LU86896A1 - Composes derives de l'imidazoquinolinylether,et leur procede de preparation - Google Patents

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Description

ί r· ' * ^ 52.663
! Γ q^T O Q~j Ç GRAND -Dl C Hh DE LUXEMBOURG
DrcvcilN Monsieur le Ministre du 22......mai 1987...................... de l’Économie et des Classes Moyennes „ EÿjuifS: Service de la Propriété Intellectuelle
Titre delivre...................................................... !|glp LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention ...........-.........-----..................................................— -------------------------------------------— ( 1) I. Requête
La .société dite :. _BRXS.TOL=MYERS COMPAQ,—-34S—P-ark~Avenue,- ( 2) NEW YORK, N * Y .. 10154 , Etats-Unis -d 'Amérique T —représentée—par—
Monsieur Jacques de -Muyser —agissant.....en qualité-de mandataire - .................................................................................................----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- O) dépose(nt) ce vingt-deuxmai—19 00—quatre-vingt sept----------------- ----------------------- ( 4) à 15................ heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: "Composés dérivés de 1 ’ imidazoquinolinylëther -, -et leur---------- ( 5) procédé......de.....préparation.·"..................................................-................................................................................—................- .
2. la description en langue ................f rançai se - - de l’invention en trois exemplaires; 3. //.............................................. planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 22 mai -1987---------------’ 5. la délégation de pouvoir, datée de..........................................................—.................................. le ................_ ............. ; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que I’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) - voirdésignationséparée;pasà mentionner revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) brevet . ...................................... déposée(s)xn (8) aux Etats-Unis dfAmérique le (9) ...2.3 .mai.....1986......................_........................................................................-............................................................................................................................................
sous le N° (10) 866.813................................................................................................................................................—-------------------------------------------------------------- au nom de (il) 1 '..inventeur......,................................................................................................................ -.......-....._ .................................................
élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg______________________________________________________ __________ _________35# boulevard.....Royal......................................................................................................................................................................... (32) soHicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec-tqournement de cette délivrance à.....................................6...................... ................. .............._.. . —...............— mois. (13) "Üe dépos mt / mandataire: ...... .......................................................... ............. ............................................. (14) f 1/ v—\_>Λ_Λ Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdi e demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes,
Service-ëe la Propriété Intellectuelle-à Luxembourg, en date du: 2 2 mai 1987 ,·* .. C- L ·,> · --, . ' > * " .. ·. · »' t f/’: Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, à 15 heures Y \ t p. d.
£\ Γ,_ . Le chef du service de la propriété intellectuelle, r \ S y* A 68007_' \ ; ........‘ _ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIREDE DÉPÔT.
f i î s’il y a lieu '‘Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevei prinqpal No..........du........* -12) inscrire les nom. prénom proîe$>mn adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les denohunaiion sociale, forme juridique, adresse du siège soeiai. lorsoue le demandeur est une personne morale - (5 » imcnrc ¥ < 'C 52.663
! REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / ckKKtsa&lHxRutMiléc , Jßti Aux Etats-Unis d'Amérique
Du 23 mai 1986 (No. 866.813) Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : bristol-myers company NEW YORK, N.Y. 10154 (Etats-Unis d'Amérique) pour: "Composés dérivés de 1'imidazoquinolinyléther, et leur procédé de préparation." Γ ·
La présente invention se rapporte d'une manière générale aux dérivés d'imidazoquinolinyléther.
Elle vise également le procédé de préparation de ces dérivés.
Plus précisément, cette invention a pour objet des composés carbonés hétérocycliques possédant des propriétés de médicament et affectant la biologie, ainsi que leur préparation et utilisation.
Cette invention a en particulier pour objet une série de nouveaux composés dérivés de 2,3-dihydro-2-oxo-ll·^-imidazo'1.4,5-])] quinolinyléther qui sont des inhibiteurs de phosphodiestérase, des agents empêchant l'agrégation des plaquettes sanguines et des agents cardiotoniques. Selon la nomenclature classique, la structure hétérocyclique de base s'apparente à une structure de 1,3-dihydro-2H-imidazo-t4,5-b}quinolin-2-one.
Si l'on considère cette classe de structure, relativement peu de l,3-dihydro-2jH-imidazo C 4,5-jj 1 quinolin-2-ones sont connues de la demanderesse, et on peut se référer à la littérature chimique suivante qui illustre l'état de la technique.
Kozak et autres, Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs.f 25, 5400) décrivent le composé non substitué de 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] -quinolin-2-one de formule (1).
2 w y r i
^ N H
/X. v M
('y 'iV^ \ I [ )=° (1)
H
Musial, Roczniki Chem. , 1951, _2î5, 46-52 (Chem. Abs., 5 1953, 47, 4885f) a synthétisé des dérivés 1,3 de (1) comme illustré par la formule -(‘2).
« R2 10 I II I Vo (2) II R1 R1 = Br, N02, NH2 R2 = H, Br 15 Fryer et autres, J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219 décrivent le composé 3,7,9-trisubstitué de formule (3).
CHo I 3 20 I. I î=0 (3)
CI I H
Ph
Reid et autres, Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687 25 décrivent la synthèse du dérivé 1,3-diphényle de formule (4).
Ph
. N A
r I >=0 (4) 30 ph
................ X
i i 3
Aucune utilité pharmacologique n'est donnée pour les structures de 1,3-dihydro-2jH-imidazo £ 4,5-jj J quinolin- 2-one décrites dans les documents ci-dessus qui sont d'une nature chimique.
5 Divers dérivés de 1'hétérocycle de tétrahydroimidazo- £ 2,1-Jd ] quinazolin-2-one (5) ont été étudiés pour leur inhibition plaquettaire et leurs propriétés cardiotoniques.
io 8 4 v I 1 >0 (5) /Nw/2 6 T 4 3
Par exemple : 15 Beverung, Jr. et autres, brevet américain N° 3 932 407 décrivent une série de composés utiles comme agents broncho-dilatateurs et/ou d'antihypertension et/ou empêchant l'agrégation plaquettaire, de la classe de la tétrahydro-imidazo [ 2,1-b ]-quinazolin-2-one. L'anagrélide (6), qui 20 est un corps particulièrement préféré de la série décrite par Beverung Jr. et autres, a été étudié d'une manière extensive, par exemple par J. S. Fleming et autres, New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, pages 277-294, New York (1983).
25
m H
Iv (6) 30 ci
Chodnekar et autres, brevet américain N° 4 256 748, décrivent une série de tétrahydroimidazo [_ 2,1-b "J quinazolin- 2-ones de formule (7) comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines et comme possédant une activité 35 cardiotonique.
r * 4 w r1^^ît VV0 6 X R4 - 5 Parmi les composés représentatifs cités par
Chodneker, on peut citer RO 15-2041 (R^CHg, R3 = H, R2=6-CH3, R1=7-Br) et RO 13-6438. (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1=H).
Jones et autres, brevet américain N° 4 490 371 ont décrit une autre série de dérivés de tétrahydroimidazo-10 [ 2, 1-Jd ^ quinazolin-2-one comme inhibiteurs de phospho- diestérase AMP cyclique utiles comme agents thrombogènes. Parmi les composés décrits, on peut citer l'amide de la formule (8) ci-après, identifié dans la technique par RS82856.
15
ao i\T W
rtf(CH2Î30-^Xs/N^/=0 (8) ch3 20 Jones et autres, demande de brevet européenne N° 153152 décrivent en outre des tétrahydroimidazo £ 2,1-b^-quinazolin-2-ones de formule (9) et constituant des inhibiteurs de phosphodiestérase AMP cyclique, utiles comme agents antithrombogènes.
25 CH2)nC0Z
R5-NC0(CH2)n0x^Rls>J2 h H (9)
30 Y R
R4
^ A
5 w D'une manière générale, la présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés de 2,3-dihydro-2-oxo-imidazo L4,5-b^ quinolinyle possédant des propriétés pharmacologiques valables qui les rendent 5 particulièrement utiles comme agents cardiotoniques et/ou inhibiteurs de phosphodiestérase et d'agrégation plaquettaire chez les mammifères. La formule I illustre les composés de cette invention et le système de numérotation du noyau utilisé dans cette formule.
10
5 Δ H
R2 "ff | Y (I) \ 8 9 ^
15 ^lk-Y
Dans la formule précédente : R^ est hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle;
Rg est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; 20 Alk est une chaîne alcoylène ramifiée ou non ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone; Y est hydroxyle et ses esters formés avec un acide alcanoïque de 1 à 6 atomes de carbone ou un acide arylalcanoïque de 7 à 12 atomes de 25 carbone, alcoxy dans lequel avec Alk le nombre d'atomes de carbone est compris entre 2 et 10, oxo formant une cétone, di-(alcoyleinfé-rieur)amino, -C^H, -CO2R3 où R^ est alcoyle , inférieur; 30 S /R4 -CN où R. est hydrogène, alcoyle inférieur "^R5 benzyle, cyclohexyle, -(C^^COgRg où n est un nombre entier compris entre 1 et 8 et la chaîne alcoylène (CHg^ est non ramifiée ou * « w 6 ramifiée et Rg est hydrogène ou alcoyle inférieur; Rg est hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, adamantanamyle, cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone où le noyau cycloalcoyle 5 est non substitué ou substitué par alcoyle inférieur ou alcoxy-inférieur ; R^ et Rg sont réunis ensemble pour former la morpholinyle, la pipéridinyle facultativement substituée· par -COgRy où Ry est hydrogène 10 ou alcoyle inférieur, la 4-phénylpipérazinyle où le groupe phényle est non substitué ou indépendamment substitué par jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur ; 15 /—N-Ro -< nq_[„.g Où Rg est alcoyle inférieur;
OH
20 -CHCH2NH-Rg où Rg est alcoyle inférieur;
N-N -// I
V, I ou Rq est alcoyle inférieur, 'N _N “
25 I
R9 cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone; -SOg-phényle où le groupe phényle est non substitué ou indépendamment substitué par 30 jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur.
L'invention, suivant un autre aspect, se rapporte aux compositions pharmaceutiquement acceptables comprenant un composé de formule I combiné avec au moins un excipient 35 pharmaceutiquement acceptable. Selon encore un autre aspect,
WW
7 * « l'invention se rapporte à une méthode d'inhibition de la phosphodiestérase et de l'agrégation plaquettaire chez les mammifères, laquelle méthode consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de 5 formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé à un mammifère ayant besoin d'un tel traitement.
Selon un aspect supplémentaire, l'invention vise une méthode pour augmenter l'activité inotrope du coeur qui consiste à administrer une quantité' thérapeutiquement efficace d'un 10 composé de formule I.ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé à un mammifère ayant besoin d'un tel traitement. L'invention vise également un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus, mais on décrira ci-après d'une manière détaillée la présente invention.
10 Les composés selon cette invention sont ceux
répondant à la formule I
ΝνΛ\ so r^—(i) \lk-Y R1 dans laquelle : 25 est hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle; R2 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur;
Alk est une chaîne alcoylène ramifiée ou non ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone; 30 Y est hydroxyle et ses esters formés avec un acide alcanoique de 1 à 6 atomes de carbone ou un acide arylalcanoïque de 7 à 12 atomes de carbone, alcoxy où avec Alk le nombre d'atomes de carbone est compris entre 2 et 10, oxo formant fr* » « c f 8 une cétone, di-(alcoyl inférieur)amino, -CC^H, -C02Rg où R3 est alcoyle inférieur; 11/4 -CN>. où R. est hydrogène, alcoyle R5 inférieur, benzyle, cyclohexyle, -(CH^)nC 02 R g 5 où n est un nombre entier compris entre 1 et 8 et la chaîne alcoylène (CH2)n est non ramifiée ou ramifiée et Rg est hydrogène ou alcoyle inférieur ; Rg est hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle,. adamantanamyle, cycloalcoyle 10 de 3 à 7 atomes de carbone où le noyau cyclo alcoyle est non substitué ou substitué par alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; et
Rg sont réunis ensemble pour former la morpholinyle, la pipéridinyle facultativement 15 substituée par- CC^R^ où est hydrogène ou alcoyle inférieur, la 4-phénylpipérazinyle où le groupe phényle est non substitué ou indépendamment substitué par jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; 20 -ΓΓ8 0—0 où Rg est alcoyle inférieur;
OH
i 25 -CHCH2NH-Rg où Rg est alcoyle inférieur;
N-N
-<7 II
'N n où Rq est alcoyle inférieur, *9~ cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone; 30 -SOg-phényle où le groupe phényle est non / w
f M
t I
9 substitué ou indépendamment substitué par jusqu'à 2 halogènes, ou groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur; ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé.
5 II faut comprendre que, telles qu'utilisées présente ment, les limitations de la formule I sont définies comme suit :
Le terme "halogène" ou "halo" englobe le fluor, l'iode et plus préférablement le brome et le chlore.
10 Le terme "alcoyle inférieur" signifie une chaîne hydrocarbonée saturée ramifiée ou non ramifiée contenant de 114 atomes de carbone; plus particulièrement, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire et tert.-butyle. Les termes "alcoyle de 1 à 15 4 atomes de carbone" et "alcoyle inférieur" sont utilisés d'une manière interchangeable et des termes spécifiques ou particuliers peuvent être représentés par des symboles classiques, c'est-à-dire Me = CH^ , Et = θ£Η^ etc.
L'expression "alcoxy inférieur" englobe les éthers 20 contenant de 1 à 4 atomes de carbone comme défini pour alcoyle, et tels que le groupe méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert.-butoxy, et analogues.
Le terme "Alk" est dérivé d'une chaîne hydrocarbonée saturée de 1 à 8 atomes de carbone qui est ramifiée ou non 25 ramifiée, dans laquelle , lorsqu'un carbone terminal est attaché à l'oxygène de l'éther et que le substituant "Y" est un radical hydroxyle ou oxo formant une cétone, un carbone terminal différent lui est attaché. Ainsi, le substituant "Y" peut être attaché au même carbone que 30 l'oxygène de l'éther à moins que "Y" soit hydroxy ou oxo formant une cétone.
Le terme "-(CHg^C^Rg " englobe des esters alcoyle inférieur d'acide carboxylique-alcoyle , dans lequel la chaîne alcoylène "-(CHg) constitue un^radical divalent
t JK
JP.......
t t 10 dérivant d'un alcane ramifié ou non ramifié de 1 à 8 atomes de carbone.
Les expressions "cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone" et "cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone" 5 comprennent un noyau aliphatique.saturé contenant le nombre désigné d'atomes de carbone. De tels radicaux sont par exemple les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Le terme "-S02-phényle" signifie un groupe dans 10 lequel phényle est non substitué ou possède un ou plusieurs substituants facultatifs choisis parmi le groupe comprenant halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur.
Le terme "hydroxyle" pour le substituant "Y" signifie une fonction alcool qui peut être transformée en 15 un ester par réaction avec un acide carboxylique. Un tel acide peut être n'importe quel acide aliphatique ramifié ou non ramifié possédant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propanoïque, l'acide butyrique, l'acide pentanoïque, 20 l'acide hexanoïque ou n'importe quel isomère de ces acides qui possède jusqu'à 6 atomes de carbone et est totalement saturé. En outre, l'acide carboxylique peut être un acide carboxylique aryle possédant de 7 è 12 atomes de carbone.
Des acides représentatifs sont l'acide benzoïque, l'acide 25 phénylacétique, l'acide 3-phénylpropionique, l'acide 4-phénylbutyrique, l'acide 6-phénylhexanoïque ou analogues.
Le terme "alcoxy" lorsqu'il est utilisé pour le substituant "Y" signifie , en combinaison avec "Alk" un groupe alcoyloxoalcoyle dans lequel le nombre total d'atomes 30 de carbone est compris entre 2 et 10 et peut être facultativement ramifié lorsque le nombre d'atomes de carbone est égal à 3 ou plus. Des exemples de tels groupes sont le méthoxyméthyle, 1'éthoxyméthyle, 1'éthoxyéthyle, le propoxyéthyle, 1'isopropoxyéthyle, le n-heptyloxyéthyle, 35 le £-butoxybutyle, 1'isobutoxybutyle, le n-heptyloxybutyle w r * » t 11 ου analogues.
Conformément à la présente invention, les composés caractérisés par la formule I et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés sont obtenus 5 à l'aide d'un procédé consistant.à :
(a) réduire une hydantoïne substituée de formule II
,^N02 o h R2-f- Il I V=o (II) \
Alk-Y
dans laquelle Alk, , Rg et Y sont définis 15 comme ci-dessus, et à traiter le matériau réduit si nécessaire avec un oxydant tel que l'iode, ou
(b) convertir un composé de formule III
20 H
R2~^fOT5>° 25 \ük-C02H R1 dans laquelle Alk, R^ et Rg sont définis comme ci-dessus, en un amide ou ester de formule I, ou
(c) hydrolyser un composé de formule IV
30 H
V il xAlk-C0oR. M1 35 23 jipi"' t Jt ♦ t 12 dans laquelle Alk, R^ et Rg sont comme définis ci-dessus et Rg est alcoyle inférieur, en un composé de formule I dans laquelle Y est -COgH caractérisé par la formule III;
5 (d) traiter un composé de formule V
H
-JXX y= o (v)
10 <1 I
Alk-OH \ dans laquelle Alk, R^ et Rg sont comme définis ci-dessus avec un acide alcanoique de 1 à 6 ato- 15 mes de carbone ou un acide arylalcanoïque de 7 à 12 atomes de carbone pour produire son ester ; (e) réduire un composé de formule I dans laquelle Y est un oxo formant une cétone en l'alcool 20 correspondant; (f) convertir un composé de formule I dans laquelle Y est /—N-R8 - CH? i-Lo
en l'amino alcool correspondant dans lequel Y 25 OH
est -CHCHjNH-R- ; (g) et à convertir la base libre d'un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable si on le désire.
30 Les schémas réactionnels illustrant le procédé de la présente invention pour préparer des composés de formule I sont donnés ci-après.
» > 13
Schéma 1 - (a) réduction d'une hydantoïne substituée de formule II et traitement du matériau réduit avec un oxydant 5
• H
p r^V°2 VA
2 \~ || Formule I
°\ ^ 1 10 Alk-Y R!
II
La réduction est réalisée par des méthodes chimiques ou catalytiques classiques. Par exemple, les hydantoïnes de formule II peuvent être chimiquement réduites par traitement 15 avec de l'acide iodhydrique et du phosphore rouge selon le procédé de Kozak et autres (voir supra). L'hydrogénation catalytique est particulièrement préférée et accomplie avec un catalyseur de métal de transition, préférablement palladium sur carbone, dans un solvant inerte réactionnel 20 approprié tel que le diméthylformamide (DMF). La réduction est réalisée à la température ambiante et lorsque l'hydrogénation est pratiquement complète, le mélange réactionnel est tiédi et filtré ou facultativement chauffé jusqu'à environ 100°C pendant une période de 1 à 4 heures avant 25 filtration. Dans quelques cas, le matériau résiduel (obtenu par concentration du filtrat) consiste de façon prédominante du produit désiré de formule I qui est produit facilement par cyclisation et aromatisation pour donner le système de noyau de quinoline fusionné . Dans d'autres 30 cas, le matériau résiduel consiste de façon prédominante g
de l'amino cétone non cyclisée de formule II
mr '# « f f 14
H
NH„ 1 2 ο^ν\ "2 —a>JL ln>° ^ .
\ !*
Alk-Y
5 dans laquelle R^, R^, Alk et Y sont comme définis ci-dessus, ou de l'intermédiaire de l,3,9,9a-tétrahydroquinoline de b a formule II résultant de la cyclisation de II , 10 [* r2 ^0 (iib) C H^H Ra
Alk-Y
20 dans laquelle R^, , Alk et Y sont comme définis ci-dessus.
Dans d'autres cas, le matériau résiduel comprend d'une a façon prédominante un mélange d'intermédiaires de formule II , Il en même temps que le produit désiré de formule I.
Sans être lié par la théorie, on pense que la transformation de 25 la nitro-hydantoïne de formule II en le produit de formule I implique la réduction du groupe nitro et de la double liaison oléfinique en l'amine correspondante de formule IIa.
La cyclisation du noyau suit ou se produit simultanément au composé de formule I ou à l'intermédiaire de 1,3,9,9a-30 tétrahydroquinoline de formule 11^ qui est aromatisé par déshydrogénation. Dans les cas où la réaction est incomplète, le matériau résiduel est traité avec un oxydant tel que l'iode dans un solvant d'alcanol tel que le méthanol ou un solvant inerte tel que le diméthylformamide, 1'acétonitrile * * F* i * t 15 ou analogue à la température de reflux. Dans ces conditions, la cyclisation des amines de formule IIa en les intermédiaires de tétrahydroquinoline de formule II*3 avec oxydation de ces derniers en les dérivés désirés de 5 2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo [4,5-b quinolinyléther de 3 b formule X, est effectuée. Les composés de formule II et II avec les nitrohydantoînes de formule II sont considérés comme faisant partie de.-la présente invention. Lorsque l'iode est utilisé, le produit de formule I est isolé sous 10 la forme de base en traitant le mélange réactionnel avec du thiosulfate de sodium aqueux et du carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium.
Dans le cas des composés de formule II où Y est C 0 g R 3 » le changement en ester peut avoir lieu si 15 un solvant d'alcanol est utilisé dans la phase d'oxydation. Par exemple, lorsque du méthanol est utilisé et que "R^" n'est pas méthyle, le produit de formule I peut comprendre un mélange du "Rg" et des esters méthylés , ces derniers étant généralement prédominants. Les esters de formule II 20 (y est COgRg) sont classiquement transformés en acides correspondants par hydrolyse avec une base. Dans le cas des composés de formule II dans lesquels Y est COgH, l'estérification peut avoir lieu dans des conditions acides relatives de la phase d'oxydation. Par exemple, l'oxydation 25 du produit réduit de l'acide 4-£ 3-(2,4-dioxoimidazolidin- 5-ylidène)méthyl3 -4-nitrophénoxy3 butanoïque avec de l'iode dans du méthanol donne du méthyl 4- ^ (2,3-dihydro-2-oxo-l^-imidazo [_4,5-^ 3 quinolin-7-yl)oxy3 butanoate.
Dans le cas des composés de formule II dans lesquels 30 y est hydroxyle, le groupe alcool peut être protégé, si on le désire par un groupe de blocage convenable tel que 2-pyranyle ou par un ester d' acide dicarboxylique tel que l'acide acétique ou analogue. Lorsqu'un solvant d'alcanol tel que le méthanol est utilisé dans la phase 35 d'oxydation à l'iode, l'ester de carboxylate est hydrolysé
F
j » « * » 16 pour donner le produit de formule I dans lequel Y est OH. Lorsque la rétention de l'ester carboxylate est désirée, un solvant inerte tel que 1'acétonitrile est employé.
Dans le cas des composés de formule II 0ù 5 Y est oxo, le groupe cétone peut être protégé, si on le désire, par un groupe bloquant approprié tel que le 1,2-dihydroxyéthane pour former un 1,3-dioxolane.
Schéma 2 - (b) conversion d'un composé de formule III en
O
un amide (I ) ou ester (IV) de formule I
10
I H
f^V'NV"N\ r^VS/N<S^N\ R2~~b il /=0 -► R2 —il I ^>=0 i5 q "y \ R, \ R.
