LU85755A1 - Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede - Google Patents
Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede Download PDFInfo
- Publication number
- LU85755A1 LU85755A1 LU85755A LU85755A LU85755A1 LU 85755 A1 LU85755 A1 LU 85755A1 LU 85755 A LU85755 A LU 85755A LU 85755 A LU85755 A LU 85755A LU 85755 A1 LU85755 A1 LU 85755A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- formula
- products
- product
- iii
- vii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 title description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N butyltin Chemical compound CCCC[Sn] LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- YZZVVLUNOZJXCM-DADBAOPHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-7,8,9,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11-dione Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2=O YZZVVLUNOZJXCM-DADBAOPHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 2
- BBIKZDFNGNLZAQ-ILUWVSRXSA-N 2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanal Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(C=O)C)[C@@]1(C)CC2 BBIKZDFNGNLZAQ-ILUWVSRXSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical compound CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCUKTMRUPYXLIJ-DADBAOPHSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(N-hydroxy-C-methylcarbonimidoyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11-dione Chemical compound CC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3C(C[C@]12C)=O)=O)=NO MCUKTMRUPYXLIJ-DADBAOPHSA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSJCJURMLDFNR-RUPOLABUSA-N 2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(C)C(O)=O)[C@@]1(C)CC2 TWSJCJURMLDFNR-RUPOLABUSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical class OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEYKVLCMDCSJY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CN(C)C=O RIEYKVLCMDCSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- BESNXTPHHWCFPI-UHFFFAOYSA-N copper;triphenylphosphane Chemical compound [Cu].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BESNXTPHHWCFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003118 prednisones Chemical class 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFGPINDAFWSJOS-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate hydrate Chemical compound O.[Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O FFGPINDAFWSJOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
î
La présents invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la prednisone. Elle a également pour objet des produits intermédiaires de ce procédé.
L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits de 5 formule (I) :
Yi—(i) dans laquelle représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d’hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 I 8 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé en ce que l’on traite un produit de 15 formule (II) : °T^h/^fcoci (n) 20 0 par un agent de réduction,pour obtenir un produit de formule (III) : CH° 25 produit de formule (III) que Ton traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxvgène,pour obtenir un produit de formule (IV): ' jg* - i 2 v produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (V) : 5 (V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que l'on traite par un agent d'acylation 10 dérivé du radical R2C =0 et par un agent rêducteurxpour obtenir un produit de formule (VI) : °νΗΛΝ_Η “ VRz (VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation,pour obtenir après déshydratation 20 un produit de formule (VII) : ch2 25 2 produit de formule (VII) que Ton traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse,pour obtenir un produit de formule (VIII) :
ricL-L
30 üc-r2 (vin) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (VII]) que Ton traite par un dérivé du radical acyle R^CO-, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs de R^, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, tert-butyle.
Lorsque R2 représente un radical hydrocarboné, il est également choisi de préférence parmi les valeurs citées ci-dessus pour R^.
L'agent de réduction avec lequel on traite le produit de formule 3 v (II) pour obtenir le produit de formule (III) est de préférence choisi dans le groupe formé par l'hydrure de tri-tert butoxy aluminium lithium, le bis-triphênyl phosphine borohydrure de cuivre, le tétramêthyl ammonium hydrodofer tétracarbonyl, le borohydrure de sodium dans le 5 diméthylformamide, l'hydrure de tris n-butyl étain éventuellement catalysé par le palladium. La réduction du produit de formule (II) peut encore être effectuée par la méthode de Rosenmund.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence, le tertio butylate de potassium ou le 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane. Les ions cuivriques sont apportés de préférence, par l'acétate cuivrique. L'oxygène est introduit de préférence sous barbotage.
