MC1336A1 - Procede pour la preparation de compositions pharmaceutiques - Google Patents

Description

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Jusqu'ici, un certain nombre de substances actives pharmaceutiques liposolubles sont restées inutilisables, ou ne peuvent être employées par voie parentérale qu'en s'accomodant d'effets secondaires 5 indésirables importants, parce que, par exemple, elles ont une action hémolytique, elles produisent des thromboses veineuses ou coagulent le sang.

Il s'est révélé de façon surprenante que l'on peut également administrer les substances actives 10 de ce type par voie parentérale lorsqu'on les présente sous la forme d*une solution liposomique. Sous cette forme d'administration, les substances actives perdent leurs effets secondaires indésirables, jusqu'à présent prohibitifs pour l'application parentérale, tandis que 15 par ailleurs leur activité biologique reste entière ment intacte.

Tandis que la préparation des solutions liposomiques administrables en pharmacie est connue depuis longtemps (cf. par exemple, G. Gregoriadis, 20 "Liposomes as Drug Carriers in Biology and Medicine",

et Brenda E. Ryman, "Liposome Delivery of Materials of Therapeutic Interest -Possibilities and Problems", dans les résumés du Colloque "The Potential of Liposomes as Drug Carriers", 2-3 mars 1978, Institut 25 Battelle, Genève, Suisse, pp. 5-11 ou 26-31) la pré

paration de solutions liposomiques restant stables sur une longue période constitue un problème qui n'a pas encore pu être résolu jusqu'à présent de manière satisfaisante. La stabilité des solutions de ce type 30 dépend d'une part du lipide, et d'autre part de la composition de la phase aqueuse. Les impuretés, même peu importantes, peuvent également provoquer une floculation prématurée, ce qu'on ne peut admettre pour une préparation pharmaceutique. Cependant, il s'est révélé 35 que l'on peut surmonter ces difficultés et aue l'on h '

peut obtenir des solutions liposomiques stables sur le long terme pour l'application parentérale en ajoutant des sucres, et ceci en quantités relativement importantes, si bien qu'ils agissent comme colloïdes protecteurs.

La présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques destinées à l'application parentérale de substances actives liposolubles, qui jusqu'à présent n'étaient pas utilisables, ou seulement avec des effets secondaires indésirables, ces préparations étant caractérisées en ce qu'elles contiennent la substance active sous la forme d'une solution liposomique aqueuse à concentration relativement élevée en sucre ou sous la forme d'un lyophilisât préparé à partir de cette solution. L'invention concerne en particulier la préparation de telles compositions ou l'application de générateurs de liposomes à la préparation de préparations pharmaceutiques de ce type applicables par voie parentérale.

mentionner les lipides généralement connus, en particulier les phospholipides, parmi lesquels on préfère les lécithines. Les lécithines peuvent être de provenance végétale, animale ou synthétique, comme la lécithine de soja, la lécithine d'oeuf ou la L-P-oléoyl-y-palmitoyl-a-lécithine. Les liposomes peuvent être de constitution mono- ou multilamellaire (pour l'application i.v. on préfère qu'ils soient monolamellaires) et possèdent de préférence un diamètre de 250-2000 1.

jusqu'à présent n'étaient pas applicables, ou non sans effets secondaires indésirables, sont par exemple les benzodiazépines et les dérivés de quinoléine-méthanol, comme la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-