\lk-C02H 1 Alk-C0NR4R5 1 III H I3 20 r^V^N^V'N \ R2 7 I /=0 \ Rl 25 Alk-C02R3
IV
Le procédé est classiquement réalisé en utilisant des réactifs et des conditions bien connus. Ainsi, des 30 amides sont formés en transformant les acides de formule III en le chlorure d'acide et ensuite en l'amide , comme décrit par Jones et autres, brevet américain N° 4 490 371 qui a été cité précédemment. Un procédé autre et préféré de formation de l'amide utilise les acides de formule III 35 comme substrats et le diphénylphosphoryl-azide comme réactif r » * * » 17 de couplage dans du diméthylformamide, suivant la méthode de S. Yamada et autres, Jl. Amer. Chem. Soc. , 1972, 94, 6203-6205.
La réaction du chlorure d'acide d'un acide de 5 formule I avec RgOH où R^ est alcoyle inférieur donne l'ester correspondant de formule I (Y est C02R3) qui peut également être obtenu à partir des acides de formule III par d'autres méthodes communément utilisées , telles que l'estérification catalysée par acide.
10 Schéma 3 - (c) hydrolyse d'un composé de formule IV donnant un composé de formule I où Y est .
-C02H (caractérisé par la formule III)
H H
15 1 i
r^Y'V'V
r2-1 1 )=° Rp—fcr II 1 Vo
\ Hj \ I
20 \lk-C02R3 Alk-C02H 1
IV III
25 L'hydrolyse d'un composé de formule IV pour donner l'acide correspondant est classiquement réalisée en utilisant des réactifs et des conditions bien connus; par exemple, on traite l'ester de formule IV avec une base forte pendant environ 0,5 à 24 heures à une température comprise entre 30 0° et 50°C. Les bases qui peuvent être utilisées pour effectuer cette réaction sont de préférence les bases de métal alcalin telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues. Généralement, la réaction pourra se poursuivre pendant environ 2 heures à la
T
* * » t 18 température ambiante pour donner un sel alcalin de l'acide qui peut être neutralisé , si on le désire, par acidification avec un acide tel que l'acide chlorhydrique pour donner l'acide libre% 5 Schéma 4 - (d) traitement d'un composé de formule V avec un acide alcanoïque de 1 à 6 atomes de carbone ou un acide arylalcanoïque de 7 à 12 atomes de carbone pour donner son ester (caractérisé par la formule I13 où R^g correspond au 10 radical carboxylate de l'acide choisi)
H H
_ 1 „I
I<ir'VN^r'N\ —► cOT X )=° 15 \ i \ 1 *lk-0H 1 Alk-R1Q R1 V jb 20 Le traitement d'un composé de formule V avec un acide pour donner un ester est effectué par des méthodes classiques. Par exemple, la réaction de la 1,3-dihydro-7-(3-hydroxypropoxy )-2H-imidazo [_4,5-]d J quinolin-2-one avec du chlorure de butyryle dans un solvant inerte tel que 25 le tétrahydrofuranne , le chloroforme, le dioxane, le diméthylformamide ou analogue , donne du méthyl 3- [(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo [ 4,5-b^ J quinolin-7-yl) oxoj propyl butanoate.
Schéma 5 - (e) réduction d'un composé de formule I 30 0Ù y est un oxo formant une cétone (caractérisé par la formule Ie où est oxo) pour donner l’alcool correspondant (caractérisé par la formule Id dans laquelle R^ est OH) r » * « t 19
H H
.N ^ I »I 1 n rîT^'V'N\ r^VN<N-N, i l, \ i
Alk-Rn Alk-R12 R1 5 Ie jd
La réaction est réalisée par des méthodes chimiques ou catalytiques classiques et de préférence avec du borhydrure de sodium dans un solvant inerte tel que le 10 diméthylformamide.
En se référant au procédé ci-dessus" (f) conversion d'un composé de formule I dans lequel Y est /— n-R8
15 -CH
Y-L
OH
en l'amino alcool correspondant dans lequel Y est -CHCH0NH-R0",
<L O
la réaction est réalisée par hydrolyse catalysée avec 20 base (par exemple hydroxyde de sodium), du carbamate cyclisé.
En se référant au procédé ci-dessus "(g) conversion de la base libre d'un composé de formule I en son sel pharmaceutiquement acceptable", des méthodes classiques sont 25 utilisées. Par exemple, les sels pharmaceutiquement acceptables de formule I sont obtenus en traitant une base de formule I avec l'acide choisi de préférence en solution.
Ils peuvent également être obtenus par métathèse ou traitement avec une résine échangeuse d'ions sous des 30 conditions dans lesquelles l'anion d'un sel de la substance r * À
• I
20 de formule I est remplacé par un autre anion sous des conditions qui permettent la séparation de l'espèce désirée, tel que par précipitation à partir de la solution ou extraction dans un solvant, ou élution à partir de ou 5 rétention sur une résine échangeuse d'ions. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de la présente invention sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas d'une manière significative à la toxicité ou l'activité pharmacologique du sel et, comme tels, ils 10 sont des équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Ils sont généralement préférés pour un usage médical. Dans certains cas, ils ont des propriétés physiques qui les rendent plus désirables pour un but de formulation pharmaceutique, telles que la solubilité, le manque 15 d'hygroscopicité , la compressibilité eu égard à la réalisation de comprimés et la compatibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels la substance peut être utilisée pour des buts pharmaceutiques. Les acides pharmaceutiquement acceptables dans le but de former le sel des substances 20 de formule I comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, citrique, acétique, propionique, benzoïque, mandélique, sulfurique, phosphorique, nitrique, mucique, iséthionique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, £-toluènesulfonique', palmitique, heptanoïque, et d'autres 25 acides.
Dans le cas de composés de formule I dans laquelle Y est -COgH, des sels de métaux pharmaceutiquement acceptables, en particulier les sels de métal alcalin ou de terre alcaline (de préférence sodium et potassium) sont 30 utiles et sont préparés par des techniques classiques telles que l'évaporation d'un mélange équimolaire de l'acide de formule I et de méthylate de sodium dans le méthanol.
r A * » Λ 21
Les hydantoïnes de formule II utilisées dans le procédé pour préparer les composés de formule I peuvent être préparées selon les méthodes décrites par Billek, Montash, 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs., 1962, 56, 394b) 5 illustrées par le schéma réactionnel suivant.
METHODE A
H
^ ^ \ NaOAc, Ac20 10 r2—Ç I + )=0 -1► /^V-ShO — N Phase 1 V 1
Hlk-Y R1
VI VII
15 il CCH„ u
.ίχΑ 'h. I
r2—iï T V° -55¾ r2—o:î:r"NVn 20 ζ I 2 ? ^ l
Alk-Y 1 Alk-Y Rl
VIII II
25
La méthode A implique la condensation d'un benzaldéhyde substitué de formule VI avec l'hydantoïne (VII) en présence d'acétate de sodium fondu dans de l'anhydride acétique à des températures élevées (par exemple 100-160°C).
30 L'hydrolyse de l'intermédiaire N-acétyle (VIII) obtenu dans la phase 1 est réalisée de manière classique avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium pour donner l'hydantoïne de benzylidine de formule II.
Une méthode autre et préférée pour préparer les
F
» jt » i 22 hydantoïnes de formule II implique la réaction du 2-nitrobenz-aldéhyde de formule VI avec un hydantoïne-5-phosphonate de formule IX (dans laquelle R^ est hydrogène ou alcoyle inférieur), comme illustré dans le schéma réactionnel 5 suivant.
METHODE B
H
R2' Γ t + Q 7=0--► I
10 2 Π /
(EtO) P-—N
0 ^ I
\ R1
Alk-Y 1
VI IX
15
La réaction est réalisée d'une manière classique à la température ambiante en ajoutant le phosphonate (IX) à un équivalent molaire de sodium dissous dans un solvant d'alcanol tel que l’éthanol, ce après quoi on ajoute le 20 benzaldéhyde (VI). Alternativement, du phosphonate (IX) peut être ajouté à une base organique telle que la triéthylamine dans un solvant tel que 1'acétonitrile à la température ambiante. Une relativement courte période de temps est exigée pour achever la réaction (par exemple 0,5 25 à 2 heures) et l'hydantoïne (II) est isolée en concentrant le mélange réactionnel et en lavant le résidu avec de l'eau. Les dérivés d'hydantoïne de benzylidine (II) ainsi obtenus comprennent fréquemment un mélange d'isomères géométriques dans lesquels l'isomère prédominant possède un proton de 30 vinyle (s'il est présent) qui résonne à un champ plus faible dans le spectre RMN. Oans le procédé de cette invention pour préparer des composés de formule I è partir des hydantoïnes (II), peu importe l'isomère qui est utilisé étant donné que la double liaison est réduite.
ι * * t 23
Jones et eutres, (voir supra) qui a été cité précédemment, décrit la préparation de composés de formule VI dans laquelle Y est CC^H (acide), C02R3 (ester), et CONR^Rg (amide). En général le procédé consiste à alcoyler 5 1'hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde approprié avec un bromoalcanoate, ce après quoi on procède à une hydrolyse alcaline de l'ester pour donner l'acide. Les amides de formule VI sont préparés par la méthode au chlorure acide de Jones et autres (voir supra) , ou de préférence par la méthode à l'anhydride 10 carbonique de Anderson et autres, ^J. Amer. Chem. Soc. , 1967, 89, 5012-5017.
Les phosphonates de formule (IX) sont préparés par bromation de la R^-imidazolidine-2,4-dione appropriée et le couplage du produit avec du triéthylphsophite comme établi 15 dans la préparation typique suivante du diéthyl l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate et des composés analogues.
Un mélange de l-méthylimidazolidine-2,4-dione (202,5 g, 1,8 M) et" d'acide acétique glacé (IL) fut chauffé à 90°C dans un bain d'huile. Un entonnoir de remplissage fut 20 chargé de brome (311,5 g, 100 mL, 1,95 M), et une petite quantité de brome fut introduite dans le mélange réactionnel. Après dissipation de la couleur orange, le restant du brome fut ajouté goutte à goutte suivant des proportions telles que la décoloration immédiate s'est produite. Après 25 achèvement de l'addition, le mélange fut agité à 90°C pendant 60 minutes, refroidi à la température ambiante et agité pendant toute la nuit. L'acide acétique fut décanté à partir d'un précipité blanc, concentré sous vide et le résidu combiné avec le précipité et mis en suspension dans 30 du diéthyléther (approximativement 2 L). Du triéthyl phosphite (295 g, 320 mL, 1,8 M) fut ajouté par portions avec agitation. Une réaction exothermique s'est produite et cette réaction a été contrôlée avec de l'eau du robinet pour refroidir le récipient réactionnel. On a ainsi obtenu une 35 solution qui, par agitation continue, a donné un précipité f 4 4
* I
24 blanc. Après repos pendant 60 minutes, le mélange fut versé dans du diéthyléther (4 L) et a été laissé au repos pendant toute la nuit . La filtration a donné du diéthyl-l-méthyl- 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate (331,7 g, 75%), 5 P.F. 95-96°C. Un échantillon d'analyse cristallisé à partir de MeOH/EtgO, avait un point de fusion de 95-95°C.
Analyse. Calculé pour cgHi5N2°5P : C> 38,41; H> 6,04; N, 11,20. Trouvé : C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04.
Les intermédiaires suivants de 5-phosphonate 10 ‘hydantoine peuvent être préparés d'une manière analogue en substituant 1'imidazolidine-2,4-dione appropriée à la l-méthylimidazolidine-2,4-dione dans le processus ci-dessus - diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate, P.F. 161-163°C, cristallisé à partir de l'éthanol, 16 -diéthyl l-éthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate, - diéthyl l-propyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate, - diéthyl l-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate, 20 - diéthyl l-butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate, - diéthyl l-iso-butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate, - diéthyl l-tert-butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate.
25 Comme décrit ci-dessus, les composés de formule I
ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques qui les rendent particulièrement utiles comme inhibiteurs de phosphodiesterase, comme agents empêchant l'agrégation des plaquettes sanguines et/ou comme 30 agents cardiotoniques. En ce qui concerne ces derniers, les composés de l'invention renforcent sélectivement la force de contraction du myocarde par laquelle les ventricules du coeur pompent le sang dans la périphérie. Ainsi, les présents composés sont utiles dans le traitement prophylac-35 tique ou curatif des états cardiaques, tels que T i 25 l'insuffisance myocardique où un accroissement de l'activité inotrope positive est désirable. Des composés préférés augmentent la force contractile sans accroissement indu des battements du coeur.
5 L'agrégation plaquettaire est considérée comme partie d'un mécanisme physiologique complexe pour la formation d'un thrombus dans le système vasculaire. Les phénomènes thromboemboliques , c'est-à-dire la formation de thrombus, sont impliqués dans l'hémostase et un certain nombre de 10 maladies chez les mammifères comprenant la thrombophlébite, la phlébothrombose , la thrombose cérébrale, la thrombose coronaire et la thrombose des vaisseaux rétiniens. Une augmentation en propension pour l'agrégation plaquettaire, parfois appelée adhésion plaquettaire , est observée à la 15 suite des parturitions , des opérations chirurgicales telles que la chirurgie de pontage de l'artère coronaire, la transplantation d'organes, l'angioplastie, les implantations de prothèses formant valves pour le coeur, pour n'en citer que quelques-unes; et, dans les maladies du coeur 20 ischémiques, on peut citer 1'arthérosclérose, la sclérose multiple, les tumeurs intracrâniennes, le thromboembolisme et 11 hyperlipémie ; voir A. Poplawski et autres, J_. Athero-sclerosis Research, 8, 721 (1978). Ainsi, les composés de l'invention qui présentent des propriétés antithrombogènes 25 (inhibition de l'agrégation plaquettaire) et d'inhibition de la phosphodiestérase sont utiles pour la prévention ou le traitement d'états impliquant l'agrégation plaquettaire et la thrombose tels que décrits ci-dessus. La littérature se rapportant aux activité thérapeutiques et prophylactiques 30 des composés inhibant la phosphodiestérase est la suivante: S. M. Amer, "Cyclic Nucléotides as Targets for Drug design", Advances in Drug Research, Vol; 12, 1977, Academie Press Londres, pp 1-38; I. Weinryh et autres, iJ. Pharm. Sei. , pp 1556-1567 (1972); S. M. Amer et autres, J.· Pharm. Sei. , 35 Vol. 64, pp 1-37 (1975); et D. N. Harris et autres, Γ ' m 4.
26
Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Ständler, pp. 127-146 (1980). Les présents composés sont considérés comme ayant un potentiel antimétastatique en vue de leurs propriétés d'inhibition des plaquettes.
5 Les propriétés pharmacologiques des composés de cette invention peuvent être démontrées par des essais biologiques classiques jui vitro et in_ vivo , tels que ceux qui suivent.
Inhibition in vitro de l'Agrégation Plaquettaire 10 L'appareil de mesure de l'agrégation de Born (1), tel que modifié par Mustard et autres (2) fut utilise pour établir l'activité in vitro des divers composés en ce qui concerne l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par du collagène et du diphosphate d'adénosine (ADP). Un 15 plasma riche en plaquettes (PRP) fut séparé par centrifugation à partir de sang de lapin citré (3,8 %). De l'ADP suivant une concentration finale de 0,5 mcg/ml ou 0,05 ml d'une suspension de collagène , préparé suivant la méthode décrite par Evans et autres (3) fut utilisé pour induire 20 l'agrégation. Les divers composés testés furent dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), de sorte que 5 mcl ajoutés au plasma riche en plaquettes donnent la concentration désirée pour l'essai. Des essais témoins de véhicule furent faits et comparés avec l'agrégation induite dans le 25 plasma riche en plaquettes contenant diverses concentrations des composés d'essai. Des courbes de réponse de dose furent obtenues et les valeurs de Concentration Effective (EC50) calculées. Dans cet essai, les valeurs EC^-g pour le dipyridamole, qui est un agent antithrombogène clinique-30 ment utile, sont ^ 512 mcg/ml avec l'ADP et 245 mcg/ml avec le collagène. Les résultats sont donnés dans le Tableau I ci-après pour divers composés de formule I.
(1) Born, G. V. R., J. Physiol., Londres, 162, 67P (1962).
* * « t 27 (2) Mustard, J. F., Hegardt, B. Rowsell, H. C. et McMillan, R. L. , J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964).
(3) Evans G., Marian M. C., Packham, M. A., 5 Nishizawa, E. E., Mustard, J. F. et Murphy, E. A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968).
Inhibition de l'Agrégation Plaquettaire suivant une administration orale
Cet essai est parfois appelé dans la technique 10 "méthode vivo" , et fut initialement décrit par Fleming et autres, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972). Brièvement parlant, l'essai est essentiellement réalisé comme suit.
Une mesure de l'agrégation est réaliséein vitro 15 comme décrit précédemment sur des échantillons de plasma riche en plaquettes obtenus à partir de rats dosés avec soit des composés d'essai soit le véhicule. Dans tous les cas, l'activité est déterminée 2 heures après que le médicament est administré oralement à des doses variées par gavage 20 sous la forme d'une suspension dans 0,9% d'eau plus quelques gouttes de Tween 20. L'activité du médicament est exprimée en valeurs ED^g (dose requise pour inhiber l'agrégation induite de 50% ), calculées à partir de résultats obtenus sur des groupes de 10 animaux traités avec diverses doses 25 de composés d'essai comparativement à des groupes témoins séparés.
Dans cet essai, l'ED^g de dipÿridamole est plus grande que 100 mg/kg et celle de l'anagrélide est de 4,9 mg/kg. Les résultats sont donnés dans le Tableau I ci-après pour 30 divers composés de formule I.
Inhibition de la Phosphodiestérase AMP cyclique
Cet essai est réalisé essentiellement comme décrit par Thompson et autres, Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974). Brièvement parlant, du monophosphate d'adénosine 35 cyclique marqué au tritium (cAMP) est incubé avec un enzyme * 4 * ι 28 de phosphodiestérase (PDE) obtenu à partir de plaquettes humaines, qui transforme une partie du cAMP en 5ΆΜΡ , dans des tubes de culture. Cette réaction est terminée en immergeant les tubes dans un bain d'eau bouillante après 5 quoi ils sont placés sur de la glace et un aliquot de venin de serpent est ajouté à chaque tube. Ceci, pendant une seconde incubation, transforme le 5ΆΜΡ en adénosine.
Une résine échangeuse d'ions est ajoutée pour lier l'AMP cyclique restant. Les tubes sont centrifugés pour provoquer 10 la sédimentation de la résine et une portion du liquide surnageant clair (qui contient de l'adénosine radioactive ) est comptée dans un compteur à scintillations à liquide . L'activité d'inhibition de la phosphodiestérase cAMP d'un agent d'essai est déterminée par pré-incubation 15 de la préparation d'enzyme PDE avec l'agent d'essai. Des valeurs de réponse de dose sont obtenues et l'activité de l'agent d'essai notée comme la concentration molaire (M) de l'agent d'essai inhibant 50?ί de l'activité de PDE (unités ICgg). Dans cet essai, la valeur IC^g de la milrinone, 20 qui est un agent inotrope connu, est de 2 x 10~^ molaire. Les résultats sont donnés dans le Tableau I ci-après pour divers composés de formule I.
Activité Inotrope in vivo
Cet essai est réalisé sur des furets comme suit.
25 Des furets anesthésiés et attachés sont soumis à des instruments pour étudier les paramètres hémodynamiques aussi bien que la force contractile ventriculaire droite (RVCF) en utilisant un arceau formant jauge de contrainte ouverte du type Walton-Brodie ("Walton-Brodie open strain 30 gauge arch"). Les médicaments sont administrés intro- duodénalement sous la forme solutions dans du DMSO (1 mL ou moins) et les effets sur la force de contraction myocardique et d'autres paramètres sont mesurés pendant 60 minutes après dosage. Les changements de la force de contraction en 35 réponse au traitement par le médicament sont exprimés en 29 * * termes de changement en pourcent à partir d'un prédosage témoin.
Dans cet essai, la milrinone produit une augmentation de 52% de RVCF à 3 mg/kg. Les résultats sont donnés 5 dans le Tableau II qui suit pour divers composés de formule I.
* « * , 30
TABLEAU I
Inhibition agrégation plaquettaire et Phosphodiestérase cAMP
Inhibition plaquettaire Phospho-
In vitro - PRP lapin Ex vivo diestérase cAMP
EC5q (mcg/ml) avec ADP Plaquettes humaines
Exemple3 avec ADP avec collagène ED5Q(mg/kg) ICgg(M) 4 0,3 .0,1 3,4 5 x 10-9 6 >32 >32 6 x 10"7 8 >32 >32 5 x 10~9 9 >32 >32 8 x 10"7 7 7 x 10~8 10 0,02 0,006 4,4 4 x 10~7
11 0,6 0,08 15,7 7 x 10~S
13 0,3 0,03 >10 3 x 10-8 14 30,2 5 x 10"6 12 8 2,5 2 x 10"6 30 0,002 0,001 2,4 2 x 10“9 31 0,02 0,018 2,1 2 x ÎO-7 32 0, 003 0,0008 3,.8 2 x 10~9 27 0,06 0,03 5 x 10-7 22 0,007 0,002 6,2 3 x 10”9 23 0,03 0,005 3 x 10~5 33 0,002 0,0006 1, 7 4 x ÎO-10 28 0, 06 0, 03 6 x 10~7 21 0,0025 0, 0008 <3 5 x 10“10 24 0,04 0,03 2 x 10~8 25 4 0, 8 2 x 10“6 16 0, 05 0, 02 4 1 x 10“9 A 4 31 TABLEAU 1 - Suite -
Inhibition plaquettaire
In vitro - PRP lapin Ex vivo Phospho-
EC50 (mcg/ml) avec ADP diestérase cAMP
Exemple3 avec ADP avec collagène ED n(mg/kg) IC^-JM)
ο U o U
18 0 ,015 0,0025 <10 3 x 10"8 19 0,07 0,009 8,3 7 x 10~7 15 0 ,1 0,007 >10 4 x ÎO-8 26 0,125 0,009 2 x 10“9 36 0,11 0, 02 >10 4 x 10”9 35 0,07 0, 03 4,3 1 x ÎO-9 34 1,5 0,4 3 x 10“7 41 3 7 6 x 10-8 42 60,4 7 x 10"8 43 >32 >32 3 x 10-7 a. voir exemples ci-après pour l'identification des composés.
32 ]
TABLEAU II
Activité inotrope in vivo furet changement pourcentage maximum suivant administration intraduodénale
Dose Force contractile Pression Nombre Exemple (mg/kg) ventricule droit sanguine d'animaux 4 3 3 + 5 -3 + 2 3 10 3 -9+1 -14+ 8 3 0,3 9.0 + 10 -14+ 9 3 11 3 -10 -4 1 30 -3 35+2 -30+ 2 2 30 0,3 41+5 -27+ 6 . 3 30 0,03 8+2 -3+0 2 31 3 3 + 6 -36+3 3 31 0,3 0 + 6 -28+ 5 3 32 0,3 18+4 -27+ 10 3 27 3 35 -24 1 22 0, 3 29 + 5 -26+ 4 3 23 3 24 -16 1 33 0,3 27+8 -34+ 2 3 28 3 27 -12 1 21 3 26 -26 1 24 3 32 -19 1 16 3 6+3 -10+ 4 3 18 3 5 -8 1 15 3 2 -5. 1 35 3 11+5 -10+ 8 3 a. Voir exemples ci-après pour l’identification des composés.
