MC1275A1

MC1275A1 - Derives de carbazole

Info

Publication number: MC1275A1
Application number: MC791402A
Authority: MC
Inventors: S Teitel; H Gurien
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-16
Publication date: 1980-05-23
Also published as: FI71130C; AU5012079A; IE791591L; ZA793446B; ATE1580T1; NZ191301A; PH15342A; US4158007A; DK348179A; EP0008446B1; EP0008446A1; DK154554B; AR225292A1; DK154554C; FI792301A7; HU180474B; JPS5528985A; NO152254C; PT70089A; IL58048A0

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule

5

10

dans laquelle I?2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, hydroxy, alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkylthio inférieur, amino, eiodo-( alkyle inférieur)-aciino ou di-(alkyle inférieur)-amino, représente un halogène, un groupe trifluoromé-thyle, alkyle inférieur, hydro:xy alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, hydroxy, amino- mono-(al' kyle inférieur)-amino ou di-(alkyle inférieur)-amino, ou 20 bien encore R2 forme, avec un substituant voisin, un groupe alkylène infcrieur-dioxy.

ce procédé se caractérisant en ce que a) on fait réagir un ester dialkylique inférieur de l'acide a-méthyl-J-oxocyclohexane-malonique ré-25 pondant à la formule

âù-

2

COOR,

II

dans laquelle R,j représente un groupe alkyle inférieur, avec une phénylhydrazine répondant à la formule

10

R'

m

NH-NH,

dans laquelle R2 et R^ ont les significations indicuées ci-dessus, la réaction donnant un composé qui répond à

la formule

20

R<

CH.

C-COOR

IV

1

COOR

1

25 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations indiquées ci-dessus,

b) on traite le composé de formule IV par un agent oxydant, formant ainsi un composé qui répond à la formule

30

,-r2-, •

R.

M

I

II

COOR

1

35

3

dans laquelle , E^ et E^ ont les significations indiquées précédemment, et c) on hydrolyse le composé de formule V. L'expression "alkyle inférieur" s'applique 5 à un groupe hydrocarboné à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et par exemple aux groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou heptyle. Les expressions "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" s'appliquent à des groupes al-10 kyloxy et alkylthioéther dans lesquels les parties alky-les répondent à la définition qu'on vient de donner. Lorsqu'on parle d'un "halogène" il s'agit du brome, du chlore, du fluor ou de l'iode, et de préférence du brome ou du chlore. L'expression "alkylène inférieur" s'appli-15 que à un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et par exemple aux groupes méthylène, éthylène, propylène, butylène ou méthyl méthylène. L'expression "alkylène inférieur-dioxy" désigne de préférence le groupe méthylène-dioxy. 20 Parmi les groupes mono-(alkyle inférieur)-

amino et di(alkyle inférieur)-amino on citera les groupes méthylamino, éthylamino, diméthylamino et diéthyl-amino. Parmi les groupes amino-(alcoxy inférieur) on citera les groupes aminornéthoxy et aminoéthoxy. 25 Les composés répondant à la formule I ont des applications en tant qu'agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti-rhumathismauxo

Dans le stade opératoire a) du procédé décrit ci-dessus, on opère en présence d'un solvant organique 30 inerte, par exemple un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol, de préférence à température ambiante ou au-dessus de la température ambiante, par exemple à une température dans l'intervalle de 25 à 100CC environ « Le composé de formule IV peut être isolé si on

4-

le désire par des techniques classiques. Toutefois, on peut également l'utiliser directement, in situ, dans le stade opératoire subséquent du procédé selon l'invention.

Parmi les composés qui répondent à la formu-5 le 1T, on citera par exemple les suivants :

(6'-chloro-1,2,3»4-~tétrahydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diméthyle ;

(6-chloro-1,2,3,4~tétrahydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle ; 10 (6-chloro-1,2,3,4—tétrahyaro-2-carbazolyl)-

înéthyle malonate de dipropyle ;

(6-chloro-1,2,3,4—tétrahydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de dibutyle ;

(6-méthyl-1,2,3,4—tétrrhydro-2-carbazolyl )-15 méthyl malonate de diéthyle ;

(6-trifluorométhyl-1,2,3,4—tétrshydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle ;

(6-hydroxy~1,2,3»4—tétrahydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle ; 20 (6-éthyl-1,2,3,4—tétrahydro-2-carbazolyl)-

méthyl malonate de diéthyle ;

(6-propyl-1,2,3,4~tétrahydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle ;

( 6-hydr oxymé thyl-1,2,3,4~tétr ahydr o-2-carba-25 zolyl)~méthyl malonate de diéthyle ;

(6-méthylthio~1,2,3î4~tétrahydro-2-carbazo-lyl) -méthyl malonate de diéthyle ;

(6-amin o~1,2,3? 4—té trahydro-2-carbazolyl méthyl malonate de diéthyle ; 30 (6-méthylamino-1,2,3,4—tétrah.ydro-2-carbazo-

lyl)-méthyl malonate de diéthyle ;

(6-diméthylamino-1,2,3)4-—étrahydro-2-carba-zolyl)-méthyl malonate de diéthyle ;

(5-chloro-1,2,3? 4—tétrahydro-2-carbazolyl)-35 méthyl malonate de diéthyle ;

5

(7-chloro-1,2v3»4~tétrohydro-2-carbazolyl)-méthyl malouate de diéthyle ; et

(8-chloro-1,2,3,4—tétrahydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle»

5 Parmi les composés qui répondent à la for mule II, on citera les esters diméthylique, diéthylique, dipropylique, dibutylique et dipentylique de l'acide a-méthyl-3-oxocyclohexane-malonique.

