LU87076A1 - Sels cristallins de l'acide(3s(z))-2(((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl)amino)-2-oxoethylidene)-amino)oxy)acetique - Google Patents
Sels cristallins de l'acide(3s(z))-2(((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl)amino)-2-oxoethylidene)-amino)oxy)acetique Download PDFInfo
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Description
, , 8” -'B 52 7C6 ûl (Q Ύ~ β GRAND DUCHE DE LUXEMBOURG . i ' - - U / Monsieur le Minisire tf . i- ; .... 1t csrcsnbre 1987 ' ^ der Économie et des Classes Mownnes ** ^-^-vr ; Air - Service de la Propriété Intelieciüdie
Titre dcnvre__J :=¾¾ LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention
_...... . __________ . __________________________________________________________________________ ! I
I. Requête
La société dite: E.R. SQUIBB & SONS,INC., 2
Lawrenceville-Princeton-Road, PRINCETON, New Jersey ....
(Etats Unis d'Amérique), représentée par Monsieur Jacques de Muyser agissant en qualité de mandataire - déposemt) ce seize décembre 1900 quatre-vingt sept - •g à 15 heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: "Sels cristallins de l ' acide {3S (Z) ]-.2 [ {l1-|2-amino-4- < 5» thiazolyl) -2- [ [2,2-diméthyl-4-oxo-1 - (sulioxy) -3-azétidinyll aminol-2-oxoéthylidène3-aminojoxy3 acétique," ......
2. la description en langue française................de l'invention en trois exemplaires: 3. ' planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 1 6 décembre 19 8 7 .
5. la délégation de pouvoir, datée de ........ le 6. le document d'avant cause (autorisation): déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ι o·
William Lawrence Parker, 21.6 Haie Street, PENNINGTON,
New Jersey (gtats Unis d'Amérique)........................
Edward Morton COHEN, 17 Suffolk Lane, PRINCETON JUNCTION,
NewJersey (Etats Unis d'Amérique) ...................................................
WilliamHenryKoster,10Mallard Drive,PENNINGTON, ............
.....New Jersey (Etats ..Unis d.'.Amérique).................................................................... _........ . .
revendique)nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( Ί- brevet...... ................................................. déposée(s) en (8) Etats- Unis d'Amérique le (9i 15 décembre.....19.86 .........................................................
sous le Np (10).............944,283................................................
au nom de (11) des inventeurs..................................................
élitiélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ...........
35 boulevard Royal .................................................................................................... .............................................. (12* sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à 6 . .. mois. (13,
Le^posknt/mandataire: .... _______ .... (24 'mcttb IL Procès-verbal de Dépôt
La susdit^ demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. Service dj la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: 16 décembre 1987
Pr. le Ministre de l'Économie et des Classes Moyennes.
i: v . a 1 . .. heures ; - \ p. d.
\ Le chef du service de la propriété intellectuelle.
Col]) awîx'................
1 EX»_KAJÏOV> RELATIVES 4L' FORMULAIREΟΕ DÉPÔT
a r . e .· · a r·-·- “I>t.*?ïîcnat- ot addition au dxcvk; pnncipu;. a b. demanda de bre\e? DnmnoU N de . "-C»mscm·. ie* non. prénom.
Plî . ty u.::v'V. '--muriùii.: îo^au. cù-ü’^i tu ur. particulier ou te. (kriomindtion social·. terme tunÖKui. adresse ûusices socil·. ior*qbtr it asmanata: e>· une Dfrsonnvniorci‘.
r\\fi I K. jtmrr. ert-'.em.aaressL au jaum. aitrcv. conseil errropneic tncusineliL-Bninrc) ar pouvoir «il va neu renrssente par..... acuarn: er uuaiiu ûemanç 3 * * ι / REVENDICATION DE LA PRIORITE 87/B 52 706 de la demande de brevet /idXimEJêëQlMKlK ΈΜ. AUX ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du lg décembre 1986 N° 944.283_ Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: e.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, NJ (Etats-Unis d'Amérique) pour: Sels cristallins de l'acide £73S(Z)J-2-CC C 1- (2-amino-4-thiazolyl)-2-£~ £* 2,2-diméthyl-4-oxo- 1-(suifoxy)-3-azétidinylJ7amino _7-2-oxoéthylidène17- amino J7oxy 1 acétique.
r
Sels cristallins de l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-[ [ 2 ,2-diméthyl-4-oxo-1-(suifoxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]-amino]oxy]acétique.
Selon la présente invention, on révèle des antibiotiques de monosuifactames actifs par voie orale, ayant une structure cristalline et, partant, une meilleure stabilité. Ces antibiotiques comprennent le sel 5 de diérythromycine {vP = érythromycine. H®) ou le sel de dicholine (M® = H0CHoCHo#(CH. ) .de l'acide (lyP = 0 s z 1 33 H ) répondant à la formule s (I ^ 10 I JL .C-NH | CH3 H.N C -t-CH- fi (I)
O C-N-OSO-0fP
/ // 3 CH 0' 15 \θ2%® c'est-à-dire l'acide. [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-[[ 2,2-diméthyl-4-oxo-1-(suifoxy)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino 3 oxy]acétique.
Les antibiotiques de monosuifactames actifs 20 par voie orale selon la présente invention et comprenant les sels de diérythromycine = érythromycine. }P) ou de dicholine (ivP = HOCH_CH.N®( CH. ) _ ) de l'acide (]Vr = H ) de formule I sont caractérisé par une structure cristalline distincte. La structure cristalline r * * , 2 confère une bonne stabilité chimique à ces composés.
Ces sels exercent également une bonne activité contre une large gamme de bactéries gram-négatives. En outre, le sel de diérythromycine possède une bonne activité 5 contre les bactéries gram-positives. Ces qualités, ainsi que d'autres, font, des antibiotiques de la présente invention,des agents médicinaux extrêmement utiles.
Bien que, dans la technique antérieure, on ait décrit généralement les sels pharmaceutiquement 10 acceptables de l'acide (iyP = H®) de formule I, jusqu'à présent, on n'a pas encore décrit leurs sels de diérythromycine et de dicholine. On pense que ces sels ayant une structure cristalline distincte manifesteront, à l'état solide, une stabilité chimique au plus haut de-15 gré . En conséquence, étant donné que la plupart des sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide (]yf® = ffl H )de formule I décrits dans la technique antérieure ont été amorphes dans leur structure,il a été inattendu de constater que la combinaison de.Ί'hydroxyde d'érythromy-20 eine ou de choline avec l'acide = H®) de formule I donnerait cette structure cristalline stable. En fait, les sels de monoérythromycine, de monoérythromy-eine monosodique et de monocholine de l'acide (M = H®) de formule I étaient tous amorphes. De façon éton-25 nante, le sel de diérythromycine et le sel de dicholine ont une structure cristalline distincte donnant des composés d'une meilleure stabilité en plus de leur large spectre antimicrobien.
On peut préparer l'acide libre (lvP = H®) de 30 formule I en acylant un composé de formule : 3 NEL· H CH- 1 3 C--C_CH3 (II) 5 /C--N-0S0J%® </ avec un composé de formule 10 s- î
A A ^'0H
H0N"^ ^-IST C
2 II
N
\ / 15 CH0 vœ®M® (y compris leurs formes de dérivés protégés et activés, par exemple, un halogénure d'acide carboxylique ou d'un 20 anhydride d'acide carboxylique) en recourant à des techniques reconnues.
La réaction de l'acide libre de formule I dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, avec l'érythromycine ou la choline donne les sels désirés.
25 Par exemple, dans la réaction ci-dessus, l'acide libre peut être mis à réagir avec l'érythromycine à une molécule d'eau ou 1'hydroxyde de choline (c'est-à-dire 1'hydroxyde de triméthyl(2-hydroxyéthyl)ammonium).
En variante, lorsqu'on part d'une forme sali- 30 ne de l'acide libre, la fraction cationique du sel peut être éliminée par des méthodes connues, par exemple, par traitement avec une résine forte échangeuse de cations. L'acide libre ainsi formé de formule I est ensuite mis à réagir avec l'érythromycine ou la choline 35 pour former le produit désiré. En vue de combattre 4 un large spectre d'infection bactérielle chez les mammifères, on peut administrer un composé de la présente invention à un mammifère gui en a besoin, en une quantité d'environ 1,4 à environ 350 mg/kg/jour de préfé-5 rence, en une quantité d'environ 14 à environ 100 me/k,e/iour.
On envisage également d'utiliser, avec la nouvelle famille de ß-lactames de la présente invention, tous les modes d'administration qui ont été adoptés dans le passé pour acheminer des pénicillines et des céphalospo-10 rines sur le siège de l'infection. Parmi de telles méthodes, il y a l'administration par voie orale, l'administration par voie intraveineuse, l'administration par voie intramusculaire, de même que les suppositoires. Le sel de dicholine est efficace contre les bactéries 15 gram-négatives et le sel de diérythromycine est efficace tant contre les bactéries gram-négatives que contre les bactéries gram-positives.
Bien que, de préférence, les sels de diérythromycine et de dicholine de l'acide (iyP = H®) de formu-20 le I soient employés sous forme de composés cristallins, les formes amorphes de ces sels sont également de nouveaux agents antibactériens efficaces. Comme tels, les sels amorphes de diérythromycine et de dicholine rentrent également dans le cadre de la présente inven-25 tion.
Les exemples ci-après sont donnés afin de décrire davantage des formes de réalisation spécifiques des nouveaux antibiotiques ; toutefois, il est entendu que la présente invention n'est nullement limitée aux 30 détails décrits dans ces exemples.
EXEMPLE 1
Acide [3S(Z)]-[[[1“(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimé-thyl-4-oxo-1-(suifoxy)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthy-lidène]amino]-oxy]-acétique, sel de dicholine 35 A. Acide 2-amino-<X-[ [2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy] ' I « , 5 imino]-4-thiazole-acétique, ester 1H-benzotriazol-1-ylique
On a refroidi à -5°C, 6,165 g(15,0 mmoles) d'acide ( Z )-2amino-0(-[ [2-(diphénylméthoxy)-2-oxoéthoxy] 5 imino]-4-thiazole-acétique et 2,115 g (15,0 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole (séché sous vide à 80°C pendant 18 heures) dans 30 ml de diméthylformamide, on a agité vigoureusement le mélange et on a ajouté 3,708 g (18,0 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 10 heures, on a filtré le mélange en lavant les solides avec 10 ml de diméthylformamide glacé. Ensuite, on a refroidi le filtrat dans un bain de glace et on l'a dilué avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la solution avec cinq portions de 40 ml d'eau glacée con-15 tenant 2 ml de saumure, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtrée. On a concentré le filtrat sous vide et on a trituré le résidu solide avec 50 ml d'éther, on l'a filtré à la trompe, on l'a lavé avec 20 ml d'éther et on l'a séché sous vide pour 20 obtenir 6,48 g du composé A sous rubrique d'un point de fusion de 97 °C.
B. Acide (S)-(1-hydroxy-2,2-diméthyl-4-oxo-3-azétidi-nyl)carbamique, ester 1,1-diméthyl-éthylique
On a dissous 14,77 g d'ester 1,1-diméthyl-25 éthylique de l'acide (S)-[2,2-diméthyl-4-oxo-1-(phényl-méthoxy)-3-azétidinyl]carbamique dans 100 ml d'éthanol à 15% dans l'acétate d'éthyle. A cette solution, on a ajouté 0,75 g de charbon palladié à 5% et on a aspergé le mélange d'hydrogène pendant 1,5 heure. On a filtré 30 le mélange réactionnel à travers un tampon de Célite et on l'a rincé avec 35 ml d'éthanol à 15% dans de l'acétate d'éthyle et 50 ml d'acétate d'éthyle. On a concentre le filtrat sous vide pour obtenir 10,6 g d'un solide blanc. On a dissous ce solide dans 25 ml 35 d'acétate d'éthyle chaud (10 minutes, bain à 85°C) pour * * » .
6 obtenir une solution incolore. On a laissé reposer cette solution pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 1,5 heure dans un bain de glace afin de la cristalliser. On a recueilli les cristaux, on 5 les a lavés avec 10 ml d'acétate d'éthyle froid et on les a séchés sous vide pour obtenir 8,82 g du composé B sous rubrique. En recristallisant 1,6 g du résidu de liqueur mère dans 8 ml d'acétate d'éthyle, on a obtenu une quantité supplémentaire de 0,87 g du composé 10 B sous rubrique. Le rendement combiné en produit recristallisé était de 9,69 g.
C. Sulfate de (S)-3-amino-2,2-diméthyl-4-oxo-3-azéti-dinyle
On a dissous 7 ml d'acide chlorosulfonique 15 dans 210 ml de dichlorométhane et on a refroidi la solution obtenue à -40°C sous une atmosphère d'argon dans un récipient de 500 ml muni d'un agitateur en tête. Pendant 10 minutes, on a ajouté goutte à goutte 20,8 ml de pyridine. On a agité la suspension blanche 20 épaisse pendant 10 minutes dans un bain à 0°C et pendant 10 minutes, dans un bain à température ambiante.
