MC1437A1

MC1437A1 - Composes de tetrahydronaphtalene et d'indane

Info

Publication number: MC1437A1
Application number: MC821573A
Authority: MC
Inventors: Michael Klaus
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-02-13
Filing date: 1982-02-11
Publication date: 1982-12-06
Also published as: HK21188A; HU187639B; CS235548B2; NO153493B; KE3790A; PT74418B; DE3261492D1; DOP1982004034A; IE820311L; FI820115L; AU548060B2; ES8404987A1; ES509529A0; CY1414A; ES8505171A1; ES518264A0; NZ199649A; DK57882A; ATE10738T1; FI76554C

Description

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La présente invention concerne de nouveaux composés de tétrahydronaphtalène et d'indane de Formule où n vaut 1 ou 2 ; Z représente un meircapto ou un radical

-S[0} R , m vaut 0, 1 ou 2; R représente un alcoyle infé-rn •

^ rieur, un alcényle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur-alcoyle inférieur, un hydroxy-alcoyle inférieur, un halogène-alcoyle inférieur, un carbalcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou eracore, si m vaut 1 ou 2, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un mono- ou di-1q alcoylamino inférieur,

et tes sels pharmaceutiquement acceptables d'acides sulfonique et sulfinique de formule I.

L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés de formule I, les produits intermédiaires <J5 dans ce procédé et les préparation pharmaceutiques à base de composés de formule I.

L'expression "inférieur" utilisée ici désigne des groupes ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes alcoyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. ^ Les groupes alcoyle inférieur préférés sont le méthyle, 1'éthy-le et 1'isopropyle. Comme exemples de groupes alcényle inférieurs, on peut citer le.'vinyle, .1 'allyle« ef le-wéthallyle. Comme exemples de radicaux alcanoyle inférieur, on peut citer l'acétyle, le propionyle et le butyryle. Halogène comprend 25 le fluor, le chlore, le brome et l'iode, parmi lesquels on

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préfère le chlore. Comme exemples de carbalcoxy inférieur-alcoyle inférieur on peut citer le carbométhoxy- et le carbo-éthoxy-méthyle et —éthyle. Comme exemples d*alcoxy inférieur on peut citer le méthoxy et l'éthoxy. Comme exemples de ^ radicaux alcoylamino on peut citer le méthylamino, l'éthyl-

amino, 1'isopropylamino, le diméthylamino et le diéthylamino. Comme sels pharmaceutiquement acceptables il faut mentionner p. ex. les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux ainsi que les sels d'ammonium.

10 Parmi les composés de formule I on préfère ceux où

R représente un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un hydroxy-èlcoyle inférieur, un halogène-alcoyle inférieur, un carbalcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou encore, si m vaut

1 ou 2, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un mono- ou un di-<15 alcoylamino inférieur.

Les composés de formule I préférés sont en outre ceux où n vaut 2. En outre on préfère les composés de formule I où m vaut 2, ainsi que ceux où R représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alcoyl-20 amino inférieur, un hydroxyalooyle inférieur ou un carbalcoxy inférieur-alcoyle inférieur.

Sont particulièrement intéressants les composés suivants:

L*éthyl-P-/2-C5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-25 méthyl-2-naphtylDpropényl/benzosulfonate;

1* éthyl-p-/2-C5 > 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-

2 -napfTjy 13 —pr opény 1/ -phény 1 su 1 f on e ;

1*éthyl-p-/2-C5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl3-propényl/-phénylsulfoxyde ; 30 1'éthyl-P-/2-[5,8,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-

2—naphtyl3-propényl/-phénylsulfure;

1'isopropyl-p-/2-[5,S,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2-naphtyl3-propényl/-phénylsulfone.

Selon l'invention on peut préparer les composés de

35 formule I

3

a] en faisant réagir un composé de formule

A

ii avec un composé de formule où n a la signification donnée ci-dessus, Z* représente -SD^ H , -SOg M , un alooyle inferieur-thio, un alcoyle 5 inférieur-sulfinyle ou un alcoyle inferi eur-sulfonyle et où ou bien A représente un groupe triarylphosphoniuméthyle

1 + —

de formule H^C-CH-PCQD^ ^ e,t B un formyle; ou bien A repré sente un acétyle et B un groupe dialcoxyphosphonylméthyle

Q

H

de formule -CH_,-P[TDg ; où Q représente un aryle, T un 10 alcoxy inférieur, Y~ l'anion d'un acide organique ou inorganique et M un cation, ou b] en faisant réagir avec SO^ un composé de formule

où n a la signification donnée ci-dessus et où X est un halogène, en présence d'une base forte, ou c3 en traitant avec une base un composé de formule

V

où n a la signification donnée ci-dessus et où X '- est un di-alcoyle inférieur-carbamoylthix>,

ou en le réduisant avec un hydrure métallique complexe, et éventuellement en modifiant fonctionnellement le radical Z dans un composé de formule I obteru selon a], b} ou c].

La réaction selon la variante a} du procédé peut s'effectuer de façon classique pour la réaction de Wittig et de Horner ou dans des conditions classiques pour ces réactions.

□ans la réaction d'un composé de formule II où A représente un groupe triarylphosphoniuméthyle avec un composé de formule III [réaction de Wittig}* on fait réagir les composants en présence d'un agent liant acide, p. ex. en présence d'une base forte, comme p. ex. le butyllithium, 1*hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde, mais surtout en présence d'un éthylènoxyde éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, comme le 1,2-butylènoxyde, éventuellement dans un solvant, p. ex. dans un éther, comme le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, dans un intervalle de température compris entre la température ambiante et le point d'ébulltion du mélange réactionnel..

5

Les groupes aryle désignés par U dans les groupes triarylphosphonium mentionnés comprennent généralement tous les radicaux aryle connus, mais en particulier les radicaux mononucléaires, comme le phényle ou les alcoyle inférieur, 5 p. ex. le phényle substitué par un alcoxy inférieur, comme le toluène, le xylyle, le mésityle ou le p-méthoxyphényle.

Parmi les anions d'acides inorganiques Y on préfère l'ion chlore et brome ou l'ion sulfate acide, et parmi les anions d'acides organiques, l'ion tosyloxy.

q Les radicaux alcoxy décrits par T dans le groupe dialcoxyphosphonylméthyle de formule -CbL-PCT]-, sont c II 6

□

surtout des radicaux alcoxy inférieur ayant de 1 à B atomes de carbone, comme le méthoxy ou l'éthoxy.

>15 Dans la réaction d'un composé de formule II où A

est un acétyle avec un composé de formule III où B est un groupe dialcoxyphosphonylméthyle Créaction de Horner] on condense les composants à l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, p. ex. à l'aide 2q d'hydrure de sodium dans le benzène, le toluène, le diméthyl-

formamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou les 1,2-di-méthoxyalcane, ou encore à l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, p. ex. le méthylate de sodium dans le métha-nol, dans un intervalle de températures compris entre D° et 22 le point d'ébullition du mélange réactionnel.

Selon la variante a] du procédé on obtient des composés de formule I où Z représente l'un des radicaux Z'.

Selon la variante b3 du procédé on traite un composé de formule IV où X est un halogène, de préférence le brome, 3Q avec une base forte, comme le butyllithium, et on fait réagir

1 * anhy ci~i de sulfureux. La réaction peut être conduite dans un solvant organique inerte, p. ex. un éther comme le diéthyl-éther, ou un hydrocarbure, comme l'hexane, ou leurs mélanges, en pratique à des températures inférieures- à la température 35 ambiante, p. ex. à environ 0°C. La variante b] du procédé

donne des sels d'acides sulfiniques de Formule I, c'est-à-dire des composés de Formule I où Z représente un radical

-so2~m+.

Selon la variante c] du procédé on traite un composé de Formule I avec une base, ou on le réduit avec un hydrure métallique complexe. Les bases appropriées sont p. ex. les hydroxydes de métaux alcalins comme 1'hydroxyde de potassium. On conduit la réaction en pratique dans un solvant inerte en utilisant une solution alcoolique d'hydroxyde alcalin à des températures allant jusqu'à la température de reFlux du mélange réactionnel et on obtient des composés de Formule I où Z est un mercapto. Les hydrures métalliques complexes appro priés sont ceux qui interviennent de Façon connue pour la réduction d'un ester en alcool, comme en particulier l'hydrure de lithiumaluminium. La réaction peut être conduite dans les conditions connues pour de telles réductions d'esters, p. ex. dans un solvant comme le diéthyléther ou le tétrahydroFuranne à des températures allant d'environ 0° à la température de reFlux du mélange réactionnel.

Comme modiFication Fonctionnelle du radical Z dans un composé de Formule I il Faut mentionner la transFormation d'un sel d'acide sulFonique ou d'acide sulFinique en l'acide libre correspondant ou en un ester; la transFormation d'un acide sulFonique ou d'un acide sulFinique en un mono- ou di-alcoylamide inFérieur; la transFormation d'un sel d'acide sulFinique en une sulFone; l'oxydation d'un sulFure en sulFo-xyde et l'oxydation d'un sulFoxyde en sulFone; la transFormation d'un groupe hydroxy-alcoyle inFérieur en un groupe halo-gène-alcoyle inFérieur et la transFormation de ce dernier groupe en un groupe alcényle inFérieur; et 1'alcoylation d'un mercaptan en sulfure d'alcoyle ou une addition de Michael avec un accepteur de Micahel approprié, comme l'ester méthylique de l'acide acrylique ou la méthylvinylcétone.

On peut transFormer un sulfonate ou un sulFinate, c'est—à—dire un composé de Formule I où Z représente -SO^ M+

ou -SD^ M+ par traitement avec un acide, p. ex. un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, pour donner l'acide sulFonique ou l'acid e sulFinique correspondant, c'est-à-dire un composé dB Formule I où Z représente SU^H ou SO-^H. La transFormation d'un acide sulFonique ou d'un acide sulFinique en un amide, c'est-à-dire un composé de Formule I où Z représente un mono— ou un di-alcoyle inFérieur-amino— sulFonyle ou -sulFinyle, peut s'eFFectuer de Façon classique, p. ex', par transFormation de l'acide en un halogénure d'acide [p. ex. au moyen de chlorure de thionylej et réaction de l'halogénure d'acide avec une mono- ou di-alcoyle inFérieur aminé. On peut obtenir les esters, c'est-à-dire les composés de Formule I où Z représente un alcoxy inFérieur-sulFonyle ou -sulFinyle, à partir de sulFonates ou de sulFinates, c'est-à-dire de composés de Formule I où Z représente -SO^ M ou -SOg M , par reaction avec un agent alcoylant, comme le tétraFluoroborate de triéthyloxonium ou un sulFate de dialcoyle, p. ex. le sulFate de diméthyle ou de diéthyle. L'oxydation d'un sulFure, c'est-à-dire d'un composé de Formule I où Z représente un alcoyle inFérieur-thio, pour donner le sulFoxyde correspondant CZ = alcoyle inFérieur-sulFinyleD ainsi que l'oxydation d'un sulFoxyde pour donner la sulFone correspondante CZ = alcoyle inFérieursulFonyle]

peut s'eFFectuer par traitement avec des oxydants, comme des peracides, p. ex. l'acide m-chloroperbenzoïque. On peut également oxyder un' sulFure avec des periodates, p. ex. NalO^ pour donner un sulFoxyde.

On peut transFormer un alcoyle inFérieur-thioéther ou un alcoyle inFérieur-sulFoxyde ou -sulFone [Z =

-S[03mR , R = alcoyle inFérieur] en un dérivé carbalcoxy inFérieur-alcoyle inFérieur correspondant, c'est-à-dire un composé de Formule I où Z = -S[0] r et R = carbalcoxy inFé-

m rieur-alcoyle inFérieur, p. ex. en traitant le composé alcoyle inFérieur, p. ex. une alcoyle inFérieur—sulFone,

avec une base Forte comme le butyllithium, et en Faisant

réagir le composé organo—métal1ique avec un halogénure de carbalcoxy inFérieur-alcoyle inFérieur, p. ex. l'ester éthylique de l'acide chloracétique ou avec un agent alcoy-lant, comme un ester d'acide alcane inférieur-carboxylique ou un halogénure d'alcanoyle.

On peut transFormer un hydroxy-alcoyle inFérieur-

thioéther, -sulFoxyde ou -sulFone en échangeant le groupe hydroxy contre un atome d'halogène, p. ex. au moyen d'agents halogénants comme le.chlorure de thionyle, pour donner le dérivé halogène-alcoyle inFérieur correspondant [Z =

—SC03mR , R = halogène-alcoyle inférieurJ , à partir duquel on peut obtenir par traitement avec des bases, p. ex. des aminés comme la triéthylamine, un alcényle inFérieur-thio-

éther ou un alcényle inFérieur-sulFoxyde ou -sulFone fZ = -SCO] R • R = alcényle inFérieur}.

m

Les produits de départ de Formules II, III, IV et V peuvent être préparés, dans la mesure où la préparation n'est pas connue ou décrite ci-dessous, par analogie avec des procédés connus ou décrits ci-dessous.

Les produits de Formule I du procédé et leurs sels pharmaceutiquement acceptables représentent des composés pharmacodynamiquement utiles. On peut les utiliser pour le traitement local eie général des néoplasies bénignes et malignes, des lésions prémalignes, ainsi qu'également pour la prophylaxie générale et locale de l'aFFection mentionnée.

Ils conviennent en outre pour le traitement local et général de l'acnée, du psoriasis et d'autres dermatoses s'accompagnant d'une kératinisation renForcée ou pathologi-quement modiFiée, ainsi que des aFFections dermatologiques inFlammatoires et allergiques. Les produits de Formule I du procédé et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour le traitement des maladies des muqueuses à modiFications inFlammatoires, dégénératives ou métaplasi-ques.

Les nouveaux composés, appartenant à la classe des

rétinoïdes, se caractérisent par rapport aux rétinoïdes connus par exemple en ce qu'ils ne provoquent pas de perte de poids chez les animaux expérimentaux, ce qui se produit souvent comme effet secondaire lorsqu'on administre des rétinoïdes Chypervitaminose A].

L'action d'inhibition des tumeurs des produits du procédé est significative. On observe dans le test du papillome chez la souris [Europ. J. Cancer 10, 732 [1974]] une régression des tumeurs induites par le diméthylbenzan-thracène et l'huile de croton. Ainsi le diamètre des papil lomes au cours de deux semaines d'application intrapérito-néale d'éthyl-p-/2-C5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,B-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/phénylsuifone diminue •avec 12,5 mg/kg/semaine, de 56%

avec 6,25 mg/kg/semaine, de 36%

avec 3 mg/kg/semaine, de 12%.

Pour traiter ces maladies on administre selon l'invention les composés par voie orale, en pratique à une dose allant chez les adultes d'environ 5 à 200 mg/jour, de préférence 10 à 50 mg/jour. Lin surdosage éventuel peut s'exprimer' sous forme d*hypervitaminose à vitamine A, et se reconnaître facilement à ses symptômes Cdesquamation de la peau, chute des cheveux}•

La dose peut être administrée sous forme de dose unitaire ou en plusieurs doses partielles.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques.

On peut préparer les préparations servant à 1'appl cation générale par exemple en ajoutant un composé de formule I ou,un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme composant actif à des supports non toxiques, inertes, solides ou liquides, habituels dans de telles préparations.

Les agents peuvent être administrés par voie enté-rale, parentérale ou locale. Pour l'application entérale on peut utiliser p. ex. des agents sous Forme de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solvants ou de suppositoires. Pour l'application parentérale on peut utiliser les agents sous Forme de solutions pour infusions ou de solutions injectables.

Les posologies selon lesquelles on administre les produits selon l'invention peuvent varier selon le mode et la voie d'administration ainsi que selon les besoins du malade.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés en une ou plusieurs doses. Une Forme d'administration préférée est représentée•par les capsules contenant environ 5, HO ou 50 mg de matière active.

Les préparations peuvent contenir des additiFs inertes ou encore pharmaco-dynamiquement actiFs. Les comprimés ou granulés par exemple peuvent contenir une série de liants, de produits de remplissage, de substances supports ou de diluants. Les préparations liquides peuvent par exemple se présenter sous la Forme d'un solution stérile miscible à l'eau. Les capsules peuvent contenir, outre la substance active, un produit de remplissage ou un épaississant. En outre il peut y avoir des additiFs destinés à améliorer le goût,

ainsi <3<ae des produits habituellement utilisés comme agents de conservation, agents de stabilisation, agents permettant de maintenir le taux d'humidité et émulsiFiants, ou encore des sels pour modiFier la pression osmotique, des tampons et d'autres additiFs.

Les substances supports et diluants mentionnés ci-dessus peuvent se composer de corps organiques ou inorganiques, p. ex. d'eau, de gélatine, de lactose, d'amidon, de stéarate de magnésium, de talc, de gomme arabique, de polyalcoylèneglycols, etc. Il est entendu que tous les additifs utilisés dans la préparation des préparations sont

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non toxiques.

Aux Fins d'application locale on utilise en pratique les produits selon l'invention sous Forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de pulvérisations, de suspensions, etc. On préFère les onguents et les crèmes ainsi que les solutions. On peut préparer ces préparations déterminées pour l'application locale en mélangeant les produits selon l'invention comme composants actiFs à des supports solides ou liquides non toxiques, inertes, appropriés au traitement local, habituels dans de telles préparations.

Pour l'application locale on peut utiliser en pratique des solutions à environ 0,05 à environ 5'/., de préFérence 0,1 à 15», des onguents ou des crèmes.

On peut éventuellement mélanger aux préparations un anti-oxydant, p. ex. le tocophérol, la N-méthyl-^-toco-phéramine ainsi que 1'hydroxyanisol butylé ou l'hydroxy-toluène butylé.

Les exemples suivants précisent l'invention.

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Exemple 1

On mélange 4,05 g d'hydrure de sodium [suspension à 50% dans l'huile minérale] avec du pentane absolu, on sèche sous un vide obtenu avec une pompe à eau et on met en suspension dans 100 ml de diméthylFormamide. A 0°C on verse goutte à goutte une suspension de 43 g de bromure de --/1 -C5,B,7,8-tétrahydro-5,5,B,B-tétraméthyl-2-naphtylD é thyl/-triphénylphosphonium et on agite pendant 1 h à 0°. A la même température on ajoute goutte à goutte à la solution rouge foncée ainsi obtenue une suspension de 15 g du sel de sodium de l'acide p—formylbenzènesulfonique dans 200 ml de diméthyl— formamide. Après avoir agité pendant 3 h à la température ambiante, on verse la solution réactionnelle brun rouge sur de la glace et on concentre jusqu'à siccité sous un vi.de obtenu avec une pompe à eau. On met en suspension le résidu cristallin gris dans l'acétate d'éthyle, on filtre par succion et on lave plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. En recristallisant 2 fois le résildu à partir de l'eau bouillante on obtient 10 g de p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,B-tétraméthyl-2-naphtylDpropényl/benzènesulfonate de sodium avec un point de décomposition situé au-dessus de 300°C

Exemple 2

On met en suspension 2,0 g du sulfonate de sodium obtenu selon l'exemple 1 dans 70 ml d'acide chlorhydrique semi-concentré, on chauffe pendant un court instant et on refroidit dans un bain glacé. On filtre le précipité par succion, on le lave avec de l'acide chlorhydrique semi-concentré et de l'eau et on sèche sous un vide poussé à 50°C. On obtient 1,9 g d'acide p-/2-[5,B,7,B-tétrahydro-5,5,B,8-tétraméthyl--2-naphtyl]-propényl/benzènesulfonique, P^_ 103-

110°C [déc.3.

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Exemple 3

On met en suspension 4,8 g du sulFonate de sodium obtenu selon l'exemple 1 dans 50 ml de diméthylFormamide et on mélange avec 2, 0 g de chlorure de thionyle. Après avoir agité pendant H h à la température ambiante, on ajoute à la suspension jaune 15 ml d'éthylamine et on agite encore pendant 1 h à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'extrait avec de 1'.acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulFate de sodium et on concentre. On obtient une huile brune, que l'on Filtre avec un mélange d'hexane et d'éther [1:1] sur une courte colonne remplie de gel de silice, puis on recristallise à partir de 1 *hexane/éther. On obtient 1,G g de N-éthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3 propényl/benzène-sulFonamide [cristaux incolores], P^ 137-138DC.

Exemple 4

On met en suspension 1,5 g du sulFonate de sodium obtenu selon l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène et on mélange avec une solution de 760 mg de tétrafluoro-borate de triéthyloxonium dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 45 minutes à la température ambiante, on Filtre le précipité par succion, on lave à l'éther et on concentre le Filtrat. Après recristallisation à partir de 1'.isopropyléther on obtient 1,5 g d' éthyl-p-/2-[5 , 6,7 , B-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/benzène-sulFonate en plaquettes brillantes, ,155-157°C.

Exemple 5

On dissout 13,0 g de 6-[p-bromo-CX -méthylstyryl3 -1 ,2 , 3,4-tétrahydro-1 ,• 1 ,4 ,4-tétraméthylnaphtalène dans 300 ml d'éther absolu. En refroidissant avec de la glace on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution 2 N de butyllithium dans

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l'hexane et on agite encore pendant 1 h % à 0°C. On Fait ensuite passer pendant 30 minutes un Fort courant d'anhydride sulFureux dans le mélange réactionnel, on verse sur un mélange d'eau et de solution saturée de carbonate de sodium, on extrait 2 Fois avec de l'éther la suspension aqueuse ainsi obtenue, on Filtre la solution aqueuse et on sèche le précipité incolore à 8D°C sous un vide poussé. Après recristallisation à partir de l'eau bouillante on obtient 7,1 g de p-/2-C5,S,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té traméthyl-S-naphtyl]-propényl/benzènesulfonate, P 312-320°C Cdéc.]

Le 6-/p-bromo- CX -méthylstyryl ]-1,2, 3,4-tétrahydro-1 1>4,4-tétraméthylnaphtalène utilisé comme produit de départ peut se préparer comme suit:

Dn chauffe au reFlux pendant 3 h 50 g de bromure de /1 -[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-éthyl/-triphénylphosphonium avec 13,9 g de p-bromo-benzaldéhyde dans 400 ml de butylènoxyde. Dn reFroidit, on verse sur 500 ml d'un mélange méthanol/eau CB:4], on extrait 3 Fois avec de l'hexane, on lave la phase organique 2 Fois avec de l'eau, on sèche sur sulFate de sodium et on concentre. Dn recristallise l'huile jaune orange ainsi obtenue à partir de l'acétate d'éthyle et on obtient 14,5 g de B- [p-bromo- <K -méthylstyryl ] -

1 ,2,3,4-tétraméthylnaphtalène en cristaux incolores, Pj_ 133-13S°C.

Exemple 5

Dn met en suspension 8,5 g du sulFinate de sodium obtenu selon l'exemple 5 dans 35D ml de chlorure de méthylène absolu et on mélange en refroidissant avec de la glace avec une solution de 4,6 g de tétrafluoroborate de triéthyl-oxonium dans 2D ml de chlorure de méthylène. Dn agite pendant

2 h à +5°C, on filtre le précipité par succion, on lave avec du chlorure de méthylène et on concentre le Filtrat. Dn filtre l'huile incolore sur gel de silice [éluant hexane/éther 4:1] et on obtient après recristallisation à partir de

1'hexane/éther, 4,8 g d'éthyl-p-/2-C5,S,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]propényl/benzènesulfinate en

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cristaux incolores, 99-101°C.

Exemple 7

On met en suspension 2,5 g du sulfinate de sodium obtenu selon l'exemple 5 dans GO ml de diméthylformamide 5 absolu et on mélange avec 1,0 g d'iodure d'éthyle. On agite encore pendant environ B h-jusqu'à ce qu'on obtienne une solution jaunâtre clair, on dilue avec une grande quantité d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave plusieurs Fois la phase organique avec de l'eau, on sèche sur 10 sulFate de sodium et on concentre; Après recristallisation à partir de 1'hexane/acétate d'éthyle on obtient 1,9 g d'éthyl-p-/2-[5,G,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/-phénylsulFone en cristaux incolores, P^ 158-161°C.

Par analogie avec le mode opératoire décrit ci-,j5 dessus on obtient

•à partir du p-/2-C5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/benzènesulFinate de sodium et de l'iodure de méthyle la méthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylD-propényl/phénylsulFone, P^_ 175-17S°C; 2q .à partir du p-/2-[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-té traméthyl-2-naphtylDpropényl/benzènesulFinate de sodium et du bromure d'allyle, 1'allyl-p-/2-C5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl -2-naphtyl 3propényl/-phénylsul Fone, P^_ 140-141°C; .à partir du p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-• 25 2-naphtylDpropényl/benzènesulFinate de sodium et de l'iodure de 2,2,2-triFluoroéthyle, la 2,2,2-triFluoroéthyl-p-/2-C5, 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3-propényl/-phénylsulFone, P^ 158-159°C.

Exemple 8

30 On chauFFe pendant 3 h M au reFlux 18j1 g de bromure de /1-C5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-éthyl/—triphénylphosphonium avec 5,0 g de p-éthylsulFonyl^ benzaldéhyde dans 250 mil de butylènoxyde. On reFroidit, on verse sur 500 ml de méthanol/eau C6:4], on extrait 3 Fois

115

avec de l'hexane, on lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Dn filtre le produit brut sur gel de silice [éluant hexane/acétate d'éthyle 1:1] et on recristallise à partir de l'hexane/

acétate d'éthyle. Dn obtient 9,2 g d'éthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl -2 -naphtyl]-propényl/-phényl-sulfone en cristaux incolores, P^_ 158-161 °C.

Dn peut préparer le p-éthylsulfDnylbenzaldéhyde utilisé comme produit de départ comme suit:

On lave 7,8 g d'hydrure de sodium [suspension à 50% dans l'huile minérale] avec du pentane absolu, on sèche sous un vide obtenu avec une pompe à eau et on met en suspension dans 100 ml de diméthylformamide. En refroidissant avec de la glace on verse goutte à goutte 11,3 g d'éthyl-mercaptan, on agite pendant 1 h à la température ambiante puis on ajoute goutte à goutte une solution de 25,0 g de 4-bromo-benzaldéhyde dans 10D ml de diméthylformamide. Au bout de 10 minutes on verse sur de la glace, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2 N et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Après filtration du résidu huileux sur gel de silice [éluant héxane/éther 4:1] on obtient 17,5 g de 4-thioéthylbenzaldéhyde sous la* forme d'une huile fluide jaune-pâle.

On dissout 10 g de 4-thioéthylbenzaldéhyde dans 150 ml de chlorure de méthylène et en refroidissant avec de la glace on mélange peu à peu avec 22 g d'acide m-chloro-perbenzoïque. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on extrait 2 fois avec une solution glacée de carbonate de potassium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Après recristallisation à partir de 1'hexane/éther on obtient 9,1 g de 4-éthylsulfonyl-benzaldéhyde en cristaux incolores, P1D7-109°C.

• Exemple 9

Par analogie avec le mode opératoire décrit dans.

17

l'exemple 8 on obtient;

à partir du bromure de 1 -[1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl 3éthyl-triphénylphosphonium et du 4-éthylsulfonyl-benzaldéhyde, 1'éthyl-p-/2-[1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl3 -5 propényl/-phénylsul fone, P^_ 125-127°C;

à partir du bromure■de /1-C5,d,7,8-tétrahydro-5 ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3éthyl/-triphénylphosphonium et du 4-n-propylsulfonyl-benzaldéhyde, la propyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/-phényl-10 sulfone, P^_ 151-152°C;

à partir du bromure de /1-[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3éthyl/-triphénylphosphonium et

/

du 4-isopropylsulfonylbenzaldéhyde, 1'isopropyl-p-/2-[5,6, 7,B-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/-15 phénylsul fone, P^_ 146-147°C;

à partir du bromure de /1-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3éthyl/-triphénylphosphonium et du 4-isobutylsulfonylbenzaldéhyde, la 1-méthylpropyl-p-/2-[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3 -20 propényl/-phénylsulfone, P^_ 143-144 °C;

à partir du bromure de /1-[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3éthyl/-triphénylphosphonium et du 4-[2-hydroxyéthylsulfonyl3-benzaldéhyde, le 2-//p-/2-[5, B,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/-25 phényl/sulfonyl/éthanol, P^_ 131-133°C;

à partir du bromure de /1-C5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3éthyl/-triphénylphosphonium et du 4-éthylthio-benzaldéhyde, le sulfure d*éthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl3pcopényl/-3Q phényle, P^.-8B-89°C;

à partir du bromure de /1-[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3éthyl/-triphénylphosphonium et du 4-méthylthio-benzaldéhyde, le sulfure de méthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3 -35 propényl/phényle, P^_ 119-120°C.

1B

On peut préparer les dérivés de benzaldéhyde comme il est dit dans l'exemple 8 par réaction du p-bromobenzal-déhyde avec le mercaptan correspondant puis par oxydation avec l'acide m-chloroperbenzoïque.

Exemple 10

On dissout 6,4 g de sulfure d'éthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylD propényl/phényle dans 150 ml de chlorure de méthylène et on mélange à 0°C pendant B h avec 3 g d'acide m-chloroperbenzoïque. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 h à 0°C, on dilue avec du chlorure de méthylène, on extrait 2 fois avec une solution glacée de carbonate de potassium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Après chro-matographie sur gel de silice [éluant hexane/acétate d'éthyle 4:1} et cristallisation à partir de 1'hexane/acétate d'éthyle on obtient 3,1 g d'éthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]propényl/-phénylsulfoxyde, P^_ 148-150°C.

Par analogie on obtient à partir du sulfure de méthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,B,8-tétraméthyl-2-naphtylDpropényl/phényle et de l'acide m-chloroperbenzoïque, le méthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/phénylsulfoxyde, Pf 155—156°C;

et à partir du méthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl3propényl/phénylsulfoxyde et de l'acide m-chloroperbenzoïque , la méthyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/phénylsulfone, P^_ 175-178°C.

Exemple 1 1

30 "On dissout 6,0 g de 2-//p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-

5,5,8,S-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/phényl/sulfonyl/-éthanol dans 150 ml de tétrahydrofuranne, et après avoir ajouré 1 ml de pyridine en refroidissant avec de la glace,

10

15

20

25

on mélange lentement avec 1,7 g de tribromure de phosphore. Au bout de 15 minutes on verse sur un mélange d'eau et de glace, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Dn dissout l'huile brunâtre ainsi obtenue dans 200 ml de tétrahydrofuranne et après avoir ajouté 70 ml de triéthylamine, on chauffe pendant 6 h à 60°C. Dn verse le mélange réactionnel sur un mélange d'.eau et de glace, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on concentre. Après filtra-tion sur gel de silice [éluant hexane/acétate d'éthyle 4:1] et cristallisation à partir de 1'hexane/acétate d'éthyle on obtient 2,5 g de vinyl-p-/2-[5,B,7,B-tétrahydro-5,5,8,B-tétraméthyl-2-naphtylDpropényl/phénylsulfone, 130-132°C

Exemple 12

On dissout 4,5 g de 2-//p-/2-[5,S,7,8-tétrahydro-5 ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]propényl/phényl/suifonyl/-éthanol dans 50 ml d'acétonitrile et on mélange avec 4 g de triphénylphosphine et 10 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir fait bouillir au reflux pendant 4 h on ajoute à nouveau 2 g de triphénylphosphine et 2 ml de tétrachlorure de carbone et on chauffe au reflux pendant encore 3 h. On refroidit, on verse sur de l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on filtre et on concentre. Après chromatographie sur gel de silice [éluant hexane/acétate d'éthyle 4:1} et cristallisation à partir du pentane/éther, on obtient 2,2 g de 2-chloroéthyl-p-/2-[5,E,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl jpropényl/phénylsulfone , P^_ 13B-138°C.

Exemple 13

••On dissout 5,3 g de mé thyl -P-/2-[5 , B, 7,8-tétrahydro-5,5,6,8-tétraméthyl-2-naphtyl]propényl/phénylsulfone dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu et on mélange à -75°C

20

avec 9 ml d'une solution 2 M de butyllithium dans l'hexane. Après avoir agité pendant 30 minutes à -75°C on ajoute 1,8 g d'ester éthylique de l'acide chloroformique et on agite pendant encore 2 h à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche et on concentre. Après filtration sur gel de silice [éluant hexane/acétate d'éthyle 4:1} et cristallisation à partir de 1 ' hexane/acétate d'éthyle,- on obtient 2,5 g d'éthyl//p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl 3propényl/phényl/sul Fonyl/-acétate, P^. 117-118°C;

Exemple 14

On chauffe au reflux pendant 40 h 99 g de bromure de /1-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3-éthyl/- . triphénylphosphonium avec 25,2 g de 5-[p-formylphényl3diméthyl-thiocarbamate dans 1 litre de butylènoxyde. On refroidit, on verse sur 1 litre de méthanol/eau [5:43, on extrait 3 fois avec de l'hexane, on lave à l'eau la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On filtre le produit brut sur gel de silice [éluant hexane/acétate d'éthyle 4:13 et on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle/hexane. Dn obtient 39 g de 5-/p-/2-[5,8,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té traméthyl-2-naphtyl3propényl/phényl/diméthylthiocarbamate en cristaux incolores, 107-109°C.

Dn peut préparer le 5-[p-formylphényl3-diméthylthiocarbamate gtilisé comme produit de départ [P^ 78-80°C3 à partir du p-hydroxybenzaldéhyde en passant par le Q-[p-formylphényl 3diméthyl thiocarbamate [P^_ 94-96°C3 selon le procédé indiqué par M.3. Newmann et H.A. Karnes dans J. Org. Chem. 31_ , 3980 [195E3-

Exemple 15

On met en suspension 500 mg d'hydrure de 1ithiumaluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et en refroidissant avec de la glace-on mélange goutte à goutte avec une solution de 5 g de

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15

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21

5-/p-/2-C5,5,7,B-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/phényl/diméthylthiocarbamate dans 10 ml de tétra-

ambiante, on détruit l'excès d'hydrure de lithiumaluminium en versant goutte à goutte de l'eau et en refroidissant avec de la glace, et après avoir acidifié la solution on extrait à l'éther avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On lave à l'eau la phase éther jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient 3,5 g de p-/2-[5,S,7,8-tétrahydro-5,5,S,B-tétraméthyl-2-naphtylDpropényl/thio-phénol sous la forme d'une huile incolore, très sensible à l'oxydation, que l'on cristallise à partir, de 1'hexane/éther, P 97-9B °C.

Exemple 16

Dn lave 50D mg d'hydrure de sodium [suspension à 50*i dans l'huile minérale] avec du penxane absolu, on sèche sous un vide obtenu avec une pompe à eau et on met en suspension dans 10 ml de diméthylformamide. En refroidissant avec de la glace on ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g de p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/thiophénol dans 5 ml de diméthylformamide. Après avoir agité pendant 1 h à D°C, on ajoute goutte à goutte 3 g d'iodure d^-éthyle, on laisse remonter à la température ambiante et on agite encore pendant 3 h. Dn verse la solution réactionnelle avec de la glace, on extrait à l'éther, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2 N et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On filtre le produit brut sur gel de silice Céluant hexane/ acétate d'éthyle 9:1] et on recristallise à partir de l'hexane. On obtient 2,7 g de sulfure d'éthyl-p-/2-[5,5,7,8-té trahydro-5,5,8,S-tétraméthyl-2-naphtyl]propényl/phényle,

P^ 88—89°C.

r hydrofuranne. Après avoir agité pendant 2 h à la température

22

Exemple 17

• Dn dissout 3,5 g de p-/2-[5,S,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3 propényl/thi ophénol dans 2D ml de diméthylformamide et on mélange avec 4 g d'ester méthylique de l'acide acrylique. Après avoir ajouté quelques gouttes de triéthylamine, on agite pendant 2 h à 60 °C. Après refroidissement, on verse sur de l'eau glacée, on extrait à l'éther, on lave à l'eau, on sèche et on concentre. On filtre le produit brut sur gel de silice [éluant hexane/acétate d'éthyle à 2%] et on cristallise à partir de 1'hexane/éther. On obtient 3,1 g de méthyl-3-//p-/2-[5,6,7,B-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2—naphtyl}propényl/phényl/-thio/propiona-te, p 90-32°c.

Par oxydation avec de l'acide m-chloroperbenzoïque on obtient à partir de ce corps le méthyl-3-//p-/2-[5,6,7,e~ té trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]propényl/phényl/-sulfonyl/-propionate, P^_ 11Q-120°C.

Exemple 18

On dissout 3,9 g d'éthyl-p-/2-[5,5,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylD propényl/phénylsulfone dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on mélange à -78°C avec 5,5 ml d'une solution 2 M de butyllithium dans l'hexane. Au bout de 15 minutes on ajoute 370 mg d'ester méthylique de l'acide acétique. Après avoir agité pendant 30 minutes à -78°C on ajoute à nouveau 2,75 ml de la solution de butyllithium et on mélange au bout de 15 minutes avec 185 mg d'ester méthylique de l'acide acétique. Après encore-30 minutes on répète le même processus en ajoutant 1,4 ml de solution de butyllithium et 93 mg d'ester méthylique de l'acide acétique. On laisse revenir à la température ambiante, on verse sur de l'eau glacée et on extrait à l'éther. Après séchage et concentration de la phase organique, on cristallise à partir de l'acétate d'éthyle/hexane et on obtient 2,S g de 3-//p-/2-[5,6,7,8-té trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/phé nyl/-sulfonyl/—2—butanone, P^_ 139 —141 DC.

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20

Par analogie avec le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient à partir de la méthyl-p-/2-C5,6,7,8-té trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylDpropényl/phényl-sulFone et de l'ester méthylique de l'acide acétique la 1-//p-/2-[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/phényl/sulFonyl/-1-propanone , P 140-141 DC„

Exemple 19

•On met en suspension 5. g de p-/2-[5,S,7,8-tétra-hydro-5,5,8,B-tétraméthyl -2-naphtyl3propényl/benzènesulFinate de- .sodium dans 150 ml de benzène et on mélange avec 1 ,3 g de chlorométhylméthyléther. Après avoir chauFFé pendant 8 h à 85°C on Fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice Céluant hexane/acétate d'éthyle 9:1}. Après recristallisation à partir de l'hexane-acétate d'éthyle, on obtient 1,1 g de méthyl-//p-/2-[5,6,7,8-té trahydro-5,5,8,B-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/phényl/-sulFonyl/méthyléther, P^_ 154-155°C.