A J
« r 33
Comme établi ci-dessus, un aspect de cette invention concerne une méthode thérapeutique pour inhiber la phospho-diestérase et l'agrégation plaquettaire chez les mammifères, laquelle consiste à administrer une quantité thérapeutique-5 ment efficace d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de'celui-ci à un mammifère qui nécessite un tel traitement. Un autre aspect de cette invention, comme décrit ci-dessus, concerne une méthode thérapeutique pour augmënter l'activité inotrope du coeur, 10 laquelle consiste à administrer à un animal à sang chaud, incluant l'homme, qui exige un tel traitement, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I, de préférence un composé choisi parmi le groupe comprenant : - le N-cyclohexyl-N-méthyl-4-L (2,3-dihydro-2-oxo-lH- 15 imidazo£4,5-t)]quinolin-7-yl)oxy3 butanamide - le N^-cyclohexyl-N^-méthyl-5- [ (2,3-dihydro-2-oxo-l]3- imidazo [ 4,5-Jd J quinolin-7-yl)oxo 3 pentanamide - le N^-cyclohexyl-5- [ (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lJH- imidazo [4,5-b_ 3 quinolin-7-yl)oxy 3 -N-méthyl-20 pentanamide - le N-cycloheptyl-N_-méthyl-4- [ (2,3-dihydro-2-oxo- lH-imidazo ^4,5-b^ quinol±n-7-yX)°xyJbu'fcanam±de - le N-cycloheptyl-4- [(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo- lH-imidazo [ 4,5-j: 3 quinolin-7-yl)oxy 3 -N^-méthyl- 25 butanamide - le N-cycloheptyl-N-méthyl-5- £ (2,3-dihydro-2-oxo- lH-imidazo [4,5-b ] quinolin-7-yl)oxy]pentanamide - le N-cycloheptyl-5- [(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-
IjH-imidazo {_ 4,5Jd quinolin-7-yl) oxy-3 N-méthyl-30 pentanamide - le N-cyclohexyl-I^- [4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-lH- imidazo [4,5-b^l quinolin-7-yl)oxy ] -l-oxobutylj- glycine méthyl ester, et - la 1-[ 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH[-imidazo [4,5-b_l- 35 quinolin-7-yl)oxy1 1-oxobutyl3 pipéridine.
X » w ► r 34
La dose utilisée dans les présentes méthodes thérapeutiques varie en fonction de la forme de l'administration, du composé particulier choisi, du sujet à tester et de l'effet désiré. Des doses efficaces appropriées chez 5 les animaux sont de 0,5-30 mg/kg en poids du corps par voie orale et de 0,05-10 mg/kg en poids du corps par voie parentérale (généralement caractérisée par une injection sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse). On observera que la dose unitaire efficace chez l'homme peut 10 varier de 0,1 à 30 mg et de préférence de 0,5 à 20 mg administrée une à trois fois par jour. Selon la pratique clinique classique , la dose efficace peut être déterminée en administrant un composé de formule I suivant une dose sensiblement moindre que la dose du composé que l'on pense 15 être efficace, et ensuite en augmentant la dose suivant de petits incréments jusqu'à ce que l'effet désiré soit obtenu.
Pour mettre en oeuvre les méthodes thérapeutiques en question, l'ingrédient actif de formule I et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont de 20 préférence administrés avec un support pharmaceutiquement acceptable et de telles compositions font partie de la présente invention. Des formes de dose convenables pour l'administration orale sont des comprimés, des poudres dispersibles, des granulés, des capsules, des sirops et 25 des élixirs. Des exemples de formes de dose pour administration parentérale sont des solutions, des suspensions, des dispersions, des émulsions et analogues. Les compositions pour l'utilisation orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques, tels que des agents édulcorants, des 30 arômes, des agents colorants et des agents de conservation, afin de procurer une composition présentant un attrait pharmaceutique convenable. Les comprimés peuvent contenir un ingrédient actif en mélange avec des excipients classiques pharmaceutiquement acceptables comprenant des diluants 35 inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de A *
* F
35 sodium, le lactose et le talc; des agents de granulation et de désintégration tels que l'amidon et l'acide alginique; des agents de liaison tels que l'amidon, la gélatine et l'acacia et des agents de lubrification tels que le stéarate 5 de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal , et cela de façon à procurer une action prolongée pendant une période plus 10 longue. De la même façon, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec l'un quelconque des excipients classiques utilisés pour la préparation des compositions et tels que des agents de suspension (par exemple méthylcellulose, gomme adragante, et 15 alginate de sodium), des agents mouillants (par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène) et des conservateurs tels que 1'éthyl-p-hydroxybenzoate. Les capsules peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou en mélange avec- un diluant solide inerte tel que le carbonate de 20 calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées comme connu dans la technique et peuvent contenir des agents mouillants ou dispersants appropriés et des agents de suspension identiques ou similaires à ceux mentionnés ci-dessus.
25 Les exemples suivants sont donnés à titre d'illus tration de l'invention mais ne doivent pas être interprétés comme limitant sa portée, étant donné que de nombreuses variantes de l'invention sont possibles sans sortir du cadre et de l'esprit de l'invention. Toutes les températures 30 sont données en degrés centigrades et les points de fusion pris avec un appareil capillaire Thomas Hoover ne sont pas corrigés. Des abréviations classiques sont utilisées pour donner les résultats des spectres de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN), avec le tétraméthylsilane comme référence 35 interne, et les valeurs de déplacement chimique sont Λ * <* t 36 exprimées en parties par million.
EXEMPLE 1 METHODE A - Préparation des intermédiaires d'hydantoïne de formule II par condensation des 2-nitrobenz- .
5 aldéhydes(VI) avec les hydantoïnes (VII) par adaptation de la méthode de Billek, Montash Chem., 92, 352-360 (1961) (1-1) 5- C C5- fc3-Ç.lL(cyclohexyl)roéthylaminol - carbonyll propoxyl -2-nitrophényl1 méthylène! imidazolidine-10 2,4-dione . - Un mélange de N--c.yclohexyl-4-(3-formyl-4- nitrophénoxy)-N-méthylbutanamide (20 g, 57 mmol ) , d'hydantoïne (5,75 g, 57 mmol), d'acétate de sodium (4,71 g, 57 mmol) et d'anhydride acétique (110 mL) fut chauffé au reflux sous atmosphère d'argon. Après 45 minutes, le 15 mélange fut refroidi et dilué avec de l'eau (40 mL), pour produire une réaction exothermique. Le mélange fut refroidi dans un bain de glace et dilué additionnellement avec de l'eau (150 mL) ajoutée par portions pendant 5 minutes. Le mélange fut extrait avec du dichlorométhane (4 x 250 mL), 20 les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide. Le résidu fut dissous dans un mélange de méthanol (150 mL) et d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N (300 mL). Après 30 minutes, le mélange réactionnel fut acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 25 6N et le précipité brun fut enlevé par filtration, lavé à l'eau et séché è l'air pour donner de la 5-[[.5- 1-3-[ £(cyclohexyl)-méthylaminol carbonyll propoxy ] -2-nitro-phényll méthylène 1-imidazolidine-2,4-dione (20,55 g, 83%).
Un échantillon d'analyse fut purifié en dissolvant dans de 30 l'acétate d'éthyle et en ajoutant assez d'hexane pour précipiter du matériau goudronneux. Après décantation, une dilution supplémentaire avec de l'hexane a donné du matériau pur sous la forme d'un hydrate partiel avec un point de fusion non distinct.
* 1 37
Analyse ; Calculé pour 021^26^4^6 ,0,1H20: C, 58,35; H, 6,11; N, 12,96; ^0, 0,42. Trouvé: C, 58,85; H, 6,24; N, 12,27; H20, 0,57.
(1-2) Acide 4-UC4-nitro-3- [ (2,4-dioxoimidazolidin-5 5-ylidène)méthyl 1 phényll oxyl butanoique.- Un mélange d'éthyl 4-[ 3-formyl-4-nitrophénoxy~\ butanoate (2 g, 7,1 mmol ), d'hydantoine (0,71 g, 7,1 mmol ), et d'acétate de sodium anhydre (0,58 g, 7,1 mmol ) et d'anhydride acétique (20 mL) fut chauffé au reflux pendant 1 heure.
10 Après refroidissement, de l'HgO fut ajouté et le mélange fut extrait avec du dichlorométhane. La portion organique fut lavée avec de l'eau, évaporée, et le résidu dissous dans une solution de méthanol (20 mL) et de NaOH 4N (30 mL). Après agitation pendant 1 heure, le mélange fut acidifié 15 à pH=2 par addition de HCl 2N. Le précipité fut recueilli et trituré avec Me0H/CH2Cl2 pour donner de l'acide 4- L C4-nitro-3-£ (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthylé -phényl3 oxy] butanoique (0,88 g, 37%). Un échantillon d'analyse fut préparé par cristallisation à partir de 20 DMF/HgO pour donner des plaques dorées, P.F. 181-184°C.
Analyse: Calculé pour ci4Hi3N307: C, 50,15; H, 3,91; N, 12,53. Trouvé: C, 50,27; H, 3,89; N, 12,54.
(1-3) Acide 5-Ç Ç4-nitro-3- C(2,4-dioxoimidazolidin- 5- ylidène)méthyll phényll oxyl pentanoïque.- Cet acide a 25 été préparé à partir d'éthyl 4-[ 3-formyl-4-nitrophénoxy)- pentanoate et d'hydantoine suivant un processus analogue à celui de l'Exemple (1-2), P.F. 191-193°C.
Analyse ; Calculé pour C15H15N307: C, 51,58; H, 4,33; N, 12,03. Trouvé: C, 51,34; H, 4,30; N, 11,89.
30 (1-4) N-cyclohexyl-N-méthyl-5- C 3- C (2,4-dioxo- imidazolidin-5-ylidène) méthyl 1 -4-nitrophénoxyl pentanamide. -Ce composé a été préparé sous la forme d'un hydrate partiel, P.F. 104-108°C , à partir de Ni-cyclohexyl-4-(3-f ormyl-4-nitrophénoxy)-N-méthylpentanamide et d'hydantoine suivant A 4k
* T
38 un processus analogue à celui de l'Exemple (1-1).
Analyse: Calculé pour C22H28N4°6 0,6H20: C, 58,04; H, 6,46; N,12,31; HgO, 2,37. Trouvé: C, 58,28; H, 6,52; N, 12,07; H20, 2,52.
5 (1-5) N-cycloheptyl-N-méthyl-5- f Ç 4-nitro-3-(2,4- dioxoimidazolidin-5-yl)méthylène 1 phénoxy3 pentanamide.-Ce composé a été préparé sous la forme d'un hydrate partiel, P.F. 122-126°C, à partir de N-cycloheptyl-4-(3-formyl-4-nitrophénoxy-N^méthylpentanamide et d'hydantoine suivant 10 un processus analogue à celui de l'Exemple (1-1).
Analyse: Calculé pour ^23^30^4^6 °>75H20: 58*53» H, 6,73; N, 11,87; H20, 2,86. Trouvé: C, 58,18; H, 6,79; N, 11,59; H20, 2,76.
EXEMPLE 2 15 METHODE B - Préparation d'intermédiaires d'hydantoine de formule II par condensation de 2-nitrobenzaldéhyde (VI) avec de 1'hydantoïne-5-phosphonate (IX) (2-1) Ethyl 4- L3- L (2,4-dioxoimidazolidin-5-yl-idène)méthyl 1 -4-nitrophénoxy 1 butanoate.- Du sodium (4,92 g, 20 0,21 atome gramme) fut dissous dans de l'éthanol absolu (600 mL) et du diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate (50,5 g, O, 21 mol ) fut ajouté. Après 10 minutes, une solution d'éthyl 4-(3-formyl-4-nitrophénoxy)butanoate (50 g, 0,18 mol ) dans de l'éthanol (100 mL) fut ajoutée en une seule portion.
25 Le mélange fut agité pendant 2 heures, concentré sous vide jusqu'à environ 250 mL et dilué avec de l'eau. Après 20 minutes, le précipité fut enlevé par filtration. Deux récoltes supplémentaires furent par la suite recueillies à partir des liqueurs mère . Les produits solides combinés 30 furent séchés sous vide sur P205 pour donner de l'éthyl 4-£ 3- [ (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl 1 -4-nitrophénoxy 3 butanoate (61,3 g, 95%), qui par RMN, était un mélange 4:1 d'isomères géométriques. Un échantillon d'analyse de l'isomère principal fut obtenu par cristallisation 35 à partir d'éthanol aqueux et avait un point de fusion de Λ %
* T
39 131-134°C.
Analyse. Calculé pour C^gH^NgO^ C, 52,89: H, 4,72; N, 11,57. Trouvé: C, 52,94; H, 4,71; N, 11,57.
(2-2) EthylZ 3 - L (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)-5 méthyll -4-nitrophénoxy1 acétate.- Ce composé a été préparé à partir de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidin-5-phos-phonate et d'éthyl 4-(3-formyl-4-nitrophénoxy)acétate, suivant un processus analogue à celui de l'Exemple (2-1), P.F. 268-270°C.
10 Analyse. Calculé pour C14H13N307: C, 50,16; H, 3,91; N, 12,54 . Trouvé: C, 50,06; H, 3,89; N, 12,51.
(2-3) Ethyl 5-C 3-[ (2,4-dioxoimidazolidin-5-yl-idène)méthyl~j -4-nitrophénoxyl pentanoate.- Ce composé a été préparé à partir de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-15 phosphonate et d'éthyl 4-(3-formyl-4-nitrophénoxy)pentanoate, suivant un processus analogue à celui de l'Exemple (2-1), P.F. 127-129°C.
Analyse. Calculé pour C^H^gNgO^: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Trouvé: C, 54,28; H, 5,14; N, 11,29.
20 (2-4) Ethyl 4-Ç3-L (l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidin- 5-ylidène)méthyll -4-nitrophénoxy 3 butanoate.- Ce composé a été préparé à partir de diéthyl l-méthyl-2,4-dioxo-imidazolidine-5-phosphonate et de 4-(3-formyl-4-nitro-phénoxy)butanoate suivant un processus analogue à celui 25 de l'Exemple (2-1), P.F. 161-163°C.
Analyse. Calculé pour C^H^gNgO^: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Trouvé: C, 54,01; H, 5,08; N, 11,12.
(2-5) Ethyl 5-Ç 3-L (l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidin- 5-ylidène)méthyl -4-nitrophénoxy 1 pentanoate.- Ce composé 30 a été préparé à partir de diéthyl l-méthyl-2,4-dioxo- imidazolidine-5-phosphonate et d'éthyl 4-(3-formyl-4-nitro-phénoxy)pentanoate d'une façon analogue à la méthode de l'Exemple (2-1), P.F. 121-123°C.
Analyse. Calculé pour C, 55,24; H, 5,41; 35 N, 10,74. Trouvé: C, 55,22, H, 5,47; N, 10,80.
* X
* r 40 (2-6) N-cyclohexyl-N-méthyl-4- C 3- Γ (l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyll -4-nitrophénoxy } -butanamide.- Du sodium (0,079 g, 0,03 atome gramme) fut dissous dans de l'éthanol (20 mL) et du diéthyl l-méthyl-2,4-5 dioxoimidazolidine-5-phosphanate (0,86 g, 3,4 mmol) fut ajouté. Après 5 minutes, du N-cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophénoxy)-N-méthyl-butanamide (1 g, 2,9 mmol) fut ajouté et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 90 minutes. Le solvant fut évaporé et le résidu 10 dilué à l'eau et extrait avec du dichlorométhane pour donner une mousse. Une cristallisation à partir d'hexane/ dichlorométhane a donné du N-cyclohexyl-îd-méthyl-4-£ 3-£(l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl -4-nitro-phénoxyl butanamide (0,96 g, 75%) sous la forme d'un 15 mélange 3:1 d'isomères géométriques, P.F. 149-154°C.
Analyse. Calculé pour C22H28N4°6: Cf 59«45· 6,36; N, 12,61. Trouvé: C, 59,27; H, 6,29; N, 12,44.
(2-7) 5- 115- Ç4-(l-cyclohexyl-lH-tétrazol-5-yl)- butoxyl -2-nitrophényll méthylène^) -2,4-imidazolidinedione.-20 Du sodium (1,38 g, 0,06 atome gramme) fut dissous dans de l'éthanol (250 mL) et du diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate (14,22 g, 60 mmol) fut ajouté. Après 5 minutes une solution de 5-[ 4-(1-cyclohexyl-lH-tétrazol-5-yl)-butoxy} -2-nitrobenzaldéhyde (17,30 g, 46 mmol) fut obtenue 25 selon T. Nishi et autres, Chem. Pharm. Bull., 33, 1140-1147 (1985) dans l'éthanol (50 mL) et du dichlorométhane (50 mL) fut ajoutée en une seule portion. Ce mélange fut agité pendant 10 minutes, le solvant évaporé et le résidu dilué avec de l'eau et une solution d'acide chlorhydrique 2N.
30 Le précipité jaune fut enlevé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air pour donner de la 5-[ C5-C 4-(1-cyclohexyl-lH-tétrazol-5-yl) butoxy -2-nitrophényll méthylènel -2,4-imidazolidinedione (18,38 g, 87%). Un échantillon d'analyse (sous la forme d'un hydrate partiel) fut préparé par A l '* Ψ· 41 cristallisation à partir de diméthylformamide aqueux et avait un point de fusion non distinct.
Analyse : Calculé pour ^21^25^7^5^^2^ C, 54,95; H, 5,558; N, 21,36; H20, 0,79. Trouvé: C, 54,78; H, 5,74; 5 N, 21,08; HgO, 0,86.
(2-8) 5-ÇÇ2-nitro-5-[4-(phënylsulfonyl)butoxy 3-phényl3 méthylène 3 -2,4-imidazolidinedione.- Du sodium (0,386 g, 0,017 atome gramme) fut dissous dans de l'éthanol (70 mL) et du diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate 10 (3,96 g, 17 mmal ) fut ajouté. Après 1 heure, une solution de 2-nitro-5-L 4-(phényl-sulfonyl)butoxy J benzaldéhyde (4,70 g, 13 mmol ) (préparé par alcoylation du 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde avec du bromure de 4-phényl-sulfonylbutyle) dans de l'éthanol et du chloroforme, fut ajoutée. Après 15 20 minutes, le solvant fut évaporé et le résidu extrait avec du chloroforme pour donner un solide sous forme de mousse qui fut dissous dans de l'acétonitrile. Du diéthyléther fut ajouté au moment de la précipitation et le mélange fut laissé au repos pendant toute la nuit. Un 20 produit solide (0,86 g) fut recueilli et ensuite purifié par cristallisation à partir d'acétonitrile-diéthyléther pour donner de la 5-[[ 2-nitro-5- [ 4-(phënylsulfonyl)butoxy]-phényl méthylène -2,4-imidazolidinedione (0,5 g). La concentration des liqueurs mère combinées a donné 4,1 g 25 de matériau qui fut utilisé sans purification ultérieure. Rendement (4,6 g, 61%). La matière cristallisée avait un point de fusion de 150-152°C.
Analyse : Calculé pour C20H19N3^7^: 53,93; H, 4,30; N, 9,43. Trouvé: C, 54,12; H, 4,31; N, 9,44.
30 (2-9) 5-C C 5- î (2-diéthylamino)éthoxy 3-2-nitro- phényl 1 méthylène! -2,4-imidazolidinedione.- Un mélange de 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde (10 g, 60 mmol) , de chlorhydrate de 2-diéthyl-aminoéthyl chlorure (13,4 g, 78 mmol):, de carbonate de potassium pulvérulent (24,8 g, 35 180 mmol ) et de diméthylformamide (200 mL) fut chauffé » « * * 42 à 100°C dans un bain d'huile. Après 2 heures, le mélange fut refroidi , dilué avec de l'eau et extrait avec du diéthyléther. Les extraits combinés furent lavés deux fois avec de l'eau, séchés et le solvant évaporé pour laisser 5 une huile (14,60 g, 92%) qui fut .ajoutée , en une seule fois, à une solution éthanolique de sel de sodium de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate (^préparé par dissolution du sodium (1,46 g, 0,06 atome gramme) dans l'éthanol (200 mL) et addition de diéthyl 2,4-dioxoimidazoli-dine-5-phosphonate (13 g, 49 mmoles)]] . Après 30 minutes, le mélange fut dilué avec de l'eau, filtré, le produit solide fut lavé à l'eau et séché à l'air pour donner de la 5-LÏ 5- L (2-diéthylamino)éthoxy1 -2-nitrophényl3 méthylène")- 2,4-imidazolidinedione (11 g, 65%). Un échantillon d'analyse 15 fut préparé par cristallisation à partir de diméthylformamide aqueux et avait un point de fusion de 208-211°C (décomposition) .
Analyse : Calculé pour ^gHggf^Og: C, 55,17; H, 5,79; N, 16,09. Trouvé: C, 55,12; H, 5,80; N, 15,98.
20 (2-10) 5-CC5-CCr3-(l-méthyléthyl)-2-oxooxazoli- din-5-yll méthylj oxyl -2-nitrophényl3 méthylène^ -2,4-imidazolidinedione.-
Phase 1. 2- ( 2-nitro-5-(oxiranylméthoxy)phényl 1 - I, 3-dioxolane.- Un mélange de 2-(2-nitro-5-hydroxyphényl)- 25 1,3-dioxolane (29,5 g, 0,14 mole), d'épibromohydrine (29,03 g, 18,15 mL, 0,21 mol ), de carbonate de potassium (48,67 g, 0,35 mol ) et de diméthylformamide (250 mL) fut chauffé avec agitation à 100°C. Après 30 minutes, le mélange fut refroidi , dilué avec de l'eau et extrait avec 30 du diéthyléther. Les extraits organiques combinés furent lavés avec de l'eau (x3), séchés sur du sulfate de sodium et concentrés pour donner un produit solide cristallin (34,50 g, 92%), qui fut utilisé sans purification ultérieure. Un échantillon d'analyse fut préparé par dissolution de 1 g * f
♦ V
43 dans le dichlorométhane (15 mL). L'addition d'hexane (environ 50 mL) a provoqué la précipitation d'un produit solide jaune qui fut enlevé par filtration. Une dilution ultérieure avec de l'hexane a permis la précipitation de 5 2- L2-nitro-5-(oxiranylméthoxy)phénylJ -1,3-dioxolane (0,8 g) P.F. 78-79,5°C.
Analyse : Calculé pour C^N-^NOg: C, 53,94; H, 4,91; N, 5,25. Trouvé: C, 53,38; N, 4,82; H, 5,25.