Parmi les phénylhydrazines substituées qui 10 répondent à la formule III on citera la p-chlorophényl-hydrazine.

Dans le stade opératoire b) du procédé selon l'invention, on opère dans un solvant hydrocarboné tel que le benzène, le toluène ou le xylène. Parmi les 15 agents oxydants utilisables, on citera les para-quinones comme la para-quinone non substituée, le chloranile (tétraméthyl-p-quinone), la dichlora-para-auinone et la dicyano-para-quinone. La réaction peut être réalisée entre la température ambiante et la température de re-20 flux du mélange de réaction et de préférence à cette dernière température.

Le composé de formule V peut être isolé par des techniques classiques telles que la cristallisation. Parmi les composés de formule V, on citera les 2-carbazo-25 lyl-malonates correspondant aux 1,2,3,4—tétra-hydro-2-carbazolyl-malonates énumérés ci-dessus.

L'hydrolyse du stade opératoire c) peut être réalisée à l'aide par exemple d'acide acétique glacial en présence d'un hydracide halogéné comme l'acide chlor-30 hydrique» Le composé de formule I est isolé par des techniques classiques.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages

6

s'entendent en poids sauf mention contraire.

- EXEI'.ÎPLE 1 -

A une solution de 2,5-g de sodium dans 325 ml d'éthanol, on ajoute 200 g de méthyl-malonate 5 de diéthyle en 5 minutes. Après 1 h d'agitation, on ajoute en 1 h une solution de 100 g de 2-cyclohexène-1~ one dans 130 ml d'éthanol. On poursuit l'agitation pendant une nuit à température ambiante puis on ajoute 20 ml d'acide acétique et on évapore le mélange sous 10 vide. On redissout le résidu dans 1,31 1 d'éther et on lave avec 3 portions de 230 ml d'eau. On filtre la solution éthérée et' on la sèche. On élimine 11éther sous vide et on distille l'huile résiduel e. L'a-méthyl-3-oxo-cyclohexane-malonate de diéthyle distille à 129-130°C/ 15 0,2 mm Hg ; rendement 211,5 g soit 75s4va de la théorie.

- EXEIIFLE 2 -

On agite en atmosphère d'azote à température ambiante pendant 1 h 30 puis on porte au reflux pendant 20 1 h 30 une suspension de 100 g d'a-méthyl-j-oxo-cyclohe-xane-malonate de diéthyle et 6653 g de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine dans 300 ml d'éthanol. On refroidit le mélange de réaction au bain de glace et on filtre. On lave le résidu avec la liqueur-mère, on essore le 25 gâteau de filtration à sec, on le lave avec 3 portions de 50 ml d'éthanol puis avec 50 ml d'un mélange hexane/ éthanol à parties égales et on sèche à 4-0-50°C sous vide. On agite la substance solide pendant 15 minutes en atmosphère d'azote avec 500 ml d'eau froide, on filtre, 30 on lave avec trois portions de 100 ml d'eau froide et on sèche à 4-0°C sous vide ; on obtient 7898 g de (6-chloro-1,2,3s1'— tétrahydro-2-carbazolyl)-méthylmalonate de diéthy-

7

le fondant à 129-130°C, soit un rendement de 56,5% de la théorie.

- EXEMPLE 3 -

On porte au reflux pendant 6 h ec atmosphère 5 d'azote puis on laisse refroidir pendant une nuit un mélange de 161,2 g de (6-chloro-1,2,354—tétrahydro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle, 251*0 g de chloranile et 1,65 1 de xylène. On décante le liquide surnageant et on filtre, on triture le résidu avec 3 10 portions de 650 ml de benzène chaud, on décante les liqueurs surnageantes sur l'agent et on filtre. On ajoute 2. 1 d'éther aux filtrats combinés et on extrait le mélange par 4- portions de 650 ml de solution 2N d'hydroxy-de de sodium. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à 15 neutralité des lavages, on sèche, on évapore sous vide et on sèche le résidu. On redissout les 156,3 g de substance solide dans 300 ml de tétrachlorure de carbone bouillant, on traite par 3>0 g de charbon, on filtre, on dilue par 600 m'1 d'hexane, on chauffe au bouillon, 20 on ensemence immédiatement après la fin du chauffage par des cristaux de (6-chloro-2-carbazolyl)-méthyl malcnate de diéthyle, on laisse refroidir une nuit sous agitation en atmosphère d'azote puis on refroidit au bain de glace. On filtre la substance cristallisée et on la lave avec 25 3 portions de 100 ml d'un mélange hexane/tétrachlorure de carbone, 2:1. Après séchage sous vide, on obtient 119»4- S de (6-chloro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle fondant à 134—135°C> soit un rendement de 75*2/^ de la théorie»