On traite le produit de formule (IV) par 11hydroxylami ne de préférence en milieu faiblement acide. On utilise par exemple, un 15 mélange tamponné acide acêtique-acétate de sodium. On utilise 1'hydroxylami ne de préférence sous forme de chlorhydrate. On peut opérer dans un solvant ou un mélange de solvants tels que pyridine, méthanol-dioxanne, mëthanol ou mêthanol-eau. On peut opérer dans un milieu tamponné acide acétique-acétate de sodium-eau.
20 La température peut être comprise entre la température ambiante et 100°C, la durée de réaction pouvant varier entre 2 heures et 40 heures par exemple.
La transformation des produits de formule (V) en produits de formule (VI) est effectuée de préférence par utilisation des réactifs 25 suivants : - le réactif d'acylation est un réactif classique connu dans la chimie organique. On peut utiliser par exemple, un mélange anhydride/acide de formules (R2 C0)20 et R2 C02H ; -l'agent réducteur est de préférence, un métal tel que le fer et le 30 nickel ; la température réactionnelle peut être comprise entre 20e et 90°C, préférentiellement de l'ordre de 55e-60°C.
La transformation des produits de formule (VI) en produits de formule (VII) est effectuée de préférence à l'aide d'un agent d'époxydation qui est un peracide choisi parmi les acides 35 métachloroperbenzoïque, perphtalique, peracétique et performique.
L'acide résultant de la réaction d'époxydation, c'est-à-dire l'acide mëtachlorobenzoïque, phtalique,acêtique ou formique favorise la réaction de déshydratation qui est effectuée par chauffage, par exemple au reflux au sein d'un solvant tel que le toluène ou le chlorure de méthylène.
40 L'eau résultant de la réaction peut être éliminée par azéotropie.
. - 4 > * La transformation des produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est effectuée d'abord par l'action d'un réactif d'halogénation, de préférence de bromuration. Le réactif préféré est le perbromure de pyridinium Py H+, Br2 . On opère de préférence, en 5 présence d'une base telle que la pyridine ou une autre amine tertiaire. On obtient ainsi intermédiai rement un produit de formule (VIIa) : rçai
Vf-Λ 10 fTT^* (VIIa) dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le brome, qui est éventuellement isolé. Ce produit est ensuite transformé en produit de formule (VIII) par action d'un agent d'hydrolyse, préférentiellement 15 un acide faible tel que l'acide acétique ou formique dilué par de l'eau. La réaction d'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage, par exemple au reflux.
La transformation des produits de formule (VIII) en produits de formule (I) est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de formule 20 COg A, A représentant un atome de métal alcalin, de préférence le sodi um.
La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux en présence éventuelle d'un solvant polaire miscible à l'eau tel que le dimêthylformamide. On peut ainsi opérer dans un milieu acide acétîque-25 eau-diméthylformamide. La réaction est effectuée de préférence par chauffage.
Le procédé objet de la présente invention est de préférence, caractérisé en ce que R^ représente un radical méthyle et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
30 La valeur préférée de R2 est également la valeur méthyle.
Dans un mode préféré d'exécution, le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que : a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est Vhydrure de tris n- 35 butyl étain catalysé par le palladium ; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule 40 (VI), I l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en • · 5 » * présence de fer ; d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide mêta-chloroperbenzoTque ; e) l'agent d'halogénation que Ton utilise pour transformer les produits 5 de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium.
Parmi les différents stades du procédé, l'invention a plus particulièrement pour caractéristique, le stade conduisant des produits de formule (V) aux produits de formule (VI). Lorsque la réaction 10 d'acylation est effectuée en présence d'un réducteur, notamment le fer, on obtient directement les produits de formule (VI) sans passer intermédiai rement par le produit de diacylation dont la formation est ainsi empêchée. On obtient ainsi un meilleur rendement en produit de formule (VI). (Un procédé en deux étapes comprenant la formulation 15 intermédiaire d'un produit de diacylation est décrit, sur des produits de structure différente de celle des présents produits, dans Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 1975, p. 1242-1244).
