MC1232A1

MC1232A1 - Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl orthoanisamides,leurs procedes de preparation et leur application comme agents psychotropes

Info

Publication number: MC1232A1
Application number: MC791357A
Authority: MC
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1978-01-20
Filing date: 1979-01-16
Publication date: 1979-10-26
Also published as: JPS54145658A; LU80786A1; IE47798B1; DE2901181C2; SU820659A3; FI790182A7; AR220574A1; SE7900380L; BG31496A3; BG31497A3; PH22287A; SE460968B; FI71126C; CH637927A5; PL116532B1; GB2012765B; NZ189378A; IL56411A; AT377977B; IT7947706A0

Description

* *

Les composés de l'invention sont définis par la formule

CD

E2°2S

dans laquelle Rj représente un radical mathyl, éthyl, propyl, ou allyl et représente un radical methyl, éthyl, propyl ou isopropyl, ainsi que leurs oxydes,, leurs saisi d'ammonium quaternaire, leurs sels d'acides pharmaco-logi-•S" ' quewant acceptables, leurs isomères dextrogyres et lévogyres, ainsi que. les mathode& de préparation de ces cotaposes et les médicaments qui les contiennent * *

en.' tant que principe actif.

Le-procédé de lTinvëntioa consiste à traiter l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-niercaptobanzoxque par un sulfate d'alkyle, à oxyder l'acide 2-rcétho:<y J^o 4-amxno S-alkylthicbensoïque par l'eau oxygénée puis à traiter l'acide 2-Eethoxy 4-amino 5-alkylsulfonyl benzoïque obtenu, de formule :

CQOH-

OCH,

E2°2S

(II)

NIL

dans laquelle-R^ est-défini comme précédecment, ou l'un de ses dérivés rSacti£s, tais que halogénure d'acide, ester d'alkyle, ester réactif comme par w. ■ exemple es-tex matho^yntêthylique ou ester cyanométhylique, ester aromatique, N~hy<Lr©3Çy iisicLe- ester, anhydride symétrique ou anhydride mixte formé par exemple à partir d'un ester d'acide carbonique ou d'un ester haloformique, azlde, hydrazide, azolide, isothiocyanate d'acide, trichloroacéto-phénonë, dérivé de triphénylphosphine, par une aminé de formule :

H2 N - Ctig.

N

(III)

ri

a o

dans laquelle Rj est défini connue précédemment,

ou l'un de seffidérivés réactifs tels que dérivé obtenu par réaction de l'amine avec un chlorure.de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, un dialkyl, diaryl ou orthophénylënechlorophosphite, un alkyl ou aryldichlorophosphite, -5" isothiocyanate de l'amine, sulfamide ou urée substituée.

L'invention n'est pas limitée aux dérivés de l'acide et de l'amine • cités ci-dessus.

La réaction d'amidification peut être réalisée in situ ou après isolement du dérivé réactif intermédiaire.

■ Il est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que le tétrachlorure de silicium, le trichlorophénylsilane, l'anhydride phosphorique , un carbodiimide ou un alcoxyacétylène. .

\

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par ^fjT réaction de l'acide de formule (ii) ou l'un de ses dérivés réactifs définis comme précédemment, avec une dihaloalkylamine de formule :

H2N - CH2 ^ (IV)

•Hal Hal dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, puis par réaction du composé obtenu, de formule :

conhch2

Hal Hal

OCH „

r2°2s—L il <v>

avec une aminé de formule :

• H2N - Rj (VI)

^^dans laquelle R'.j est défini comme précéderaient

Là réaction d'araidification peut être effectuée-en présence ou en l'absence de solvant.

*

Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-a-vis de la réaction d'araidification, sont par exemple des alcools, polyols, cétor.es, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyl-éther du diéthylèneglycol. Il est •aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. Il peut être préférable de chanffer le mélange réactionnel pendant l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cites ci-dessus.

Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiqueraent acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu-•rique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfoni.que, pour donner des sels d'additioiv d'acide.

Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire.

Il peut aussi être oxydé, d'une manière connue en soi, par exemple au tnoyea d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse, pour donner le R-oxyde correspondant.

Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant a leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.

EXEMPLS I

K- [ 1-éthyl 2-pyrrolidylméthylj 2-m£thoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl bentamide.

Acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylthiobanzoique

Dans'un ballon muni d'un réfrigérant, ont été introduits 159 g d'acide

•» 3 3

2-céthoxy 4—amino 5-mercaptobe;i2oïque, 355 cm d'eau et 160 cm de lessive de soude. Le mélange a été chauffe jusqu'à dissolution puis 123 g de sulfate d'ét-hyle ont été ajoutés. La mélange a été chauffé jusqu'au reflux, traité

par 10 cm de lessive de soude à 30 S puis chauffé au reflux pendant une

3

heure. Apres refroidissement et addition de 800 cm d'eau, la solution a été

3

filtrée. Le précipité obtenu par addition de 100 cm d'acide chlorhydrique ^/concentré en présence d'éther, a été essoré, lavé à l'eau et séché.

