MC1010A1 - Nouvelles amines et procédés pour leur préparation - Google Patents

Description

i

La présente invention concerne de nouvelles aminés de formule I

OH

I

5 alc1-S-alc2-0-Ph-0-GH2-GH-GH2-NH-R (I)

dans laquelle alc^ représente un groupe alcoyle inférieur, alC2 représente un groupe alcoylène inférieur, Ph représente un groupe p-phénylène, éventuellement substitué, et E représente un groupe alcoyle inférieur ou arylalcoyle inférieur, et leurs 10 produits de condensation avec des aldéhydes, cétones ou l'acide carbonique, ainsi que des procédés pour leur préparation.

Dans ce qui précède et ce qui suit il faut comprendre par "radical inférieur" en particulier un radical comportant jusqu'à 7 atomes de carbone et surtout jusqu'à 4 atomes de car-15 bone.

Un groupe alcoyle inférieur alc^ a de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les groupes n-propyle ou isopropyle, des groupes à chaîne droite ou ramifiée, fixés en n'importe quelle position : butyle, 20 pentyle, hexyle ou heptyle, surtout éthyle et particulièrement méthyle.

Le groupe alcoylène inférieur est un groupe alcoylène ramifié ou surtout à chaîne droite comportant de préférence au moins 2 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, en particu-25 lier 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, comme le groupe propylène-1,3 ou surtout éthylène-1,2.

Des substituants appropriés du radical p-phénylène Ph sont par exemple les halogènes, les groupes trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, alcé-30 nyloxy inférieur et alcanoyle inférieur. L'halogène est par exemple le fluor, le brome et en particulier le chlore; un alcoyle inférieur a en particulier la signification donnée pour aie,]. Un alcényle inférieur a par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout 2 à 4 atomes de carbonetel que-le groupe vi-35 nyle, méthallyle et surtout allyle; un alcoxy inférieur est en particulier un groupe dans lequel la partie alcoyle inférieur a la signification donnée pour alc^ tel qu'un groupe éthoxy, iso-ou n-propoxy et surtout méthoxy. Un groupe alcényloxy comporte f

par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, en particulier 3 ou 4 âtomes de carbone dans la partie alcényle inférieur comme un groupe méthallyloxy ou surtout allyloxy. Un groupe alcanoyle inférieur a par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, en parti-5 culier jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les groupes butyryle, propionyle et surtout acétyle. Le radical p-phénylène Ph est de préférence monosubstitué, le substituant étant surtout en position ortho par rapport au radical 2-hydroxypropoxy, mais le radical p-phénylène est surtout non-substitué. 10 Le radical alcoyle inférieur R a de préférence jusqu'à

7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, et il est à chaîne droite ou de préférence ramifiée, en particulier sur l'atome de carbone en u et est par exemple le groupe sec.-butyle ou en particulier tert.butyle ou surtout isopropyle. 15 Le radical arylalcoyle inférieur R a de préférence jusqu'à 12 atomes de carbone, surtout jusqu'à 10 atomes de carbone et il est non ramifié ou ramifié dans la portion alcoyle inférieur, à chaîne droite, de préférence ramifiée, surtout sur l'atome de carbone en a de la portion alcoyle inférieur. La por-20 tion aryle représente en particulier un radical phényle qui est substitué éventuellement plusieurs fois, de préférence une'fois, par un groupe alcoyle inférieur comme il est indiqué pour alc^ , un groupe alcoxy inférieur, comme il est indiqué pour les substituants de Ph, un halogène comme il est indiqué pour les subs-25 tituants de Ph, ou un groupe trifluorométhyle, mais il est de préférence non-substitué. Des exemples de radical arylalcoyle inférieur R sont les groupes 1-méthyl-3-phényl-propyle et en particulier 1Tméthyl-2-phényl-éthyle.

Des produits de condensation intéressants avec les 30 composés de formule I sont ceux obtenus avec des cétones comme les alcanones inférieurs, par exemple l'acétone, et surtout ceux obtenu^âvec des aldéhydes. Des aldéhydes appropriés sont par exemple les alcanals inférieurs comme ceux comportant jusqu'à 7 atomes .de carbone, en particulier jusqu'à 4 atomes de 35 carbone, comme 1'acétaldéhyde et surtout le formaldéhyde, ou des arylalcanals inférieurs comme les phénylalcanals inférieurs qui peuvent être substitués dans la portion phényle éventuellement comme il est dit pour le radical arylalcoyle inférieur R,

1 vl mais sont de préférence non-substitués, et dans lesquels la portion alcanal inférieur a en particulier la signification donnée ci-dessus, comme par exemple le benzaldéhyde.

Les produits de condensation des composés de formule I 5 avec un aldéhyde ou une cétone ont la formule générale II

alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH- CH2

(II) 0 N-R

10

dans laquelle alC/|, alc2, Ph et R ont les significations données ci-dessus et X représente le radical bivalent d'un aldéhyde ou d'une cétone.

15 Les produits de condensation de/Somposés de formule I

avec l'acide carbonique correspondent à la formule lia alc1-S-alc2-0-Ph-0-GH2-ÇH-- CH2

0^ N-R (Ha)

2°

0

dans laquelle alc^, alc2, Ph et R ont les significations données plus haut. Ces nouveaux composés possèdent des propriétés 25 pharmacologiques précieuses. Ils bloquent les (3-récepteurs cardiaques comme on peut le démontrer en déterminant l'antagonisme de la tachycardie provoquée par administration de 0,5 ^ug/kg intraveineux de sulfate de d/£ isoprotérénol sur le chat sous narcose par administration intraveineuse de 0,02 à 2 mg/kg; 30 ils bloquent les p-récepteurs vasculaires comme on peut le démontrer en déterminant l'antagonisme de la vasodilatation provoquée par administration intraveineuse de 0,5 ^g/kg de sulfate de d// -isoprotérénol sur des chats sous narcose par administration intraveineus^de 3 mg/kg ou plus; et ils bloquent les p-ré-35 cepteurs cardiaques comme on peut le démontrer en déterminant la tachycardie provoquée par administration de 0,0C5^ug/ml de sulfate de à/J -isoprotérénol sur le coeur isolé de cobayes in vitro à des concentrations de 0,02 à 2^ug/ml.

f

■*"

Les nouveaux composés peuvent donc être utilisés comme antagonistes cardiosélectifs de stimulants adrénergique de p-récepteurs, par exemple pour le traitement d'arythmie et d'angine de poitrine. Ils peuvent aussi être utilisés comme produits 5 intermédiaires précieux pour la préparation d'autres composés utiles, en particulier composés à activité pharmaceutique.

Il faut signaler les aminés de formule III

0-CH„-CH-CH 0-NH-R (III)

é. j c.

OH

dans laquelle alc^, alC2 et R ont les significations données ci-15 dessus et R/j représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcanoyle inférieur, ou trifluoro-méthyle.

Parmi les aminés de formule III il faut signaler sur-20 tout les aminés dans lesquelles alc^ a la signification donnée ci-dessus, alC2 représente le radical ôthylène-1,2 ou propylène-1,3} R représente un radical alcoyle ramifié en a ou phényl-alcoyle inférieur ramifié dans la portion alcoyle en a, et R^ a la signification donnée ci-dessus.

25 II fautsignaler surtout les aminés de formule III dans laquelle alc^ représente un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle, alC2 représente le radical propylène-1,3 ou en particulier éthylène-1,2, R représente un radical phénylalcoyle inférieur 30 avec jusqu'à 10 atomes de carbone et une portionâlcoyle inférieur ramifié en a, en particulier 1-méthyl-2-phényl-éthyle et surtout un radical alcoyle inférieur ramifié en a avec jusqu'à 4 atomes de carbone, comme le radical tert.butyle ou surtout isopropyle, et R^ représente un radical alcoyle inférieur avec 35 jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle, un radical alcényle inférieur avec jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthallyle ou surtout allyle, un radical alcoxy inférieur avec jusqu'à 4 atomes de carbone, en ?

1 " t

-5-

particulier le radical méthoxy, un radical alcényloxy inférieur avec jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthallyloxy et surtout allyloxy, un radical alcanoyle inférieur avec jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier le radical acé-5 tyle, un atome d'halogène en particulier chlore,ou surtout un atome d'hydrogène.

Parmi les produits de condensation intéressants des composés cités, les produits de condensation préférés sont ceux obtenus avec des aldéhydes, de préférence avec des alcanals 10 inférieurs ayant jusqù'à 4 atomes de carbone, surtout avec le formaldéhyde, ou des phénylalcanals inférieurs, surtout le benzaldéhyde, puis les produits de,condensation avec l'acide carbonique". On préfère cependant les composés cités qui ne sont pas condensés avec des aldéhydes, cétones ou l'acide carbonique. 15 II faut surtout nommer le 1 -j_4-(2-méthylthioéthoxy)-

phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane ainsi que les composés cités dans les exemples.

On peut obtenir les nouveaux composés par des procédés connus.

20 On peut par exemple faire réagir un composé de formule

IV'

î1

alc1-S-alc2-0-Ph-0-CIi2-CH-CH2-Z (IV)

25- '

dans laquelle alc^, alC2 et Ph ont les significations données ci-dessus, représente le groupe hydroxyle et Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, ou et Z forment ensemble un groupe, époxy, avec une aminé de formule dans laquelle

30 E a la signification donnée ci-dessus, ou avec un de ses produits de condensation avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple un composé de formule E-N=X dans laquelle R et X ont les significations données ci-dessus ou avec un de ses produits de condensation avec l'acide carbonique,par exemple avec un compo-35 sé de formule R-N=C=0 dans laquelle E a la signification donnée ci-dessus.

Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide minéral ou orga-

1

1 r

-6-

nique fort, surtout un acide halogénohydrique, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique,

puis l'acide sulfurique ou un acide suifonique fort comme un acide sulfonique aromatique/ort, par exemple acide benzène-5 sulfonique, acide 4-bromobenzènesulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. Z représente en particulier du chlore, du brome ou l'iode.

On effectue la réaction de façon connue. Quand on utilise un ester réactif comme produit de départ on opère de pré-10 férence en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès de 1'aminé. Des agents de condensation appropriés sont par exemple les hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des carbonates alcalins comme le carbonate de potassium, et des alcoolates alcalins comme le méthylate 15 de sodium, l'éthylate de potassium ou le tert.butylate de potassium.

On peut.aussi faire réagir un composé de formule V

OH

35

20 alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-NH2 (V)

dans laquelle alc^, alc2 et Ph ont les significations données ci-dessus ; ou un de ses produits de condensation avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple de formule VI

alc1 -S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH CH2

25

0 NH (VI)

30 dans laquelle alc^, alc2, Ph et X ont les significations données ci-dessus ou un produit de condensation avec l'acide carbonique par exemple un produit de formule Via alC/j -S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH CH2

0^ N-H (Via)

C ' Il

0

T

dans laquelle alc^, alc2 et Ph ont les significations données ci-dessus, avec un composé de formule Z-R, dans laquelle Z et R ont les significations données ci-dessus.

, On effectue cette réaction de façon habituelle en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès de 1'aminé. Des agents'de condensation basiques appropriés sont par exemple les alcoolates alcalins, en particulier les alcoo-lates de sodium ou de potassium, ou aussi des carbonates alcalins comme le carbonate.de sodium ou de potassium.

On peut encore faire réagir un composé de formule VII

/

alc1-S-alc2-O-Ph-0H (VII)

dans laquelle aie,], alc2 et Ph ont les significations données ci dessus,

avec un composé de formule VIII

I1

Z-CH2-CH-CH2-NH-R (VIII)

dans laquelle Z, et R ont les significations données ci-dessus,

ou-avec un produit de condensation d'un composé de formule VIII dans laquelle X^ représente un groupe hydroxyle et Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, avec un aldéhyde ou une cétone,par exemple un produit de formule IX

z-ch2-ch — ch2

0 N-R (IX)

x-^

dans laquelle Z, R et X ont les significations données ci-dessus ou avec un produit de condensation d'un composé de formule VIII dans laquelle X^ représente un groupe hydroxyle et Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, avec de l'acide carbo- • nique, par' exemple un produit de formule IXa

Z-CHg-CH.

•CH

2

(IXa)

0

N-R

C

ii

0

. dans laquelle Z et R ont les significations données ci-dessus.

On effectue la réaction de façon connue. Quand on utilise des esters réactifs comme produits de départ on peut utiliser les composés de formule VII de préférence sous forme de leurs phénates métalliques comme/les phénates alcalins, par exemple le phénate de sodium, ou on opère en présence d'un agent fixant les acides, en particulier d'un agent de condensation qui peut former avec les composés de formule VII un sel, tel qu'un alcoolate alcalin.

Dans un composé de formule I dans laquelle alc^, alc2> Ph. et R ont les significations données ci-dessus et qui ont sur l'atome d'azote du groupe amino et/ou sur le groupe hydroxyle un radical scindable, on peut aussi scinder ces radicaux.

De tels radicaux scindables sont en particulier les radicaux scindables par solvolyse ou par réduction.

Des radicaux scindables par solvolyse sont en particulier des radicaux scindables par hydrolyse ou par ammonolyse.

Des radicaux scindables par hydrolyse sont par exemple des radicaux acyles comme des groupes carboxyle éventuellement modifiés fonctionnellement, par exemple des radicaux oxycarbo-nyles comme les radicaux alcoxycarbonyles, par exemple le radical tert.butyloxycarbonyle, -ou le radical éthoxycarbonyle, des radicaux aralcoxycarbonyle^ comme les radicaux phénylalcoxy-(-inf.)-carbonyles, par exemple un radical carbobenzoxy, des radicaux halogénocarbonyles, par exemple le radical chloro-carbonyle, puis des radicaux arylsulfonyles, comme le radical toluènesulfonyle ou bromobenzènesulfonyle, et des radicaux alcanoyles inférieurs éventuellement halogénés tels que fluorés, par exemple des radicaux.formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou un radical benzoyle ou aussi des groupes cyano ou des radicaux silyles comme le radical triméthylsilyle.

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Gomme radicaux sur le groupe hydroxy scindables par hydrolyse il peut citer en particulier les radicaux oxycarbo-nyles et des radicaux alcanoyles inférieurs ou radicaux ben-zoyles.

5 Comme radicaux sur le groupe amino scindables par hydrolyse il fauijôiter, en plus de ceux déjà nommés, des radicaux fixés par une double liaison, par exemple un radical al-coylidène ou benzylidène ou un groupe phosphorylidène, comme le groupe triphénylphosphorylidène, l'atome d'azote portant alors 10 une charge positive.

Des composés avec des radicaux scindables par hydrolyse sont également par exemple les composés de formule X

15

alc1 -S-alc2-0-Ph-C-CH2-CH CH2

0 N-R

(Xà

dans laquelle alc^, alc2, Ph et R ontles significations données ci-dessus et Y représente le reste thiocarbonyle. 20 On effectue l'hydrolyse d'une façon connue par exemple en présence d'agents hydrolysants, tels qu'agents acides comme par exemple les acides minéraux tels que l'acide sulfurique ou' les acides halogénohydriques, ou en présence d'agents basiques, par exemple les hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de sodium. 25 On scinde les radicaux oxycarbonyles, radicaux arylsulfonyles et groupes cyano avantageusement par des agents acides comme les acides halogénohydriques, en particulier acide bromhydrique; l'acide bromhydrique aqueux, éventuellement en présence d'acide acétique convient particulièrement bien. On peut scinder par 30 exemple un radical tert.butyloxycarbonyle dans des conditions anhydres par traitement avec un acide approprié comme l'acide trifluoroacétique. En particulier dans l'hydrolyse de composés de/formule X on utilise avantageusement des agents acides.

Les radicaux scindables par réduction sont par exemple 35 les radicaux a-arylalcoyles, comme les radicaux benzyles ou a-aralcoxycarbonyles, comme les radicaux benzyloxycarbonyle qu'on peut scinder de façon habituelle par hydrogénolyse, en particulier par de l'hydrogène activé catalytiquement tel que r

-10-

hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation résistant au'soufre. D'autres radicaux scindables par hydrogénolyse sont par exemple les radicaux 2-halogéno-alcoxycarbonyles, comme le radical 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou le radical 2-iodéthoxy-5 ou 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, qu'on peut scinder de façon habituelle en particulier par réduction métallique (hydrogène naissant). On peut préparer de l'hydrogène naissant par action de métaux ou d'alliages de métaux comme des amalgames, sur des composés fournissant de l'hydrogène, tels que les acides carboxy-10 liques, les alcools et l'eau. On utilise surtout le zinc ou des alliages de zinc avec de l'acide acétique. On peut aussi effectuer 1'hydrogénolyse de radicaux 2-halogénoalcoxycarbonyles par des composés du chrome(II) comme le chlorure de chrome(II) ou l'acétate de ehrome(II). Un radical scindable par réduction 15 peut aussi être un groupe arylsulfonyle, comme le groupe toluène-suif onyle qui peut être scindé de façon habituelle en particulier à partir d'un atome d'azote par réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple par un métal alcalin comme le lithium ou le sodium, dans l'ammoniac liquide. Dans l'exécution de la ré-20 duction il faut veiller à ce que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués.

On peut réduire une base de Schiff de formule XI ou XII

OH

30

25 alc(1-S-alco-0-Ph-0-CH^-CH-GH=N-E (XI)

I CL

OH

I

alc1-S-alc2-0-Ph-0-GH2-GH-GH2-K=R' (XII)

ou un tautomère cyclique de formule XIII correspindant à la formule XII

alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH CH2

35 0 ^ML (XIII)

XR'

dans lesquelles formules alo^, alc2, Ph et R ont les significa-

"yr

-11-

20

tions données ci-dessus et R'H est égal à R, les composés des formules XII et XIII pouvant aussi coexister, ou un produit de condensation sel d'immonium d'un composé de formule XII avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple de formule XIV

alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH CH2

0 =R' (XIV)

X

10 dans laquelle alc^, alc2, Ph, R1 et X ont les significations données ci-dessus.

On effectue cette réduction de façon habituelle, par exemple avec un dihydrure d'un métal léger, comme le borohydrure de sodium, 1'alumino-hydrure de lithium, avec un hydrure comme 15 le borane, avec de l'acide formique ou par hydrogénation cataly-tique. Dans la réduction il faut veiller à ce que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués.

On peut aussi traiter un composé de formule XV

OH

I

H0-Ph-0-CH2-CH-CH2-HH-R . (XV)

dans laquelle Ph et R ont les significations données ci-dessus, ou un produit de condensation de ces composés avec un aldéhyde, 25 une cétone ou l'acide carbonique, avec un composé de formule XVI

alC/j -S~alc2-Z (XVI)

dans laquelle alc^, alc2 et Z ont les signification&données ci-dessus.

On effectue cette réaction de façon habituelle, par 30 exemple comme il est indiqué' pour la réaction des composés de formules VII et VIII.

On peut aussi traiter un composé de formule XVII

OH

f

35 Z1-alc2-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-NH-R (XVII)

ou un de ses produits de condensation avec un aldéhyde, une cétone ou l'acide carbonique, avec un composé de formule XVIII

f alc1-Z2 (XVIII)

dans'lesquelles formules alc^ , alc2, Ph et R ont les significations données ci-dessus et un des radicaux et Z^ représente un radical mercapto et l'autre représente Z, qui a la signification donnée ci-dessus.

On peut ainsi traiter soit un composé de formule

OH

i

HS-alç2-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-NH-R (XIX)

ou un de ses produits de condensation avec un aldéhyde, une cétone ou l'acide carbonique, avec un composé de formule alc^-Z, soit un composé de formule XX

OH

Z_alc2-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-ATH-R (XX)

ou un de ses produits de condensation avec un aldéhyde, une cétone ou l'acide carbonique, avec un composé de formule alc^-SH, dans lesquelles formules alc^ , alc2, Ph, R et Z ont les significations données ci-dessus.

On effectue la réaction de façon connue, par exemple comme il est indiqué pour la réaction d'un composé de formule IV avec une aminé de formule NH2-R.

Dans les composés obtenus on peut changer, introduire ou scinder, les substituants de façon habituelle en restant dans le cadre de la définition des produits finaux, ou on peut convertir des composés obtenus de façon habituelle en d'autres corps finaux.

On peut ainsi obtenir des produits de condensation de formule Iï en traitant une aminé deformule I avec un aldéhyde ou une cétone de formule X=0, dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, ou avec un de ses dérivés carbonyle réactifs.

Des dérivés carbonyle réactifs sont surtout les acé-tals, cétals, hémithiocétals, thiocétals, en particulier les diméthyl- ou diéthyl-acétals, -cétals ou -thiocétals, ou des acylals, en particulier avec l'acide acétique ou avec un acide halogénohydrique, par exemple les composés des formules XC12' ou XBr2 dan&lesquelles X a la signification donnée ci-dessus.

On effectue/éette réaction de façon connue, en présence

-13-

ou absence d'un solvant, à la température ambiante ou de préférence à chaud, si c'est nécessaire en présence d'un agent de condensation, en particulier un agent de condensation acide.

On peut obtenir des produits de condensation de formule 5 Ha en traitant une aminé de formule I avec de l'acide carbonique ou un de ses dérivés réactifs.

Des dérivés réactifs de l'acide carbonique sont par exemple les halogénures de carbonyle, en particulier le phosgène ou le bromure de carbonyle, puis des mono- ou diesters de l'a-10 cide carbonique comme les esters d'alcoyles inférieurs, par exemple carbonate de diméthyle ou chloroformiate de méthyle.