Il faut noter enfin que la structure 3-cêto ^ 1,4 des produits de la présente demande est très fragile et donne facilement naissance en 20 particulier en milieu acide, au produit d'aromatisation correspondant. Or, de manière surprenante, on n'observe jamais une telle réaction secondaire ; en particulier, les étapes V-^VI et VII_*VIIa qui pourraient donner lieu à une telle aromatisation sont effectuées de façon très satisfaisante.
25 La présente invention a également pour objet, à titre de produits 1 industriels nouveaux ,les produits de formules III, V, VI, VII, VIIa et VIII telles que décrites ci-dessus.
La présente invention a plus particulièrement pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule III et de formule
30 D: CHX
✓jçtA, » 35 u dans laquelle a ^a signification précédente et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
La présente invention a également pour objet les produits de formule (VI) telle que décrite précédemment, la préparation des produits de 40 formule (VI) à partir des produits de formule (IV) selon le schéma : ' 6 r f„>) CVI) 5 (IV) (V) dans laquelle R£ a la signification précédente et l'application des produits de formule (VI) à la préparation des produits de formule (1) selon le schéma : CIÏ / vh-^Vh °ys-/SI °y1-y*0 JX^Y*
15 flT^S^'S
Q ς-χ; Ο formules dans lesquelles R^, R2 et Hal ont les significations précédentes.
Bien entendu, chacun des différents stades est effectué dans les 20 conditions indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (II) est décrit dans les brevets européens 39893 et 39895.
Le produit de formule (IV) est décrit par exemple dans le brevet français 2.506.305.
25 Les produits de formule (I) sont généralement connus. Le produit dans lequel Ri=R2=CH3 est par exemple, décrit dans le brevet belge 661.975.
La transformation des produits de formule (I) en produits pharmacologiquement actifs, notamment la prednisone ou la prednisolone 30 est décrite dans la littérature.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE : 1721-bis(acétyloxy)pregna 1,4-diêne 3,11,20-trione.
STADE A :3,ll-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldêhyde.
On agite à 25°C pendant 40 minutes et sous argon un mélange de 65 35 mg de chlorure de palladium, 480 mg de triphénylphosphine et 5 cm3 de dioxanne, puis ajoute une solution de 13,5 g de chlorure de l'acide 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxylique dans 80 cm3 de dioxanne. La solution obtenue est portée à une température de 30°C puis en 50 minutes, on ajoute une solution de 12 cm3 d'hydrure de tributyl étain 40 dans 20 cm3 de dioxanne. On agite encore 15 minutes puis concentre sous * * 7 * pression réduite. On obtient 27 g de produit que Ton utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,3 (toluène-acétate d'éthyle 6:4) STADE B :Pregna 1,4-diêne 3,11,20-tricne.
5 Pendant une nuit, on chauffe à 40-45°C en faisant barboter un courant d'oxygène, un mélange de 20 g de 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldêhyde, 100 cm3 de dimêthylformamide, 2,02 g de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane, 0,16 g d'acétate de cuivre hydraté et 0,13 g de 2,2'-bipyrïdine.
10 On verse dans un mélange de 1 1 d'eau et glace et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait 3 fois avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 25 g de produit brut qui est chromatographie sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 7,65 g de 15 produit attendu . Rf = 0,2 (toluène-acétate d'éthyle 6-4).
STADE C : 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
On agite à 25eC jusqu'à dissolution complète un mélange de 4,5 g de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione dans 18 cm3 d'acide acétique puis ajoute en une fois 5 cm3 d'eau distillée et 4,5 g d'acétate de sodium. On agite à 25°C 20 pendant 10 minutes puis refroidit a 18°C et ajoute en une fois 1,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient sous agitation à 18/20°C.
Après 2 heures, on verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace. On laisse 30 minutes au repos, essore, lave à l'eau puis séchera pression réduite à 40eC pendant 16 heures. On obtient 4,67 g de produit attendu.