Phase 2. 1- L 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-nitrophényll - 10 3-Ç (1-méthyléthyl)aminoH -2-propanol.- Un mélange de 2-£ 2-nitro-5-(oxiranylméthoxy)phényl3 -1,3-dioxolane (2 g, 7,5 mmol ) et d 'isopropylamine (10 mL) fut soumis au reflux pendant 23 heures. L 'isopropylamine fut enlevée sous vide et le résidu dissous dans du dichlorométhane, lavé à l'eau, 15 séché et concentré pour donner un produit solide. Une purification fut effectuée par dissolution dans du dichlorométhane et filtration à travers un tampon de silicagel en utilisant du chloroforme/méthanol 10% comme éluant. Le produit solide isolé fut dissous dans du dichlorométhane et 20 dilué avec de l'hexane pour fournir du l-l 3-(l,3-dioxolan-2-yl)-4-nitrophénylJ -3-L (l-méthyléthyl)amino3 -2-propanol (0,8 g, 32%), P.F. 97-99°C.
Analyse : Calculé pour 55,20; H, 6,80; N, 8,59. Trouvé: C, 54,80; H, 6,69; N, 8,54.
25 Phase 3. 5- C LT 3-(1-méthyléthyl)-2-oxooxazolidin- 5-yll méthyl ] oxo 3 -2-nitrobenzaldéhyde .- Du phosgène (11,12 g, 0,11 mole) dans du toluène (50 mL) fut ajouté goutte à goutte à une solution agitée de 1- L3-(1,3-dioxolan-2 — y 1 ) — 4-nitrophényl 1 — 3 — V. ( 1-méthyléthyl amino 3 -2-30 propanol (14,65 g, 0,05 mol.) et de pyridine (8,88 g, 9,1 mL, 0,11 mol ) dans du dichlorométhane (150 mL) maintenu à 0°C dans un bain de glace. Après achèvement de l'addition, le bain de glace fut enlevé et le mélange réchauffé à la température ambiante et agité pendant 15 minutes avant d'être « r y 44 dilué avec de l'eau. Le mélange fut extrait avec du dichlorométhane, l'extrait combiné séché et concentré pour donner une huile qui fut dissoute dans du tétrahydrofuranne (300 mL). Une solution d'acide chlorhydrique dilué (75 mL) 5 fut ajoutée et le mélange fut chauffé au reflux. Après 90 minutes, le tétrahydrofuranne fut évaporé et le résidu extrait avec du dichlorométhane. les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de sodium et le solvant évaporé pour laisser une huile qui a cristallisé pour donner un 10 produit solide jaune (12 g, 86%) . Un échantillon d'analyse fut préparé par dissolution d'une partie (1 g) dans du dichlorométhane et addition de diéthyléther pour précipiter un produit solide collant. Après décantation, la solution fut diluée avec du diéthyléther et ensuite de l'hexane 15 pour fournir du 5-L [ [ 3-(1-méthyléthyl)-2-oxooxazolidin-5-yl] méthyl] oxy] -2-nitrobenzaldéhyde (0,7 g, 74%), P.F. 94-97°C.
Analyse : Calculé pour C14H 16N206: C, 54,54; H, 5,23; N, 9,09. Trouvé: C, 54,26; H, 5,21; N, 9,04.
20 Phase 4. 5-CC5-EEE3-(l-méthyléthyl)-2-oxo- oxazolidin-5-yl 1 méthyll oxy 1 -2-nitrophénylj méthylène 1 - 2,4-imidazolidinedione.- Du sodium (0,9 g, 0,04 atome gramme) fut dissous dans de l'éthanol (150 mL) et du diéthyl 2,4-dioxo-imidazolidine-5-phosphonate (9,19 g, 40 mmol) fut 25 ajouté. Après 30 minutes, du 5-[ L [.3-(1-méthyléthyl)-2- oxo-oxazolidin-5-yl] méthyl] oxy] -2-nitrobenzaldéhyde solide (10 g, 32 mmol) fut ajouté et le mélange fut agité vigoureusement. Après 30 minutes, le mélange fut dilué avec de l'eau (150 mL), filtré et le produit solide fut lavé 30 avec de l'eau et séché à l'air pour donner de la 5-E.E5-C.Cl3-(l-méthyléthyl)-2-oxooxazolidin-5-yl^ méthyl^J oxy] -2-nitrophényl] méthylène ] -2,4-imidazolidinedione (9,80 g, 77%).
Un échantillon d'analyse fut préparé par cristallisation à partir de diméthylformamide et d'eau et avait un point de 35 fusion de 285-287° (décomposition).
Λ h » t 45
Analyse : Calculé pour ci7HigN4°7Î c> 52,31; H, 4,65; N, 14,35. Trouvé: C, 51,84; H, 4,64; N, 14,25.
(2-11) 5-L.[5-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl] -méthoxy] -2-nitrophényl!3 méthylène! -5 imidazolidine-2,4-dione.- Ce composé fut préparé à partir de 5-t C [_ 3 - ( 1, l-diméthyléthyl)-2-oxooxazolidin-5-yll rnéthyl]-oxy -2-nitrobenzaldéhyde et de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate d'une manière analogue au processus de l'Exemple (2-10) (Phase-4), P.F. 273-275°C (décomposition).
10 Analyse : Calculé pour C^gF^gN^O^: C, 53,46; H, 4,99; N, 13,86. Trouvé: C, 53,35; H, 5,08; N, 13,86.
(2-12) 5-L î 2-nitro-5-Ç 3-tétrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxy 1 propoxyl phényll méthylène 1 -2,4-imidazolidinedione.-Un mélange de 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde (8,18 g, 49 15 mmol) , de l-bromo-3-(tétrahydro-2H!-pyran-2-yl) oxypropane (11,5 g, 51 mmol ), de carbonate de potassium (7,16 g, 51 mmol ), d'iodure de potassium (quantité catalytique) et de diméthylformamide (800 mL) fut chauffé avec agitation à 110°C pendant 30 minutes. Le mélange fut refroidi, dilué 20 avec de l'eau (150 mL) et extrait avec du dichlorométhane.
Les extraits combinés furent lavés avec de l'eau (3 fois), séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide pour laisser une huile qui fut dissoute dans de l'éthanol (15 mL) et ajoutée à une solution d'éthoxyde de sodium 25 (3,99 g, 58 mmol ) et de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5- phosphonate (13,87 g, 58 mmol) dans l'éthanol (200 mL).
Après 90 minutes, l'éthanol fut évaporé, le résidu dilué avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de sodium 30 et concentrés sous vide pour donner une huile qui fut dissoute dans du dichlorométhane et filtrée au travers d'un tampon de silicagel en utilisant du diéthyléther comme éluant. L'évaporation du solvant à l'essai de la 5-[£2-nitro-5- C 3-tétrahydro-2jH-pyran-2-yl) oxyl propoxyl phényl] -35 méthylène-2,6-imidazolidinedione sous la forme d'une huile « * * r 46 visqueuse qui fut utilisée sans purification ultérieure.
Un échantillon d'analyse de la 2,4-imidazolidine sous la forme d'un hydrate partiel fut préparé par précipitation à partir du dichlorométhane avec de l'hexane et avait un 5 point de fusion de 128-134°C.
Analyse : Calculé pour cisH21N307 °>05H20: C, 55,12; H, 5,43; N, 10,72; H20, 0,23. Trouvé: C, 54,80; H, 5,33; N, 10,85; H20, 0,1.
(2-13) 5- L[~5-(-2-éthoxyéthoxy) -2-nitrophényl 1 - 10 méthylène j -2,4-imidazolidinedione.- Un mélange de 5-hydroxy- 2-nitrobenzaldéhyde (1 g, 6 mmol) , de 2-bromoéthyl éthyl-éther (1 g, 0,74 mL, 6,5 mmol) , de carbonate de potassium pulvérulent (0,91 g, 6,5 mmol),.. d'iodure de potassium (quantité catalytique) et de diméthylformamide (10 mL) fut 15 chauffé avec agitation a 110°C. Après 30 minutes, le mélange fut refroidi, dilué avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane (3 fois). Les extraits combinés furent lavés à l'eau (2 fois) , séchés sur du thiosulfate de sodium et concentrés sous vide pour laisser une huile qui fut dissoute 20 dans de l'éthanol (3 mL) et ajoutée à une solution agitée d'éthoxyde de sodium (0,53 g, 78 mmol ) et de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate (1,83 g, 77 mmol ) dans l'éthanol (15 mL). Après 10 minutes, le mélange fut dilué avec une solution d'acide chlorhydrique 2N et le produit 25 solide enlevé par filtration et séché à l'air pour donner de la 5-L C 5-(2-éthoxyéthoxy)-2-nitrophényl] méthylène|- 2,4-imidazolidinedione sous la forme d'un hydrate partiel (1,40 g, 73%), P.F. 228-233°C (décomposition).
Analyse : Calculé pour C^H^N^Og 0,12H20: C, 51,99; 30 H, 4,75; N, 13,00; HgO, 0,67. Trouvé: C, 51,59; H, 4,72; N, 12,82; H20, 0,25. Une deuxième récolte (0,2 g, 10%) fut recueillie subséquemment.
(2-14) 5-Ç[5-C 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)- propoxy \ -2-nitrophényl] méthylène 3-2,4-imidazolidinedione.-35 Un mélange de 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde (20 g, 0,12 mol ) 4 * t y 47 de 5-chloro-2-pentanone éthylène cétal (21,7 g, 0,132 mol ), de carbonate de potassium (20 g, 0,14 mol ), d'iodure de potassium (0,5 g) et de diméthylformamide (200 mL) fut chauffé avec agitation à 120°C. Après 4 heures, le mélange 5 fut refroidi, dilué avec de l'eau et extrait avec du diéthyléther. Les extraits éthérés combinés furent lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'huile résiduelle comprenant du 5- [ 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-propoxy 3 -2-nitrobenzaldéhyde (utilisé sans purification) 10 fut dissoute dans de l'éthanol (200 mL) et ajoutée en une seule fois à une solution d'éthoxyde de sodium (10,05 g, 0,15 mmol) et de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5- phosphonate (35 g, 0,15 mol ) dans l'éthanol (300 mL). Le mélange fut agité à température ambiante pendant 90 minutes, 15 concentré jusqu'à un volume d'approximativement 300 mL et dilué avec de l'eau. Le précipité jaune fut enlevé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à 70°C pour donner de la 5-[ C5-C 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]- 2-nitrophényl 1 méthylène )-2,4-imidazolidinedione (38,01 g, 20 84%). Un échantillon d'analyse fut préparé par cristallisa tion à partir de l'éthanol et avait un point de fusion de 175-180°C.
Analyse : Calculé pour C^H^gN^O^: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14; Trouvé: C, 54,34; H, 5,08; N, 10,85.
25 (2-15) 5-C Ç 2-nitro-5-E.3-(phénylsulfonyl) propoxy 3 - phényll méthylène^-2,4-imidazolidinedione.- Ce composé a été préparé à partir de 2-nitro-5-£ 3-(phénylsulfonyl)-propoxy] benzaldéhyde (obtenu par alcoylation du 5-hydroxy- 2-nitrobenzaldéhyde avec du bromure de 3-phényl-sulfonylpropyle) 30 et de diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate d'une manière analogue au processus de l'Exemple (2-8), P.F.
125-157°C.
Analyse : Calculé pour ^gH^N^O^S : C, 52,90; H, 3,97; N, 9,74. Trouvé: C, 52,81; H, 4,10; N, 9,71.
* Jt * t 48 (2-16) l-méthyl-5-Γ C 2-nitro-5-Î3-(phénylsulfonyl)-propoxy)phénylJ méthylène} -2,4-imidazolidinedione.-Ce composé a été préparé à partir de 2-nitro-5- C3-(phénylsulf onyl)propoxy] benzaldéhyde et de diéthyl l-méthyl-2,4-5 dioxoimidazolidine-5-phosphonate d'une manière analogue au processus de l'Exemple (2-8), P.F. 147-158°C.
Analyse : Calculé pour ^20^19^^7^ C, 53,93; H, 4,30; N, 9,43. Trouvé: C, 54,07; H, 4,50; N, 9,21.
(2-17) Acétate de 2-Ç3-L(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl-10 idène)-méthyl 1 -4-nitrophénoxyj éthyle.- Du diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate fut ajouté à de la triéthylamine (équimolaire) dans 1'acétonitrile. Après une heure, une quantité équimolaire d'acétate de 4-C 3-formyl- 4-nitrophénoxy*] éthyle (obtenu par alcoylation du 5-hydroxy-15 2-nitrobenzaldéhyde avec de l'acétate de 2-bromoéthyle) fut ajoutée et le mélange fut agité pendant 2 heures. L'isolation du produit selon le processus de l'Exemple (2-1) a donné de l'acétate de 2-[ 3-L (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl1 -4-nitrophénoxy } éthyle, à point de 20 fusion non distinct.
Analyse : Calculé pour C, 50,16; H, 3,91; N, 12,54. Trouvé: C, 49,90; H, 3,98; N, 12,68.
(2-18) Acétate de 3-L 3-C (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)-méthyl} -4-nitrophénoxy1 propyle.- Ce composé a 25 été préparé à partir du diéthyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate et d'acétate d'éthyle 4-L 3-formyl-4-nitro-phénoxy} propyle (obtenu par alcoylation du 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde avec de l'acétate de 3-bromopropyle) d'une manière analogue à la méthode de l'Exemple (2-17), 30 P.F. 94-130°C.
Analyse : Calculé pour C, 51,58; H, 4,33; N, 12,03. Trouvé: C, 51,56; H, 4,36; N, 12,27.
A P
% » 49 EXEMPLE 3
Les intermédiaires supplémentaires d'hydantoine de formule II illustrés ci-dessous peuvent être préparés en suivant les procédures de l'Exemple 2 (Méthode B) et 5 en utilisant des 2-nitrobenzaldéhydes et des hydantoïne-5- phosphonates approprigg
oJL
10 l /10 o g \ *1
Alk-Y
15 —_ R2_ _O-Alk-Y_
Reference position Radical Position Radical 3-1 H 6 cl 5 0(CH2)3C02Et 3-2 H 3 cl 5 0(CH2)3C02Et 3-3 H 4 cl 5 0(CH2)3C02Et 20 3-4 H 3 F 5 0(CH2)3C02Et 3-5 H 6 F 5 0(CH2)3C02Et 3-6 K 6 Me 5 0(CH2)3C02Et 3”7 H 5 -F 6 0(CH2)3C02Et 25 3-8 H 3 Cl 6 0(CH2)3C02Et 3-9 H 4 F 6 0(CH2)3C02Et 3”10 H - H 6 0{CH2)3C02Et 3-11 H 4 Me 6 0(CH2)3C02Et 30 3-12 H 5 F 6 0(CH2)3C02Et 3-13 H - H 3 0(CH2)3C02Et 3~14 H 5 Me 3 0jCH2)3C02Et 3-15 H 5 F 4 0{CH2)3C02Et 50 _R2_ _O-Alk-Y_ Référence ^ Position Radical Position Radical 3-16 H 5 Cl 4 0(CH2)3C02Et 3-17 H - H 4 0(CH2)3C02Et 3-18 H 6 Me 4 0(CH2)3C02Et 3-19 H 4 F 3 0{CH2)3C02Et 3-20 H 4 Cl 3 0(CH2)3C02Et 3-21 H - . H 5 0(CH2)6C02Et 3-22 H 6 Cl 5 0(CH2)6C02Et 3-23 H 6 Me 5 0(CH2)6C02Et 3-24 H 3 Cl 5 0(CH2)6C02Et 3-25 H - H 6 0(CK2)gC02Et 3-26 H 3 F 6 OÎCH^gCOjEt 3-27 H 4 Me 6 0(CH2)gC02Et 3-28 H 4 Cl 6 0(CH2)gC02Et 3-29 H - H 3 0(CH2)gC02Et 3-30 H 6 F 3 0(CH2)gC02Et 3-31 H 4 Cl 3 0{CH2)gC02Et 3-32 H 5 Me 3 0(CH2)gC02Et 3-33 H - H 4 0(CH2)gC02Et 3-34 H 6 Me 4 0(CH2)gC02Et 3-35 H - H 6 0(CH2)4C02Et 3-36 H 3 Cl 6 0(CH2)4C02Et 3-37 H 3 Me 6 0(CH2)4C02Et 3-38 H 5 Me 6 0(CH2)4C02Et 3-39 H 3 Cl 5 0(CH2)4C02Et 3-40 H 6 Cl 5 0(CH2)4C02Et 3-41 H - H 5 0(CH2)4C02Et * «.
* r 51 _R2_ _O-Alk-Y_ Référence R, Position Radical Position Radical - - —,χ — ......... ' .........
3-42 H H 4 0(CH2)4C02Et 3-43 H 6 Me 4 OfCH^COjEt 3-44 K 5 Cl 4 0(CH2)4C02Et 3-45 K 4 Cl 5 0(CK2)4Cp2Et 3-46 H - H 3 0(CH2)4C02Et 3-47 H 6 Me 3 0(CH2)4C02Et 3-48 H 4 Cl 3 0(CH2)4C02Et 3-49 H - H 6 0(CH2)5C02Et 3-50 H 3 Cl 6 0(CH2)5C02Et 3-51 K 5 Cl 6 0(CH2)5C02Et 3-52 K - H 5 0(CH2)5C02Et 3-53 E 4 Cl 5 0(CH2)5C02Et 3-54 E 3 Me '5 0(CE2)5C02Et 3-55 E - H 3 0(CE2)5C02Et 3-56 E 4 F 3 0(CE2)5C02Et 3-57 E 5 Me 3 0{CH2)5C02Et 3-58 E - E 4 0(CE2)5C02Et 3-59 E 5 Me 4 0(CE2)5C02Et 3-60 E 6 Cl 4 0(CH2)5C02Et 3-61 E 6 Cl 5 0CH2C02Et 3-62 E - E 5 0CE2C02Et 3-63 E 3 Cl 5 0CE2C02Et 3-64 E 4 Cl 5 0CH2C02Et 3-65 E 3 F 5 OCE2CC>2Et 3-66 E - E 5 0(CB2)2C02Et 3-67 E 4 Cl 5 0(CE2)5C02Et Λ * 52 _R2____ _Q-Alk-Y_ Référence R^ Position Radical Position Radical 3-68 CH3 - H 5 0CH2C02Et 3-69 CH3 K 5 0(CH2)2C02Et 3-70 CK3 H 5 0(CH2)5C02Et 3-71 CH3 - H 5 0{CH2)gC02Et 3-72 CH3 - H 6 0{CH2)3C02Et 3-73 CH3 - H 3 0(CH2)3C02Et 3-74 CH3 - H 4 0(CH2)3C02Et 3-75 (CH3)2CH -H 5 0(CH2)3C02Et 3-76 CgH5CH2 -H 5 0(CH2)3C02Et 3-77 H 6 OMe 5 0(CH2)3C02Et 3-78 H 3 OMe 5 0{CH2)3C02Et 3-79 H 4 OMe 5 OfCH^COjEt 3-80 H 4 OCH(CH3) 2 5 0(CE2)3C02Et 3-81 H - H 5 0(CH2)3S02H£> Cl « * 53 EXEMPLE 4
Acide 4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo- Ç 4,5-b3 quinolin-7-yl)oxy1 butanoïque t ΓΥτν
\ ' H 10 CH2CH2CH2C02H
Une solution d'éthyl 4- ^3-[(2,4-dioxoimidazolidin- 5-ylidène] rnéthyl^] -4-nitrophénoxy] butanoate (40 g, 0,11 mol) dans du diméthylformamide (300 mL) fut hydrogénée sur 2 15 du palladium 10% sur charbon (4 g) à 3,85 kg/cm . Après 42 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires, le solvant fut évaporé et du méthanol (500 mL) ajouté. Le mélange fut chauffé au reflux et de l'iode (27,9 g, 0,11 mol) ajouté par fractions. Le mélange fut soumis au reflux 20 pendant 45 minutes, refroidi et dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% et une solution de carbonate de sodium 10% jusqu'à pH=7. Le mélange fut concentré à environ 250 mL sous vide et filtré pour donner un solide gris (31,6 g) qui fut mis en suspension dans un mélange 25 de méthanol (500 mL) et d'eau (250 mL). Une solution d'hydroxyde de sodium (4N, 72 mL) fut ajoutée et le mélange agité à la température ambiante pendant 16 heures et partiellement évaporé. Une acidification avec une solution d'acide chlorhydrique 6N (jusqu'à pH=2) a précipité l'acide 30 4- (2,3-dihydro-2-oxo-ljH-imidazo [ 4,5-Jb -quinolin-7-yl)- oxyl butyrique (26,2 g, 83%). Un échantillon d'analyse fut préparé par cristallisation à partir de diméthylformamide aqueux et avait un point de fusion de 321-323°C (décomposition) .
ft *.
54
Analyse : Calculé pour C^H^NgO^: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Trouvé: C, 58,43; H, 4,62; N, 14,69.
RMN (DMSO-dg) delta 2,08 (2H, m, 0CH2CH2), 2,51 (2H, m, CH2C02H), 4,11 (2H, m, 0CH2), 7,21 (1H, dd, J=9Hz, 5 J,=2Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,36 (1H, d, J=2Hz, IH aromatique en ortho de -0-), 7,59 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.CO), 7,77 (1H, d, J = 9Hz, aromatique en méta de -0-), 11,05 (1H, bs, NH) et 11,84 (2H, bs, NH + COOH).
-'EXEMPLE 5 10 Acide 4-t (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo- II 4,5-bl quinolin-7-yl)oxy 1 butanoique I NS---Νγ^ 15 ΛΛλ»^ \
CH2CH3CH2C02H
20 Du méthyl 4- C(2,3-dihydro-2-oxo-iH-imidazo [4,5-lb")- quinolin-7-yl)oxy^ butanoate (1 g, 3,3 mmol ) fut ajouté à une solution de méthanol aqueux 50% contenant du NaOH 4N (2 mL). Après agitation pendant 1 heure, le mélange fut acidifié à pH=3 par l'addition de HCl 2N. Le précipité 25 fut lavé avec de l'eau, du méthanol et du diéthyléther pour donner de l'acide 4-£ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo [4.5-b]-quinolin-7-yl)oxyJ butyrique , sous la forme d'un hydrate partiel (0,84 g, 88%). Un échantillon d'analyse fut préparé par cristallisation à partir de diméthylformamide/HgO et 30 avait un point de fusion > 320°C.
Analyse : Calculé pour C14H13N3°4 0,1H20: C, 58,17; H, 4,60; N, 14,54; HgO, 0,62. Trouvé: C, 57,87; H, 4,90; N, 14,47; HgO, 0,63.
RMN (DMSO-dg) : delta 2,15 (2H, m, 0CH2CH2), * * V χ 55 2,49 (2H, t, J = 7Hz, CHgCOgH), 4,11 (2H, t, J=6Hz, 0¾).
7,19 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,36 (1H, d, J=2Hz, aromatique en ortho de -0-) , 7,55 (1H, s, aromatique en ortho de NH.CO), 7,75 (1H, d, J=9Hz, H aroma-5 tique en méta de -0-), 10,96 (1H, bs, NH), et 11,60 (2H, bs, NH + C02H).