30 - EXEMPLE 'V -

On maintient au reflux sous agitation en atmosphère d'azote pendant une nuit un mélange do 24-7 g

8

de (6-chloro-2-carbazolyl)~méthyl malonate de diéthyle, 1,9 1 d'acide acétique glacial et 1,9 1 d'acide chlorhy-drique 6H et on laisse refroidir la solution à température ambiante. On filtre la substance solide qui s'est 5 formée, on la lave avec 3 portions de 200 ni d'un mélange d'acide acétiqus/eau à parties égales puis 4- portions de 300 ml d'eau et on sèche. On redissout l'acide 6-chloro-a-méthylcarbazole-2-acétiaue brut (environ 192 g) dans 1,2 1 de solution N d'hydroxyde de potassium froide et 10 on extrait la solution par 4- portions de 300 ml d'éther ; en refroidissant au bain de glace et en atmosphère d'azote, on acidifie par addition de 100 ml d'acide chlorhy-drique concentré. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes, on filtre la substance solide qui a précipité, on 15 la lave avec 3 portions de 100 ml d'eau et on la sèche ; rendement : 167>7 g* La purification finale est réalisée par cristallisation dans 4,7 1 de 1,2-dichloréthane bouillant avec traitement par 8,0 g de charbon. On laisse la solution refroidir pendant la nuit. On filtre les 20 cristaux, on les lave par 2 portions de 200 ml de dichlo-réthane et on sèche. On obtient 103,8 g d'acide 6-chloro-cc-iaéthylcarbazole-2-acétique fondant à 198,5~201 °C, ce qui correspond à un rendement de 57»3/» de la théorie.

4

9

Claims

REVENDICATIONS

1) Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule

CH.

CH-COOH

10

dans laquelle représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhylo, hydroxy, alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkylthio inférieur, amino, mono-(alkyle inférieur)-amino ou di-(alkyle inférieur)-15 amino ; R^ représente un halogène, un groupe trifluoro-méthyle, alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, al-coxy inférieur, alkylthio inférieur, hydroxy, amino, mono-(alkyle inférieur)-amino ou di-(alkyle inférieur)-amino ou "bien encore R£ forme avec un substituant R^ 20 voisin un groupe alkylène-dioxy inférieur,

ce procédé se caractérise en ce que :

a) on fait réagir un ester dialkylique inférieur de 1' acide a-niéthyl-3-oxo-cyclohexane-m&loniq.ue ré' pondant à la formule

25

CH.

C -COOR

II

1

COOR

30

V1

dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, avec une phénylhydrazino répondant à la formule

-10

R-

III

NII-NU,

dans laquelle^ on^ ^es significations indiquées ci-dessus, ce qui donne un composé répondant à la formule

10

15

R,

IV

dans laquelle R/j, et R^ ont les significations indiquées plus haut,

20 t>) on traite le composé de formule 17 par un agent oxydant, ce qui donne composé répondant à la formule

R

25

R.

N' 1

I!

CH.

C-COOR

1

COOR

1

30

dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations indiquées précédemment et,

c) on hydrolyse le composé de formule V.

11

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cociposé de départ de formule III est la p-chlorophénylhydrazine.

3) Composé répondant à la formule

10

R.

CH.

C-COOR

1

COOR

1

1Y

dans laquelle R,j représente un groupe alkyle inférieur, R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe tri-15 fluorométhyle, hydroxy, alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkylthio inférieur, amino, mono-(alkyle infé-rieur)-amino ou di-(alkyle inférieur)-aniino, R^ représente un halogène, un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkyl-20 thio inférieur, hydroxy, amino, mono-(alkyle inférieur)-amino ou di-(alkyle inférieur)-amino, ou bien R2 forme, avec un substituant R^ voisin, un groupe alkylène-dicxy inférieur»

4) Le (6-chloro-1,2,3>4-tétrahydro-2-carbazo-25 lyl)-méthyl malonate de diéthyle.

5) Composé répondant à Ha formule

V

CH

I

C-COOR,

I

'• 'COORj,

35

12

dans laquelle représente un groèpe alkyle inférieur, H2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, hydroxy, alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkylthio inférieur, amino, mono~(alkyle infé-5 rieur )-amino ou di-{ alkyle inférieur)-amino et R^ représente un halogène, un groupe trifluorométhyle, al?»:yle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, hydroxy, amino, mono-(alkyle inférieur)-amino ou di-(alkyle inférieur)~amino ou "bien R2 forme 10 avec un substituant R^ voisin un groupe alkylène-dioxy inférieur,

6)0 Le (6-chloro-2-carbazolyl)-méthyl malonate de diéthyle,

7) Le nouveau procédé et les produits inter-15 médiaires tels que décrits.

8) Composés répondant à la formule I selon la revendication 1, préparés par le procédé selon la revendication 1 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé,

20 9) L'acide 6-chloro-a-méthylcarbazole-2-

acétique, préparé par le procédé selon la revendication 2 ou par un équivalent chimique évident,

original

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José CURAU

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