25 Rf = 0,3 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8-2) STADE D : Acêtamide N-(3,ll-dioxo pregna l,4,17(20)trièn 20-yl) (E+Z).
On chauffe sous agitation à 55°C pendant 30 minutes un mélange de 2,97 g de 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 15 cm3 d'anhydride acétique et 10 cm3 d'acide acétique. On introduit ensuite à 55°C en 30 minutes 1 g 30 de fer en poudre.
Après 2 h 15 minutes à 55°C, on refroidit vers +10°C et verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace.
On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On 35 obtient 3,6 g de produit brut que Ton chromatographie sur silice (éluant: toluène-acétone 6/4 puis 5/5). On isole, après séchage, 2,72 g de produit attendu (E+Z).
STADE E : (17o() 2'-mêthyl 4'-mêthylène-spiro /androsta 1,4-diène 17, 5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione.
40 On agite I 20°C jusqu'à dissolution complète, un mélange de 368 mg . . 8 ♦ , d'acétamide N-(3,ll-dioxo pregna 1,4,17(20) trièn-20-yl) (E+Z) dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit vers 0°C puis ajoute en une fois 207 mg d'acide mëtachloroperbenzo'ique. On maintient à 0/3°C pendant 30 minutes puis chauffe au reflux du chlorure de méthylène pendant 2 5 heures et quart.
On refroidit à 20°C puis lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10 % dans l'eau, puis à l'eau. On sèche, concentre, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 85/15 puis 80/20 puis 60/40). Après concentration et séchage 10 sous pression réduite, on obtient 199 mg de produit attendu.
Rf = 0,4 (chlorure de méthylène-acétone 80/20) STADE F : (17<)-4'-(bromométhylène)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène-17,5'(41HJoxazole / 3,11-dione.
On refroidit vers 0°C un mélange de 0,89 g de (17-^) 2'-méthyl 4'-15 mëthylènespiro /androsta 1,4-diene 17,5'(4Ή) oxazole/ 3,11-dione, 34 cm3 de chlorure de méthylène et 1,7 cm3 de pyridine et ajoute en 15 minutes 0,86 g de perbromure de pyridinium. On maintient deux heures entre 0°et 3°C. On lave avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium puis à l'eau, distille le chlorure de méthylène sous pression 20 réduite et obtient environ 2 g de produit brut attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,5 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2) STADE G : 17<-(acëtyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diêne 3,11,20-trione.
On chauffe au reflux pendant 6 heures sous atmosphère d'azote 25 un mélange de 2,5 g de (17oO-4'-(bromomêthylène)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène 17-5'(4'H)oxazole / 3,11-dione dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'eau. On refroidit ensuite à température ambiante et verse dans 100 cm d'eau glacée. On extrait au chlorure de méthylène, 3 lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10¾ 30 puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,03 g de produit brut que Ton utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,53 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2) STADE H :17o(,21-bis(acétyloxy) pregna-1,4-diêne, 3, 11, 20-trione.
35 On chauffe à 60° sous atmosphère d'azote pendant 19 heures un mélange de 1,03 g de 17 <-(acêtyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diêne 3,11,20-trione, 3 cm3 de dimêthylformamide, 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique et 0,05 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite en une seule fois 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 40 d'acide acétique, 2 cm3 de dimêthylformamide, et maintient 9 heures - ' 9 + à 60eC.
On refroidit I température ambiante et verse dans 100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 1,05 g de produit que Ton 5 chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1).
Après concentration et séchage sous pression réduite, on obtient 566 mg de produit attendu.
Claims (6)
1. Procédé de préparation des produits de formule (I) : oc-ïl A
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un radical méthyle et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 40
3) Procécé selon Tune des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que : (1 12 * a) l'agent de réduction que Ton utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl étain catalysé par le palladium ; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule 5 (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (VI) , à l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en présence de fer ; 10 d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide méta-chloroperbenzoïque ; e) l'agent d'halogénation que Ton utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium. 15
4) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (III), (V), (VI), (VII) telles que définies à la revendication 1, les produits (VIIa) : Hal > 2° p i (VIIa) t 0aXX ^ 25 dans laquelle Hal et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, et les produits de formule (VIII).
5. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (III).
5 Xdh (V) 0ΛΑ/ sous forme syn ou antî ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que Ton traite par un agent d'acylation 10 dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur,pour obtenir un produit de formule (VI) : V«2 (VI)
15 IX J it 2 oi;W O sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que Ton traite par un agent d'époxydation,pour obtenir après déshydratation 20 un produit de formule (VII) : ch2 (VII) 25 2 produit de formule (VII) que Ton traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse,pour obtenir un produit de formule (VIII) : Hal 30. f kjj“R2 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule 35 (VIII) que Ton traite par un dérivé du radical acyle R^ C0-,pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
5 Yi—K0 (i) dans laquelle représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 10 carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,caractérisé en ce que Ton traite un produit de formule (II) : 15 0 |//\:oci (il) O 20 par un agent de réduction,pour obtenir un produit de formule (III) : wXÜ CH0 (III) 25 0 produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène,pour obtenir un produit de formule (IV): 30 I 35 - » 11 » produit de formule (IV) que Ton traite par Thydroxyl ami ne, pour obtenir un produit de formule (V) :
6. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule D: 30 (d) 35 dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1 et X représente un atome d'hydrogêne ou un atome d'halogène.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8401684 | 1984-02-03 | ||
| FR848401684A FR2559156B1 (fr) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU85755A1 true LU85755A1 (fr) | 1985-10-22 |
Family
ID=9300741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU85755A LU85755A1 (fr) | 1984-02-03 | 1985-02-01 | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4601854A (fr) |
| JP (1) | JPS60237096A (fr) |
| AT (1) | AT393683B (fr) |
| BE (1) | BE901627A (fr) |
| CA (1) | CA1225635A (fr) |
| CH (1) | CH662571A5 (fr) |
| DE (1) | DE3503704C2 (fr) |
| FR (1) | FR2559156B1 (fr) |
| GB (1) | GB2153357B (fr) |
| HU (1) | HU191771B (fr) |
| IT (1) | IT1182168B (fr) |
| LU (1) | LU85755A1 (fr) |
| NL (1) | NL194613C (fr) |
| SE (1) | SE8500462L (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04316593A (ja) * | 1991-02-21 | 1992-11-06 | Japan Tobacco Inc | Ｄ−アロサンの製造方法 |
| CN108014117A (zh) * | 2017-05-19 | 2018-05-11 | 南开大学 | 糖皮质激素受体的小分子拮抗剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1158492A (en) * | 1966-02-09 | 1969-07-16 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
| CH490362A (de) * | 1967-04-03 | 1970-05-15 | Upjohn Co | Verfahren zur Herstellung von 20-Ketosteroidverbindungen |
| YU41412B (en) * | 1978-08-15 | 1987-04-30 | Gist Brocades Nv | Process for obtaining 17 beta-hydroxy -3-dxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carboxylic acid |
| HU179980B (en) * | 1979-12-28 | 1983-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
| FR2493324B1 (fr) * | 1980-11-05 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | |
| JPS5788198A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Synthetic intermediate of corticoids |
-
1984
- 1984-02-03 FR FR848401684A patent/FR2559156B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,485 patent/US4601854A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-01 SE SE8500462A patent/SE8500462L/ not_active Application Discontinuation
- 1985-02-01 CA CA000473406A patent/CA1225635A/fr not_active Expired
- 1985-02-01 LU LU85755A patent/LU85755A1/fr unknown
- 1985-02-01 CH CH474/85A patent/CH662571A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 JP JP60016711A patent/JPS60237096A/ja not_active Withdrawn
- 1985-02-01 IT IT47630/85A patent/IT1182168B/it active