Exemple 2 0

On met en suspension 4 g de p-/2-[5,S,7,B-tétrahydro-5 ,5,B,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/benzènesulFinate de sodium dans un mélange de 80 ml d'éthanol et de 750 mg d'acide acétique. On mélange avec 750 mg de méthylvinylcétone et on agite pendant 20 h à la température ambiante. On dilue ensuite avec de l'eau, on extrait avec de l'éther, on sèche et on concentre. Après recristallisation à partir de l'hexane/ acétate d'éthyle on obtient 3,5 g de 4-//p-/2-[5,6,7,8-té trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl3propényl/phényl/-sulFonyl/-2-butanone, P 135-135DC.

24

Exemple A

On peut préparer un onguent avec .1% de substance active à partir des composants suivants:

Substance active, p. ex. éthyl-p-/2-5 [5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/-phénylsulFone

Vaseline blanche

Cire blanche

Huile de paraFFine visqueuse 10 DEHYMULS E*

Acide benzolque

Eau dessalée q.s.p.

tte— ■

ester aliphatique a-haut poids moleculaire rourm par Deutsche Hydrierwerke.

Exemple B

16 Dn peut préparer un onguent avec 0,1% de substance active à partir des composants suivants:

Substance active, p.ex. éthyl-p-/2-[5,6, 7,S-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 -20 naphtyl3-propényl/-phénylsulFone 0,1 g

Vaseline blanche 35,0 g

Cire blanche 10,0 g

Huile de paraFFine visqueuse 18,0 g

DEHYMULS E 7,0 g

Acide benzoique . 0,2 g

Eau dessalée q.s.p. 100,0 g

1,0 g

35 , 0 g 4,0 g

18,0 g

•7,0 g g

100,0 g

25

Exemple C

Dn peut préparer un onguent en suspension à partir des composants suivants:

Substance active, p. ex. éthyl-p-/2-[5,5,7,8-tétrahydro-5,5,8,Q-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/-phénylsulfone 0,3 g

Huile de paraffine visqueuse 37,7 g

Vaseline blanche 45,0 g

LUNACERA M

Huile de ricin durcie

15,D g •3,0 g

Cire hydrocarbonée fournie par Luneburger Wachsbleiche.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés de formule où n vaut 1 ou 2; 2 est un mercapto ou un radical -S-OD^R , m vaut 0, 1 ou 2; R représente un alcoyle inférieur, 5 un alcényle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur-alcoyle inférieur, un hydroxy-alcoyle inférieur, un halogène-alcoyle inférieur, un carbalcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou encore, si n vaut 1 ou 2, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un mono- ou un di-alcoyle 10 .inférieur-amino,

et les sels pharmaceutiquement acceptables d'.acides sulfoni-ques et sulfiniques de formule I, caractérisé en ce que a] on fait réagir un composé de formule

A

II

avec un composé de formule

27

où n a la signification donnée ci_dessus, Z' représente

«M «f ^ ^

-SD^ M | un alcoyle inferieur-thio, un alcoyle inférieur-

sulfinyle ou un alcoyle inférieur-sulfonyle et ou bien A est un groupe triarylphosphoniuméthyle de formule i + _

5 H3C-CH-P[Q]3 Y et D est un formyle; ou bien A est un acétyle et B un groupe dialcoylephosphonylrnéthyle de formule ^

-CH2-PCT]2 ;

10 où Q représente un aryle, T un alcoxy inférieur, Y l'anion d'un acide organique ou inorganique et M un cation, ou b3 on fait réagir un composé de formule

IV

où n a la signification donnée ci-dessus et où X est un halogène en présence d'une base forte avec SO^ , ou c3 on traite un composé de formule

V

28

où n a la signification donnée ci-dessus et où X' est un di-alcoyle inférieur-carbamoylthio,

avec une base, ou on le réduit avec un hydrure métallique complexe, et, si on le désire, on fait subir une trans-5 formation fonctionnelle au radical Z dans un composé de formule I obtenu selon a], b] ou c].

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des .composés de formule i où r représente un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un hydroxy-alcoyle

1D inférieur, un halogène-alcoyle inférieur, un carbalcoxy inférieur-alcoyle inférieur, ou-encore, si m vaut 1 ou 2, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un mono- ou un di-alcoyle inférieur-amino.

3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en 15 ce qu^on prépare des composés de formule I où n vaut 2.

4. Procédé selon les revendications 1-3, caractérisé en ce qu'.on prépare des composés de formule I où Z est un radical

-sd2r.

5. Procédé selon les revendications 1-4, caractérisé en ce

2D qu'on prépare des composés de formule I où Z est un radical

-s[0] r et r est un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy m inférieur, un alcoyle inférieur-amino, un hydroxy-alcoyle inférieur ou un carbalcoxy .inféri eur-alcoyl e inférieur.

B. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 25 prépare 1'éthyl-p-/2-[5,B,7,8-tétrahydro-5,5,B,8-tétraméthyl-2-naphtyl]propényl/benzènesulfonate.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare 1'éthyl-p-/2-[5,5,7,B-tétrahydra-5,5,8,B-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/-phénylsulfone.

29

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare 1 ' éthyl -p-/2-C5 , G, 7 ,8-té trahydro-5 , 5 ,8,8-té-cramé thyl -2-naphtyl3-propényl/-phénylsulfoxyde.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le sulfure d'éthyl-p-/2-[5,G,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl/-phényle.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare 1'isopropyl-p-/2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2—naphtyl3-propényl/-phénylsulfone.

11. Procédé de préparation de composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme médicaments, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement compatibles avec des additifs ou supports habituels en pharmacie galénique et en ce qu'on 1*.amène sous une forme d'application pharmaceutique appropriée.;0 R ! G ! N A;en —— pages contenant — Renvois mot ajoirté met rayé nul;261»'*, Boul. Princesse Charlotte

MONTE-CARLO