EXEMPLE 6
Acide 4- L (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazoÇ4,5-bl quinolin-7-yl)oxyl butanoïque 10
15 o I
\
CH2CH2CH2C02H
Ce composé fut préparé à partir d'éthyl 4- C3- Q(1-méthyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl3 -4-nitro-20 phénoxyl butanoate d'une façon analogue à l'Exemple 4, P.F. 286-288,5°C.
Analyse : Calculé pour C^gH^gNgO^: C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95. Trouvé: C, 59,70; H, 5,11; N, 13,77.
RMN (DMSO-dg): delta 2,00 à 2,04 (2H, m, -CH2) , 25 2,45 (2H, t, J=7Hz, CHgCOgH),3,34 (3H,s, N-CHg) , 4,08 (2H,t, J=6Hz, 0-CH2), 7,18 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,28 (1H, d, J=2Hz, aromatique en ortho de -0-) , 7,62 (1H, s, aromatique en ortho de -NHCO) , 7,72 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-) , et 30 11,00 à 12,20 (2H, bs, NHCO et COgH ).
• * « * 56 EXEMPLE 7
Acide 2- L (l,3-dihydro-2-oxo-2H-imidazo-Ü4,5-bl quinolin-7-yl)oxy3 acétique
5 N H
0^ 10 \
CH2C02H
Ce composé fut préparé à partir de l'éthyl [*3- Γ (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl -4-nitrophénoxy ] acétate 15 d'une façon analogue à l'Exemple 4, et fut obtenu sous la forme d'un hydrate partiel, P.F. 340-342°C (décomposition).
Analyse : Calculé pour C^HgN^O^.0,15H20: C, 55,03; H, 3,58; N, 16,05; H20, 1,03. Trouvé: C, 54,65; H, 3,79; N, 15,91; H20, 0,67.
20 RMN (DMS0-d6/CF3C02H) : delta 4,34 (2H,s, CH2C02H), 7,14 (EH, m, H aromatique en ortho de -0-),·7,43 (1H, H aromatique en ortho de-NHCO) , 7,64 (1H, d, J=9Hz, H_ aromatique en méta de -0-).
EXEMPLE 8 25 Acide 5- Ç(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo- [, 4,5-bl quinolin-7-yl) oxy 3 pentanoïque
H
I [ )=0 \
CH2CH3CH2CH2C02H
30 t » I « 57
Ce composé fut préparé à partir d'acide 5-££4-nitro- 3- [. (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl J pentyl| oxy ] -pentanoïque ou d'éthyl 5-[ 3-[ (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthylJ -4 - nitrophénoxy ]J pentanoate d'une façon 5 analogue à l'Exemple 4, P.F. 317-318°C.
Analyse: Calculé pour ^15^5^304: C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95. Trouvé: C, 59,46; H, 5,34; N, 13,95.
RMN (DMSO-dg): delta 1,70 à 1,90 (4H, m, 0CHCH2CH2-), 2,39 (2H, m, CH2C02H) , -4,08 (2H, bs, -OCHg-), 7,21 (1H, d, 10 J = 9Hz, H aromatique en ortho de -0-) , 7,34 (1H, s, IH aromatique en ortho de -0-) , 7,60 (1H, s, l·} aromatique en ortho de-NH.C0), 7,78 ( 1H, J=9Hz, aromatique en méta de -0-), 11,06 (1H, s, NH.C0) et 11,50-12,10 (1H, bs, COgH).
EXEMPLE 9 15 Acide 5- C(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH- imidazo L 4,5-blquinolin-7-yl)oxy1 pentanoïque
^ m H
V
CH2CH2CH2CH2C02H
25
Ce composé fut préparé à partir d'éthyl 5- 3— C (1- méthyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthylJ -4-nitro-phénoxy1 pentanoate d'une façon analogue à l'Exemple 4, P.F. 311-313eC.
30 Analyse : Calculé pour ^15^17^^3^41 c> 60,95; H, 5,43; N, 13,33. Trouvé: C, 60,72; H, 5,42; N, 13,20.
RMN (DMS0-d_): delta 1,69-1,80 (4H, m, OCHgCHgCHg), 2,31 (1H, t, J=7Hz, CH2C02H), 3,34 (3H, s, NCH3), 4,08 (2H, t, J=6Hz, 0CH2), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, H aromatique » 4 * t 58 en ortho de -0-) , 7,30 (1H, d, J=2,5Hz, !H aromatique en ortho de -0-) , 7,64 (1H, s, jH aromatique en ortho de NH.CO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -0-).
EXEMPLE 10 5 Méthyl 4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo- L 4,5-b 3 quinolin-7-yl)oxy] butanoate
N. H
6 « ^HgCHgCHgCOgMe 15 Une solution d'acide 4-C 3-(2,4-dioxoimidazolidin-5- ylidène)méthyl 1-4-nitrophénoxy3 butanoique (12,75 g, 38 . mmol) dans du diméthylformamide (85 mL) fut hydrogénée sur du palladium 10% sur charbon (1,28 g) à 4,2 kg/cm dans un appareil d'hydrogénation basse pression. Après 28 heures, 20 le mélange fut filtré sur la terre d'infusoires, le solvant fut évaporé et le résidu dilué avec du méthanol (250 mL).
Le mélange fut chauffé au reflux, de l'iode (9,64 g, 38 mmo-les) fut ajouté par fractions et le reflux a continué pendant 30 minutes, le mélange fut concentré jusqu'à environ 25 250 mL et dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% et une solution de carbonate de sodium 10% jusqu'à pH=7. Le précipité fut enlevé par filtration, lavé à l'eau et au méthanol et séché à l'air pour donner du méthyl 4-["(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo £ 4,5-Jd "]quinolin-7-yl)oxy ] butanoate 30 (8,77 g, 77%) . Un échantillon d'analyse fut préparé en cristallisant deux fois à partir de diméthylformamide aqueux et avait un point de fusion de 299-301°C.
Analyse : Calculé pour C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95. Trouvé: C, 59,62; H, 5,00; N, 13,90.
4 4 59 RMN (DMSO-dg): delta 2,05 (2Hf m, OCH2CH2), 2.53 (2H, t, J=7Hz CH2C02H3), 3,63 (3H, s, C02CH3), 4,08 (2H, t, J=6Hz, 0CH2), 7,15 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,33 (1H, d, J=2,5Hz, jH aroma- 5 tique en ortho de -0-), 7,53 (1H, s, aromatique en ortho de NH.CO), 7,70 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -0-), 10,97 (1H, s, NH) et 11,38 (1H, s, NH).
EXEMPLE 11 Méthyl 4- Ç (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-10 imidazo £4,5-bJ quinolin-7-yl)oxyj butanoate ^ N. jj
15 ζ I
\ CH3 CH2CH3CH2C02Me
Ce composé fut préparé à partie d'éthyl 4-(.3-(.(1-20 méthyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl 3-4-nitro-phénoxy] butanoate d'une façon analogue à l'Exemple 10, P.F. 222-224°C.
Analyse : Calculé pour Cig^iyNgO^: C» 60,95, H, 5,43; N, 13,33. Trouvé: C; 61,14; H, 5,46; N, 13,41.
25 RMN (DMSO-dg): delta 2,05 (1H, q, J=7Hz,-0CH2CH2),
2.53 (2H, 5, J=7H, -CHgCOgCHg), 3,34 (3H, s, NCH3), 3,63 (3H, s, -C02CH3), 4,08 (2H, t, J=7Hz, -OCHg), 7,16 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,7Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,28 (1H, d, J = 2,7Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,63 (1H, s, H
30 aromatique en ortho de NH.CO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -0-) , et 11,58 (1H, s, NJH).
I A
* w 60 EXEMPLE 12
Ethyl L (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo- L 4,5-b ] quinolin-7-yl)oxy3 acétate
' XXXV
\N
10 CH2C02Et
Ce composé fut préparé à partir d'éthyl [^3- C (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl] -4-nitrophénoxy] acétate d'une manière analogue à l'Exemple 10. Le matériau obtenu 15 à partir du traitement à l'iode fut prélevé dans de l'éthanol saturé avec du chlorure d'hydrogène. Après repos pendant 2 à 12 heures, le mélange fut concentré et cristallisé à partir d'éthanol/éther pour donner sous la forme d'un sel de chlorhydrate partiellement hydraté le composé du titre, 20 P.F. 304-306°C.
Analyse : Calculé pour HCl ,0,3H20 : C, 51,09; H, 4,48; N, 12,77; H20, 1,64. Trouvé: C, 51,29; H, 4,52; N, 12,81; H20, 1,89.
RMN (DMSO-dg) : delta 1,24 (3H, t, J=7Hz, OCH^Hg) , 25 4,11 (2H, q, J=7Hz, O.CHg.CHg), 4,89 (2H, s, 0.CH2.COgEt), 7,32 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,7Hz, H aromatique en ortho de -0-CH2) , 7,47 (1H, d, J=2,7Hz, F[ aromatique en ortho de -0-CH2) , 7,77 (1H, s, aromatique en ortho de -NH.CO), et 7,93 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -0-CH2~) .
* > 61 EXEMPLE 13
Methyl 5- E(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-Ü4,5-b 1 quinolin-7-yl)oxy 1 pentanoate 5 » aXX>°
0^ H
\ 10 CH2CH2CH2CH2C02Me
Ce composé fut préparé à partir d'éthyl 5- t.3- [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl3 -4-nitrophénoxy J -pentanoate d'une manière analogue à celle de l'Exemple 11, 15 P.F. 281-282°C.
Analyse : Calculé pour ci6H17N3°4: c> 60»94î H, 5,43; N, 13,33. Trouvé: C, 60,90; H, 5,48; N, 13,28.
RMN (DMSO-dg) : delta 1,73 à 1,79 (4H, m, -0-¾.¾.¾) , 2,41 (2H, t, J=7Hz, CHg.COgCHg), 3,61 (3H, 20 s, C02CH3), 4,06 (2H, t, J = 6Hz, -0-¾) , 7,16 (1H, dd, J=9Hz, J ' =2,6Hz, aromatique en ortho de -0-) , 7,33 (1H, d, J=2,6Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,53 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.CO), 7,70 (1H, d, J = 9Hz, aromatique en méta de -0-), 10,98 (1H, s, NHCO), et 11,40 25 (1H, s, NH.CO).
EXEMPLE 14
Méthyl 5-Ç (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH
imidazo L 4,5-b Λ quinolin-7-yl)oxy 1 pentanoate 30 NOr"N \
Il \ y=o
<T I
\ CH3 CH2CH2CH?CH C0?Me 35 • i.
• * 62
Ce composé fut préparé à partir d'éthyl 5-^3- Cil-méthylé, 4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthylJ -4-nitro-phénoxyj pentanoate d'une manière analogue à celle de l'Exemple 11, P.F. 223-225°C.
5 Analyse : Calculé pour C^H^NgO^ C, 62,00; H, 5,82; N, 12,76. Trouvé: C, 61,97; H, 5,87; N, 13,08.
RMN (DMSO-dg); delta 1,73 à 1,79 (4H, m, -0-¾¾¾). 2,41 (2H, t, J=7Hz, CH2.C02H3), 3,34 (3H, s, NCH3), 3,60 (3H, s, C02CK3) , 4,06 (2H, t, J = 6Hz, -0-¾), 10 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, aromatique en ortho de -0-) , 7,29 (1H, d, J = 2,5Hz , aromatique en ortho de -0-) , 7,63 (1H, s, aromatique en ortho de NH.C0), 7,71 (1H, d, J=9,lHz, H aromatique en méta de -0-), et 11,57 (s, NH.CO).
EXEMPLE 15 15 4- C 4- Ç (2,3-dihydro-2 -oxo-lH-imidazo- t. 4,5-bl quinolin-7-oxy ^-1-oxobutyl^ morpholine
H
V .v CH2CH3CH2CN C) 25 Un mélange agité d'acide 4-L (2,3-dihydro-2-oxo-ll·^- imidazo 4,5-Jd ] quinolin-7-yl)oxy ] butyrique (2,01 g, 7 mmol) , de morpholine (0,68 g, 7,8 mmol ) et de diméthyl-formamide (60 mL) fut refroidi à -20°C , et de la triéthyl-amine (1,53 g, 2,1 mL, 15 mmol) et du diphénylphosphoryl 30 azide (2,15 g, 1,68 mL, 7,8 mmol) furent ajoutés. Le mélange fut maintenu à -20°C pendant 2 heures, réchauffé à la température ambiante et agité toute la nuit. Du dichlorométhane (200 mL) fut ajouté et le mélange fut filtré pour donner de la 4- [ 4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-ljH-imidazo-35 [ 4,5-lb ] quinolin-7-yl)oxo ] -l-oxobutyl] morpholine (2,08 g, i * V .
63 84%). Un échantillon d’analyse fut préparé par cristallisation à partir de diméthylformamide aqueux et avait un point de fusion de 274-276°C.
Analyse : Calculé pour C^g^gN^O^: 60 » 67 ; 5 H, 5,66; N, 15,72. Trouvé: C, 60,73; H, 5,70; N, 16,03.
RMN (DMSO-dg): delta 2,03 (2H, m, 0CH2CH2); 2,52 (2H, m, CH2C0), 3,47 (4H, bs, morpholine H), 3,56 (4H, bs, morpholino H), 4,09 (2H, m, 0CH2 ); 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J' = 2Hz, aromatique en- ortho de -0-), 7,34 (1H, d, J=2Hz, 10 aromatique en ortho de -0-) , 7,54 (1H, s, aromatique en ortho de NH.C0), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -0-), 11,00 (1H, s, NH), et 11,42 (1H, s, NH).
EXEMPLE 16 4- Γ(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo Ç4,5-bl quinolin-15 7-yl)oxy 1 -N-(tricyclo Γ 3.3.13,7 ldécan-7-yl)- butanamide . il /=o 20
<T H
'\;h2ch2chJnh— 25
Un mélange agité d'acide 4-[ (2,3-dihydro-2-oxo-lj^-imidazo U 4,5-Jd ^ quinolin-7-yl)oxy 3 butyrique (2,87 g, 10 mmol ) , d'adamantanamine (1,87 g, 12 mmol ) , de 30 diméthylformamide (250 mL) et de tétrahydrofuranne (65 mL) fut refroidi à -20°C. De la triéthylamine (2,12 g, 2,9 mL, 21 mmol) et du diphénylphosphoryl azide (4,16 g, 2,6 mL, 12 mmol) furent ajoutés , le mélange fut agité à -20°C pendant 2 heures et ensuite réchauffé à la température Λ *· * μ 64 ambiante. Après 18 heures, le tétrahydrofuranne fut évaporé sous vide, le résidu dilué avec du dichlorométhane (200 mL), lavé avec une solution de carbonate de sodium dilué et de l'eau. La phase organique fut séchée sur du sulfate de 5 sodium et le solvant enlevé pour donner un produit solide qui fut mis en suspension dans le méthanol et filtré pour donner du 4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-lJH-imidazo £ 4,5-b - quinolin-7-yl)oxyJ -N-(tricyclo [3.3.1J ’ ] décan-7-yl)-butanamide partiellement' hydraté (2,65 g, 63%), P.F.
10 304-306°C.
Analyse : Calculé pour C^HggN^g: C, 68,55; H, 6,71; N, 13,32. Trouvé: C, 68,34; H, 6,64; N, 13,30.
RMN (DMSO-dg) : delta 1,61 (HH,s, JH adamantyle, I, 95-2,05 (6H, m, H adamantyle+ CH^CHgO), 2,28 (2H, m, 15 CH2.C0), 4,06 (2H, t, J=6Hz, -OCJJg-), 7,18 (1H, d, J=9Hz, JH aromatique en ortho de -0-), 7,33 (2H, s, JH aromatique en ortho de -0- + NJH), 7,54 (lH,s, JH aromatique en ortho de NH.CO), 7,72 (1H, d, J=9Hz, JJ aromatique en méta de -0-), et 11,19 (2H, bs NJH).
20 EXEMPLE 17 N-cydopenty1-4- Ü(2,3-dihydro-2-oxo-lH imidazo Ç 4,5-bl quinolin-7-yl)oxy3 butanamide
N N
25 jDS:n>=° 0 \;h2ch2chJnh -/^3 30
Ce composé, P.F. > 320°C, fut préparé d'une manière analogue à l'Exemple 15 à partir de l'acide 4-p2,3-dihydro-2-oxo-lJH-imidazo L4» 5-b quinolin-7-yl) oxy ] butyrique et de cyclopentylamine.
4 I
* ff 65
Analyse : Calculé pour cigH22N4°3: C’ 64»39î H, 6,26; N, 15,81. Trouvé: C, 64,01; H, 6,18; N, 15,73.
RMN (DMSO-dg): delta 1,45 (2H, m, CHg) , 1,48 (2H, m, CH2), 1,59 (2H, m, CHg) , 1,78 (2H, m, C H 2 ) , 2,00 (2H, m, 5 -0-CH2.CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, -CHg.CONH-), 3,98 à 4,07 (3H, m, 0-CH2 et N-CH), 7,15 (1H', dd, J = 9Hz, J'=2,5Hz, ^ aromatique en ortho. de -0-), 7,32 (1H, d, J=2,5Hz, JH aromatique en ortho de -0-), 7,52 (1H, s, JH aromatique en ortho de NH.CO), 7,69 (-1Ή, d, J = 9Hz, aromatique en méta 10 de -0-), 7,82 (1H, d, J=7Hz, CO.NH-cyclopentyle), 10,97 (1H, s, NHCO) et 11,37 (1H, s, NH.CO).
EXEMPLE 18 N-cyclohexyl-4-t (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazoll 4,5-b] quinolin-7-yl)oxy] butanamide 15
N H
20 \ o \ CH2CH2CH2CNH \
Ce composé, P.F. > 320°C, fut préparé d'une façon 25 analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4- £_ (2,3-dihydro- 2-oxo-lH-imidazo [ 4,5-jî quinolin-7-yl) oxy butyrique et de cyclohexylamine.
Analÿse: Calculé pour ^20H24^4^3: 65»29· H, 6,57; N, 15,21. Trouvé: C, 65,19; H, 6,68; N, 15,38.
30 RMN (DMSO-dg): delta 1,00 à 1,80 (10H, m, CH2), I, 99 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, CHg.CÛ.NH), 3,55 (1H, m, CO.NH.CH), 4,04 (2H, t, J=6Hz, -0-CH2), 7,15 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, JH aromatique en ortho .de — 0— ), 7,31 (1H, d, J=2Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,51 (1H, 35 s, JH aromatique en ortho de NH.CO), 7,68 (1H, d, J=9Hz, 66 1 » aromatique en méta de -0-), 7,73 (1H, d, J=7Hz, CO.NH-cyclohexyle), 10,96 (1H, s, NH.CO), et 11,37 (1H, s, NH.CO).
EXEMPLE 19 N-cyclohexyl-4- [(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-5 IH-imidazo C 4,5 - b 13 quinolin-7-yloxy J butanamide ζχχ>
io / I
Û CH3 \ 8 r~\ CH2CH2CH2CNH —l > 15
Ce composé , P.F. 282-284°C, fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4-£ (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lj4-imidazo £4,5-Jd 3 quinolin-7-yl) oxy ^ butanoique et de cyclohexylamine.
20 Analyse: Calculé pour c2iH26N4°3: C’ 65»95î H> 6,85; N, 14,65. Trouvé: C, 65,87; H, 6,85; N, 14,70.
RMN (DMS0-d6/CF3C02H): delta 1,10 à 2,00 (10H, m, CH2), 2,30 (2H, m, -O-CHg.CHg), 2,76 (2H, m, CH2C0.NH), 3,57 (3H, s, N-CHg), 3,88 (1H, m, CO.NH.CH), 4,24 (2H, m, 25 -0-CH2), 7,47 (2H, m, H aromatique en ortho de -0-), 7,94 (1H, d, J = 9Hz, IH aromatique en méta de -0-) et 8,07 (2H, s, aromatique en ortho de NH.CO et de NH.CO).
« ¥ • * 67 EXEMPLE 20 N-cycloheptyl-4-L (2,3-dihydro-2-oxo-lH- imidazoC 4,5-bl quinolin-7-yl)oxy3 butanamide
5 ^ H
fry±Q
o ' - " ^ 10 \ S [\
N:h2ch2ch2cnh —l J
Ce composé, P.F. 314-316°C , fut préparé d'une 15 façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4- [J (2,3 — dihydro-2-oxo-lH-imidazo £4,5-bJ quinolin-7-yl)oxÿ]butyrique et de N_- cycloheptylamine.
Analyse : Calculé pour C2iH26^4^3: 65>95î H, 6,85; N, 14,65. Trouvé: C, 66,05; H, 6,93; N, 14,76.
20 RMN (DMSO-dg): delta 1,35 à 1,90 (12H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, CH.C0.NH), 3,75 (1H, m, NH.CH), 4,05 (2H, t, J=6Hz, -O-CHg), 7,15 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, l·! aromatique en ortho de -0-), 7,31 (1H, d, J=2,5Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,52 (1H, 25 s, aromatique en ortho de NH.CO), 7,69 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-), 7,78 (1H, d, J=8Hz, C0NH-cycloheptyle), 10,98 (1H, s, NH.CO), et 11,38, s, NH.CO).
* * i r 68 EXEMPLE 21 N-cyclohexyl-N- H4-U(2,3-dihydro- 2-oxo-lH-imidazo [ 4,5-b] quinolin-7-yl)oxy } -1-oxofautylj glycine méthyl ester.
5
N - H
10 \ S /—\ CH2CH2CH2CN—/ \ :h„coch,, 15
Ce composé obtenu sous la forme d’un hydrate partiel, P.F. 215-218°C, fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4- L (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo ^4,5-Jd J quinolin-7-yl) oxo} butyrique et 20 de N-cyclohexylglycine méthyl ester.
Analyse : Calculé pour C23H28N405, 0,25H20: C, 62,08; H, 6,46; N, 12,59; HgO, 1,01. Trouvé: C, 61,98; H, 6,24; N, 12,68; HgO, 0,94.
RMN (DMS0-dg): delta 1,05 à 1,80 (10H, m, CHg), 25 2,06 (2H, bs, -O-CHg.CHg), 2,63 (2H, m, CH2C0N), 3,64 (3H, s, C02CH[3) , 3,71 et 3,95 (2H, s, N-CH2-C02CH3, isomères rotationnels ), 4,12 (2H, m, -0-CH_2) , 4,19 (lH,s, C 0. N— CJ4 ), 7,19 1H, m, _H aromatique en ortho de -0-), 7,35 (1H, s, H aromatique en ortho de -0-), 7,56 (1H, s, aromatique 30 en ortho de NH.CO), 7,73 (1H, d, J=8,4Hz, H aromatique en méta de -0-), 11,01 (1H, s, NH.CO) et 11,43 (1H, s, NH.CO).
4 * « · 69 EXEMPLE 22 N-cycloheptyl-N-méthyl-4-ü (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo L4,5-b 1 quinolin-7-yl)oxy3 butanamide
5 H
. N . ..
0 H
10 ^ fi /-"N, CH2CH2CH2CN_/ ch3 15 Ce composé obtenu sous la forme d'un sel de chlorhydrate, P.F. 180-182°C, fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4-£ (2,3-dihydro- 2-oxo-lH-imidazo [4,5-b^ quinolin-7-yl)oxy^ butyrique et de IN-méthylcycloheptylamine.