- 1985-02-01 HU HU85399A patent/HU191771B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 BE BE0/214432A patent/BE901627A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 DE DE3503704A patent/DE3503704C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-04 NL NL8500297A patent/NL194613C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 GB GB08502765A patent/GB2153357B/en not_active Expired
- 1985-02-04 AT AT0031885A patent/AT393683B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3503704A1 (de) | 1985-08-08 |
| NL194613B (nl) | 2002-05-01 |
| IT8547630A0 (it) | 1985-02-01 |
| CA1225635A (fr) | 1987-08-18 |
| GB2153357B (en) | 1988-04-07 |
| NL8500297A (nl) | 1985-09-02 |
| IT1182168B (it) | 1987-09-30 |
| GB8502765D0 (en) | 1985-03-06 |
| BE901627A (fr) | 1985-08-01 |
| FR2559156B1 (fr) | 1989-03-24 |
| SE8500462D0 (sv) | 1985-02-01 |
| CH662571A5 (fr) | 1987-10-15 |
| JPS60237096A (ja) | 1985-11-25 |
| GB2153357A (en) | 1985-08-21 |
| DE3503704C2 (de) | 1994-06-30 |
| NL194613C (nl) | 2002-09-03 |
| US4601854A (en) | 1986-07-22 |
| IT8547630A1 (it) | 1986-08-01 |
| AT393683B (de) | 1991-11-25 |
| SE8500462L (sv) | 1985-08-04 |
| FR2559156A1 (fr) | 1985-08-09 |
| HUT37630A (en) | 1986-01-23 |
| HU191771B (en) | 1987-04-28 |
| ATA31885A (de) | 1991-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2577556A1 (fr) | Derives 4-substitues d'androst-4-ene-3, 17-dione utiles notamment comme inhibiteurs d'aromatase et leur fabrication | |
| EP0049555B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 2-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-quinoline carboxylique et leur procédé de préparation | |
| EP0610138B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de stéroides 6alpha,9alpha-difluorés et nouveaux intermédiaires obtenus | |
| EP0056000B1 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| CH652726A5 (fr) | Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides. | |
| EP0001029B1 (fr) | Procédé de préparation d'oximes en 3 de stéroides | |
| LU85755A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede | |
| CA2113404C (fr) | Derives 17,20-epoxydes du pregnane, leur preparation, leur application a la preparation de derives cortisoniques et intermediaires | |
| CA1231939A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA SERIE DE LA 17.alpha.-HYDROXY 19-NOR-PROGESTERONE | |
| CA1140110A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'androst-4-ene | |
| CA1146531A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives 2,2- dimethyl 19-nor steroides | |
| FR2620708A1 (fr) | Nouveaux produits industriels, leur procede de preparation et leur application | |
| EP0058097B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus | |
| CA1096372A (fr) | Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl 19- nor steroides | |
| EP0000300A1 (fr) | Estra-1,3,5(10),6-tétraènes substitués, procédé de préparation et application dans la synthèse de stéroides marqués au tritium | |
| EP0128839A2 (fr) | Stéroides radioactifs, leur procédé et leurs intermédiaires de préparation, leur application à la mise en évidence des récepteurs de glucocorticoides et au dosage du nombre de sites de fixation | |
| CH629823A5 (fr) | Derives steroides substitues en 11beta et leur procede de preparation. | |
| EP0184572B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides alpha-hydroxy-alcanoiques | |
| EP0702025B1 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé stéroide 17bêta-carboxy et nouveaux intermédiaires | |
| EP0194945B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH651055A5 (fr) | Procede de preparation de steroides 3-amines et de leurs sels. | |
| CH646983A5 (fr) | Derives acetyleniques chlores de l'androst-4-ene, leur preparation et medicaments les renfermant. | |
| FR2498608A2 (fr) | Nouveaux derives 17/(hydroxymethyl) (formamide) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle | |
| CH629826A5 (en) | Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids | |
| CH633564A5 (fr) | Derives du pregn 4-ene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |