB, 11IC ou IIID dans lequel: IIIA est V [—j «y-' ^ * D > * 10 (IIIA) w * dans lequel: D représente un hydrogène ou un phényle; G représente le radical (-alk-Z) dans lequel alk représente un alkylêne en C^g et Z représente 15 hydrogène, phényle, indole, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle ou benzimidazolyle; et W représente un halogène lorsque X est un hydroxyle et W représente un hydroxyle lorsque X est un * halogène·,
  32. 20 IIIB est . . - w I N-G OH (IIXB) dans lequel : 25. et G sont tels que définis ci-dessus; IIIC représente (ÏIIC) 30 dans lequel: W est tel que défini ci-dessus; et IIID représente _ Ό"1 :· °>^ 35 (IIID) dans lequel : W est tel que défini ci-dessus; 43 et ensuite, (b) si IIIA est utilisé dans l'étape (a), à soumettre le produit intermédiaire couplé formé dans l'étape (a) ci-dessus à l'hydrolyse de façon à former I; 5 ou si IIIC est utilisé dans l'étape (a), à soumettre le produit intermédiaire couplé formé dans l'étape (a) à une amination avec H2N6, avec G étant tel que défini ci-dessus, de façon à former I; ou si IIID est utilisé dans l'étape (a), à soumettre le produit u * intermédiaire couplé formé dans l'étape (a) à une hydrolyse, v # 10 à une activation de l'hydroxy terminal et à une aminolyse de H?NG -> (G étant tel que défini ci-dessus) de façon à former I.
  33. 37.- Procédé de préparation d'un composé de formule I, IA R1 15 N( ))—V -J NH-alk-Z r·· >- · (IA) 20 dans laquelle: - R^ représente alkyle en C^_g, ami no, acylamino, cyano, halogène ou hydrogène; 2 R représente soit hydrazino soit hydrazono étant alors entendu que par hydrazono on entend 25 ^Ra -NHN=(T , avec Ra et Rb soit identiques, soit différents, et représentent des radicaux alkyles en ou phényles; 30 alk représente un alkylène en C^g·, et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo-- lyle, thiényl, benzothiényl, benzofurannyle ou benzimidazolyle; 3 ce procédé comprenant le procédé de la revendication 36 et comprenant t aussi ce qui suit: 35 (a) si c’est l'analogue hydrazine que l'on désire: on soumet ledit composé I formé dans la revendication 36 à l'étape supplémentaire 44 de traitement avec une hydrazine de façon ä produire l'analogue 2-hydrazino du composé de formule I: R1 ! NHNH2 . (I: R2 - NHNH2) y i 10 (b) si c'est l'analogue hydrazono que l'on désire: aux étapes addi- * tionnelles de l'étape (a) indiquée ci-dessus plus à l'étape de traitement du produit de l'étape (a) avec un composé carbony-lé VII 0
  34. 15 Ra-C-Rb (VU) dans lequel: Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus dans les conditions acides, 20 de façon à obtenir le composé de formule suivante 25 /-N OH /y HHN-C V .
  35. 38.- Procédé selon la revendication 36, dans lequel dans le compo-30 së de formule I: R^ représente alkyle en ami no, acylamino, cyano, halogène ou ^ *· hydrogène; 2 - = R représente hydrogène, ami no, acylamino en C^, cyano ou halo- t gène; 35 alk représente un alkylène en g·, et Z est choisi dans le groupe formé par indolyle, thiényle, benzo-thiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle. 45
  36. 39.- Méthode hypertensive caractérisée en ce que Ton administre à un hôte mammifère présentant une hypertension une dose efficace non toxique et antihypertensive d'un composé selon la revendication 1 ou la revendication 4.
  37. 40. Composition pharmaceutique, sous forme de dosage unitaire convenant à une administration systémique à un hôte mammifère, comprenant un véhicule pharmaceutique et une quantité du composé de formule I de la revendication 1 ou de la revendication 4 suffisante pour ' procurer une dose antihypertensive efficace mais non toxique de 0,1 mcg 'Ί , 10 à 100 mg dudit composé de formule I par kg de poids du corps dudit hôte.
  38. 41. Composition pharmaceutique pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle contient au moins Tun des composés selon Tune quelconque des revendications 1 ä 35, ou leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, en association éventuellement 15 avec un support, diluant ou véhicule, pharmaceutiquement acceptable et non toxique. *N_ 'Jt» V * a y
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4598149A (en) * 1984-03-02 1986-07-01 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents
PH22520A (en) * 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
US5177215A (en) * 1984-11-12 1993-01-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof
JPS6242974A (ja) * 1985-08-20 1987-02-24 Ube Ind Ltd ピリミジニルオキシアルカン酸アミド誘導体および除草剤
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
AU726659B2 (en) 1996-04-09 2000-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
CZ20031144A3 (cs) * 2000-10-25 2004-08-18 Smithklineábeechamácorporation Kalcilytické sloučeniny
EP2147679B1 (fr) 2001-07-25 2014-06-25 Raptor Pharmaceutical, Inc. Compositions pour le transport de barrière hématoencéphalique
CA2539467C (fr) 2003-09-08 2012-11-13 Frank Cuttitta Agonistes et antagonistes non peptidiques d'adrenomedulline et peptide de liberation gastrique
EP2392258B1 (fr) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Systeme pharma-informatique
CN101594878A (zh) 2006-09-18 2009-12-02 雷普特药品公司 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗
PL3395372T3 (pl) 2009-02-20 2022-07-25 EnhanX Biopharm Inc. Układ do dostarczania leków na bazie glutationu
CN102458374A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 实验室护肤股份有限公司 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300886A (fr) * 1962-11-23
US4042586A (en) * 1972-05-05 1977-08-16 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines
US4193995A (en) * 1972-05-05 1980-03-18 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazine compounds and compositions
CH584209A5 (en) * 1973-02-20 1977-01-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
AR208397A1 (es) * 1973-02-20 1976-12-27 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de compuestos de 1-piridiloxi-2-hidroxi-3-amino-propano1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano y 1-pirimidiniloxi-2-hidroxi-3-amino-propan
US4195090A (en) * 1973-02-20 1980-03-25 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith
CH567484A5 (fr) * 1973-04-05 1975-10-15 Sandoz Ag
JPS5839832B2 (ja) * 1974-02-20 1983-09-01 チバ ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 新規ピラジン化合物の製法
US4139623A (en) * 1974-05-14 1979-02-13 C-G Corp. Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol
CH588308A5 (fr) * 1975-02-18 1977-05-31 Escher Wyss Ag
GB1585950A (en) * 1976-08-02 1981-03-11 Ici Ltd Pyrimidine compoudns and their use as herbicides
IT1165040B (it) * 1979-04-23 1987-04-22 Isf Spa Alcossialchilidenidrazinopiridazione e procedimento per la loro preparazione
JPS55151570A (en) * 1979-05-15 1980-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture
US4312398A (en) * 1979-09-28 1982-01-26 The Boeing Company Method of forming fiber and metal composite structures
US4400201A (en) * 1980-12-15 1983-08-23 Sandoz Ltd. Novel pyrimidinyl ethers, their use as herbicides, herbicidal compositions comprising said pyrimidinyl ethers and processes for the preparation thereof
US4321398A (en) * 1981-05-07 1982-03-23 Mead Johnson & Company Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols

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