20 Analyse : Calculé pour C22H28N4°3 C’ 61»03; H, 6,75; N, 12,94. Trouvé: C, 60,70; H, 6,81; N, 13,06.
RMN (DMSO-dg): delta 1,44-1,65 (12H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,44 à 2,52 (2H, m, CH2C0N) , 2,68 et 2,80 (3H, s, N-CFLj, isomères rotationnels), 25 3,81 et 4,46 (1H, s, CÛ.N-CH^ isomère rotationnel), 4,08 (2H, m, -0CJH2) , 7,22 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,41 (1H, s, H aromatique en ortho de -0-), 7,66 (1H, s, IH aromatique en ortho de NH.CO), 7,79 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -0-) et 11,30 (1H, s, 30 NH.CO).
A « t- Ψ 70 EXEMPLE 23 N-cycloheptyl-4- Ç(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-IH-imidazo [~4.5-b Ί quinolin-7-yl)oxy ] -N-méthylbutanamide
\=zO
/ . CH3 10 \ \ Ώ r~\
X CH2CH2CH2CN J
CH3 15
Ce composé, P.F. 234,5-236,5°C, fut préparé d'une façon analogue I l'Exemple 15 I partir d'acide 4- C(2,3— dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo C4,5 — Jb quinolin-7-yl) -oxy] butanoïque et de N-méthylcycloheptylamino.
2o Analyse : Calculé pour ^23^30^4^3' H, 7,37; N, 13,65. Trouvé: C, 66,93; H, 7,33; N, 13,90.
RMN (DMSO-dg): delta 1,50 à 1,75 (12H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,42 à 2,54 (2H, m, CH2.C0.N), 2,68 et 2,81 (3H, s, N-CjH3, isomères rotationnels), 25 3,34 (3H, s, NH.C0.NCH3), 3,80 et 4,45 (1H, m, CO.N-CH, isomères rotationnels) , 4,08. (2H, m, -O-CHg), 7,18 (1H, dd, J = 9Hz, J = 2,5Hz, h[ aromatique en ortho de -0-), 7,29 (1H, d, J=2,6Hz, aromatique en ortho de -0), 7,64 (1H, s, jH aromatique en ortho de NH.CO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, 30 aromatique en méta de -0-) , et 11,58 (1H, s, NH.CO).
* * * * 71 EXEMPLE 24 1- H 4- C (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo Γ 4,5-bl - quinolin-7-yl)oxy] -l-oxobutyll pipéridine 5 » · io \ î\r~\ ^CHjCHjCHjCN > 15 Ce composé, P.F. 284,5-285,5°C, fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4- £(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo £4,5-b£J quinolin-7-yl)oxy j -butyrique et de pipéridine.
Analyse : Calculé pour CigH22N4°3: C' 64>39! 20 H, 6,26; N, 15,81. Trouvé: C, 64,19; H, 6,33; N, 16,05.
RMN (DMSO-dg): delta 1,41 à 1,56 (6H, m, Ciy , 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,49 (2H, t, J=7Hz, CH2.C0.N), 3,37 à 3,45 (4H, m, CH2.N-CH2) , 4,08 (2H, t, J = 6Hz, -0-¾). 7,16 (1H, dd, J = 9Hz, J'=2Hz, aromatique en 25 ortho de -0-) , 7,33 (1H, d, J = 2Hz, Ht aromatique en ortho de — 0 — ) , 7,52 (1H, s, aromatique en ortho de NH.CO), 7,69 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-), 10,96 (1H, s, NH.CO) et 11,38 (1H, s, NH.CO).
« » * fc 72 EXEMPLE 25 1- Ç 4- \î (2,3-dihydro-l-n)éthyl-2-oxo-lH-imidazo- L 4,5-bl quinolin-7-yl)oxyl -1-oxobutylH pipéridine 5 /TX/Nx jj 0 . k
10 ch2ch2chJQ
Ce composé, P.F. 215-217°C, fut préparé d'une 15 manière analogue à l'Exemple 15 à partir de l'acide 4- [ (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo IT4,5-bl -quinolin-7-yl)oxyl butanoique et de pipéridine.
Analyse : Calculé pour ^gH^N^O^: C, 65,20 ; H, 6,57; N, 15,21. trouvé: C, 65,19; H, 6,57; N, 15,18.
20 RMN (DMSO-dg) : delta 1,40 à 1,70 (6H, m, CHg), 2,02 (2H, m, -O-CHg.CHg), 2,49 (2H, t, J=7Hz, CH2.C0.N), 3,34 (3H, s, N-CH3), 3,42 (4H, bs, CH2.N-CH2), 4,09 (2H, t, J= Hz, -0-CH2), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,28 (1H, d, J=2Hz, H 25 aromatique en ortho de -0-), 7,59 (1H, s, IH aromatique en ortho de NH.C0), 7,71 (1H, d, J=9Hz, IH aromatique en méta de -0-) et 11,49 (1H, s, NH.CO).
« I · 73 EXEMPLE 26 1- Γ 4- C (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazoI 4,5-b 1 - quinolin-7-yl)oxy 1 -1-oxobutylJ -4-phénylpipérazine
5 m H
i^YVv '''CH CH CH c/ \l—-l· \\
2 2 2 Y_^/ \^J
Ce composé, P.F. 277-279°C, obtenu sous la forme 15 d'un solvat de diméthylformamide fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4-£, (2,3-dihydro-2-oxo-lJJ-imidazo ^4,5-J) "] quinolin-7-yl) oxy ^ butyrique et de 4-phénylpipérazine.
Analyse : Calculé pour ^^Η^Ν,-Ο^, 0,15 C^H^NO: 20 C, 66,37; H, 5,93; N, 16,30. Trouvé: C, 66,13; H, 5,92; N, 16,26.
RMN (OMSO-dg) : delta 2,04 (2H, q, J = 7Hz, -0-CH2.CH2), 2,57 (2H, t, J=7Hz, CH2.C0.N) , 3,09 (4H, bs, CH2.N-CH2), 3,60 (4H, bs, CHg), 4,10 (2H, t, J=6Hz, -O-CHg), 25 6,82 (1H, t, J=7Hz, JJ aromatique en para de N), 6,95 (2H, d, J = 8Hz, JJ aromatique en ortho de N), 7,15 à 7,24 (3H, m, 2 JJ aromatiques en méta de N et 1 H aromatique en ortho de — 0-) , 7,34 (1H, d, J = 2,7Hz, JJ aromatique en ortho de -0-), 7,51 (1H, s, JJ aromatique en ortho de N JH. C0), 7,69 (1H, d, 30 J=9Hz, JJ aromatique en méta de -0-), 10,96 (1H, s, NJJ.CO), et 11,35 (1H, s, NJJ.CO) .
* * * t- 74 EXEMPLE 27 N-cyclohexyl-5- [ (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo [ 4,5-b J quinolin-7-yl) oxy -N-méthyl-pentanamide 5 jQq>° 10 \ CH3 \ B /-\ CH2CH2CH2CH2CN—/ \ CH3 15
Ce composé obtenu sous la forme d'un hydrate partiel, P.F. 19Q-192°C, fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 5-£ (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo C4,51 quinolin-7-yl)oxy^ pentanoïque 20 et de N-méthylcyclohexylamine.
Analyse : Calculé pour , Ο,ΙΗ,,Ο: C, 67,00; H, 7,38; N, 13,59; H20, 0,44. Trouvé: C, 66,60; H, 7,37; N, 13,58; H20, 0,04.
RMN (0MS0-d6): delta 1,00 à 1,90 (14H, m, CHg), 25 2,35 (2H, m, CHg.CO.N), 2,68 et 2,79 (3H, s, N-CH3, isomères rotationnels), 3,34 (3H, s, NH. CO. NC_H3) , 3,63 et 4,29 (1H, m, N-CJH, isomères rotationnels), 4,07 (2H, m, -0-¾). 7,16 (1H, dd, J = 9Hz, J'=2,4Hz, F[ aromatique en ortho de -0-) , 7,28 (1H, d, J=2,4Hz, aromatique en ortho 30 de -0-) , 7,62 (1H, s, jH aromatique en ortho de NH.CO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-), et 16,32 (1H, s, NH.CO).
I *
* I
75 EXEMPLE 28 N-cycloheptyl-5-L (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo- lH-imidazo £4,5-bl quinolin-7-yl)oxyl N-méthyl- pentanamide 5
θ' GH
10 \
CH2CH2CH2CH2CN __/ N
CH3 15
Ce composé obtenu sous la forme d'un hydrate partiel, P.F. 183-185°C, fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 5-t (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo \_ 4,5-jD quinolin-7-yl) oxy ]| pentanoïque 20 et de N-méthylcycloheptylamine.
Analyse : Calculé pour c24H32N403 , 0,1H20: C, 67,62; H, 7,62; N, 13,15; H20, 0,42. Trouvé: C, 67,48; H, 7,52; N, 13,22; HgO, 0,37.
RMN (DMSO-dg): delta 1,40 à 1,95 (16H, m, CHg), 25 2,32 et 2,43 (2H, t, J=7Hz, CH^.CO.N, isomères rotationnels), 2,67 et 2,79 93H, s, N-CH3, isomères rotationnels), 3,35 (3H, s, NH. C0. NCJHg) , 3,79 et 4,48 (1H, m, N — CJT, isomères rotationnels), 4,05 (2H, m, -O-CHg), 7,16 (1H, d, J=9Hz, IH aromatique en ortho de -0-), 7,25 (1H, d, J=l,5Hz, 30 aromatique en ortho de -0-), 7,57 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.C0) , 7,73 (1H, d, J = 9Hz, aromatique en méta de -0-) et 11,61 (1H, s, NjH.CO).
* · 76 EXEMPLE 29
Ethyl 1- Ç 4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-C 4,5-bj quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutylJ -4-pipéridinecarboxylate 5
m H
L M Wo 1° °
N. O / O
X CH2CH2CH2CN_^-COCH2CH3 15 Ce composé, P,F. 251-253°C, fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 15 à partir d'acide 4-t (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazot 4,5-_b quinolin-7-yl)oxy3 butyrique et d'éthyl 4-pipéridinecarboxylate.
Analyse : Calculé pour 61,96; 20 H, 6,15; N, 13,14. Trouvé: C, 61,78; H, 6,13; N, 13,10.
RMN (DMSO-dg) : delta 1,18 (3H, t, J=7Hz, O.CH2.CH3), 1,35 à 1,90 (7H, m, CH2 du noyau ), 2,02 (2H, m, 0-CH2.CH2), 2,50 (2H, m, CHg.CO.N), 2,74 et 3,10 (2H, t, J = 12Hz, un de chaque CHLj-N.CH_2), 3,88 et 4,31 25 (2H, d, J = 12Hz, un de chaque CHg-N.Cji,), 4,03 à 4,09 (4H, m, 0CH2), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, H aromatique en ortho de -0-) , 7,33 (lH,d, J=2Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,53 (1H, s, aromatique en ortho de NH.CO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, H_ aromatique en méta de -0-) , 10,95 (1H, s, 30 NH.CO) et 11,37 (1H, s, NH.CO).
» % » 4 77 EXEMPLE 30 N-cyclohexyl-N-méthyl-4-E (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo L4,5-bjquinolin-7-yl)oxy ] butanamide
5 N H
rir 'VA
10 0 CH2CH2CH2C —N—/ \ ch3
Une solution d'hydrate de 5- t (^5- L 3- £ £ (cyclohexyl) - 15 méthylamino 1-carbonyl3 propoxy3 -2-nitrophényl^ méthylène^ - imidazolidine-2,4-dione (19,5 g, 45 mmol ) dans du diméthyl- 2 formamide (500 mL) fut hydrogénée à 4,2 kg/cm sur du palladium 10% sur charbon (2 g) dans un appareil d'hydrogénation basse pression. Après 18 heures, le mélange fut 20 filtré sur de ïa terre d'infusoires et le solvant enlevé sous vide.
Le résidu fut dissous dans du méthanol au reflux (400 mL) et de l'iode (10 g, 39 mmol ) fut ajouté par fractions pendant 15 minutes. Le mélange fut soumis au reflux pendant 15 minutes, concentré sous vide jusqu'à environ 75 mL et 25 dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% (environ 400 mÜ, pour donner un précipité de couleur kaki .
Une cristallisation à partir d'acétate d'éthyle a donné le produit du titre (5 g, 28%) qui fut dissous dans du chlorure d'hydrogène 10% dans le méthanol et précipité 30 par l'addition de diéthyléther pour donner du chlorhydrate de N-cyclohexyl-N-méthyl-4-£ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-L 4 » 5-b 1 quinolin-7-yl)-oxy butanamide partiellement hydraté (4,78 g, 87%) , P.F, 198-201°C.
Analyse : Calculé pour C2^H2gN403,HCl,0,4H20: A « • t 78 C, 59,19; H, 6,58; N, 13,15; 1^0, 1,69. Trouvé: C, 59,27; H, 6,42; N, 12,91; HgO, 1,44.
RMN (DMSO-dg): delta 0,80 à 2,30 (12H, m, -CHg-), 2,55 (2H, m, -CHgCO), 2,72 et 2,83 (3H, singlets, N-CHg), 5 3,65 (1H, m, NCH), 4,12 (2H, t, J=6Hz, OCHg), 7,26 (1H, dd, J = 9Hz, J'=3Hz, aromatique en ortho de -0-) , 7,48 (1H, d, J = 3Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,81 (1H, s, aromatique en ortho de NH.CO), 7,96 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -Ö-), 10,55 (1H, bs, NH) et 11,68 10 (1H, bs, NH).
EXEMPLE 31 N-cyclohexyl-N-méthyl-4- I (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo l 4,5-b^ quinolin-7-yll oxol -butanamide
15 ^ H
20 fl /—\ CH2CH2CH2C-N—/ \ ch3 25 Une solution de N-cyclohexyl-N-méthyl-4-£3-£(l- méthyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyll -4-nitro- phénoxy3 butanamide (9,5 g, 21 mmol) dans du diméthyl- 2 formamide (250 mL) fut hydrogénée à 4,2 kg/cm sur du palladium 10% sur charbon (1 g), dans un appareil d’hydrogé-30 nation basse pression. Après 18 heures, du catalyseur supplémentaire (0,5 g) fut ajouté et l'hydrogénation a continué pendant 23 heures supplémentaires. Le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires, le solvant enlevé sous vide et le résidu dissous dans du méthanol(200 mL). De l'iode (5 g) 35 fut ajouté en petites fractions pendant 5 minutes et le 79 * * mélange fut soumis au reflux pendant 10 minutes avant d'être concentré jusqu'à environ 50 mL. Le mélange fut dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% (100 mL) et une solution de carbonate de sodium 10% (100 mL) et extràit 5 avec du dichlorométhane pour donner un solide qui fut dissous dans du dichlorométhane, filtré et dilué avec du diéthyléther pour précipiter du N-(cyclohexyl)-N-méthyl-4-£ (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo £4,5-6^ quinolin-7-yl)oxyj butanamide partiellement hydraté (4,5 g, 53%), 10 p.F. 218-220°C.
Analyse: Calculé pour ^22Η28Ν4°3’ 0,4H20: C, 65,46; H, 7,19; N, 13,88; H20, 1,79. Trouvé; C, 65,07; H, 6,87; N, 13,74; H20, 0,58.
RMN (DMSO-dg): delta 1,00 à 2,35 (12H, m, -CHg-), 15 2,55 (2H, m.CHg.CO), 2,80 et 2,86 (3H, singlets, NCH3 de chaîne latérale), 3,40 (3H, s, NCHg du noyau), 4,12 (3H, t, J = 6Hz, 0-CH^) , 7,06 à 7,26 (2H, m, Hl aromatique en ortho de -0-), 7,30 (1H, s, H[ aromatique en ortho de NH.C0) et 7,81 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-).
20 EXEMPLE 32 N-cyclohexyl-N-méthyl-5-^ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo t-4,5-bl quinolin-7-yl)oxol pentanamide 25 JU il / ^ /=°
/ H
\ 0 30 ch2ch2ch2ch2cn-^ ^ ch3
Ce composé obtenu sous la forme d'un hydrate partiel, P.F. 207-210°C, fut préparé d'une façon analogue à Λ k * * 80 l'Exemple 30 à partir de N-cyclohexyl-N-méthyl-5*(_3-C (2»4-dioxoimidazolidin-5-ylidène) méthyl^ -4-nitrophénoxy] -pentanamide.
Analyse: Calculé pour ^22^28^4^3 : 5 C, 66,31; H, 7,14; N, 14,06; HgO, 0,50. Trouvé: C, 65,92; H, 7,03; N, 14,10; H20; 0,13.
RMN (DMSO-dg) : delta 1,29 à 1,79 (14H, m, CHg), 2,35 à 2,41 (2H, m, CH2C0), 2,68 et 2,79 (3H, s, N-CH3, isomères rotationnels),'3,60 et 4,27 (1H, m, CO.N-CjH, 10 isomères rotationnels), 4,07 (2H, m, -O-C^)» 7,15 (1H, d, J 9Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,33 (1H, s, aromatique en ortho de -0-), 7,52 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.CO), 7,70 (1H, d, J=9Hz, H_ aromatique en méta de -0-), 10,95 (1H, s, NH.CO) et 11,36 (1H, s, NH.CO).
15 EXEMPLE 33 N-cycloheptyl-N-méthyl-5-£ (2,3-dihydro-2-oxo- IH-imidazo L 4,5-b1 quinolin-7-yl)oxy ) pentanamide
^ M H
20 ί V=0 °\ s p CH3
Ce composé obtenu sous la forme d'un hydrate partiel, P.F. 189-191°C, fut préparé d'une façon analogue à 30 l'Exemple 30 à partir du N-cycloheptyl-N^méthyl-5-[L-4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)méthylène^] phénoxy^ -pentanamide.
Analyse : Calculé pour C23H30N4°3» 0»15H2°: C, 66,85; H, 7,39; N, 13,56; H20, 0,65. Trouvé: C, 66,64; 35 H, 7,31. N, 13,50; HgO, 0,56.
» * ► 81 RMN (DMSO-dg): delta 1,30 à 1,85 (16H, m, CH2), 2.32 et 2,44 (2H, t, Cl^CON, isomères rotationnels), 2,65 et 2,79 (3H, s, N-CH^, isomères rotationnels), 3,77 et 4,43 (1H, m, N-CH, isomères rotationnels), 4,06 (2H, m, 5 -O-CHg), 7,15 (1H, d, J=9Hz, ^ aromatique en ortho de -0-), 7.32 (1H, s, 11 aromatique en ortho de — 0-) , 7,51 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.CO), 7,68 (1H, d, J=9Hz, jH aromatique en méta de -0-), 10,96 (1H, s, NjH. CO) .et 11,36 (1H, s, NH.CO). *' 10 EXEMPLE 34 7- Ç (2-diéthylamino)éthoxy3 -1,3-dihydro-2H-imidazo [ 4,5-bl quinolin-2-one ρο>· \ CH0—CH„—N —CH9CHq 20 2 2 j 2 3 ch2ch3
Une solution de 5-î [5-C (2-diéthylamino) éthoxy -2-nitrophényl^méthylène } -2,4-imidazolidinedione (7 g, 20 mmol), 25 dans du diméthylformamide (130 mL) fut hydrogénée à 4,2 kg/cm sur du palladium 10% sur charbon (0,7 g) dans un appareil d'hydrogénation basse pression. Après 22 heures, le mélange fut filtré sur delà terre d'infusoires, le solvant évaporé et le résidu dissous dans du méthanol au reflux (100 mL).
30 De l'iode (5,12 g, 20 mmol ) fut ajouté par fractions pendant 5 minutes, le mélange fut soumis au reflux pendant 30 minutes et ensuite concentré sous vide jusqu'à environ 50 mL.
Une solution de thiosulfate de sodium 10% (environ 200 mL) et une solution de carbonate de sodium 10% (jusqu'à la 35 neutralité) furent ajoutées et le mélange fut agité pendant * « * Il 82 20 minutes avant d'être filtré. Le produit solide recueilli (2,2 g, 37%)fut dissous dans du chlorure d'hydrogène 10% dans le méthanol. Une addition de diéthyléther a précipité l'hémihydrate de dihydrochlorure de 7- [, (2-diéthylamino)-5 éthoxy } -1,3-dihydro-2H-imidazo C4,5-j3 ] quinolin-2-one (2,20 g, 79%), P.F. 250-255°C (décomposition).
Analyse : Calculé pour cißH20N4°2 >2HC1 »O.OHgO: C, 50,28; H, 6,07; N, 14,66; H20, 2,36. Trouvé: C, 50,18; H, 6,04; N, 14,57.
10 RMN (DMSO-dg): delta 1,33 (6H, bs, (CH2CH2CH3)2), 3,28 (4H, bs, N-(Ch2CH3)2), 3,60 (2H, bs, N-CH2CH20), 4,57 (2H, bs, OCl·^,), 7,29 (1H, d, J=8Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,54 (1H, s, aromatique en ortho de -0-), 7,75 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.CO), 15 7,90 (1H, d, J = 8Hz, aromatique en méta de -0-).
EXEMPLE 35 7-1 4-(phénylsulfonyl)butoxy 2 -1,3-dihydro-2H-imidazo C4,5-b1 quinolin-2-one 20 Yv VV_ 25 \ 0 -
Une solution de 5-££(2-nitro-5- \^4-(phénylsulfonyl)- butoxy 3 phényl^j méthylène -2,4-imidazolidinedione (4,12 g, 9,1 mmol) dans du diméthylformamide (125 mL), fut hydrogénée 2 à 4,2 kg/cm sur du palladium 10% sur charbon (1,25 g) dans un appareil d’hydrogénation basse pression. Après 18 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'-infusoires 35 ie solvant fut évaporé et le résidu dissous dans du • < * t 83 diméthylformamide (125 mL) et resoumis à l'hydrogénation sur du palladium 10% sur charbon(1,2g) ; Après 4 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires, concentré sous vide et le résidu dissous dans du méthanol au reflux (150 mL).
5 De l'iode (2,35 g, 9 mmol) fut ajouté et le mélange soumis au reflux pendant 1 heure, refroidi et dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% et une solution de carbonate de potassium 10%. Le mélange fut agité pendant 10 minutes, filtré et le produit solide lavé avec de l'eau 10 et séché à 90°C sous vide. Une cristallisation à partir d'acétonitrile/diméthylformamide/eau a donné de la 7- [ 4-(phénylsulfonyl)butoxy j -1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b^j-quinolin-2-one sous la forme d'un hydrate partiel (1,90 g, 51%), P.F. 258°C (décomposition).
15 Analyse : Calculé pour ^20^19N3^4S "*90> H, 4,88; N, 10,48; HgO, 0,90. Trouvé: C, 59,62; H, 4,79; N, 10,14; H20, 0,61.
RMN (DMS0-dg) delta 1,65 à 2,00 (4H, m, CH2), 3,42 (2 H, t, J = 8Hz, CH2.S02Ph), 4,03 (2H, t, J = 5,5Hz, 20 -0-CH,,-) , 7,09 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, H aromatique en ortho de -Q-), 7,29 (1H, d, J=2Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,48 (1H, s, H aromatique en ortho de -NH.C0-), 7,50 à 8,10 (6H, H aromatique), 10,94 (1H, bs, Nl·!) et 11,35 (1H, s, NH).