On a ajouté 11,5 g du composé B sous rubrique en rinçant avec 20 ml de chlorure de méthylène et on a agité le mélange pendant 3,5 heures à la température ambian-25 te. On a ajouté 250 ml d'eau et 17 g d'hydrogénosul-fate de tétrabutylammonium, et l'on a agité le mélange, puis on l'a séparé en couches. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 2 x 50 ml de dichlorométhane. On a séché l'extrait combiné de dichlorométhane 30 sur un mélange de sulfate de sodium/sulfate de magnésium, on a filtré le mélange et on l'a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'a laissé reposer à 5°C pendant 1 heure. On a filtré le mélange et on a rincé le solide 35 avec 2 x 25 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré le 1 » * » 7 filtrat total sous vide pour obtenir le sulfate brut.
On a dissous 30 g du sulfate brut dans 125 ml de dichlorométhane. On a ajouté 10 ml d'anisole au mélange que l'on a ensuite refroidi à -5°C sous une 5 atmosphère d'argon. Pendant 10 minutes, on a ajouté 50 ml d'acide trifluoracétique et on a agité la solution pendant 2,5 heures à une température de -5 à 0°C. On a dilué le mélange avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'a filtré sous une atmosphère d'argon. On a 10 lavé le solide avec deux portions de 50 ml de dichlorométhane et quatre portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite séché le solide sous vide pendant 1 heure à une température de 35 â.50°C et pendant 18 heures à la température ambiante, pour obtenir le com-15 posé C brut sous rubrique (9,4 g) sous forme d'un solide de granulaire blanc.
On a mis le solide brut (0,5 g)en suspension dans 15 ml d'éthanol absolu et on a ajouté 6 ml d'eau. On a agité le mélange pendant une minute dans 20 un bain à 50°C et on l'a filtré en rinçant avec 5 ml d'éthanol. On a concentré le filtrat sous vide à une température inférieure à 25°C, jusqu'à environ 10 ml.
On a refroidi la bouillie obtenue à 0°C pendant 15 minutes et on l'a filtrée. On a lavé les cristaux 25 avec 2 ml d'éthanol froid et on les a séché sous vide à la température ambiante pour obtenir 0,317 g du composé C sous rubrique sous forme de fines aiguilles blanches d'un point de fusion de 140-142°.
D. Acide[3S(Z)]-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-3 0 diméthyl-4-oxo-1-(suifoxy)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxo- éthylidène]amino]oxy]acétique, ester diphénylméthyli-que, sel de tétrabutyl ammonium
On a ajouté 0,14 ml (1,0 mmole) de triéthy-lamine à une suspension glacée de 0,213 g (1,0 mmole) 35 du composé C sous rubrique dans 10 ml de dichloromé- 4 * * · 8 thane. On a ajouté 0,547 g (1,0 mmole) du composé A sous rubrique, puis on a ajouté un deuxième équivalent de 0,14 ml (1,0 mmole) de triéthylamine. On a éliminé le bain de glace et on a agité le mélange pendant 6,5 5 heures à la température ambiante. On a à nouveau refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace et on l'a mélangé avec une solution glacée de 0,339 g (1,0 mmole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 15 ml d'eau. On a lavé la phase de dichlorométhane 10 avec 0,126 g (1,5 mmole) d'une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium dans 10 ml d'eau et on l'a agitée avec du sulfate de magnésium pendant 10 minutes, on l'a filtrée et on a éliminé le solvant sous vide. On a séché le produit sous vide sur du pentoxide de phos-15 phore pendant 2 jours pour obtenir 0,80 g du composé D sous rubrique sous forme d'un solide vitreux.
E. Acide[3S( Z) ]-[ [ [ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2'-[ [2,2-diméthyl-4-oxo-1-(suifoxy)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxo-éthy1idène]amino]oxy]acétique 20 On a refroidi une solution de 4,101 g (~5 mmoles) du composé D sous rubrique et de 1ml d'anisole à -15°C et on l'a traitée avec 15 ml d'acide trifluoro-acétique tout en agitant très vigoureusement. Après une heure à une température inférieure à -10°C, on a 25 transféré le ballon réactionnel dans un bain de glace. On a introduit 150 ml d'acétate d'éthyle au moyen d'un entonnoir d'addition au cours d'une période de 15 minutes et on a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant 15 minutes. On a filtré le mélange 30 et on a lavé le solide avec 25 ml d'acétate d'éthyle, puis on l'a séché sous vide pour obtenir 2,34 g du composé E sous rubrique.
F. Acide[3S(Z)]-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-diméthy1-4-oxo-1-(suifoxy)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxo- 35 éthylidène]amino] oxy]acétique, sel de dicholine 9 * ·> * * t
Pendant 6 minutes, à une solution filtrée de 7,60 g (13,7 millimoles) de l'acide libre obtenu , sub E dans 200 ml d'éthanol à 95%, on a ajouté goutte à goutte une solution éthanolique absolue d'hydroxyde 5 de choline (53 ml d'une solution 0,465M, 24,6 millimoles, 90% de la quantité théorique requise). A la solution obtenue qui était de couleur jaune pâle et légèrement trouble, tout en agitant convenablement, on a ajouté 250 ml*d'isopropanol pendant 8 minutes 10 et on a ensemencé la solution obtenue. Après agitation pendant 20 minutes, on a ajouté 82 ml d'isopropanol au cours d'une période de 10 minutes. Après agitation pendant 25 minutes supplémentaires, on a refroidi le mélange dans un bain de glace. Après agitation 15 pendant 20 minutes, on a ajouté 82 ml d'isopropanol au cours d'une période de 10 minutes. Après agitation pendant une période supplémentaire de 15 minutes, on a ajouté 82 ml d'isopropanol au cours d'une période de 10 minutes. Après agitation pendant 20 minutes 20 supplémentaires, on a ajouté 82 ml d'isopropanol au cours d'une période de 10 minutes. Après agitation pendant une heure supplémentaire à 0°C, on a filtré le mélange sous une atmosphère d'azote, on l'a lavé avec deux portions de 50 ml d'isopropanol et on 25 l'a séché sous vide pour obtenir 7,08 g du composé sous rubrique. La cristallinitê a été confirmée par diffraction des rayons X.
EXEMPLE 2
Acide £"3S(Z) C£"l-(2-amino-4-thiazolyl)- 30 2 —Z Z 2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)-3-azétidinyl Z— irnilhô J-2-oxoéthylidène .7-amino Zoxy ^acétique, sel de diérythromycine ‘ » · * 4 10 A. Acide £“3S(Z) J7-2-/7ZTC l-(2-amino-4-tliiazolyl)- 2-Γ2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)-3-azétidinyl J7~ amino J7-2-oxoéthylidène J7-amino I7oxy .7acétique
On a appliqué une solution de 250 mg 5 (0,383 millimole) du sel de dicholine de l'exemple 1 dans 2,5 ml d'eau dans une colonne de 2 ml de "Dowex 50W-X2(H+)", 200 à 400 mailles, et on a élué la colonne jusqu'à ce que l'effluent soit neutre, moment auquel l'effluent contenait le composé A 10 sous rubrique.
B. Acide £~3S(Z) J-2-C CΠ l-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-/"~C2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)-3-azétidinyl7-amino J7~2-oxoéthylidène _7-amino _7oxy "Jacétique, sel de diérythromycine 15 A une solution de 575 mg (0,765 millimole) d'érythromycine à une molécule d'eau dans 5 ml de méthanol, on a ajouté 8,4 ml de l'effluent obtenu sub A, tout en agitant. On a concentré la solution claire obtenue sous vide pour éliminer le méthanol 20 et obtenir ainsi 5,6 g d'une pâte aqueuse épaisse.
On a lavé cette dernière par centrifugation avec une portion de 10 ml et deux portions de 5 ml d'eau, puis on l'a séchée sous vide jusqu'à un poids constant à la température ambiante pour obtenir 369 25 mg d'un produit solide. Par mise en équilibre avec la teneur en humidité ambiante pendant 36 heures, on a obtenu 393 mg du composé sous rubrique sous forme d'un solide. La cristallinité a été confirmée par diffraction des rayons X en poudre.
Claims (4)
1. Sels de diérythromycine et de dlcholine du composé acide £"3S(Z) Jf-2-£ £ £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£“ £ 2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)- 5 3-azétidinyl 77-amino j7-2-oxoéthylidène 7amino J'oxy ~J-acétique.
2. Composé selon la revendication 1 sous forme cristalline.
3. Procédé pour le traitement d'infections 10 bactériennes chez les mammifères, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, à un mammifère qui en a besoin, une quantité efficace du sel de diérythromycine ou de dicholine du composé acide £”3S(Z) £~2-£ £ C l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-J££2,2-15 diméthyl-4~oxo-l-(sulfoxy)-3-azétidinyl J7-aminoJ- 2-oxoé thylidène _J amino J7 oxy J acétique.
4. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : i Π 2 H N C -C-CH0 2. ii I 3 N I N) yC -....... N-0S0 © M© s /y ö CH2 q' 25 "Ntt© M © dans laquelle M© représente l'érythromycine ou la choline, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide libre du composé de formule I dans laquelle M© = H © , avec l'éry-30 thromycine ou la choline, en présence d'un solvant, pour obtenir le sel de diérythromycine ou de dicholine du composé de formule I.
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