Comme générateurs de liposomes, il faut

Les substances actives liposolubles, qui

1,4-benzodiazépin-2-one(Diazepam), la 5-(o-fluoro-phényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one(Flunitrazepam) et 1'érythro-ct-2-pipéridyl-2,8-bis-(trifluorométhyl)-4-quinolédin-méthanol (Mefloquin) ou l'un de ses sels d'addition acides avec un acide physiologiquement compatible,

comme un acide organique ou inorganique habituellement utilisé à cet effet, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide malélque, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide lévulinique, l'acide salicylique, l'acide citrique, l'acide isocitrique, l'acide adipique, l'acide lactique,

l'acide a-cétoglutarique, l'acide malique, l'acide malonique, l'acide glycérique, l'acide mévalonique, l'acide glucuronique, l'acide neuraminique, l'acide glutarique, l'acide aspartique, l'acide gluconique, l'acide mendélique, l'acide ascorbique, l'acide lactobionique, l'acide glucoheptonique, l'acide glutaminique, l'acide nicotinique, l'acide pantothé-nique, l'acide folique, l'acide adénylique, l'acide géranylique, l'acide cytidinique et l'acide inosini-que. Comme autres exemples de substances actives liposolubles que peuvent contenir les préparations selon l'invention, il faut mentionner des antidépresseurs tricycliques, ou neuroleptiques par exemple les benzothiépines du DOS 2 412 522.

La concentration du générateur de liposomes dans la solution se situe dans l'intervalle généralement utilisé, par exemple environ entre 1 et 25 % (p/v), de préférence entre 5 et 15 % (p/v), cependant que celle de la substance active est déter-

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minée dans une large mesure par son activité biologique, La concentration de ces deux composants de la solution ne constitue en tout cas pas un critère pour délimiter l'invention. On peut avoir par exemple pour 5 le diazépam 0,1 à 10 mg/ml, de préférence 5 mg/ml,

pour la méfloquine par exemple de 1 à 200 mg/ml, de préférence 5 à 20 mg/ml.

Comme autres composants facultatifs de la préparation de l'invention, il faut mentionner les 10 additifs et adjuvants habitufels dans les préparations de ce genre, c'est-à-dire de petites quantités d'autres lipides, comme le cholestérol, ou d'antioxydants et d'agents synergiques, d'agents de conservation, d'agents stabilisants, de substances tampon ou d'agents 15 permettant d'obtenir le pH désiré ou la pression osmo-

tique recherchée. Les quantités nécessaires et optimales de ces additifs et adjuvants peuvent varier selon les cas.

Le composant essentiel des préparations de 20 l'invention est cependant un sucre, qui permet d'obte nir la stabilité nécessaire. Comme composants sucrés, il faut mentionner les mono- et disaccharides habituels ou les polyols semblables à des sucres, comme le glucose, le fructose, le saccharose, le sorbitol ou le 25 xylitol. Pour garantir l'effet de stabilité désiré, la concentration des composants sucrés dans la solution liposomique doit être au moins 0,4 molaire, tandis que la limite supérieure n'est pas d'une importance capitale et est déterminée par les conditions de viscosité. 30 On peut préparer les préparations de l'in vention de façon classique, c'est-à-dire en homogénéisant la substance active en solution aqueuse en présence d'un générateur de liposomes et d'un sucre ainsi qu'éventuellement en présence d'autres additifs habi-35 tuels, ou en séparant le détergent à partir des micelles

mixtes lécithine-détergents contenant la substance active, par exemple au moyen d'une dialyse ou d'une chromatographie sur gel, et en ajoutant un sucre. Comme détergents, il faut mentionner en particulier les acides galliques. La chromatographie sur gel peut s'effectuer par exemple sur Sephadex 50 ; pour la dialyse on peut utiliser par exemple le tube de dialyse d'Union Carbide. On peut stériliser et, si on le désire, lyophiliser la solution liposomique ainsi obtenue. L'homogénéisation s'effectue" de préférence sous pression, par exemple à 300 bar et au-dessus, éventuellement par ultrasons. A partir des lyophili-sats on peut reconstituer les solutions convenant à l'injection ou à l'infusion, et ce de manière habituelle en .ajoutant de l'eau ou une solution salée isotonique.

Les exemples suivants précisent l'invention sans la limiter.