» 4 » » 84 EXEMPLE 36 7- [,4-(l-cyclohexyl-lH-tétrazol-5-yl)butoxy 1 - 1,3-dihydro-2H-imidazo [ 4,5-b] quinolin-2-one 5 H , ßCC>° ό 15
Une solution de 5- [T 5- C 4-(1-cyclohexyl-lH-tétrazol- 5-yl)butoxy] -2-nitrophénylJ méthylène-2,4-imidazolidinedione (12 g, 26 mmol) dans du diméthylformamide (200mL) fut 2 hydrogénée à 3,85 kg/cm sur du palladium 10% sur charbon 20 (1,2 g) dans un appareil d'hydrogénation basse pression.
Après 40 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires, le solvant évaporé et le résidu mis en suspension dans du méthanol au reflux. De l'iode (6,69 g, 26 mmol) fut ajouté par fractions pendant 4 minutes, le reflux a continué 25 pendant 10 minutes , et la mélange fut ensuite concentré sous vide jusqu'à approximativement 70 mL. Une solution de thiosulfate de sodium 10% et une solution de carbonate de sodium 10% furent ajoutées , le mélange fut agité pendant 5 minutes et un produit solide fut enlevé par filtration, 30 lavé à l'eau et séché à l'air. Le produit obtenu fut dissous dans du diméthylformamide chaud et de l'eau fut ajoutée pour provoquer la précipitation d'un produit solide (4,80 g) qui fut dissous dans du chlorure d'hydrogène 10% dans le méthanol. Le méthanol fut enlevé et le résidu cristallisé 85 * > à partir de l'éthanol pour donner le sel de chlorhydrate de 7- [*4-(l-cyclohexyl-lH^tötrazol-S-yl)-butoxy ]-1,3-dihydro-2H-imidazo [ 4,5-b] quinolin-2-one (2,16 g, 18% global), P.F. 288-291°C.
5 Analyse : Calculé pour C21H25N7°2 >HCI » 56>82> H, 5,91; N, 22,09, Trouvé: C, 56,81; H, 5,85; N, 22,06.
RMN (DMSO-dg): delta 1,10 à 2,10 (14H, m, CHg), 3,03 (2H, t, J=7Hz, CH2~C=N), 4,15 (2H, bs, 0CH2), 4,46 (1H, m, IN-CHj , 7,26 (1H, dd, J=9Hz, J'=3Hz, H aromatique en ortho 10 de -0-), 7,47 (1H, d, J=3Hz, aromatique en ortho de -0-) , 7,77 (1H, s, aromatique en ortho de NH.C0) , 7,92 (1H, d, J=9Hz, aromatique en méta de -0-) , 11,59 (3H, m, NH + H+) .
EXEMPLE 37 7-(2-éthoxyéthoxy)-1,3-dihydro 15 2H-imidazo [.4,5-b3 quinolin-2-one
H
20 / H
\ /'"N
CH2 0-CH2CH3 25 Une solution de 5-£ C.5-(2-éthoxyéthoxy)-2-nitro- phényll méthylène] -2,4-imidazolidinedione (10,60 g, 33 mmol) dans du diméthylformamide (120 mL) fut hydrogénée sur du 2 palladium 10% sur charbon (1 g) à 3,5 kg/cm dans un appareil d'hydrogénation basse pression. Après 23 heures, 30 le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires et le solvant évaporé pour laisser un produit solide qui fut mis en suspension dans du méthanol au reflux (200 mL) et traité avec de l'iode (8,38 g, 33 mmol ) ajouté par fractions.
Après 15 minutes, le mélange fut concentré jusqu'à environ 35 50 mL et dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% « * * » 86 et une solution de carbonate de dosium 10%. Le mélange fut agité pendant 15 minutes et le produit solide enlevé par filtration , lavé à l'eau et séché à l'air avant d'être dissous dans une solution de chlorure d'hydrogène 10% 5 dans du méthanol. L'addition de diéthyléther a précipité le chlorhydrate de 7-(2-éthoxyéthoxy)-1,3-dihydro-2jH-imidazo ^4,5-b") quinolin-2-one (4,52 g, 56%), P.F. 290-293°C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C^H^gNgOg, HCl : C, 54,29; 10 H, 5,21; N, 13,57. Trouvé: C, 54,41; H, 5,23; N, 13,65.
RMN (DMSO-dg): delta 1,16 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 3,54 (2H, q, J=7Hz, OC^CHg) , 3,77 (2H, bs, OCH2), 4,19 (2H, bs, -O-CjHg aromatique), 7,31 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatique en ortho de -0-), 7,50 (lH,d,J=2Hz, f) aromatique 15 en ortho de -0-), 7,86 (1H, s, aromatique de NH.CO), et 7,97 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-).
EXEMPLE 38 l,3-dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)- 2H~imidazo [4,5-b 1 quinolin-2-one
20 H
.N.
25 ÎÎN\h2-CH2-CH20H
Une solution de 5-ΓΓ -2-nitro-5-C 3- C(tétrahydro- 2j4-pyran-2-yl)oxy3 propoxyl phényll méthylène 1-2,4- 30 imidazolidinedione (19,14 g, 49 mmol) dans du diméthyl- formamide (150 mL) , fut hydrogénée sur du palladium 10% sur 2 charbon (2 g) à 3,5 kg/cm dans un appareil d'hydrogénation basse pression. Après 23 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires et concentré sous vide. Le produit solide 35 jaune résultant fut dissous dans du méthanol au reflu-x (300 mL) 87 * > et de l'iode (11,74 g, 49 mmol ) fut ajouté par fractions. Après 15 minutes, le mélange fut concentré jusqu'à sec et le résidu dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% et une solution de carbonate de sodium 10%.
5 Le produit solide fut enlevé par filtration, lavé avec de l'eau et séché à l'air. Une cristallisation à partir de diméthylformamide aqueux a donné la 1,3-dihydro-7-(3-hydroxy-propoxy)-2H-imidazo [ 4,5-b^ 1 quinolin-2-one (4,22 g, 33%) , P.F. 343-345°C (décomposition).
10 Analyse : Calculé pour C^H^N^O^: q, 60,23; H, 5,06; N, 16,21. Trouvé: C, 60,25; H, 5,08; N, 15,84.
RMN (DMS0-dg): delta 1,96 (2H, quintet , J=6Hz, 0CH2CH2CH20H), 3,64 (2H, t, J=6Hz, CHgOH), 4,15 (2H, t, J = 6Hz, 0-CH2 aromatique), 4,68 (1H, bs, 0JH ) , 7,18 (1H, dd, 15 J = 8Hz, J'=2,5Hz, H_ aromatique en ortho de -0-) , 7,35 (1H, d, J=2,5Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,56 (1H, s, jH aromatique en ortho de -NC0). et 7,71 (1H, d, J = 8Hz, H aromatique en méta de -0-).
EXEMPLE 39 20 1,3-dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H- imidazo f4,5-b 3 quinolin-2-one
^ N H
f il I >=°
25 H
0 NSNn‘CH2CH2CH2Ç-CH3 0 30
Une solution de 5-C£ 5-L 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)propoxy! -2-nitrophényl! méthylène! -2,4-imidazolidine-dione (34,7 g, 92 mmol ), dans du diméthylformamide (500 mL) 35 fut hydrogénée sur du palladium 10% sur charbon (3,5 g) à ft * t \ 88 2 14 kg/cm dans un appareil d'hydrogénation basse pression. Après 18 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires et concentré sous vide pour donner un produit solide beige qui fut mis en suspension dans du 5 méthanol (500 mL) au reflux. De l'iode (23,3 g, 92 mmol) fut ajouté par fractions et le mélange fut chauffé au reflux pendant 30 minutes supplémentaires avant d'être refroidi et dilué avec une solution de thiosulfate de sodium 10% (230 mL) et une solution de carbonate de sodium 10% (75 mL). Le 10 mélange fut concentré jusqu'à un volume d'approximativement 400 mL, le précipité fut obtenu après filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à une température de 70°C pour donner la 1,3-dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazoΓ 4,5-b 1 -quinolin-2-one (22,1 g, 84%). Un échantillon d'analyse 15 fut préparé par cristallisation d'une fraction de 10 g à partir de diméthylformamide aqueux pour donner 7,8 g de matériau pur qui avait un point de fusion de 294-296°C (décomposition).
Analyse : Calculé pour C, 63,15; 20 H, 5,30; N, 14,73. Trouvé: C, 62,69; H, 5,09; N, 14,44.
RMN (DMS0-dg): delta 1,97 (2H, quintet, J=7Hz, -CH2CH2C0), 2,14 (3H,s, CHLj.CO), 2,64 (2H, t, J=7Hz, CHgCO), 4,83 (2H, t, J=7Hz, 0CjJ2), 7,15 (1H, d, J = 9Hz, Jd aromatique en ortho de -0-), 7,31 (1H, s, IH aromatique en ortho de -0-) , 25 7,53 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.C0) et 7,70 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-).
s « * » 89 EXEMPLE 40 1,3-dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo t.4,5-bl quinolin-2-one
5 H
(fv rv 0 - 10 NXxCH2CH2CH2CHCH3
OH
Du borhydrure de sodium (1 g, 26 mmol ) fut ajouté par fractions à une suspension agitée de 1,3-dihydro-7-(4-15 oxopentoxy)-2j^-imidazo [ 4,5-b 1 quinolin-2-one (3,70 g, 13 mmol ) dans du méthanol (85 mL ) et du diméthylformamide (85 mL). Le mélange fut agité à la température ambiante pendant 3 heures et ensuite le solvant enlevé sous vide. L'huile résiduelle fut triturée avec de l'eau (50 mL) et 20 le matériau solide fut enlevé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. Une cristallisation à partir de diméthylformamide aqueux suivie par une trituration avec du méthanol a donné la 1,3-dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo[4,5-bl-quinolin-2-one (3,20 g, 86%), P.F. 301-303°C.
25 Analyse : Calculé pour ci5Hi7N3°3: 0, 62,71; H, 5,96; N, 14,62. Trouvé: C, 62,76; H, 5,67; N, 14,67.
RMN (DMSO-dg): delta 1,14 (3H, d, J=6Hz, CH0H.CH3), 1,53 (2H, m, CH2), 1,70 à 2,00 (2H, m, CH2), 3,76 (1H, m, CjHOH), 4,05 (2H, t, J = 6Hz, "0-CH^ aromatique), 30 4,58 (1H, bs, OHj , 7,20 (1H, d, J=9Hz, H^ aromatique en ortho de -0-), 7,34 (1H, s, H aromatique en ortho de -0-), 7,60 (1H, s, aromatique en ortho de NH.C0), et 7,75 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-).
4 #·
t J
90 EXEMPLE 1 l,3-dihydro-7-lIll3-(l-méthyléthyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl3 méthoxyl -2H-imidazoC 4,5-bl -quinolin-2-one 5
cDOc ' H
10 o ^"Tl /-a Y^ch3 15 °
Une solution de 5-t C-5-C L £3-(1-méthyléthyl)-2-oxo- oxazolidin-5- yi] métbyl] oxy] -2-nitrophényl] méthylène] - 2,4-imidazolidinedione (8,80 g, 22mmol ) dans du diméthyl- 2 20 formamide (150 mL) fut hydrogénée à 4,2 kg/cm sur du palladium 10% sur charbon (0,88 g) dans un appareil d'hydrogénation basse pression. Après 21 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires et le solvant fut évaporé sous’vide à environ 40°C pour laisser un produit solide formant une 25 mousse . Du méthanol (180 mL) fut ajouté, le mélange fut chauffé au reflux et de l'iode (5,72 g, 22 mmol ) fut ajouté par fractions pendant 15 minutes. Après reflux pendant 15 minutes supplémentaires, le mélange fut concentré jusqu'à environ 50 mL et dilué avec une solution de sulfate de 30 sosium 10% et une solution de carbonate de potassium 10%.
Un produit solide gris fut recueilli après filtration, lavé à l'eau et séché à l'air pour donner 4,18 g, 54% de produit. Trois récoltes supplémentaires s'élevant à 3,41 g, 46%, furent recueillies subséquemment. Un échantillon d'analyse 35 fut purifié par dissolution de 2 g dans de l'acide • ♦ « » 91 chlorhydrique 10% dans le méthanol. L'addition de diéthyléther a donné le chlorhydrate de l,3-dihydro-7-CC3-(l-méthyléthyl)- 2-oxo-5-oxazolidinyl^ méthoxy 3 -2H-imidazo [ 4,5-b 1 quinolin- 2-one (1,1 g, 50%), P.F. 264-266°C.
5 Analyse: Calculé pour C17H18N404>HCl : C, 53,90; H, 5,06; N, 14,80. Trouvé: C, 53,60; H, 5,12; N, 14,68.
RMN (DMS0-dg): Delta 1,16 et 1,18 (6H, d, J=7Hz, CH.(CH3)2), 3,44 (1H, dd, J=8,5Hz, J'=6Hz un de N-CH2 ), 3,72 (1H, t, J=9Hz, un de N-CH2 ), 3,95 (1H, septuplet, 10 J=7Hz, NCH(CH3)2), 4,15 à 4,40 (2H, m, 0CH2), 4,97 (1H, m, C]i.0C0), 2,28 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, H aromatique en ortho de -0-), 7,52 (1H, d, J=2Hz, aromatique en ortho de -0-) , 7,79 (1H, s, aromatique en ortho de NH.CO), 7,94 (1H, d, J=9Hz, H aromatique en méta de -0-).
15 EXEMPLE 42 7-[T3-(l,l-diméthyl)-2-oxooxazolidin-5-yl 1 -méthoxy3 -lH-imidazo Ç4,5-b3 quinolin-2(3H)-one \v-n.
20 | | V-n
Z" " H
25 f"3
0 N — C =—CH
V i 3 0 ch3 30 Ce composé, P.F. 257-260°C (déc.) , obtenu sous la forme d'un sel de chlorhydrate partiellement hydraté fut préparé d'une manière analogue à l'Exemple 41 à partir de la 5-£ £ 5-|l[ 3-(l, 1-diméthyléthyl)-2-oxooxazolidin-5-yl ] -méthoxy] -2-nitrophényl] méthylène^ imidazolidine-2,4-dione.
A * * » 92
Analyse : Calculé pour C18H20N404’ HC1»°»2H20: C, 54,54; H, 5,45; N, 14,14; h^O, 0,91. Trouvé : C, 54,40; H, 5,31; N, 14,05; HgO, 1,21.
RMN (DMSO-dg) : delta 1,37 (9H, s, C(CH3)3 ), 5 3,56 (1H, t, J = 7Hz·, N-CHg), 3,84 (1H, t, J = 7Hz, N-CH2), 4,28 (2H, m, -0-CH2), 4,85 (1H, bs, C-O-CH), 7,28 (1H, d, J=9Hz, H^ aromatique en ortho de -0- ), 7,52 (1H, s, aromatique en ortho de -0- ), 7,78 (1H, s, H_ aromatique en ortho de -NH.CO- ) , 7,94 (1H, d, J=9Hz, 10 H_ aromatique en méta de -0- ), 11,00 (1H, bs, NH) , 11,72 (1H, s, NH), 11,72 (1H, s, NH).
EXEMPLE 43 1,3-dihydro-7- t 2-hydroxy-3-L (1-méthyl-éthyl)-aminoj propoxyj -2H-imidazo C4,5-bl -15 quinolin-2-one /\^N g
ΓΤ YV
20 / H
CH9— CH — CH9
2 | j 2 ^CH
0H N—CH
25 H CH3
Un mélange de 1,3-dihydro-7-[C 3-(1-méthyléthyl-30 2-oxo-5-oxazolidinyll méthoxy^-2H[-imidazo f 4,5-b ] quinolin- 2-one (3 g, 8,8 mmol ) et d'une solution d'hydroxyde * * *, , 93 de sodium 2N (25 mL) fut soumis au reflux pendant 5,5 heures et ensuite neutralisé par addition d’une solution d'acide chlorhydrique dilué. Un produit solide gris (2,15 g, 77%) fut recueilli par filtration , lavé à l'eau et séché 5 à l'air. La cristallisation àpartir du méthanol a donné la 1,3-dihydro-7-{”2-hydroxy-3- C (1-méthyléthyl)-amino] propoxyl -2-imidazo C4,5-b J quinolin-2-one sous la forme d'un hydrate partiel (1,53 g, 55%) , P.F. 262-264°C.
10 Analyse: Calculé pour C^gH^N^Og, 0,2H20 : C, 60,07; H, 6,43; N, 17,52; H20, 1,13. Trouvé : ' C, 59,73; H, 6,38; N, 17,25; H20, 1,17.
RMN (DMSO-dg) : delta 1,15 (6H, d, J=7Hz, CH.(CH3)2 ), 2,50 à 3,00 (3H, m, CHg.N-CH ) , 4,00 15 à 4,20 (3H, m, OCHg.CH.OH) , 7,10 à 7,50 (6H, m, H aromatique , (NH)3 0H ) , 7,61 (1H, s, H aromatique en ortho de NH.C0 ), 7,79 (1H, d, J = 6Hz, aromatique en méta de -0-).
20 EXEMPLE 44
Les composés additionnels de formule III (formule I dans laquelle Y est COgH) illustrés ci-dessous peuvent être préparés à partir des intermédiaires d'hydantoïne de l'Exemple 3 selon le processus 25 de l'Exemple 4.
* » * ».
•î 94
5 H
r 8rW',
Jl (m) \ 8 ' 1 \
Alk-C02H
_R2_ O-Alk-Y_ Référence Position Radical Position -Alk- 44-1 H 8 Cl 7 (CH2)3 44-2 H 5 Cl 7 (CH2) 3 44-3 H 6 Cl 7 (CH2) 3 44-4 H 5 F 7 (CH2}3 44-5' H 8 F 7 (CH2)3 44-6 H 8 Me 7 {CH2}3 44-7 H 7 F 8 (C^) 3 44-8 H 5 Cl 8 (CH2)3 44-9 H 6 F 8 (CH2)3 44-10 H - H 8 (Ch2)2 44-11 H 6 Me 8 (CH2)3 44-12 H 7 F 8 (CH2)3 44-13 H - H 5 (Ch2)3 44-14 H 7 Me 5 (CH2)3 44-15 H 7 F 6 (CH2)3 95
Tableau - suite - _R2___ O-Alk-Y_ Référence R^ Position Radical Position -Alk- 44-16 H 7 CI 6 (CH2}3 44-17 H - H 6 (CH2)3 44-18 H 8 Me 6 {CH2)3 44-19 H 6 F 5 (CH2)3 44-20 H 6 CI 5 (CH2)3 44-21 H - H 7 (CH,), 0 44-22 H 8 CI 7 (CH2)g 44-23 H 8 Me 7 (CH2)g 44-24 H 5 CI 7 (CH2)g 44-25 H - H 8 (CH2)g 44-26 H 5 F 8 (CH2> 6 ‘ 44-27 H 6 Me 8 (CH2)g 44-28 H 6 CI 8 (CH2)6 44-29 H - H 5 (CH2)g 44-30 H 8 F 5 (CH2)g 44-31 H 6 CI 5 (CH2)g 44-32 H 7 Me 5 (CH2)g 44-33 H - H 6 (CH2)6 44-34 H 8 Me 6 (CH2)g 44-35 H - H 8 (CH2)4 44-36 H 5 CI 8 (CH2)4 44-37 H 5 Me 8 (CH2)4 44-38 H 7 Me 8 (CH2)4 44-39 H 5 CI 7 <CH2>4 44-40 H 8 CI 7 (CH2)4 • * 96
Tableau - suite
_R2_ O-Alk-Y
Référence R^ Position Radical Position -Alk- 44-41 H - H 7 (CH2)4 44-42 H - H 6 (CH_).
2 4 44-43 H 8 Me 6 (CH2)4 44-44 H 7 CI 6 (CH2)4 44-45 H 6 CI 7 (CH254 44-46 H H 5 (CH2)4 44-47 H 8 Me 5 (CH2)4 44-48 H 6 CI 5 (CH2)4 44-49 H - H 8 (CH2)5 44-50 H 5 CI 8 (CH2)g 44-51 H 7 CI 8 (CH2)5 44-52 H - H 7 (CH2)5 44-53 H 6 CI 7 (CH2)5 44-54 H 5 Me 7 {CH2)5 44-55 H - H 5 (CH2)5 44-56 H 6 F 5 (CH2)5 44-57 H 7 Me 5 (CH2)5 44-58 H - H 6 (CH2)5 44-59 H 7 Me 6 (CH2)5 '44-60 H 8 CI 6 (CH2)5 44-61 H 8 CI 7 CH2 44-62 H - H 7 CH2 44-63 H 5 CI 7 CH2 44-64 H 6 CI 7 CH2 44-65 H 5 F 7 Ch'2 i * » » 97 r
Tableau - suite
_R2_ . O-Alk-Y
Référence R^ Position Radical Position -Alk- 44-66 H - H 7 (CH^ 44-67 H 6 Cl 7 (C^lj 44-68 CH3 H 7 CH2 44-69 CH3 - H 7 (CH2)2 44-70 CH3 - H 7 (Ch2)s 44-71 CH3 - H n (Ch2)6 44-72 CH3 - H 8 (CH2)3 44-73 CH3 - H 5 (CH2)3 44-74 CH3 - H 6 (CE^ 44-75 (CH3)2CH - H 7 (^)3 44-76 CgH5CH2 - H 7 (CH2}3 44-77 H 8 OMe 7 (CH2) 3 44-78 E 5 OMe 7 (CH2^ 3 44-79 H 6 OMe 7 (CH2)3 44-80 E 6 OCE(CE3)2 7 (CH2>3 • f * ( 98 EXEMPLE 45 Méthyl 4- C (2^-dihydro-Z-oxo-S-chloro-lH-imidazo Î4,5-b] quinolin-7-yl)oxy3 butanoate 5 Ύγ-ySw \ 10 (CH2)3C02Me
Ce composé est préparé par dissolution de l’acide 4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-6-chloro-2H-imidazo [ 4,5-JdI quinolin-7-yl)oxol butyrique dans du méthanol saturé avec de 15 l’acide chlorhydrique. Lorsque l’estérification est achevée (généralement entre 2 et 12 heures), le mélange est concentré et le produit isolé sous la forme d’un sel de chlorhydrate ou transformé en la base libre par traitement avec une base alcaline telle que l’hydroxyde de sodium ou le 20 carbonate de potassium.
D’une manière analogue, les acides restants de l’Exemple 44 sont transformés en le méthyl ester correspondant .
EXEMPLE 46 25 N-cyclohexyl-N-méthyl-4- [ (2,3-dihydro-2-oxo-6- chloro-lH-imidazo L 4,5-bl quinolin-7-yl)oxy]butanamide ci ν^γΝ Y" Vc 30 Λ » λ 35 + * ' * 99
Ce composé peut être préparé à partir de l'acide 4- [ (2 r3-dihydro-2-oxo-6-chloro-ljH-imidazo ^4,5-^] quinolin-7-yl)oxo3 -butyrique et de la N-méthylcyclohexylamine selon le processus de l'Exemple 15.
