MC1258A1 - Derives pyrrolidiniques - Google Patents

Description

La présente invention concerne des dérivés pyrrolidi-niques. En particulier elle concerne des 2-pyrrolidinones substituées en 1 de formule générale

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où représente le o-méthoxybenzoyle, le m~m.éthoxybenzyle, le p-môtîioxybenzyle s ou le p-fluorobenzyle.

Ces composés sont déjà connus, mais on a trouvé de façon surprenante qu'ils présentent poux- une faible toxicité 15 des propriétés pharmacodynamiques intéressantes et applicables en thérapeutique. En particulier on a pu montrer dans des expériences chez l'animal que les composés de xormule I permettent de combattre l'insuffisance cérébrale produite expérimentalement de diverses manières.

20 L'invention a pour objet les composés de formule géné-

ralé I en tant que substances actives pharmaceutiques, les médicaments qui contiennent un composé de formule générale I, la préparation de ces médicaments et 1'application .de composés de formule générale I à la prévention ou à la lutte contre les ma~ 25 ladies ou'à l'amélioration de la santé, en particulier à la prévention ou à la lutte contre l'insuffisance cérébrale ou à l'amélioration de la capacité intellectuelle.

Parmi les composés de formule générale I on préfère celui où représente le p-méthoxybenzyle, c'est-à-dire la 30 1 - ( p -m é th oxybe nzy1)-2 ~pyrrolidinone.

La capacité des composés de formule I à combattre l'insuffisance cérébrale produite par un moyen expérimental a pu être établie dans les expériences ci-dessous décrites, effectuées chez l'animal :

35 A) ACQUISITION DE L' ''EVITEMENT" POSTHYPERCAFinQUE

L'appareil expérimental est une "boîte à navettes"

avec une claie de 10 cm de haut au milieu et un sol grillagé électrifiable. Un haut-parleur est monté dans la chambre inso-

•c^ —

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nore. Une ou trois heures après l'administration de 1'.injection témoin ou de l'injection de la préparation, on introduit des rats n'ayant pas subi d'expérience (120-150 g; 10 par groupe)' pendant 12 secondes dans une atmosphère de CO2 pur» Un troisième groupe de dix rats n'est traité ni avec la préparation ni avec CO^. Trois minutes après traitement avec 00g, les rats des trois groupes de la "boîte à navettes" doivent apprendre au cours du programme suivant un réflexe conditionné et un réflexe non conditionné : 10 sec» de silence - 5 sec. de son ("réponse d'évite-ment") - 15 sec. de son + choc à la patte ("réponse de fuite"); six fois de suite. Pour chacune des six expériences isolées on mesure le temps de réaction (délai avant que le rat ne saute pardessus la claie) et on calcule la signification statistique des différences entre les différents groupes au moyen du test de Rang.

On décrit comme E active11 la dose d'une préparation qui présente une action significative pendant les six expériences isolées; les animaux traités avec la préparation et CO^ doivent alors apprendre nettement mieux que les animaux traités simplement avec CO^ et aussi bien avec ceux qui ne sont traités ni avec la préjjaration ni avec C^.

Dans cette expérience, les composés de formule I présentent une activité significative pour les doses suivantes :

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R/j

Première dose efficace significative p-Mé ;jhoxybenzyle

10 mg/kg i.p. (au bout d'1 heure) 50 mg/kg p.o. (au bout d'1 heure)

p-Pluorobenzyle

50 mg/kg i.p. (au bout d'1 heure) 300 mg/kg p.o. (au bout d'1 heure)

0 -Mé t h oxyb e n z oy 1 e

30 mg/kg i.p. (au bout d'1 heure) 100 mg/kg p.o. (au bout d'1 heure)

m-Méthoxyb enzyle

50 mg/kg i.p. (au bout de 3 heures)

B) TEST D; "EVITEflEITT PASSIF" AVEC AMRESIE A L'ELECTROCHOC

LEappareillage expérimental est une boîte de Skinner avec un sol grillagé électrifiable et une plate-forme grise à 4- coins dans un coin* On dépose sur la plate-forme grise des 5 rats mâles n'ayant, pas subi d'expérience, pesant 100-120 g. A chaque fois qu'ils descendent sur le sol grillagé, ils reçoivent un électrochoc. Au bout de 3 à 5 expériences, les rats présentent ce qu'on appelle une "réponse dfévitement passif" c'est-à-dire qu'ils refusent de descendre de la plate-formeo 10 Immédiatement après l'acquisition de ce refus, on forme trois groupes de 20 rats chacun. L'un des groupes reçoit un électrochoc (4-5 îaA, 2 sec) par les oreilles et une injection i-p» de NaCl. Le deuxième groupe reçoit un électrochoc par les oreilles et une injection i.p. de la substance expérimentale. Le troi-15 siôme groupe'ne reçoit que KaCl„ Au bout de 3 heures, on dépose chaque rat sur la plate-forme et on mesure la durée de son séjour (max 60 sec). On calcule l'action significative de la substance expérimentale par rapport aux deux groupes témoins au moyen du -test de Rang. On décrit comme "active" la dose 20 d'une préparation qui présente un effet protecteur significatif contre 1'électrochoc (les animaux traités avec une dose active de préparation et un électrochoc présentent une longue durée de séjour, ainsi que les animaux non traités par électrochoc, tandis que les animaux traités avec KaCl et un électrochoc pré-25 sentent une courte durée de séjour). ;Dans cette expérience la première dose efficace significative de 1-(p-méthoxybenzyl)-2-pyrrolidinonë s'élève à 50 mg/kg i.p. . ;C ) RETARD DU "KNGCX-OUT" IIIDUIT PAR L1HALOPERIDOL DAïIS UN 3° PRCCxRMllE D ' "EVIT5T.1EHT CONTIMJ" AVEC DES SIEGES "TETE-DE- ;MORT". ;On dresse des singes "tête-de-mort" (Saimiri Sciureus) mâles adultes pesant 0,6 à 1,2 kg, laissés seuls, dans une boîte de Skinner à 2 touches avec le programme d'"évitement continu" 35 suix^ant' : intervalle "évitement-choc", 4-0 sec; intervalle "choc-choc", 20 sec; choc a la patte, max 5 sec. On donne de l'halope-ridol (1,0 mg/kg p.o.) aux singes ayant une performance de base régulière pour -déterminer la durée du "knock-out" ;(Blocage de 1'"évitement" et de la "fuite")» Les singes ayant une durée de "knock-out" stable sont sélectionnés p-our l'évaluation de préparations expérimentales, correcteurs potentiels de l'insuffisance cérébrale. Les préparations peuvent être injectées 5 à différents moments avant le traitement à l'haloperidol. On décrit comme "active" la dose d'une préparation qui provoque lors de l'administration avant traitement à l'haloperidol un retard significatif du moment du "knock-out" dans un test de trois heures. ;10 Dans cette expérience, la première dose efficace si gnificative de 1-(p~méthoxybenzyl)-2~pyrrolidinone s'élève à ;1 mg/kg i « p e » ;Dans■la détermination de la toxicité aiguë des composés de formule I chez la souris on obtient les résultats suivants : ;*1

