MC1057A1 - Acide 2-thenoylamino-4-methylthio-butanoique,procede pour son obtention et ses applications pharmaceutiques - Google Patents

Description

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La présente invention concerne à titre de nouveau produit l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoïque, ainsi qu'un procédé pour son' obtention'; elle a également'pour objet l'application de ce produit ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables 5 comme médicament , notamment pour le traitement de la chute des cheveux, des séborrhées du cuir chevelu ou pour le traitement des acnés et des eczémas.

L'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoïque dont le poids moléculaire est 259>36 , répond à la formulé ci-dessous : 10 CH^-S (CH2)2-(fH-C00H

NH

^-C=0

Il se présente sous la forme de cristaux dont le point de fusion, déterminé sur ïanc Kofler est de 12j5°C; ces cristaux 15 sont légèrement solubles dans l'eau; ils sont solubles dans les solvants organiques usuels, tels que l'alcool, l'éther, l'acétate d'éthyle, l'acétone, etc...

Le procédé selon l'invention pour l'obtention de l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoïque consiste à faire réagir 20 sous agitation en milieu aqueux alcalin, à une température comprise entre 15 et 25°C, du chlorure de thénoyle avec de l'acide . 2-amino-4-méthylthio-butanoïque, avantageusement dans un rapport molaire de 1:1, à acidifier'le milieu réactionnel à une température comprise entre 15 et 40°C, pour faire précipiter l'acide for-25 mé, et à recueillir ledit acide.

Selon l'invention la réaction est complète au bout de 10 à 12 heures, lorsque la température réactionnelle est comprise entre 15 et 25°C.

Selon une variante préférée de l'invention on ajoute le 30 chlorure de thénoyle goutte à goutte à l'acide 2-amino-4-méthyl-thio-butanoïque en solution dans un milieu aqueux alcalin.

Le pH du milieu aqueux utilisé pour /la miae en oeuvre du procédé de l'invention doit de préférence être compris entre 3,5 et 4,5; on.peut utiliser comme alcali le bicarbonate de sodium ou de 35 potassium ou une solution diluée d'hydroxyde de sodium ou de potassium.

L'acide 2-thénoylamino-4-méèhylthio-butanoïque récupéré après acidification du milieu réactionnel et filtration est avantageusement purifié par sublimation du chlorure de thénoyle en 40 excès, sous vide, par'exemple sous un vide de 60 mm Hg à lj50°C;

ij~] . .

le produit selon 1 invention est ensuite recristallisé par exemple dans un mélange sans alcool.

Le produit selon l'invention, ainsi que ses sels pharmaceu tiquement acceptables, présente des propriétés pharmaceutiques intéressantes. Il est particulièrement utile -pour le traitement des eczémas, de-l'acné et pour lutter contre la chute des cheveux et les séborrhées du cuir chevelu.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace de l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoïque en association avec un véhi cule pharmaceutiquement acceptable qui peut être liquide, solide ou gazeux.

Les véhicules pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être utiles- dans les compositions selon l'invention sont par exemple le propylène glycol, une émulsion huile dans l'eau ou un r

alcool, ou tout autre véhicule pharmaceutiquemeht acceptable classique.

Ainsi les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être mises en oeuvre 'sous forme de solutions hydro-alcoo' liques, de gels, de crèmes ou d'aérosol.

L'invention sera maintenant illustrée plus en détail par l'es exemples suivants non limitatifs.

EXEMPLE 1

PREPARATION DE L'ACIDE 2 -THENO YLA MI NO - 4 - METHYLTHI0 -BUT ANOIQ.UE

Cinq millilitres de chlorure de thénoyle ont été ajoutés goutte à goutte à une solution de 4 g de bicarbonate de sodium et 5 S d'acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque dans 100 millilitres d'eau.

Le mélange a été agité vigoureusement pendant 24 heures, puis refroidi et acidifié 'jusqu'à pH 4.

La solution a ensuite été laisséé au repos pendant six à sept heures. Il s'est formé alors un composé solide qui a été • recueilli par filtration.

Le chlorure de thénoyle en excès a été sublimé sous vide à 130°C (60 mmHg).

L'aminé non sublimable a été recristallisée dans un mélange eau-alcool en parties égales, s

\

■On acbtenu des cristaux présentant un point.de fusion de 123°C; ils étaient légèrement solubles dans l'eau, solubles dans l'es'solvants organiques (alcool, é.thér, acétate,d'éthyle ou

acétone).

Le produit obtenu a été analysé par spectrophotométrie infra-' rouge; les spectres obtenus, donnant ses références : R f 1673 cm""1 et 1029 cm sont annexés à la présente description (figures 5 1 et 2).

L'acide 2-thénoyl-amino-4-méthylthio-butanoïque, dénommé ci après T.A.M. pour la Êcilité de l'exposé, a été utilisé pour l'expérimentation pharmacodynamique, ainsi que pour l'expérimentation clinique soit sous forme de solution, soit sous forme de 10 solution pressurisée.

COMPOSITION DE LA SOLUTION COMPOSITION DE LA S0IUT3DN PRESSURISEE

Acide T.A.M 2 g Acide T.A.M 2 g

Propylène glycol .... 10 g Alcool éthylique à 95 0 .... 20 g

Mouillant 1 g Hexylène glycol 22 g

15 Eau q.s.p 100 g Ether éthylique . 6 g

Trichlorofluorométhane 25 g

Dichlorofluorométhane 25 g

EXEMPLE 2

ESSAIS PHARMACODYNAMIQUES 20 La tolérance cutanée du produit selon l'invention préparé

comme à l'exemple 1 a été déterminée sur des souris attrichies, des rats albinos wistar, des cobayes albinos et des lapins albinos. La variété albinos a été choisie, car sa peau est plus fragile que chez les autres variétés.

2^ Les essais ont été effectués sur des peaux saines et sur des peaux scarifiées.

Dans une première expérimentation, la peau des animaux a été soumise à un^seule pulvérisation prolongée pour déterminer la to-

O

lérance aiguë; la quantité de T.A.M. appliquée était de 2 mg/cm 30 de peau.

Dans une deuxième expérimentation, la peau des animaux a été

soumise à une pulvérisation de courte durée matin et soir, durant

10 jours consécutifs, pour déterminer la tolérance subaiguë; la

2'

quantité de T.AJVl. appliquée était de 2 mg/cm de peau à chaque 35 application.

Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :

TOLERANCE AIGUË TOLERANCE SUBAIGUE

* «

peau normale peau scarifiée peau normale peau scarifiée aucune ano-souris malle au attri- bout de 24 chies. heures

au bout de 10 jours la peau était restée normale cicatrisation ni accélérée, ni retardée; cicatrisation non oedémateuse et de meilleure qualité.

peau normale cobaye au bout de ilbinos 24 à 48 heures

rat cicatrisation très avancée dès le 3ème jour

lapin la vitesse de cicatrisation n'a pas été grandement modifiée;. cependant, la zone pulvérisée présentait des cicatrisations moins visibles, de meilleure qualité.

Les souries attrichies ont été sacrifiées après'traitement et leuîj^eau a été soumise à des examens histologiques classiques; l'examen anatomopathologique des peaux normales traitées sou-30 mises auxdits examens histologiques n'a révélé aucune anomalie ni du derme ni de l'épiderme.

EXEMPLE 3

EXPERIMENTATION CLINIQUE

L'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butahoïque a été

1 © s

35 expérimenté cliniquement dans/cas suivants, sous forme de solution

' ou de solution pressurée présentant les compositions définies ci-^ dessus dans l'exemple 1. '

1er cas : On a traité avec l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-bu-tanoïque un eczéma sec de la face dorsale des deux mains dû à une 40 intolérance aux produits plastiques manipulés. On a appliqué le

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T.A.M. sous forme de solution pressurisée, à raison de 4 applica-

O

tions par jour en une quantité de 2 mg/cm de peau et par application. L'eczéma a disparu après 8 jours de traitement.

2ème cas : On a traité avec le T.A.M. selon l'invention un eczéma

■ 5 sec de la face antérieure du thorax, à raison de 4 applications

par jour de T.A.M. sous forme de solution à raison de 3 ml par application.'

On a constaté après 8 jours de traitement l'arrêt rapide du prurit; la guérison a été totale et la tolérance était par-10 faite.

3ème cas : On a traité un eczéma sec de la face latérale des doigts/

de la région palmaire en rapport avec l'utilisation de produits de lessive à mains nues. . ,

pressurisee

On a également appliqué le T.A.M. sous forme de solution/ 15 en une quantité de 4 ml par application à raison de 4 fois par jour. Le prurit a été rapidement calmé et la guérison a été obtenue en 8 jours.

4ème cas : On a traité de l'acné pustuleuse superficielle du dos. On a traité cette acné à l'aide de T.A.M. sous forme d'une solu-

✓ v 2

20 tion pressurisée, à raison d'une application de 2 mg/cm de peau matin eÇéoir. La guérison a été obtenue en 8 jours, la tolérance étant parfaite.

5ème cas : On a traité-de l'acné séborrhéique du visage par une application matin et soir à l'aide de T.A.M. sous forme d'une p

25 solution à raison de 2 mg/cm de peau et par application. L'acné a disparu en 48 heures; on a constaté une diminution importante de la séborrhée au bout d'une semaine de traitement.

6ème cas : Une séborrhée très importante du visage et du cuir chevelu avec de nombreuses pustules et points noirs au niveau du 30 front a été traitée avec le produit selon l'invention par applications, matin et soir pendant la première semaine et ensuite le çoir seulement^de T.A.M. sous forme de solution pressurisée , à raison de 4 ml par application. On a constaté, après une semaine de traitement, la régression de la séborrhée, le dessèchement des 35 pustules et la disparition des points noirs.

7ème cas : Des lésions dermiques séborrhéiques du cuir chevelu, accompagnées d'un prurit important ont été traitées avec l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoïque sous forme d'une solution p

pressurisée à raison de 2 mg/cm pâr application. 40 On a appliqué ladite solution tous les soirs. Au bout

de 15 jours, on a constaté la régression totale des lésions. 8ème cas i On a traité avec le produit selon l'invention un mala de présentant d'importantes lésions dermiques séborrhéiques intéressant la quasi totalité du cuir chevelu, mais prédominant au niveau de la partie antérieure, par application locale tous les'soirs.

Dès le 4e jour, le malade a ressenti une grande amélio ration avec disparition de touteçéymptomatologies fonctionnelles les lésions ont été entièrement guéries au bout de 15 jours.

La tolérance était parfaite et on n'a pas constaté de récidive des lésions séborrhéiques 4 mois après la fin du traitement.

En pratique , on peut avantageusement appliquer des

2

quantités de T.A.M. allant de 0,5 à 6 mg/cm chez l'homme, dans chacune des applications ci-dessus mentionnées.

Claims (6)

REVENDICATIONS

1. A titre de nouveau produit l'aoide 2-thenoylamino-4-méthylthio-butanoïque de formule :

CH^-S-(CH2)2-pH - COOH NH

2. Procédé pour l'obtention de l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoïque, caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu aqueux alcalin du chlorure de thénoyle avec de l'acide 2-amino~4-méthylthio-butanoïque, sous agitation, le rapport du chlorure à l'acide mis en oèuvre étant d'environ 1:1.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir sous agitation en milieu aqueux alcalin à une température comprise entre 15et 25°0, pendant 10 à 12 heures, du chlorure de thénoyle avec de l'acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque et que l'on acidifie le milieu réactionnel après refroidissement à une température comprise entre 15 et 40°C pour faire précipiter l'acide formé et qu'on recueille ledit acide, le rapport molairç&u chlorure à l'acide étant d'environ 1:1 .

4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de l'acide 2-thénoylamino-4-m'éthylthio-butanoïque ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable

5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que lé véhicule pharmaceutiquement acceptable est liquide, . solide oi^èazeux.

6. Application de l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoïque et de ses sels pharmaceutiquement acceptables au traitement des séborrhées et de l'acné.