5 D'une manière analogue, les acides restants de l’Exemple 44 peuvent être transformés en le fi-cyclohexylamide correspondant avec de la N-méthylcyclohexylamine.
EXEMPLE 47 1,3-dihydro-7-Ç 3-(phénylsulfonyl)-propoxy] - 10 2H-imidazo L4,5-b ] quinolin-2-one
jQf TV
15 { H
o '— 20
Ce composé, P.F. 284-287°C, (déc.) fut préparé d'une manière analogue à celle de l'Exemple 35 à partir de la 5-t,C.2-nitro-5-[ 3-(phénylsulfonyl) propoxy 1 phényll -méthylène 1-2,4-imidazolidinedione.
25 Analyse : Calculé pour C^gH^^N^O^S: C, 59,52; H, 4,47; N, 10,96. Trouvé: C, 59,28; H, 4,57; N, 11,18.
De la 1,3-dihydro-7-L 3-[. (4-chlorophényl) suif onylj| -propoxy 1 -214-imidazo 4,5-bl quinolin-2-one fut préparée d'une manière analogue à partir de la 5-2-nitro-5- C3- 30 £(4-chlorophényl)sulfonyll propoxy! phénylJ méthylène! - 2,4-imidazolidinedione.
* ♦ * * 100 EXEMPLE 48 1,3-dihydro-l-méthyl-7-C 3-(phénylsulfonyl)-propoxy ] -2H-imidazol 4,5-bl quinolin-2-one
5 H
\ .·
10 CH2CH2CH2-?O
o
Ce composé, P.F. 245-247°C (déc.) , fut préparé d'une manière analogue à celle de l'Exemple 35 à partir de la l-méthyl-5- [ C 2-nitro-5-ï. 3-(phénylsulfonyl) propoxyl -15 phényl} méthylène} -2,4-imidazolidinedione.
Analyse : Calculé pour ^20^19^3^4^ C, 60,44; H, 4,82; N, 10,57. Trouvé: C, 60,12; H, 4,94; N, 10,95.
EXEMPLE 49 4-Ç (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo Ç4,5-b~l-20 quinolin-7-yl)oxyl -N-(l-éthylpropyl)butanamide
25 / H
0 V\ ?, / ch2ch3
CHpCH«CH„CNHCH
^ CH„CH„ 25 1 3
Ce composé, P.F. 312-314°C, fut préparé à partir de l'acide 4-^(2,3-dihydro-2-oxo-lJH-imidazo L 4,5-1 quinolin-7-yl)-oxy 1 -butyrique - et de la 1-éthylpropylamine.
Analyse : Calculé pour CigH24N403: C, 64,03; 35 H, 6,79; N, 15,72. Trouvé: C, 64,12; H, 6,70; N, 15,87.
f ♦ « ' 101 EXEMPLE 50 N- C 4- L (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo Ç 4,5-b~] - quinolin-7-yl)oxyl -1-oxobutyll glycine éthyl ester 5 iûTXV0 \ fi fl tH2CH2CH2CNHCH2C0Et
Ce composé , P.F. 274-276°C, fut préparé d'une manière analogue à l'Exemple 15 à partir de l'acide 4— L (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo C.4;5-blquinolin-7-yl)oxyl -butyrique et de glycine éthyl ester.
15 Analyse : Calculé pour C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Trouvé: C, 58,00; H, 5,38; N, 15,26.
EXEMPLE 51
Acétate de 2-H (2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo- L4,5-bl quinolin-7-yl) oxy éthyle 20
^ m H
s il /=0 25 \ » CH2CH20CCH3
Ce composé , P.F. 299-302°C (déc.) , fut préparé d'une manière analogue à celle de l'Exemple 10 (en utilisant 30 de 1'acétonitrile à la place du méthanol pour le traitement à l'iode), à partir de l'acétate de 2-[ 3- C(2,4-dioxo-imidazolidin-5 - ylidène)méthyl 1 -4-nitro-phénoxy3 éthyle.
Analyse: Calculé pour C14H13N304: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Trouvé: C, 58,19; H, 4,44; N, 14,95.
A t * r 102 EXEMPLE 52
Acétate de 3- £ (2,3-dihydro-lH-imidazo C4,5-bl- quinolin-7-yl)oxyl propyle 5 I iT^ k jl J >° o7
\ S
10 CH2CH2CH20C-CH3
Ce composé,P.F. 301-303°C, fut préparé d'une manière analogue à celle de l'Exemple 10 (en utilisant 15 de 1'acétonitrile à la place du méthanol pour le traitement à l'iode) à partir de l'acétate de 3-C 3-C (2,4-dioxo-imidazolidin-5-ylidène)méthyll -4-nitrophénoxy ] propyle.
Analyse : Calculé pour c^5Hi5N3°4: C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95. Trouvé: C, 59,83; H, 5,09; N, 14,12.
20 Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux réalisations de produits données à titre d'exemples.
Au contraire, l'invention comprend tous les équivalents des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées suivant son esprit.

Claims (92)

1.- Composé répondant à la formule \ K Alk-Y 10 caractérisé en ce que - est hydrogène, alcoyle inférieur, ou benzyle; - R2 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; ^5 - Alk est une chaîne alcoylène ramifiée ou non ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone; - Y est un groupe hydroxyle et ses esters consti tués par un acide alcanoïque de 1 à 6 atomes de carbone ou un acide arylalcanoïque de 7 à 20 12 atomes de carbone, alcoxy dans lequel avec Alk le nombre d'atomes de carbone est compris de 2 à 10, oxo formant une cétone, di-(alcoyle inf érieur ) amino , -CC^H , -CC^R^ dans lequel R^ est un alcoyle inférieur; 25 °« /R4 -CN . dans lequel R. est l'hydrogéné, R5 alcoyle inférieur, benzyle, cyclohexyle, -(CH0) C0oR, où n est un nombre z n z o 30 entier compris entre 1 et 8 et la chaîne alcoylène (CHg) est ramifiée ou non ramifiée et Rg est hydrogène ou alcoyle inférieur; * » * r 104 Rç. est l'hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, adamantanamyle, cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone dans lequel le noyau cycloalcoyle est non substitué ou substitué par alcoyle 5 inférieur ou alcoxy inférieur; et R^ sont réunis ensemble pour former la morpholinyle, la pipéridinyle facultativement substitués par -CC^R^ où R^ est hydrogène ou alcoyle inférieur, la 4-phénylpipérazinyle où le groupe 10 phényle est non substitué ou indépendamment substitué par jusqu'à 2 halogènes, groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; f— ^8
15 V __g où Rg est alcoyle inférieur; OH -CHC^NH-Rg où Rg est alcoyle inférieur
20 N —N -i I 7—N où est alcoyle "9 inférieur, cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de 25 carbone; -SC^-phényle où le groupe phényle est non substitué ou indépendamment substitué par jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé. 30 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est CC^H.
3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est CC^H, et R^ et R2 sont l'hydrogène. 4, - Composé suivant la revendication 1, caractérisé 35 en ce que Y est C02R5* 1 » * Γ 105
5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est CC^R^, et et R£ sont l'hydrogène.
6. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 5 en ce qu'il est l'acide 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanoïque.
7. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 4-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo- 10 lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanoïque.
8. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 2-[ (1,3-dihydro-2-oxo-2FJ-imidazo-C4,5-b]quinolin-7-yDoxy]acétique. 15 9.- Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyIpentanoïque.
10. Composé suivant la revendication 1, ou sel 20 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 5-[ ( 2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH_-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentanoïque.
11. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 25 en ce qu'il est le méthyl 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imi- dazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyIbutanoate.
12. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le méthyl 4-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo- 30 lH-imidazo[4,5-blquinolin-7-yl)oxyIbutanoate.
13. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu ' il est 1 ’éthyl 2-[ ( 2,3-dihydro-2-oxo-lIl-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxylacétäte. 35 14.- Composé suivant la revendication 1, ou sel * * 106 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le méthyl 5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imida-zo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentanoate.
15. Composé suivant la revendication 1, ou sel 5 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le méthyl 5-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentanoate.
16. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 10 en ce qu'il est la 4—C4—[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl) oxy]-1-oxobutyl]morpholine.
17. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-bj-15 quinolin-7-yl)oxy]-N-(tricyclo[3.3.1^'^]décan-7-yl)buta- namide.
18. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclopentyl-4-C(2,3-dihydro-2-oxo-lH- 20 imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyjbutanamide.
19. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamide. 25 20.- Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lti-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamide.
21. Composé suivant la revendication 1, ou sel 30 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le J4-cycloheptyl-4-[ ( 2,3-dihydro-2-oxo-ltl-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyIbutanamide. 22, - Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 35 en ce qu'il est le N-cyclohexyl-N-[4-[(2,3-dihydro-2- I « » i 107 oxo-lH^imidazo[4, 5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]-glycine méthyl ester. 23, - Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 5 en ce qu'il est le N-cycloheptyl-N-méthyl-4-[(2,3-di- hydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyübutanamide.
24. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-l-méthyl- 10 2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-méthylbutan- amide.
25. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo- 15 [4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutylüpipéridine. 26, - Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1—[4—[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]pipéridine. 20 27.- Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1 —[4—C (2,3-dihydro-2-oxo-lF[-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]-4-phényl-pipérazine.
28. Composé suivant la revendication 1, ou sel 25 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclohexyl-5-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-llH-imidazo[4 ,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-méthylpen-tanamide.
29. Composé suivant la revendication 1, ou sel 30 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cycloheptyl-5-[(2,3-dihydro-l-mé-thyl-2-oxo-l£i-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl )oxy ]-N-méthyl-pentanamide.
30. Composé suivant la revendication 1, ou sel 35 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé I · 108 en ce qu'il est l'éthyl 1—[4—C(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]-4-pipé-ridinecarboxylate.
31. Composé suivant la revendication 1, ou sel 5 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclohexyl-N-méthyl-4-C(2,3-di-hydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyIbutanamide.
32. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 10 en ce qu'il est le N-cyclohexyl-N-méthyl-4-[(2,3-dihy-dro~l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxo]-butanamide.
33. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 15 en ce qu'il est le N-cyclohexyl-N-méthyl-5-[(2,3-dihy- dro-2-oxo-lF[-imidazo [ 4,5-b]quinolin-7-yl ) oxo]pentanamide.
34. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cycloheptyl-N-méthyl-5-[(2,3-dihy- 20 dro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentanamide.
35. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 7-[(2-diéthylamino)-éthoxy]-l,3-dihy-dro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one. 25 36.- Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 7-[4-(phénylsulfonyl)-butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
37. Composé suivant la revendication 1, ou sel 30 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 7-[4-(l-cyclohexyl-lH-tétrazol-5-yl)-butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
38. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 35 en ce qu'il est la 7-(2-éthoxyéthoxy)-l,3-dihydro-2H-imi- » a * I 109 dazo[4,5-b]quinolin-2-one.
39. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-(3-hydroxy-propoxy)-2H- 5 imidazo[4, 5-b]quinolin-2-one.
40. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-( 4-oxo-pentoxy )-2H_-imida-zo[4,5-b]quinolin-2-one. 10 41.- Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-(4-hydroxy-pentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
42. Composé suivant la revendication 1, ou sel 15 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-[[3-(1-méthyléthyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]méthoxy]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
43. Composé suivant la revendication 1, ou sel 20 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 7-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-2-oxooxa-zolidin-5-yl]méthoxy ]-lH[-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
44. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 25 en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(1-méthyl éthyl )aminoüpropoxy]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
45. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-[3-(phénylsulfonyl)- 30 propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
46. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu’il est la l,3-dihydro-l-méthyl-7-[3-(phénylsulfo-nyl ) propoxy ]-2|i-imidazo[ 4,5-b]quinolin-2-one. 35 47.- Composé suivant la revendication 1, ou sel I « * λ 110 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]-N-(1-éthylpropyl)butanamide.
48. Composé suivant la revendication 1, ou sel 5 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH:-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]glycine éthyl ester.
49. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé 10 en ce qu'il est l'acétate de 2-[(2,3-dihydro-2-oxo~lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyléthyle.
50. Composé suivant la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acétate de 3-C(2,3-dihydro-lH-imidazo- 15 [4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]propyle.
51. Procédé pour préparer un composé de formule I H N I 20 "2-r | Vo (i)
0 R \
25 Alk-Y ou son sel pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle formule : - est l'hydrogène, alcoyle inférieur, ou benzyle; 30 - 1*2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle infé rieur , alcoxy inférieur ; - Alk est une chaîne alcoylène ramifiée ou non ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone; - Y est hydroxyle et ses esters constitués par un 35 acide alcanoïque de 1 à 6 atomes de carbone » ♦ ' ( 111 ou un acide arylalcanoïque de 7 à 12 atomes de carbone, alcoxy où avec Alk le nombre d'atomes de carbone est compris entre 2 et 10, oxo formant une cétone, di-(alcoyle inférieur)-5 amino, -CO^H, -CO^R^ où est alcoyle inférieur ; II / 4 -CN dans laquelle est hydrogéné, R5 alcoyle inférieur, benzyle, cyclohexyle, -(CH_) C0oR, où n est un nombre entier ù n L. o compris entre 1 et 8 et la chaîne alcoylène (CH0) est ramifiée ou non ramifiée et R,-l η o est hydrogène ou alcoyle inférieur; R- est 15 -3 hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, adamantanamyle, cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone où le noyau cycloalcoyle est non substitué ou substitué par alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R et R,- sont réunis 20 4 0 ensemble pour former la 1-morpholinyle, la 1-pipéridinyle facultativement substituée avec -C02R7 où R7 est hydrogène ou alcoyle inférieur, la l-(4-phénylpipérazinyle) où le groupe phényle est non substitué ou indépen-25 damment substitué par jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur; N-r8 30 où Rg est alcoyle inférieur; ÎH -CHCH2NH-Rq où Rg est alcoyle inférieur; 35 » « * f 112 N l" N-N , π ^ Ί . . . I ou RQ est alcoyle inferieur,
5 J r9 cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone; -SC^-phényle où le groupe phényle est non substitué ou indépendamment substitué par 10 jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à : (a) réduire une hydantoïne substituée de formule II 15 -b II I \=o (iu
0 R 20 Alk-Y dans laquelle Alk, R^, R2 et Y sont tels que 25 définis ci-dessus, et à traiter le matériau réduit si nécessaire avec un oxydant tel que l'iode, ou (b) convertir un composé de formule III H r _L if vr ^ \
30. Jl I \=0 (III) \ Alk-COgH 35 113 dans laquelle Alk, R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, en un amide ou un ester de formule I, ou (c) hydrolyser un composé de formule IV
5 H R2 Il to (IV) \ f‘ Alk-C02R3 dans laquelle Alk, R^ et R2 sont comme définis ci-dessus et est alcoyle inférieur, en un composé de formule I dans laquelle Y est -C02H caractérisé par la formule III; (d) traiter un composé de formule V H 20 d (YrN^Ns,J / 0 (v) 0 i \ Rl \lk-0H 25 dans laquelle Alk, R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus avec un acide alcanoïque de 1 à 6 atomes de carbone ou un acide arylalcanoxque de 7 à 3Q 12 atomes de carbone pour produire son ester; (e) réduire un composé de formule I où Y est un oxo formant une cétone en l'alcool correspondant; (f) convertir un composé de formule I dans laquelle Y est 35 4 * * I 114 /-N-r8 -CH, V-L en l'amino alcool correspondant où Y est -CHCH2NH-Rg; (g) et à convertir la base libre d'un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable 10 si on le desire.
52.- Composé caractérisé en ce qu'il est préparé suivant le procédé de la revendication 51 et répond a la formule I H 15 , ^ N I K θ' R2 7 I )e=0 (I) \ Ri 20 \ 1 Alk-Y ou son sel pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle formule : 25 - est l'hydrogène, alcoyle inférieur, ou benzyle; - R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle infé rieur, alcoxy inférieur; - Alk est une chaîne alcoylène ramifiée ou non ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone; 30 - Y est hydroxyle et ses esters constitués par un acide alcanoïque de 1 à 6 atomes de carbone ou un acide arylalcanoïque de 7 à 12 atomes de carbone, alcoxy où avec Alk le nombre d'atomes de carbone est compris entre 2 et 10, 35 « * * ( 115 oxo formant une cétone, di-(alcoyle inférieur)-amino, -CC^H, -CC^Rg où Rg est alcoyle inférieur ; 0 ,R„ Il / 4
5 -CN dans laquelle R^ est hydrogène, Nr5 alcoyle inférieur, benzyle, cyclohexyle, -(CH0) CO~R, où n est un nombre entier 2 n 2 6 compris entre 1 et 8 et la chaîne alcoylène (CH_) est ramifiée ou non ramifiée et R, 2 n 6 est hydrogène ou alcoyle inférieur; R^ est hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, adamantanamyle, cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone où le noyau cycloalcoyle est non substitué ou substitué par alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R4 et Rg sont réunis ensemble pour former la 1-morpholinyle, la 1-pipéridinyle facultativement substituée avec -COgR^ où R^ est hydrogène ou alcoyle infé-rieur, la l-(4-phénylpipérazinyle) où le groupe phényle est non substitué ou indépendamment substitué par jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur; 25 /—fl_R8 V-Μ) où Rg est alcoyle inférieur; ?H -CHCH0NH-R0 où Rd est alcoyle inferieur; 30 2 8 8 J où Rg est alcoyle inférieur,
35 Rg t A • I 116 cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone; -S02~phényle où le groupe phényle est non substitué ou indépendamment substitué par jusqu'à 2 halogènes ou groupes alcoyle inférieur 5 ou alcoxy inférieur.
53. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, caractérisé en ce que Y est CC>2H.
54. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, caractérisé en ce que Y est CC>2H, et et R2 10 sont l'hydrogène.
55. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, caractérisé en ce que Y est C02R^.
56. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, caractérisé en ce que Y est CC^R^, et R^ et 15 1*2 sont l'hydrogène.
57. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 4-[(2,3-di-hydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyIbutanoïque. 20 58.- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 4—C(2,3— dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)-oxyIbutanoïque. 25 59.- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé,caractérisé en ce qu'il est l'acide 2 — [(1,3— dihydro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]acétique.
60. Composé préparé suivant le procédé de la 30 revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]penta-noïque.
61. Composé préparé suivant le procédé de la 35 revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ' t 117 ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acide 5-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lfi-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl ) -oxy]pentanoïque.
62. Composé préparé suivant le procédé de la 5 revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le méthyl 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]- butanoate.
63. Composé préparé suivant le procédé de la 10 revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le méthyl 4-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-l£-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanoate.
64. Composé préparé suivant le procédé de la 15 revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'éthyl 2—C(2#3— dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]acétate.
65. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 20 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le méthyl 5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-pentanoate.
66. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 25 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le méthyl 5-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentanoate.
67. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 30 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 4— C4 — [(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b3quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutylImorpholine.
68. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 35 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le 4-[(2,3- * T 118 dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-3 7 (tricyclo[3.3.1 ' ]décan-7-yl)butanamide.
69. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 5 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo-pentyl-4-C(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyübutanamide.
70. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 10 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclohexyl-4-[(2, 3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-butanamide.
71. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 15 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo-hexyl-4-[ (2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH^-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy Ibutanamide.
72. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 20 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo-heptyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxyIbutanamide.
73. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 25 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo- hexyl-N-C4-[ (2, 3-dihydro-2-oxo-lti-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]glycine méthyl ester.
74. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 30 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo- heptyl-N-méthyl-4-[ (2,3-dihydro-2-oxo-lii-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxyIbutanamide.
75. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 35 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo- « * « » 119 heptyl-4-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4, 5-b ]-quinolin-7-yl)oxy]-N-méthylbutanamide.
76. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 5 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-l£-imidazo[4, 5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]pipéridine.
77. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 10 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la l-[4-[(2,3- dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-1-oxobutylIpipéridine,
78. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 15 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-1-oxobutyl ]-4-phényl-pipérazine .
79. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 20 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo-hexyl-5-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]-N-méthylpentanamide.
80. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 25 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo- heptyl-5-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]-N-méthylpentanamide.
81. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 30 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est 1'éthyl 1- [4—[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-4-pipéridinecarboxylate.
82. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 35 de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-cyclo- 120 hexyl-N-méthyl-4-C(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4, 5-b]-quinolin-7-yl)oxy]butanamide.
83. Composé préparé suivant le procédé de la . revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 5 de ce composé, caractérisé en ce qu’il est le N-cyclo-hexyl-N-méthyl-4-[(2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-imi-dazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxo]butanamide.
84. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable •j_q de ce composé, caractérisé en ce qu’il est le N-cyclo-hexyl-N-méthyl-5-[(2, 3-dihydro-2-oxo-lH-imidazoC4,5-b]-quinolin-7-yl)oxo]pentanamide.
85. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 15 de ce composé, caractérisé en ce qu’il est le N-cyclo- heptyl-N-méthyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxyIpentanamide.
86. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 20 c® composé, caractérisé en ce qu’il est la 7-[(2-di- éthylamino)éthoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4, 5-b]quinolin-2-one.
87. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 25 de ce composé, caractérisé en ce qu’il est la 7-[4-(phé-nylsulfonyl)butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]qui-nolin-2-one.
88. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 3Q de ce composé, caractérisé en ce qu’il est la 7—[4—(1— cyclohexyl-lH-tétrazol-5-yl)butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
89. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable 35 de ce composé, caractérisé en ce qu’il est la 7-(2-étho- T 121 xyéthoxy)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
90. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihy- 5 dro-7-(3-hydroxy-propoxy)-2H-imidazo[4,5-büquinolin- 2-one.
91. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro- 10 7-(4-oxo-pentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one.
92. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-(4-hydroxy-pentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one. 15 93.- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihy-dro-7-[[3-(1-méthyléthyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]méthyl]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one. 20 94.- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 7—[[3—(1,1— diméthyléthyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]méthoxy]-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-one. 25 95.- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(1-méthyléthyl)aminoüpropoxy]-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-one. 30 96 - Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihydro-7-[3-(phénylsulfonyl)propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one. 35 97,- Composé préparé suivant le procédé de la v * 122 revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est la 1,3-dihy-dro-l-méthyl-7-[3-(phénylsulfonyl)propoxy]-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-one.
98. Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le 4—C(2,3 — dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-(1-éthylpropyl)butanamide. 10 99.- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est le N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-l]3-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl )oxy ]-l-oxo-butyljglycine éthyl ester. 15 100,- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acétate de 2-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)-oxyüéthyle. 20 101.- Composé préparé suivant le procédé de la revendication 51, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est l'acétate de
3-C(2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pro-pyle. 25 102.- Médicament utile pour inhiber la phosphodi- estérase et l'agrégation des plaquettes sanguines chez un mammifère, destiné à être administré en une quantité efficace d'un point de vue thérapeutique, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque 30 des revendications 1 à 50 et 52 à 101 ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
103.- Médicament utile pour augmenter l'activité inotrope cardiaque, destiné à être administré à un animal homéotherme en ayant besoin en une quantité efficace d'un 35 point de vue thérapeutique, caractérisé en ce qu'il comprend . I » 123 un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 50 et 52 à 101 ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
104.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement 5 efficace d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 50 et 52 à 101 ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, et d'un véhicule pharmaceutique . >
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