DL 50

p-Méthoxybenzyle p-Plu orob e nzy1e o -M é t h oxyb e nz o y 1 e m -M é t h oxyb e n zy 1 e

2000-4-000 mg/kg p.o. 1000-2000 mg/kg. p.o.

5000 mg/kg p.o. 1250-2500 mg/kg p.o.

Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceu-25 tiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. L'administration peut cependant s'effectuer également par voie rectale, 30 par exemple sous forme de suppositoires, ou par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions injectables.

Pour préparer des comprimés, des comprimés enrobés, des dragées et des capsules de gélatine dure, on peut mettre en oeuvre les composés de formule I avec des excipients pharma-35 ceutiques inertes, inorganiques ou organiques. Comme excipients de ce genre, on peut employer pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc.

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Pour les capsules cle gélatine molle on peut utiliser par exemple comme excipients les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc.

Pour préparer des solutions et des sirops, on peut 5 utiliser comme excipients par exemple de l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose, etc»

Pour les solutions injectables on peut utiliser par ï _ exemple comme excipients l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc.

10 Pour les suppositoires on peut employer par exemple comme excipients les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des solvants, des 15 agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des agents adoucissants, des colorants, des agents aromatisants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits d'enduction ou des -anti-oxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement 20 utiles.

Selon l'invention, on peut appliquer les composés de formule générale I à la prévention ou à la lutte contre l'insuffisance cérébrale ou à l'amélioration de la capacité intellectuelle, par exemple dans les attaques cérébrales, en gériatrie, 25 en cas d'alcoolisme, etc. La dose peut varier dans un large intervalle et doit naturellement s'adapter dans chaque cas aux circonstances individuelles. En général il faul: compter pour l'administration orale une dose quotidienne d'environ 10 à 2500 mg d'un composé de formule générale I, mais la limite 30 supérieure donnée ci-dessus peut être déplacée, si cela se révèle indiqué.

Les exemples suivants, qui illustrent l'invention,

sans cependant la limiter d'aucune manière décrivent des préparations pharmaceutiques qui contiennent comme substance active 35 la 1-(p-méthoxybenzyl)-2-pyrrolidinone.

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Exerople 1

Capsules de gélatine molles, contenant 40 mg de substance active par capsule :

Par capsule

5 Substance active 40 mg Mélange de triglycérides fractionné à

partir de graisse de coco . 150 mg

Contenu de- la capsule Total 190 mg Exemple 2

10 Solution injectable contenant 20 mg de substance active par ml

Par ml

Substance active 20,0 mg

Polyéthylèneglycol 400 0,3 ml

Chlorure de sodium 2,7 i&g

15 Eau injectable q.s.p. 1 ml

Exemple 3

Forme médicamenteuse orale liquide (émulsion) contenant 40 mg de substance active pour 5 ml :

Pour 100 ml d1émulsion

20 Substance active 0,8 g

Huile neutre " q«s.

Carboxyméthylcellulose sodique 0,6 g

Stéarate de polyoxyéthylène q.s.

Glycérine pure 0,2-2,0 g

25 Agent de conservation q.s.

Agent correcteur de goût - q.s.

Eau (dessalée ou distillée) q.s.p. 100 ml

Exemple 4

Forme médicamenteuse rectale, contenant 40 mg de substance ac-30 tive par suppositoire :

Par suppositoire

Substance active 40 mg

Excipient pour suppositoire q.s.p. 2g

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de médicaments,

utilisables en particulier pour la prévention ou la lutte contre l'insuffisance cérébrale ou pour l'amélioration de la capacité intellectuelle, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé pyrrolidinique de formule générale où R^ représente un o-méthoxybenzoyle, m-méthoxybenzyle, p-méthoxybenzyle ou p-fluorobenzyle,

en une forme galénique appropriée.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme la 1-(p-méthoxybenzyl)-2-pyrrolidinone en une forme galénique appropriée s-

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José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle

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