Exemple 1

On dissout 1000 mg de chlorhydrate de méfloquine et 5 g de lécithine de soja purifiée avec une solution de saccharose 0,7 M dans un tampon phosphaté 0,067 M à pH 7 (Na2HP04/NaH2P04) pour donner au total 50 ml. On traite la solution avec un hçmogénéiseur Polytron jusqu'à ce qu'elle devienne uniformément laiteuse et qu'aucune particule isolée ne soit plus visible à l'oeil nu. On traite ensuite aux ultrasons pendant environ 60 minutes à une température située en-dessous de 25°C et sous azote avec une barre d'ultrasons de Branson à environ 70 W. On sédimente les liposomes obtenus pendant 15 minutes dans une centrifugeuse (6000 x g). Après filtration stérile à 120°C pendant 20 minutes, on stérilise la solution puis on la lyophilise. A partir du lyophilisât on reconstitue en ajoutant de l'eau une solution

injectable, dans laquelle le diamètre particulaire est le même que dans la solution avant la lyophilisation .

Exemple 2

On traite avec un homogénéiseur Polytron 25 g de lécithine de soja purifiée, 62,5 g de saccharose, 825 mg de diazépam et 185 ml de tampon phosphaté 1/15 M à pH 7 traité avec de l'azote jusqu'à ce que lé mélange soit uniformément laiteux. On homogénéise alors par rotation à 20°C sous une pression de 500 atm et le mélange traverse au total environ 60 fois 1'homogénéiseur. On obtient une solution diazépam-liposo-mes opalescente, que l'on filtre de façon stérile et que l'on stérilise.

Exemple 5

On dissout 5 g de lécithine de soja purifiée et 50 mg de flunitrazépam dans 20 ml d'éthanol. On retire l'éthanol dans un évaporateur rotatif. On ajoute ensuite 6,37 g de sorbitol et 50 mg de pyrosulfite de sodium (comme antioxydant) et on complète à 50 ml-avec un tampon phosphaté 1/15 M.

Exemple 4

On dissout 5 g de lécithine de soja purifiée et 50 mg de flunitrazépam dans 20 ml d'éthanol. On retire l'éthanol dans un évaporateur rotatif. On ajoute ensuite 16 g de glucose et 50 mg de pyrosulfite de sodium (comme antioxydant) et on complète à 50 ml avec un tampon phosphaté 1/15 M.

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Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques destinées à l'application parentérale de substances actives liposolubles, qui jusqu'à présent n'étaient pas applicables par voie parentérale, 5 ou ne l'étaient qu'avec des effets secondaires indé

   sirables, caractérisé en ce qu'on homogénéise la substance active en solution aqueuse en présence d'un générateur de liposomes et d'un sucre ainsi qu'éventuellement, en présence d'autres additifs habituels ou 10 en ce qu'on sépare-les. détergents à partir de micel-

   les mixtes lécithine-détergents, en ce qu'on ajoute un sucre et éventuellement en ce qu'on lyophilise la solution1" liposomique ainsi obtenue.

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   , f 2 .vPro,c^f|é , selon la revendication 1, 15 caractérisé;'; èn ■ ce -que èl * homogénéisation s * effectue sous pression. "1 "

   *•» r.%^J5ço£#jdé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la substance active est une benzodiazépine, en particulier la 7-chloro-1,3-20 dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one,

   ou un dérivé de quinoléine-méthanol, en particulier 1 »érythro-a-2-pipéridyl-2,8-bis-(trifluorométhyl)-4-quinoléinméthanol, ou l'un de ses sels d'addition acides avec un acide physiologiquement compatible. 25 4, Procédé selon l'une des revendications

   1 et 2, caractérisé en ce que la substance active est le chlorhydrate d'érythro-a-2-pipéridyl-2,8-bis-(trifluorométhyl)-4-quinoléinméthanol.

   5. Procédé selon l'une des revendications 30 1 à 4, caractérisé en ce qu'il s'agit de liposomes monolamellaires ayant un diamètre de 250-2000 .

   6. Procédé selon l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce que la concentration de sucre

   "de la phase aqueuse est supérieure à 0,4 M.