On effectue cette réaction de façon connue, de préférence en présence d'un solvant, à température basse, température ambiante ou à chaud, si c'est nécessaire, en présence d'un 15 agent de condensation, en particulier en présence d'un agent de condensation basique.

On peutâussi convertir un produit de condensation de formule II ou lia de façon habituelle par hydrolyse en une aminé de formule I, par exemple dans un milieu basique ou de 20 préférence acide. .

Dans les composés obtenus qui contiennent une double liaison -C=C- on peut convertir cette double liaison de façon habituelle par hydrogénation catalytique, par exemple par hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation, comme le nickel, 25 tel que le nickel Raney, en une simple liaison -G-G-.

Dans les réductions mentionnées ci-dessus il faut éventuellement veiller à ce que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués. Il faut en particulier veiller dans la réduction avec du nickel Raney et l'hydrogène que des atomes d'ha-30 logènes éventuellement présents, fixés sur des cycles aromatiques, ne soient pas remplacés par des atomes d'hydrogène. De plus danstoutes les réductions, en particulier, les hydrogénations catalytiques il faut tenir compte des groupes thioéthers. Il faut utiliser de préférence des catalyseurs insensibles au 35 soufre et suivre éventuellement l'absorption d'hydrogène volumé-triquement et arrêter l'hydrogénation après l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène.

On peut effectuer les réactions décrites simultanément ou l'une après l'autre et dans un ordre quelconque.

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On effectue les réactions citées de- façon connue en

10

15

20

25

30

présence ou absence de diluants, d'agents de condensation ou de catalyseurs, à température basse, température ambiante ou à chaud, éventuellement en vase clos.

départ on obtient les composés finaux sous forme libre ou sous la forme de sels d'addition d'acides, également compris dans l'invention. On peut par exemple obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes, éventuellement aussi leurs hémi-, mono-, sesqui-ou polyhydrates. Les sels d'addition d'acides des nouveaux composés peuvent être convertis de façon connue en les composés libres, par exemple avec des agents basiques comme les alcalis ou les échangeurs d'ions. D'autre part on peut former avec les bases libres des sels avec les acides -minéraux ou organiques. Pour la préparation de sels d'addition d'acide on utilise en particulier des acides qui conviennent pour lai"ormation de sels thérapeutiquement utilisables. De tels acides sont par exemple : les acides halogénohydriques, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, les acides carboxyliques et sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétéro-cycliques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique ou l'acide pyruvique; l'acide benzoïque, l'acide p-aminobenzoï-que, l'acide anthranilique, l'acide p-hydroxybenzoique, l'acide salicylique ou l'acide embonique, l'acide méthanesuifonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide hydroxyéthanesulfonique, l'acide éthylènesulfonique; les acides halogénobenzènesulfoni-ques, l'acide toluènesulfonique, les acides naphtalênesuifo-niques ou l'acide suifanilique.

Ces sels des nouveaux composés et d'autres sels comme par exemple les picrates peuvent aussi servir pour la purification des bases libres obtenues, en convertissant les bases libres en ces sels, en séparant ceux-ci et en libérant à nouveau les bases libres à partir de ces sels. A cause des relations étroites entre les composés sous forme libre et les composés soiis forme de leurs sels il faut comprendre dans ce qui précède

Selon les conditions opératoires et les matières de

t

-15-

et ce qui suit, sous composés libres également les sels correspondants.

L'invention concerne aussi les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé qu'on peut obtenir 5 comme produit intermédiaire à n' importe quelle phase du procédé et on effectue les phases encore manquantes, ou on interrompt le procédé à n'importe quelle phase ou on forme une matière de départ dans les conditions de la réaction, ou une des composantes de la réaction se présente éventuellement sous forme d'un de ses 10 .sels.

On peut ainsi traiter un aldéhyde de formule XXI

OH

15

alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH-CH0 (XXI)

dans laquelle alc^, alc2 et Ph ont les significations données ci-dessus, avec une aminé de formule H^T-R, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, en présence d'un agent de réduction approprié, tel qu'un de ceux cités plus haut. On obtient comme produitintermédiaire un composé de formule XI qu'on réduit 20 ensuite selon l'invention.

On peut traiter d'une façon appropriée aussi une aminé de formule V avec un aldéhyde ou une cétone de formule 0=R' dans laquelle R' a 3a signification donnée ci-dessus, en présence d'un agent de réduction approprié comme un de ceux cités ci-dessus. 25 On obtient comme produit intermédiaire un composé de formule XII ou XIII qu'on réduit ensuite selon l'invention.

Les nouveaux composés peuvent être présents, selon le choix des matières premières,et les modes opératoires, sous forme d'antipodes optiques ou racémates ou s'ils contiennent au 30 moins deux atomes de carbone asymétriques aussi comme mélanges d'isomères (mélanges de racémates).

Des mélanges d'isomères (mélanges de racémates) peuvent être dédoublés en les deux racématès purs stéréoisomères (dia-stéréomères) grâce aux différences physico-chimiques de façon 35 connue, par exemple par chromatographie et/ou cristallisation fractionnée'. •

Des racémates obtenus peuvent être dédoublés par des méthodes connues, par .exemple par recristallisation dans un

1

-16-

solvant optiquement actif, à l'aide de microorganismes ou par traitement avec un acide optiquement actif formant des sels avec les composés racémiques et séparation des sels obtenus, par exemple grâce à la différence de leurs solubilités, en les 5 diastéréomères dont on peut libérer les antipodes par action d'agents appropriés. Des acides particulièrement utilisés sont .les formes D et L de l'acide tartrique, l'acide di-o-toluyl-tartrique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide campho-sulfonique, ou l'acide quinique. On isole avantageusement le 10 plus actif des deux antipodes.

l'invention des matières de départ qui conduisent aux groupes de corps finaux signalés particulièrement ci-dessus et surtout aux corps finaux décrits spécialement ou qui sont particulière-15 ment remarqués.

Les matières de départ sont connues ou peuvent être obtenus par des méthodes connues si elles sont nouvelles.

Les nouveaux composés peuvent être employés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceuti-20 ques qui les contiennent ou leurs sels en mélange avec des excipients solides ou liquides, minéraux ou organiques, convenant par exemple à l'application entérale ou parentérale. Pour former ces préparations on utilise des matières qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés comme par exemple l'eau, la gélatine, 25 le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des poly-alcoylèneglycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de dragées, de 30 capsules, de suppositoires, de pommades, de crèmes, ou sous forme liquide comme solutions, (par exemple comme élixir ou sirc$, suspensions ou émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent des adjuvants comme des agents de conservation, agents de stabilisation, mouillants, émulsion-35 nants, des sels pour régler la pression osmotique ou des tam-

point de vue thérapeutique. Les préparations qui peuvent aussi servir dans la médecine vétérinaire, sont préparées par les méthodes habituelles.

On utilise avantageusement pour les réactions selon pons. Elles peuvent aussi contenir d'autres corps précieux au •

-17-

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1

On chauffe à reflux une solution de 20 g de 1-|_4-(2

5 méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-chloropropane et 30 g d'isopropylamine dans 50 ml d'isopropanol pendant 12 à 14 heures* On évapore les parties volatiles sous pression réduite. On dissout le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on extrait avec des portions de 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare 10 la phase aqueuse et on alcalinise fortement avec de la lessive de soude concentrée. L'huile qui précipite est extraite avec environ 200 ml, d'acétate d'éthyle et est distillée dans un tube à boules à 150-160°C/0,04 mm Hg. On obtient ainsi le 1-[4-(2-méthy1thi oé thoxy)-phé n oxy]-2-hydr oxy-3-is opropylami no-15 propane sous forme d'une huile presqu'incolore, qui se prend en une masse cristalline. Son chlorhydrate fond à 102-103°C (cristallisé dans la butanone).

Exemple 2

D'une façon analogue à celle de l'exemple 1, on obtient, 20 en utilisant 35 g de t-butylamine' le 1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-t-butylaminopropane, F. 62-63°G (dans éther/éther de pétrole). Son chlorhydrate fond à 131-133°C (dans acétone-éther).

Le 1-[4-(2-inéthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-25 chloropropane servant de matière première peut être obtenu comme suit :

On traite le 2-(p-hydroxyphénoxy)-tétrahydropyrane comme il est décrit dans l'exemple 4 avec le chlorure de 2-méthylthioéthyle et on hydrolyse dans l'éthanol avec de l'acide 30 chlorhydrique dilué pendant 2 à 3 heures. Le p-(2-méthylthio-éthoxy)-phénol obtenu est utilisé brut.

On chauffe à reflux 20 g de p-(2-méthylthioéthoxy)-phénol brut, 30 ml d'épichlorhydrine et 0,2 ml de pipéridine pendant 1 heure. On distille 1'épichlorhydrine en excès à une 35 température du bain de 100° et sous une pression de 10 mm Hg.

Le 1-|_4-(2-méthyl thi oé thoxy) -phénoxy]-2-hydroxy-3-chloropropane brut obtenu est utilisé directement.

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■ Exemple 3

On dissout 3,0 g de 3-isopropyl-5-L.4-(2-méthylthio-éthoxy)-phénoxy-méthylJ-oxazolidine dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe au bain-marie pendant une heure (environ 5 80°C). On refroidit et on alcalinise la solution avec 10 ml de lessive de soude concentrée et on extrait avec 100 ml d'éther. Le 1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane distille dans le tube à boules à 150-160°C/0,04 mm Hg. Son chlorhydrate fond à'102-103°C (cristallisé dans la buta-10 ' none) et est identique au produit décrit dans l'exemple 1.

Exemple 4

On chauffe à reflux 4,7 g de 3-isopropyl-5-(4-hydroxy-phénoxyméthyl)~oxazolidine, dissous dans 70 ml d'acétone, 3 g de carbonate de potassium, et 2,2 g de chlorure de 2-méthylthio-15 éthyle pendant 20 heures en agitant. On ajoute encore 1,5 g de carbonate de potassium et 1,1 g de chlorure de 2-méthylthio-éthyle et on chauffe encore, pendant 20 à 24 heures. On filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue dans 100 ml d'éther et on extrait trois fois 20 avec des portions de 10 ml de lessive de soude concentrée. On sèche la phase éther, on filtre, on évapore et on distille le résidu dans un tube à boules à 140°-150°C/0,03 mm Hg. On obtient ainsi la 3-isopropyl-5-L^—(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy-méthylj-oxazolidine sous forme d'une huile jaunâtre.

25 Exemple 5

On traite 4,5 g de 1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane comme dans l'exemple 4 avec au total 3,3 g de chlorure de 2-méthylthioéthyle. On obtient après isolement le 1-i_4-(2-mé thy 11 hi o é thoxy ) -p hé n oxy ] -2 -hy dr oxy -3-isopropyl-30 amino-propane dont le/6hl or hydrate fond à 102-103°G (dans la bu-tanone), il est identique au produit décrit dans l'exemple 1. Exemple 6

On agite 3,7 g de 4-(2-méthylthioéthoxy)-phénol, 3,5 g de 1-chloro-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane et 5 g de carbo-35 nate de potasse dans 50 ml d'acétone pendant 5 à 7 heures à

50°C. On filtre les matières insolubles et on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther et on extrait trois fois avec des portions de 10 ml de lessive

7

-19-

de soude concentrée. On sépare la phase organique, on filtre et • on évapore» On obtient par distillation à 150-160°G/O,04 mm Hg (tube à boules) le 1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, F. du chlorhydrate 102 à 103°G 5 (dans butanone). Le produit est identique au produit décrit dans 1'exemple 1. '

Exemple 7

On chauffe 21 g de 1~L3-chloro-4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2,3-époxy-propane, 21 g d1isopropylamine et 100 ml d'i-10 ' sopropanol pendant 3 heures à reflux. Le 1-[3-chloro-4-(2-méthyl-thi o é thoxy) -phé n oxy]-2-hydr oxy-3-i s op ropy1ami no-propane b rut obtenu par isolement comme dans l'exemple 1 donne par traitement avec la moitié de la quantité équivalente d'acide fumarique un fumarate neutre cristallin, F. 149-150°C (dans isopropanol-15 éther).

La matière de départ peut être préparée de la façon suivante : On chauffe 43,3 g de chlorhydroquinone, 33 g de chlorure de 2-méthylthioéthyle et 42 g de carbonate de potasse dans 400 ml d'acétone pendant 20 heures à reflux et en agitant. 20 On refroidit et on filtre. Après évaporation du solvant sous vide on reprend le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On extrait avec au total 500 ml de lessive de soude 2N par portions. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N en refroidissant avec de la glace et on extrait l'hui-25 le séparée avec de l'acétate d'éthyle. On évapore l'acétate d'éthyle sous vide et. on distille le résidu dans un tube à boules. La fraction bouillant à la température du bain de 140°C sous 0.,01 mm Hg contient le ,3-chloro-4-(2-méthylthioéthoxy)-phénol.

30 On chauffe 21,5 g de 3-chloro-4-(2-méthylthioéthoxy)-

phénol, 15 g d'épichlorhydrine et 11 g de carbonate de potasse dans 250 ml d'acétono^endant 16 à 20 heures à reflux. On filtre les sels n'on-dissous et on évapore le filtrat sous vide.On reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec' 35 100 ml de lessive de soude 2N froide. Après séchage et évaporation on obtient le 1-[_3-chloro-4-(2-méthylthioéthoxy)phénoxy]--2,3-époxypropane qu'on peut utiliser sans autre purification.

T

-20-

Exemple 8

On chauffe 18,9 g de 1,2-époxy-3-L2-méthyl-4-(2-méthyl-thioéthoxy)-phénoxy]propane, 20 ml d1isopropylaminé et 100 ml d'isopropanol pendant 3 heures à reflux. Par isolement comme 3 dans l'exemple 1 on obtient le 1-L2-méthyl-4-(2-méthylthio-

éthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane sous forme d'huile qui forme avec la moitié de la quantité théorique d'acide fumarique le fumarate neutre, F. 134-135°C (dans méthanol-éther).

10 On peut préparer la matière de départ comme suit :

On chauffe 50 g de toluhydroquinone, 50 g de chlorure de 2-méthylthioéthyle et 4-5 g de carbonate de potasse dans 600 ml d'acétone à reflux. Après 18 heures, puis 33 heures,

puis 55 heures on ajoute chaque fois 9 g de chlorure de 2-15 méthylthioéthyle et 11 g de carbonate de potasse.. On chauffe encore pendant 24 heures. On isole comme dans l'exemple 7 et on obtient le 2-méthylthioéthoxyphénol comme huile, Eb. 130°/ 0,01 mm Hg. On traite 24 g de 2-méthyl-4-(2-méthylthioéthoxy)-phénol, 250 ml de diéthylcétone, 18 g d'épichlorhydrine et 18 g 20 de carbonate de potasse comme dans l'exemple 7 et on isole le 1-[2-méthyl-4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2,3-époxy-propane huileux qu'on utilise à l'état brut.

Exemple 9

On chauffe 12 g de 1-[4-(3-méthylthiopropoxy)-phénoxy]-25 2,3-époxypropane, 120 ml d'isopropanol et 15 ml d'isopropyl-

amine pendant 3 à 4 heures à reflux. Après évaporation des parties volatiles sous vide on obtient le 1-L4-(3-méthylthio-propoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane brut qu'on isole comme dans l'exemple 1 et qu'on convertit en son chlorhy-30 drate. Le chlorhydrate fond après recristallisation dans acétone-éther à 102-103°C.

On peut préparer 1'époxypropane servant comme matière de départ comme suit :

On chauffe 18 g de carbonate de potasse, 26,2 g de 1,3-35 dibromopropane et 25 g de 2-(p-hydroxyphénoxy)-tétrahydropyrane dans 500 ml d'acétone pendant 20 heures à reflux. Le 2-[4-(3-bromopropoxy)-phénoxy]-tétrahydropyrane obtenu est laissé au repos dans 100 ml d'éthanol avec une solution de 42 g de méthyl-

f

-21-

mercapture de sodium dans 400 ml d'éthanol pendant 3 heures à 0-5°C.

Après addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1 on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2 à 3 5 heures à la température ambiante, puis on évapore sous vide et on répartit le résidu entre 100 ml d'eau et 300 ml d'éther. On extrait à fond la phase éther avec de la lessive de soude 2N, on acidifie la^hase aqueuse et on extrait le 4-(3-méthylthio-propoxy)-phénol avec 1'éther. Il bout à 125-128°C/0,01 mm Hg. 10 On chauffe 10 g de 4-(3-méthylthio-propoxy)-phénol,

100 ml d'acétone, 8 g d'épichlorhydrine et 8 g de carbonate de potasse pendant 48 heures à reflux. Après refroidissement on filtre les matières insolubles et on évapore le filtrat. On obtient ainsi le 1-[4-(3-méthylthio-propoxy)-phénoxy]-2,3-15 époxypropane qu'on utilise sans autre purification.

Exemple 10

On chauffe 22 g de 1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylamino-propane, 13 g de carbonate de potasse et 11 g de chlorure de méthylthio-éthyle dans 350 ml d'acétone pendant 20 16 heures à reflux.en agitant. Après 24 heures et après 48 heures on ajoute encore chaque fois 13 g de carbonate de potasse et 11 g' de chlorure de méthylthioéthyle et on continue à chauffer. Après au total 60 à 70 heures on filtre la suspension et • on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 300 ml d'éther. 25 On lave trois fois avec des portions de 10 ml de lessive de soude concentrée puis deuxfois avec des portions de 75 ml d'acide chlorhydrique 2N. Les extraits acides réunis sont alcalini-sés à pH d'environ 10 avec de la lessive de soude concentrée et sont extraits deux fois avec des portions de 200 ml d'éther. Oii 30 distille l'éther et on obtient le 1-[_4-(2-méthylthioéthoxy)-

phénoxy]-2-hydroxy-3-tert.butylamino-propane qui est identique au produit de l'exemple 2.

Exemple 11

On chauffe une solution de 11,0 g de 1-j_4-(2-méthyl-35 thioéthoxy)-2-allylphénoxy]-2,3-époxy-propane et 28 g d'iso-

propylamine dans 200 ml d'isopropanol pendant 14 heures à reflux. On évapore les matières volatiles sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on extrait avec des

o o portions de 25 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare la phase aqueuse et on alcalinise avec de la lessive de soude concentrée. On extrait l'huile qui s'est séparée avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à. l'eau, on sèche sur sulfate de soude, on 5 filtre et on évapore. On obtient le 1-L2-allyl-4-(2-méthylthio-éthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane sous forme .d'une huile presqu'incolore. L'oxalate acide fond à 116-117°C (cristallisé dans l'acétone).

Le dérivé époxypropane utilisé comme matière de départ 10 peut être préparé comme suit :

On dissout 4-2,0 g (0,276 mole) de 2-allylhydroquinone, dissous dans 300 ml d'acétone, 39 g de carbonate de potasse et 28 ml de chlorure de 2-méthylthioéthyle pendant 20 heures en agitant à reflux.On filtre et on évapore le filtrat; on obtient, 15 67 g d'un résidu huileux brun. On le dissout dans l'éther et on extrait la solution quatre fois avec au total 300 ml de lessive de soude 2ÏÏ". On ajuste les extraits alcalins à pH 9 par introduction de bioxyde de carbone puis on extrait trois fois à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de soude, on 20 filtre, on évapore et on distille le résidu dans un tube à boule. La fraction passant entre 110-150°C/0,05 mm Hg donne après cristallisation dans le tétrachlorure de carbone le 4-(2-méthylthio-éthoxy)-2-allylphénol. F. 117-119°G.

On chauffe 13,0 g de. 4—(2-méthylthioéthoxy)-2-allyl-25 phénol, dissous dans 100 ml de diéthylcétone pendant 36 heures en agitant à reflux avec 8,4 g de carbonate de potasse et 6 ml d'épichlorhydrine.On évapore sous vide et on répartit le résidu entre eau et acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de soude, on filtre et on évapore. 30 On obtient le 1-j_4-(2-méthylthioéthoxy)-2-allylphénoxy]-2,3-époxy-propane sous forme d'une, huile jaunâtre.

Exemple 12

On chauffe 22,5 g de 1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 18,7 g de chlorure de 2-t-butylthio-.35 éthyle et 17 g de carbonate de potasse dans 200 ml d'acétone pendant 18 heures à reflux. On ajoute encore les mêmes quantités de carbonate de potasse et de chlorure de 2-t-butylthio-éthyle et on chauffe encore pendant 24 heures.On isole comme

il est décrit dans l'exemple 10 et on obtient la 1-[4-(2-t-butyl-thioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane sous forme d'une huile qui distille dansle tube à boules a 150-160°C/ 0,01 mm Hg et forme un fumarate neutre de F. 127-128°G (dans acétone).

Exemple 13

On obtient à partir de 22,5 g de 1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane et au total 40 g de carbonate de potasse et 37 g de chlorure de 2-éthylthioéthyle, comme dans l'exemple 12 le 1-|_4-(2-éthyl thi oé thoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane sous forme d'une huile qui distille dans le tube à boule à 150-160°C/0,02 mm Hg. Son chlorhydrate fond à 86-88°C-(dans isopropanol-éther).

Exemple 14

En opérant comme dans l'exemple 12 on obtient à partir de 22,5 g de 1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 25 g de sulfure de (2-chloropropyl)-méthyle et 28 g de carbonate de potasse le 1-[4-(1-méthyl-2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane sous forme d'une huile qui distille à 150-155°C/0,02 mm Hg dans le tube à boules. Son fumarate neutre fond à 113°0 (dans isopropanol-éther).' Exemple 15

On prépare des comprimés contenant 50 mg de substance active de façon habituelle avec la compositionéuivante : Composition

1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-

2-hydroxy-3-isopropylamino-propane 50 mg amidon de blé 59 mg lactose 70 mg silice colloïdale 10 mg talc ' _ 10 mg stéarate de magnésium 1 mg

200 mg

Préparation

On mélange le 1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane avec une partio&e l'amidon de blé, avec le lactose et la silice colloïdale/ét on passe le mélange à travers un tamis. On obtient un mélange de poudre. On

-24-

fait avec une autre partie de l'amidon de blé un empois avec cinq fois sa quantité d'eau au bain-marie et on ajoute la poudre à cet empois jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique. On passe cette masse par un tamis de 3 mm environ de largeur de maille, on sèche et on passe le granulé sec obtenu à nouveau par un tamis. On ajoute alors le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés seccables pesant 200 mg.

La dose journalière est environ 1/2 à 4 comprimés dans le cas d'un homéotherme pesant environ 75 kg* On peut aussi administrer la dose active correspondante en un seul comprimé d'une composition adéquate.

Exemple 16

On chauffe 22 g de 1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-[(1-méthyl-3-phényl-propyl)-amino]-propane, 8,5 g de sulfure de 2-chloroéthyl-méthyle et 11 g de carbonate de potasse pendant 6 heures en agitant à reflux. Après addition de la même quantité de sulfure de 2-chloroéthyl-méthyle et de carbonate de potasse on chauffe encore pendant 18 heures. On filtre, on évapore le filtrat sous vide et on obtient une huile qu'on chromatographie sur 600 g de gel de silice. Après élution avec le benzène contenant 5 % de méthanol puis élution avec le benzène contenant • 20 % de méthanol, on obtient dans les dernières fractions le

1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-L(3'-phényl-1'-

méthylpropyl)-amino]-propane pur dont le chlorhydrate fond à 154-156°C (frittage à 148°C) (dans méthanol-acétone).

Exemple 1?

On chauffe 12 g de 1-[.4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]~ 2,3-époxy-propane, 7,5 g de 1-méthy1-3-phényl-propylamine et 100 ml d'isopropanol pendant 4 heures à reflux. Après évapora-tion des matières volatiles, à la fin sous vide poussé à 130°C/0,01 mm Hg, on reprend le mélange réactionnel dans un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éther, on filtre à travers du Hyflo et on agite la "solution limpide avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le 1~[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-

2-hydroxy-3-[ ("1 ' -méthyl-3 '-phényl-propyl)-atnino]-propane précipite sous forme cristalline comme chlorhydrate. Après recristallisation dans l'eau avec addition de charbon actif il fond

à 154-156°C (frittage à partir de 148°C).

«f 1 ' »

-25-

L'époxyde servant comine matière première peut être préparé comme suit : On prépare à partir de l'éther monobenzylique de 1'hydroquinone et du 2,3-dihydropyrane dans le "benzène, en catalysant avec l'acide p-toluènesulfonique, le 2-(4-benzyloxy~ 5 phénoxy)-tétrahydrop'yrane (F. 67-69° après cristallisation dans l'éther de pétrole).

On débenzyle ce produit par addition d'un catalyseur palladium sur charbon et on obtient ainsi le 2-(4-hydroxyphénoxy) tétrahydropyrane, F. 90-93°C après recristallisation dans éther-10 éther de pétrole.

On traite ce dernier phénol avec la quantité double d'équivalents de chlorure de méthylthioéthyle et de carbonate de potasse dans l'acétone pendant 3 jours à la température de reflux et on obtient par hydrolyse acide le 4-(2-méthylthio-15 éthoxy)-phénol, une huile qui bout à 120-13C°C/0,03 mm Hg.

On chauffe un mélange de 142 g de 4-(2-méthylthioétho-xy)-phénol, 171 g de carbonate de potasse, 115 g d'épichlorhydrine pendant 40 heures en agitant à reflux. On refroidit la suspension foncée, on filtre et on évapore le filtrat" sous vide. 20 L'huile brun-foncé obtenue est dissouse dans 1500 ml d'éther et on extrait deux fois avec des portions de 500 ml de lessive de soude 2ÏÏ. On lave la solution éther ensuite trois fois avec des portions de 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient le 1 -|_4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-25 2,3-époxy-propane brut huileux qui fond après recristallisation dans 1'éther-éther de pétrole à 53-58°C.

Exemple 18

On chauffe une solution de 4,2 g de 5-^L^-(2-iaéthyl-thioéthoxy)-phénoxy]-méthyl^-3-isopropyl-oxazolidine-2-one dans 30 50 ml de n-butanol avec 10 ml de lessive de soude 2N pendant

14 heures à reflux. On évapore la solution sous vide, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite avec 20 ml d'éther. On sépare laphase aqueuse et on évapore sous vide. On recristallise les cristaux précipités dans la butanone. On obtient 35 le 1 - [_ 4 - ( 2 -mé thy 1 thi o é th oxy) -phénoxy]-2 -hyd r o xy-3 -i s opr opy 1 -amino-propane comme chlorhydrate, F. 102-103°C.

Exemple 19

On dissout la base de Schiff obtenue à partir du

ï ! ' »

-26-

1-amino-2-hydroxy-3-[.4- (2-méthylthioéthoxy) -phénoxy] -propane et'de la benzylacétone dans 50 ml d'isopropanol et on agite pendant 16 heures avec 2 g de borohydrure de sodium. On évapore et on extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution 5 dans l'acétate d'éthyle avec 20 ml d'eau et on ajuste à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On essore les cristaux précipités et on rècristallise dans l'eau. On obtient ainsi le 1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-[(1'-méthyl-3'-phényl-propyl)-àmino]-propane. comme chlorhydrate, F. 154-156°C.

10 • On obtient le 1-amino-2-hydroxy-3-|_4-(2-méthylthio-

éthoxy)-phénoxy]-propane utilisé comme matière première par traitement du 1-[4-(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-2,3-époxy-propane avec l'ammoniac dans le méthanol; il fond à 74-81°G après distillation sous vide poussé à 180°G/0,05 mm Hg.

15 Exemple 20

partir de la 5-[4-hydroxy-phénoxy)-méthyl]-3-isopropyl-oxazoli-dinone-2 qu'on obtient par débenzylation de la 5~L(^-benzyloxy-phénoxy)-méthyl]-3-isopropyl-oxazolidinone-2 avec palladium sur 20 charbon et hydrogène, et traitement avec le chlorure de 2-méthyl-thioéthyle, la 5-^Lz<~(2-méthylthioéthoxy)-phénoxy]-Eiéthyl^-3~ isopropyl-oxazolidinone-2, F. 77-78° (dans acétate d'éthyle/

éther de pétrole.»

En opérant comme dans l'exemple 4 on peut préparer à

Claims (1)

1. t <

   -27-

   • - revendications -

   1 - Aminés de formule I

   oh

   5 alc1-S-alc2-0-Ph-0-GH2-GH-GH2-NH-R (I)

   dans laquelle alc^ représente un groupe alcoyle inférieur, alc2 représente un groupe alcoylène inférieur, Ph représente un groupe para-phénylène substitué ou non-substitué, et R repré-10 ' sente un groupe alcoyle inférieur ou arylalcoyle inférieur, et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cétones ou l'acide carbonique.

   2 - Aminés de formule III

   15

   OH

   alc^-S-alc2 -a/ V -CH2-CH-CH2-]\TH-R (iii)

   20

   daris laquelle alc^, alc2 et R ont les significations données ci-dessus et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcanoyle inférieur ou trifluorométhyle.

   25 5 - Aminés de formule III selon la revendication 2

   dans lesquelles alc^ a la signification donnée ci-dessus, alc2 représente un groupe éthylène-1,2 ou propylène-1,3, R représente un groupe alcoyle ramifié en. position ex ou phénylalcoyle inférieur ramifiée en position a, dans la partie alcoyle inférieure

   30 et R^ a la signification donnée ci-dessus.

   4 - Aminés de formule III selon la revendication 2 dans lesquelles alc^ représente le groupe méthyle, alc2 représente le groupe propylèné-1,3 ou éthylène-1,2, R représente un groupe 1-méthyl-2-phényl-éthyle,' tert.-butyle ou isopropyle,.

   35 et R^ représente.un groupe méthyle, méthallyïe, allyle, méthoxy, méthaïlyloxy, allyloxy, acétyle, un atome de chlore ou d'hydrogène i

   5 - les composés cités dans les exemples 1 à 20.

   f

   t , - >

   -28-

   6 - Le 1-[4—(2-niéthylthioéthoxy)-phénoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane.

   7 - Les composés cités dans l'une des revendications '1 à 6, sous forme de leurs antipodes optiques dextrogyres.

   "5 8 - Les composés cités dans l'une des revendications

   1 à 6, sous forme' de leurs antipodes optiques lévogyres.

   9 - Un des composés cités dans l'une des revendications 1 à 6, sous forme libre.

   10 - Un des composés cités dans l'une des revendica-10 ' tions 1 à 6, sous forme de leurs sels.

   11 - Un des composés cités dans l'une des revendications 1 à 8,sous forme/le. leurs sels thôrapeutiquement utilisables.

   12 - Préparations pharmaceutiques contenant un des composés cités dans une des revendications 1 à 11, conjointement

   15 avec un excipient utilisable thérapeutiquement.

   13 - Procédé de préparation de nouvelles aminés de formule I

   OH

   I

   20 •alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-NH-E (I)

   dans laquelle alc^ représente un groupe alcoyle inférieur, alc2 représente un groupe alcoylène inférieur, Ph représente un groupe p-phénylène substitué ou non-substitué, et R représente 23 un groupealcoyle inférieur ou arylalcoyle inférieur, et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cétones ou l'acide carbonique,

   caractérisé en ce qu'on fait réagir a) un composé de formule IV

   30

   x1

   alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-GH-CH2-Z. (IV)

   dans laquelle alc^, alc2 et Ph ont les significations données 35 ci-dessus, X^ représente un groupe hydroxyle et Z représente un groupe liydroxyle estérifié, réactif, ou X^ et Z forment ensemble un groupe époxy,

   avec une aminé de formule NH0-R, dans laquelle R a la signifi-

   Çh *

   -29-

   20

   35

   cation donnée ci-dessus, ou avec un de ses produits de condensation avec un aldéhyde, une cétone ou l'acide carbonique, ou • b) un composé de formule V

   OH

   5 i alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-HHp (V)

   danslaquelle alc^, alc2 et Ph ont les significations données ci-dessus, ou un de ses produits de condensation avec un aldéhyde, 10 une cétone ou l'acide carbonique,

   avec un composé de formule Z-R, dans laquelle Z et R ont les significations données ci-dessus, ou c) un composé de formule YII

   alc1-S-alc2-0-Ph-0H (VII)

   15 dans laquelle alc^, alc2 et Ph ont les significations données ci-dessus, avec un composé de formule VIII

   Xr f

   Z-CH2-CH-CH2-NH-R (VIII)

   dans laquelle Z, X^ et R ont les significations données ci-dessus, ou avec un produit de condensation d'un composé de formule VIII dans laquelle; X^ représente un groupe hydroxy et Z représente un groupe hydroxyle estérifié, réactif,

   2$ avec un aldéhyde, une cétone ou l'acide carbonique, ou d) dans un composé de formule I dans laquelle alc^, alc2, Ph et R ont les significations données ci-dessus et qui présente sur l'atome d'azote du groupe amino et/ou sur le groupe hydroxyle un radical scindable, on scinde ce ou ces radi-

   30 eaux, ou e) on réduit une base de Schiff des formules XI ou XII

   OH

   ' I

   alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-CH-CH=N-R ' (XI)

   OH

   I

   alc1-S-alc2-0-Ph-0-CH2-GH-CH2-K=R' (XII)

   1^

   ou un tautomère cyclique de formule XIII correspondant à la formule XII

   alc.-S~alc^-0-Ph-0-CH.)-CH GR^

   i ^ d j |

   (XIII)

   R'

   formules dans lesquelles alc^ , alc2, Ph et R ont les significations données ci-dessus et R'H est égal à R, les composés des formules XII et XIII pouvant aussi être présents simultanément l'un à côté de l'autre, ou un produit de condensation sel d'immonium d'un composé de formule XII avec un aldéhyde ou une cétone, ou f) on fait réagir un composé de formule XV

   OH

   H0-Ph-0-CH2-CH-CH2-NH-R (XV)

   dans laquelle Ph et R ont les significations données ci-dessus, ou un de ses'produits de condensationâvec un aldéhyde, une cétone ou l'acide carbonique,

   avec un composé de formule XVI

   alc1-S-alc2-Z (XVI)

   dans laquelle alc^, alc2 et Z ont les significations données ci-dessus;

   g).on fait réagir un composé de formule XVII

   OH

   i

   Z„ -alco-0-Ph-0-CHo-CH-CH..,-Mï-R (XVII )

   i £1 C± (±

   ou un de ses produits de condensation avec un aldéhyde, une cétone ou l'acide carbonique,

   avec un composé de formule XVIII'

   . alc1-Z2 (XVIII)

   formules dans lesquelles alc^, alc2, Ph et R ont les significations données ci-dessus, et un des radicaux Z^ et Z2 représente

   -fHft i* v ■*

   t

   4

   -51-

   le radical mercapto et l'autre représente Z qui a la signification donnée ci-dessus,

   et, si on le désire, on introduit, change ou scinde dans les composés obtenus, dans le cadre de la définition des 5 composés finaux, des substituants, ou on convertit des composés obtenus en d'autres composés finaux, et/ou on dédouble des mélanges d'isomères obtenus en chacun des isomères purs, et/ou on dédouble des racémates obtenus en les antipodes optiques, et/ou on convertit des bases libres en leurs sels et/ou les 10 sels en les bases libres.

   ot rayé nul mot rajouté nul

   Par Procuration de CIBA-GEIGY AG,