162 g d'acide 2--néthoxy 4-amino 5-ëthylthio benzoïque ont été obtenus (Rdt » 88 %) 1 .

Acide- 2~ir.ethoxy 4--arri.no 5-ëthylsulfonylbenzoïque

123 g d'acide 2~meth.o'xy 4-acâno 5-éthyltniobenzoïque ont été dissous a

O ». v chaud dans 542 en diacide acétique. La solution obtenue a été refroidie à 35°C puis !85 en d'eau oxygénée a 131 vol. ont ëtë. ajoutes par petites quantités en laissant conter la température jusqu'à 30°C.

Après avoir laissé la température redescendre a 40°C, le mélange a été maintenu à cette tesipérature pendant quelques heures puis refroidi à I0°C. Le précipite formé a été essoré, lava à l'acide acétique et séché puis

** 3 *

dissous dans 600 cia^ d'eau et 100 cm d'ammoniaque S 20 %.

3

Le précipité forma par addition de 70 cia d'acide chlcrhydrique concent a été refroidi, essore, lavé à l'eau et sécha.

61,5 g d'acida 2-nëthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoïque hydraté ont été obtenus (Rdt = 42 % - P.P. » 95-100°C). ■

Ifr" EI-éthyl 2-pyrrolidylméuhyl] 2-methoxy A-aniino 5-cthylsulfonyl benzaraide Dans ua ballon, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule a broœe, ont été introduits 81 g d'acide 2-rcëthoxy 4-araino 5-éthylsulfonyl ben

3 ^

que et 297 cm d'acétons, puis 33 g de triethylamine. La solution a été

refroidie 2 06C puis 30 g de chloroforniate d'êthyle ont été ajoutés goutte S goutte, entre 0° et S^C. }

Apres agitation du mélange, 51 g de 1-ethyl 2-amino me thy 1 pyrrolidflr.e ont été ajoutés goutte'à goutte, entre 5° et Î0°C. Le mélange a été agité à JO'C puis à la température ambiante. Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine a été essoré puis l'acëtona a été distillée. Le résidu a été. repris par 6Ô0 cn3 d'eau en présence de lessive de soude. La base cristallisée après amorçage, a été essorée, lavée à l'eau et séchée.

Après purification par passage au chlorhydrate et recristallisation, •dans l'acétone, 66 g de N- £I-éthyl 2-pyrrolidylméthyl j 2-tnéthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzataide ont été obtenus (-Rdt = 61% - P.F. •= 126-127*0)»

EXEMPLE II

N-[l-céthyl 2-pyrrolidylaéthyll 2-mathoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzanide

Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, ont été introduits 144 g d'acide 2-mëthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl bensoiqua, 440 cm d'acétone et 44,5 g de triéthylanine. La solution a été refroidie à 0°C puis 48 g de chloroformiate d'êthyle ont été ajoutés goutta â gouttfe -,entre 0° et 150C.

o

Le inëlange a ëtë agita 30 minutas entre 0° et 5°C, puis 67 g de l-méthyl

*

2-aBiinoûiëthylpyrrolidine ont été ajoutés goutte a goutté, entre 5 et 10°C»

Le mélange a etïsuite été agite â 10°C puis a la température ambiante. Le

# 3 .

produit obtenu'a été essoré, lavé à l'acétone, traite par 500 cm d'eau puis •

J* essore, lavé â l'eau et séché. .

Le produit obtenu a été recristallisé dans l'alcool absolu et purifié

par passage au chlorhydrate. Après une nouvelle recristallisation dans l'alcool absolu, .101 g de N- £ 1-ir.éthyl 2-pyrrolidylmâthylJ 2-méthoxy 4-amino

5-éthylsulfonyl benzamide (Rdt 53 65% - P.F. - 157— 153°G) ont été obtenus.

. Jo EXEMPLE III

N- [ 1-allyl 2-pyrrolidyltr.éthyl3 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl bensasiida.

Dans un ballon muai d'un agitateur, d'un thermoraStre et d'une ampoule à bro;as, ont été introduits 132 g d'acide 2-mathoxy 4-ainino 5-éthylsulfonyl ben-

3

7.oïqu2, .510 ck d'acétone et 51,5 g de triéthylamine. La solution obtenue a ëtc refroidie a 0°Ct puis 55,5 g de chloroformiate d'êthyle ont été ajoutés goutte a goutte, entra 0° et 5°C.

Là mélange a ëtë agité pendant 30 minutes à 5°C puis 96 g de 1-allyl .'2-atninométhylpyrrolidine ont été ajoutés goutte a goutte, entre 5° et 10°C. £o Le mélange a été agité à 10°C puis S la température ambiante.

Le précipité de chlorhydrate de triëthylaœine a été essoré et lavé à

l'acétone, puis l'acétone a été distillée. Le résidu a été dissous dans l'eau

3 . ..

et 60 ca d'acide chlorhydrique concentré puis la solution obtenue a été

' filtrée et traitée par de la lessive de soude à 30%. L'huile formée a été "jtC extraité au chlorure de méthylène puis la solution organique a été sëchée sur carbonate de potassium et le chlorure de méthylène a été distille.

Apres purification, 131 g de N- £I-allyl 2-pyrrolidyl méthylj 2-methoxy

4-araino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (Rdc =» 67% - P.F» =■ lll^n2e,C)

EXEMPLE IV "•

•âo Tartrate dsxtrogyre du t«- (1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino

5-éthylôulfo'r.yl bëiizamldc

K~(l-ëthyl 2-pyrrolidylmëthyl) 2-méthoxy 4-araino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre

Suivaot le procédé de l'exemple I, 95 g d'aoide 2-méthoxy 4-araino r-~ ♦ •

5-éthylsulfonyl benzoïque dissous dans 370 ml d'acétone, en présence de 37 g de triéthylanine, ont été traités par 40 g'de chloroformiate d'êthyle puis par 57 g de i-ëthyl 2-aninox.éthylpyrrolidine dextrogyre.

J15 g de î»— f 1—éthyl 2—pyrrolidylméthyl J 2-néthoxy • 4—arnino 5-éthylsulfonyl <^/t>enzanide dextrogyre ont été obtenus (Rdt = 84%);

' r

Yartrata dextrogyre du N- [ 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyll 2-raSthoxy 4-aciino 5~5thylsulfonyl bertzamide»

133 g de N— £ !—éthyl 2-ipyrrolidylméthyl ] 2-méth.oxy 4-anîno 5-éthylsulfoviyl

S* - *

benzaniida dextrogyre ont été dissous dans 500 ml d'alcool méthylique puis 54 g .5" d*£cide tartrique dextrogyre en solution dans 80 ml dT alcool "mêthylique ont ëta ajoutes. Les cristaux formes après amorçage ont été essorés, lavés à <1*alcool inéthyliqua puis séchas. ■:

^ h

* . Apres" recristalli'satiou dans lfalcool méthylique, 106 g de tartrate dextrogyre du K- £ 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl] 2-méthoxy 4-araino 5-éthylsulfonyl • benzaçide ont été obtenus (Rdt » 56 % - P.F. = S3-103°C ^ 3 20°C en solution c aqueuse à 5% » + 7% 5)

EXEfeLE V

Yartrste lévogyre du N- T. 1-éthyl 2-pyrrolidylir.ethyl} 2-rnsthoxy 4-araino 5-éthylsulfonyl benzar.ide

N~ Ç 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl 3 2-méthoxy 4-amino 5-et'nylsulfonyl bsuzamide lévogyre

Suivant le procédé de l'exemple I, 104 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-ëthylsulfohylbeazoïque dissous dans 330 ml d'acétone, en présence de 38 g de tri5thyl£r.ine, ont été traités par 41 g de chloroformiate d'êthyle puis par "!lo 58 g de 1-écnyl 2-aminométhyl pyrrolidine lévogyre.

140 g ce M- {] I-éthyl 2-pyrrolidylméthylJ 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzàmids lévogyre ont: été obtenus (Rdt =* 100%).

Yartrata lévogyre du M-Ç 1-éthyl 2-pyrrolidylra5thyl] 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzanide & € Ï3ô g de M- [ 1 -éthyl 2-pyrrolidylméthyl3 2-méthoxy 4-anino 5-éthylsulfonyl beazamide lévogyre ont été dissous dans 500 ml d'alcool méthylique puis 53 g à*acide tartrique lévogyre en solution dans 70 ml d'alcool méthylique ont été ajoutés» Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'alcool méthylique et séchcs*

3o Après recristallisation dans l'alcool méthylique, 103 g de tartrate

, lévogyre du îî- £"l-étuyl 2-pyrrolidylméthylj 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzanide ont été obtenus (Rdt =» 54% ; P.F. I00°C ; £ J 20°C en solution gueuse à 5% = - 6°,3).

o

8

EXEMPLE VI

tî- (I~niéthyl 2~pyrrolidylt?.éthyl) 2-raéth0x7 4-anino 5-éthylsulfonyl benzasiide dextrogyre.

Suivant le procède de l'exetaple I, 117 g d'acide 2-rcëthoxy 4-amino 5-ëthy1s ulfony1 benzoïque dissous dans 450 ml d'acétone en présence de 46 g de triéthyïanine ont .été traités par 49 g de chloroformiate d'êthyle puis par 69 g de 1-méthyl 2-aninométhylpyrrolidine dextrogyre.

69 g de N- {^1-méthyl 2-pyrrolidylin£thyl 3 2-méthoxy 4-araino 5-éthyisulfonyl " benzaaide dextrogyre ont ëtë obtenus (Rdt - 44% - P.F. «■ 125-126°C 20°C

dana une solution de dircéthylforniaraide à 5% = * 35,3°).

EXEMPLE VII

N- [ h-éthvl 2-pyrrolidylraéthylJ 2-méthoxy 4-amino 5-propylsulfonyl

. ■ . — ' ' _

beazamide»

Acide 2-nathoxy 4~anino.5-propylthio benzoïque '■

Suivant ie procède de l'exeœple I, à partir de l'acide 2-méthoxy 4-amino 5~*inercapto benzoïque» l'acide 2-méthoxy 4-araino 5-propylthio benzoïque, a été obtenu (?.F ~ I04-105°C).

Acide 2-t:5thoxy 4-a:nino 5-propylsulfonyl benzoïque

Suivant le procède de l'exemple ï, 137 g d'acide 2-methoxy 4-ânino 5-propylthio benzoïque dissous dans 570 ml d'acide acétique, ont été traitzs par 233 ir.1 d'eau oxygénée .1 110 vol.

108 g d'acide 2-r.Sthoxy 4-amino 5-propylsulfonyl benzoïque ont ëtë obtenus {Rdc «"692 - P.F. = 165-166°C).

N- II 1-éthyl 2-pyrrolidyltûéthyl 3 2-méthoxy 4-air.ino 5-propyl3ulfonyl fcenzaoide»

Suivant le procédé de l'exemple I, 160 g d'acide 2-inêthoxy 4-aisino 5~?ropylsulfonyl benzamide dissous dans 5S0 ml d'acétone en présence de 59 g de tria thy lamine, ont été traités par 64 g de chloroformiate d'êthyle puis par 101 g de Iréthyl 2-aminomSthylpyrrolidina.

Après purification, 151 g de K-£ 1-ëthyl 2-pyrrolidylniéthylJ 2-méthoxy ' 4-aaino 5-propylsulfonyl benzamide (Rdt » 67 % - P.F. = lOS-lCô^C).

EKSMPLE VIII

K-C l-r.éthyl 2-pyrrolidyltr.éthylJ 2-reéthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide

Acide 2~ir.éthoxy 4-artino 5-néthylthio benzoïque

Suivant le procédé de l'exensple I, â partir de l'acidc 2-méthoxy 4—amitio 5-cercapto benzoïque, l'acide 2-néuhoxy 4-amino 5-iaathylthio benzoïque a été ^obtenu (P.P » 15I-152°G).

9

Acide 2-mëthbxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzoïque

Suivante procédé de l'exemple I, 158 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mëthylthio benzoïque dissous dans 742 ml d'acide acétique, ont été traités par 310 ml d'eau oxygénée à 110 vol.

5 114,5 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzoïque ont été obtenus (Rdt » 63%.- P.F. - 178-180°C).

N- [ 1-méthyl 2-p'yrrolidylirithyl 3 2 méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl • benzamide

Suivant le procédé de l'exemple I, 131 g d'acide 2-méthoxy 4-amino ]0 5"*£E£thylsulfoiiyl benzoïque dissous dans 538 ml d'acétone en présence de 54 g de triethylamine, ont été traités par 58,5 g de chloroformiate d'êthyle puis par 73 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine.

Après purification du produit formé, 114 g de N- [1-methyl 2-pyrrolidyl méthylj 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus 15 (Rdt = 62% - P.F. = I9Ô-191°C). '

EXSigLE IX

N- L 1-éthyl 2-pyrrolidylraéthyl] 2-m§thoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl banaanide.

• Suivant le procédé de l'exemple ï, 129 g d'acide 2-raéthoxy 4-amino

'20- 5-méthylsulfonyl benzoïque dissous dans 526 ml d'acétone, en présence de 53 g de triéthylamine, ont été traités par 57 g de chloroformiate d'êthyle puis par S», g de 1-éthyl 2-aminométhyl pyrrolidir.e.

Après purification du produit formé, 95 g de N- [ 1-Sthyl 2-pyrrolidyl pethyl] 2-mathoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus 25 (Rdt » 52% - P.F. = 151-151,5°C).

Exemple X

N-oxyde de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) '2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.

Dans un bâllon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un thermo-mètre, ont été introduits 258,3g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl)

27méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide et 875 ml d'éthanol

* —

absolu puis, sous agitation, 142 ml d'eau oxygénée à 110 volumes ont ëtë ajoutés. Le mélange a ëtë chauffé à 45°C pendant quelques heures puis refroidi à 40°C et 2g de bioxyde de manganèse ont été ajoutés 35- par fractions.

Après addition de noir végétal et filtration, le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu obtenu a été dissous dans 200 ml ethanol et 150ml d'acétone puis la solution a été filtrée et le

10

filtrat versé dans 21 d'ëther sulfurique. Les cristaux formés ont t*

été essorés,, lavés à l'éther et sèches.

140g de N-ôxyde de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-mëthoxy 4-amino 5-êthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (P.F. = 190°C avec décomposition.Rdt = 52%).

Exemple ~XI

N-oxyde de N-(i-méthyl 2-py.rrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino . 5-méthylsulfonyl benzamide.

Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre, ont été introduits 248,5g de N-(1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-araino 5-éthylsulfonyl benzamide et 875 ml d'éthanol •absolu puis, sous agitation, 142 ml d'eau oxygénée à 110 volumes ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à 45°C pendant quelques heures puis refroidi à 40°C et 2g de bioxyde de manganèse ont été ajoutés par fractions.

La solution a été filtrée puis le solvant éliminé sous vide et le résidu repris par 500 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été essorés et sèches puis dissous â chaud dans 1"litre d'éthanol.

Après addition de 20g de noir de végétal, la solution a été refroidie puis versée dans 1 litre d'ëther sulfurique. Les cristaux formés ont été essorés, lavés et séchés.

190g de N-oxyde de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide ont été obtenus (F.F. = 200-210°C avec décomposition - Rdt = 73%).

Exemple XII

N-(1-éthyl 2-pyrrolidylmëthyl) 2-mëthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide♦

Anhydride mixte de 1'ëthylbicarbonate et de l'acide 2-méthoxy 4-amixi 5-éthylsulfonyl benzoïque.

Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfri gérant et d'une ampoule à brome, ont été introduits 77,7g d'acide 2—niéthoxy 4-amino, 5-éthylsulfonyl benzoïque, 500 ml de dioxanne anhy dre et, goutte à goutte, 30,3g de triéthylamine.

;

n

Le mélange a été refroidi à 20°C puis 32,5g de chloroformiate d'é.thyle ont été versés goutte à goutte en maintenant la température à 20°C.

Après agitation du mélange et filtration, le filtrat à été éva-5" poré sous vide. Le résidu a été dissous dans 500 ml de tétrachlorure de carbone puis la cristallisation a été amorcée.

Les cristaux formés après refroidissement du mélange, ont été filtrés, lavés puis séchés.

74g d'anhydride ont été obtenus (P.F. = 77°C - Rdt = 74,5%).

N-(2,5-dichloropentyl) 2-mëthoxy 4-amino 5-é thy 1 sul f ony 1 benzamide.

Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 4,33g de chlorhydrate de 2,5-dichlo-ropentylamine, 65 ml de dimëthylformamide, 2,27g de triëthylamine puis 7,47g d'anhydride mixte de 1' éthylbicarbonate et de l'acide '2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoïque.

Le mélange a été agité une heure à la température ambiante puis 100 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique ont été ajoutés.

La suspension obtenue a été évaporée â sec sous vide puis le résidua été repris dans 100 ml d'eau.

Les cristaux formés ont été filtrés, lavés â l'eau puis séchés à l'étuve à 50°G.

6,5g de N-(2,5-dichloropentyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (P.F. = 109°C - Rdt = 73%).

N-( 1-éthyl 2-pyrrolidyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-ëthylsulfonyl benzamide.

Dans un ballon muni d'un agitateur, ont été introduits 5,95g de ■ N- (2,5-dichloropentyl) 2-métho'xy 4-amino 5-ëthylsulf onyl benzamide et 22 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine â 56%.

Après agitation du mélange jusqu'à dissolution totale, la solu-3<o tion a été chauffée à l'étuve à 40-45°C jusqu'à la fin de la réactio Le solvant a ensuite été évaporé puis le résidu a été traité par 100 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude.

Après deux extractions au chlorure de méthylène, la phase organique a été sëcnée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis le solvan 3ST a été évaporé sous vide.

Le résidu a été dissous à l'ébullition dans 10 ml d'acétone puis les cristaux formés après refroidissement ont été filtrés et séchés. rv*/à l'étuve à 50°C.

4 T

3g de N-(l~éthyl 2-pyrrolidylméthyl) '2-méthoxy 4-amino 5-éthylsui-fonyl benzamide ont été obtenus (P.F. = 125°C - Rdt = 54%).

Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de capsules, comprimés, pilules, granulés, solution injectable, dont {f la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes - vis-à-vis des composés de l'invention, telles la . lévilite, 1 lauryl-sulfa tes de métal alcalin, la saccharose, et les véhicules ■ usuels dans les préparations médicinales.

Les composés de l'invention peuvent être administrés aux doses de 59 à 750 mg par jour en une ou plusieurs prises» Les doses pré-' f é.rentielles étant de 150 à 200 mg/jour.

Les exemples suivants concernent des préparations pharmaceutiques réalisées de façon conventionnelle, à partir des composés de l'invention.

»

Eîfairpla XXII--comprimés

K-(«-éthyl 2-pyrrolidylmafchyl) 2-znéthoxy

4-araino 5-échylsulf onyl benzamide 100..*». j;

fecule desséchée 20..».. v.

lactose ». 100..... s

Jlp xaêthylcellulosô 1500 cps 1*5... y

Xévilite »... .. 9,5... r stéarate de magnésium ...................... 4..... r pour 1 comprimé

. . Exemple XIV- comprimés ...

N—(i-cêthyl 2-pyrrcrlidyl méthyl) 2-mëthoxy c?5~ 4—a^iao 5-étIaylsul.£onyl benzamide 50..... i lacïo^e .. . 50,.... r fécule desséchée ............... . 10..... i

. laSthrlcellulose 1500 cps ..... ï . 0,687. i

' » " * j •

3% eâu

£o lêvilite ...... 6,S03. i siîsrste da rea^nésium 2,51.. î

■ ■ pour 1 comprimé

Exssple XV — soluté injectable v-( i-ailj'l 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy

3S 4—asdLno 5-Sthylsulfonyl benzamide 100..... ■

acide chlorhydrique lïî - 0,26.. ■

chlorure de sodius: » 8....

/eau peur préparations injectables .. q.s. 2

Pour préparer des coirprî.ir.Gs', on mélangé le compose choisi avec la fecule. et- la lactose, par la méthode des dilutions successives ; le mélangé est granulé avec de la méthylcellulose» La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc -Sont ajoutés aux granulés avant de procéder a la compression, j" Il est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple 1'ethylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'ecpois d'amidon.

£fe stéarate de magnésium peut être remplacé par l'acide stcarique. Pour préparer des solutions injectables,il est possible de dissoudre le composé d l'invention dans les acides suivants : acide chlorhydrique ou acide lévulini-que, ou acide gluconique, ou acide glucoheptonique.

La'solution préparée de façon stérile est rendue isotonique par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium, puis des substances de conservation sont ajoutées. 11 est également possible de préparer la même

;. solution, sans ajouter de substances de conservation : l'ampoule est remplie

__sous azote et stérilisée une demi-heure a 100°C.

'La toxicité aiguë des composés de l'invention a été étudiée chez la couris. Les doses léthales 50 sont rassemblées dans le tableau suivant :

:'DL50 DETERMINEE CHEZ LA SOURIS MALE - EXPRIMEE EN mg /kg

•âb

Composés voie I.V.

voie I.P.

voie S.C.

voie orale

1

56 - 60

175 - .180

224 - 250

1024 - 1054

56 - 57

210 - 217

280

1326 - 1330

105 - 107

216 - 217

312 - 330

2232 - 2375

39,8

183

254 - 263

1564 - 1621

«2r

44,8

122 - 128

137 - 149

1109 - 1160

i

62 - 64

304 - 322

380 - 396

1186 - 1260

; • 43 ~ 46,8

160 - 165

140 - 144

570 - 629

8

1

t 46,5 - 50 j 234 - 238

208 - 225

I

625 - 660

54

200 - 216

I

202,5

i 996 - 1056

jo 1 : K-(l-éthyl-2-pyrrolidylmétIiyl)-2-n:Stho:c/-4-amino-5-éthylsulfonylbenzaaide

2 ï S-(l-aéthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-néthoxy-4-£nino-5-ëthylsulfonylbenzaùdd2

3 ; K-(l-allyl-2-pyrrolidyltQethyl-2-mSthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzaîuide

A : tartrate de N(l-éthyl-2-pyrrolidylmêthyl)-2-motho>ry-4-anjino-5-éthylsulfonyl - - -

14

5 : tartrate de N( l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-amino

5—éthylsuifonyl benzamide lévogyre.

6 : N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsul fonyl benzamide dextrogyre.

7 : N(I-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-propylsul fonyl benzamide.

8 î N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsul-

fonyl benzamide.

9 î Nr(1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsul fonyl benzamide.

L'étude de l'activité cataleptique a été réalisée de la façon suivante :

Les benzamides ont été administrés par voie sous-cutanée à des rats mâles. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité pendant trente secondes de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable.

L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet, c'est-à-dire 5 à 7 heures après l'administration du produit.

Il a été trouvé qu'à la dose de 200 mg/kg, par voie sous-cuta-née, les benzamides 1 à 4 et 6 à 8 étaient totalement dépourvus d'activité cataleptique et que le composé 5 ne provoquait un état cataleptique que chez 30% des animaux, au bout de 7 heures.

Les composés de l'invention ont été soumis à d'autres tests pharmacodynamiques, en particulier à la mesure du pouvoir antiémé-tique vis à vis de 1'apomorphine.

Ce test a été réalisé chez le chien suivant la méthode de Chen et Ensor.

Les composés de l'invention ont été administrés par voie sous-cutanée, trente minutes avant 1'apomorphine, administrée par voie ous-cutanëe, à la dose de 100^-g/kg.

15

Les résultats suivants ont ëtë obtenus :

DE^q antiapomorphine chez le chien exprimée en £tg/kg/s.c.

COMPOSE

]

2

3

4

5

6

7

8

9

DE50 '

0,29

00

r\

o

0,65

12

0,28

8

1 , 6

2,7

7

5" Les résultats de ce test, prouvant un antagonisme à 1'apomorphine

5 à' 20 fois supérieur â celui des composés connus de la même série, ont conduit à penser que les composés de l'invention étaient dotés ^ de puissantes activités sur le système nerVeux central.

L'étude pharmacodynamique des composés de l'invention a été complé-tée par des tests antisérotônine entre autres vis-à-vis de l'ulcération de l'estomac, chez le rat et vis-à-vis du bronchospasme chez le cobaye.

L'activité àntisérotonine vis-à-vis de l'ulcération de l'estomac a ■été étudiée chez le rat, dans les conditions suivantes :

. Des rats femelles ont reçu par voie sous-cutanée, 30mg/kg de s rotonine, administrés en deux:fois, à seize heures d'intervalle.Le produit étudié a été administré par voie sous-cu'tanée en même temps que la sérotonine en- deux foiç à des doses croissantes.

Un lot de trente animaux a êtê utilisé pour chaque dose et un lot de soixante animaux a êtê utilisé comme lot témoin.

^ . Les animaux ont ëtë sacrifiés vingt deux heures après la première - •. injection de sérotonine et leur estomac a été prélevé et examiné. Le pourcentage de protection pour chaque dose étudiée a été dé terminée, puis la DE^q» dose protégeant 50% des animaux contre une ulcération gastrique, a été mesurée graphiquement.

16

Les résultats suivants ont été obtenus :

r

DEj.q àntisérotonine vis-à-vis d< chez le rat - exprimée en mg/1

y t

; l'ulcérât cg/s . c .

ion c e l'es tomac,

COMPOSE

1

2

3

4

6

7

8

9

. DE50

1

0,4

0,65

0,46

0,34-0,44

3,2

3

1,14

L'activité àntisérotonine vis-à-vis du bronchospasme a été étudiée chez le cobaye, dans les conditions suivantes :

• Le bronchospasme a été enregistré suivant la méthode de Konzett et Rossler qui consiste à mettre la trachée du cobaye en • relation avec une pompe â respiration artificielle qui envoie dans les bronches, à'un rythme physiologique, un volume d'air constant et légèrement supérieur à la capacité respiratoire de l'animal. L!.excès d'air, variable en fonction du diamètre des bronches, est rejeté vers un dispositif manométrique spécial qui en mesure le volume à chaque inspiration.

La sérotonine a été administrée à la dose de 20 ^t-g/kg par voie intra veineuse, aux cobayes préalablement anesthésiés au carbamate d'êthyle ce qui provoque un spasme bronchique.

Le produit à étudier a ensuite été administré par voie intraveineuse çio puis on a répété l'administration de sérotonine, une minute après. Le pourcentage d'inhibition du bronchospasme a été mesuré pour chaque dose du produit à étudier puis la DE5Q àntisérotonine vis à vis du bronchospasme du cobaye a été déterminée.

17

Les résultâts suivants ont été obtenus :

DE^q àntisérotonine vis à vis du bronchospasme du cobaye-exprimée en ^g/kg/IV

COMPOSE

1

4

DE50

74

106

■Ces propriétés àntisérotonine distinguent remarquablement les com-• posés de l'invention du sulpiride dont la DE^q àntisérotonine vis à vis de l'ulcération de l'estomac du rat est de 110 mg/kg.

La faible toxicité des composés de l'invention et l'absence d'effets secondaires indésirables, tels que catalepsie, accompagnant ordinairement ce type de produit, a permis de procéder aux essais cliniques Ces derniers ont révélé les puissantes propriétés psychotropes des composés de l'invention (dont l'originalité est à rapprocher de la combinaison des propriétés antiapomorphine et àntisérotonine, sur-prenante à ce dégré dans la série des benzamides) :

- effet desinhibiteur , qui en fait en particulier le traitement de choix de l'autisme.

- thérapeutique des bouffées délirantes.

- activité antimigraineuse.

&o En outre, ces dérivés s'avèrent précieux dans le sevrage des toxicomanes.

Grâce à leurs qualités psychostimulantes, ils diminuent, pendant la période déficitaire post-sevrage, les risques de rechute. Ils ne créent pas d'assuétude.

Enfin, l'effet sédatif est nul : ces dérivés ne sont pas indiqués >dans lés psychoses aiguës avec agitation.

18

Les études cliniques effectuées sur plusieurs centaines de malades à des doses quotidiennes de 50 à 750 mg ont rais en évidence les propriétés"thérapeutiques des composés de l'invention et leur excellente tolérence.

5" - Ainsi, par exemple, ona administré par voie orale ou intra musculaire 200 mg par jour du composé (1) à 30 malades alcooliques ou héroïnomanes. Dans 28 cas le produit a agi. rapidement et a été réclamé par les toxicomanes. Son effet est différent de celui des opiacés et des antalgiques majeurs. Les malades n'ont pas souffert de syndrome de dépendance à l'arrêt brutal du traitement. Aucun effet secondaire de type neurologique n'a été observé.

- 41 malades souffrant de bouffées délirantes ont été traités par 350 mg par jour du composé (2) administré par voie orale ou intramusculaire. Dans 38 cas on a observé une très bonne action antipsychotique dans les bouffées délirantes ; une action antidé-

.pressive et une excellente tolérance dans tous les cas.

- 21-malades atteints d'hébéphréno-catatonie ont été traités par le composé (1) à la dose quotidienne de 100 à 300 mg par voie orale ou intramusculaire. Dans 13 cas il a été observé une action désinhi-

■to bitrice avec parfois inversion de l'humeur, permettant une entrée en contact avec le malade.

• - le composé (1) a été administré â raison de 3 comprimés pai jour (300 mg) , à une malade souffrant de migraines fréquentes l'obli géant à interrompre toute activité professionnelle trois ou quatire <£ST jd'urs par mois.

Les migraines diminuent à partir du premier mois et disparaissent complètement â partir du deuxième mois avec une prise continue d'un seul comprimé par jour (100 mg).

- le composé (1) a été administré à raison de 300 mg par jour, 3o en trois prises,, à deux frères jumeaux souffrant chaque mois, de crises de migraine accompagnées de vomissements.

La disparition des migraines est immédiate pour l'un des jumeaux. Pour l'autre, il y a disparition des douleurs à partir du deuxième mois avec simple persistance de quelques accès nauséeux. h? " - le composé (2) a été administré de façon continue, à raison de 2 comprimés par jour (200 mg), à une malade souffrant depuis quatre ans d'accès migraineux inaccessibles à un traitement curatif (ergo-tamine + caféine) ou préventif.

o

19

Les crises deviennent rares (une ou deux par mois au lieu de dix à quinze), leur intensité diminue et elles cèdent régulièrement à la prise de 2 comprimés d'ergotamine + caféine.

- lejcomposé (2) a été administré à raison de 3 comprimés par ç' jour (300 mg), à une malade souffrant de céphalées occipitales quasi permanentes et plusieurs fois par semaine, de crises de migraine avec hémicranie droite, photophobie et état nauséeux.

A partir de la troisième semaine, les accès migraineux disparaissent totalement.

"20

Claims

revendications

1) Nouveaux'dérives de 4-amino 5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, de formule

R2°2 S

CONH-CH

(I)

dans laquelle :

• Rj.représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou allyle 5 et R2 représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle,

leurs sels d'addition avec les acides pharmacologiquement acceptables, leurs eels d'ammonium quaternaires, leurs oxydes et leurs isomères lévogyres et dextrogyres.

' ' ; j.

2) Suivant la revendication 1, le N-(l-éthyl 2-pyrrolidyl méthyl) 2-méthoxy 10 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.

3) suivant la revendication 1, le N-(I-méthyl 2-pyrrolidyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide

4) suivant la revendication 1, le N-(1-allyl 2-pyrrolidyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide

15 5) Suivant la revendication I, le tartrate de N-(1-éthyl 2-pyrrolidyl méthyl) • 2-uséthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre

'6) Suivant la revendication 1, le tartrate de N-(1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-aniino 5-éthylsulfonyl benzamide lévogyre

7) Suivant la revendication I, le N—(1-méthyl 2-pyrrolidylnsthyl) 2—méthoxy 20 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre

8) Suivant la revendication 1, le N—Çl—éthyl 2—pyrrolidylraethyl) 2—méthoxy 4-amino 5-propylsulfonyl benzamide

21

9) Suivant la revendication 1, le N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl)

H

2-méthoxy 4-araino 5-méthylsufonyl benzamide.

ît)) Suivant la revendication 1, le N-(I~méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthqxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide.

S" n) Suivant la revendication 1, le N-oxyde de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.

12) Suivant la revendication 1, le N-oxyde de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-ëthylsulfonyl benzamide.

13) A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les reven-dication 1 à 12, caractérisés par leur puissante activité antiapo-morphine et leur surprenante activité àntisérotonine, impliquant une

*. originalité thérapeutique notamment dans le domaine psychiatrique.

14) Compos i tions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennen comme principe actif , l'un des composés selon les revendications

^5". 1 S 12 joint à des excipients pharmaceutiquement acceptables et éventuellement d'autres principes actifs.

15) Procédé de préparation des composés suivant les revendications

1 à 12, qui consiste à traiter l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mercapto benzoïque par un sulfate d'alkyle, à oxyder l'acide 2-méthoxy

XjO 4-amino 5-alkylthiobenzoïque obtenu, puis à traiter l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-alkylsulfonyl benzoïque obtenu, de formule :

(II)

nh2

dans laquelle est défini comme dans la revendication 1 pu'l'un de ses dérivés réactifs

22

par une aminé de formule :

H2N - CIÎ2

n

(III)

dans laquelle Rj est défini comme dans la revendication 1. ou l'un de ses dérivés réactifs.

16) Procédé de préparation des composés suivant les revendications 1 à 1-2, qui consiste à traiter l'acide de formule (II) ou l'un de ses dérivés réactifs, par une dihaloalkylamine de formule :

h2n - ch2

(iv)

dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome,

puis à traiter le composé obtenu, de formule :

r2o2s

CONHCH,

Hal Hal

OCH.

(v)

par une aminé de formule h2n - r,

(vi)

23

17) A titre de composés intermédiaires nouveaux, nécessaires à la préparation faisant l'objet de la revendication 15, les acides 2-méthoxy 4-amino 5-alkylthiobenzoïque de formule :

cooh

OCH.

ST dans laquelle R9 est défini comme dans la revendication 1,

18) A titre de composés intermédiaires nouveaux nécessaires à la préparation faisant l'objet des revendications 15 et 16 les acides 2-méthbxy A-amino 5-alkylsulfonylbenzoïques de formules cooh r2 02 s

OCH.

(II)

dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1.

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a