MC1476A1

MC1476A1 - Derives de la pyrrolidine

Info

Publication number: MC1476A1
Application number: MC821598A
Authority: MC
Inventors: Werner Aschwanden; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-07-24
Filing date: 1982-07-22
Publication date: 1983-06-17
Also published as: ZW14482A1; ATE24488T1; SE8204445D0; NO822222L; AU557651B2; SU1281172A3; IE821768L; FI75158C; IE53428B1; US4650878A; RO84097B; AT384424B; GB8426076D0; US4476308B1; GB2110207A; EG15921A; IL66341A0; FI822543L; CA1176251A; NO159592C

Description

1

f

La présente invention concerne des dérivés de pyrroli-dine. En particulier, elle concerne des dérivés de pyrroli-dine de formule générale

CH

4 \ o

R2 CO-NH-R3

1 . ,2

ou R represente un hydrogéné ou un alcanoyle inférieur, R

3

5 un hydrogéné ou un alcoyle inférieur et R un hycrogene, un alcoyle inférieur ou un radical de formule -(CH„) -NR R ,

2 n n représente un nombre entier allant de 2 à ^

^ 5 1

et R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou représentent ensemble avec l'atome d'azote un

10 radical pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine

éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur,

et les sels d'addition d'acides de composés de formule générale I qui présentent un caractère basique. 15 Ces composés sont nouveaux et se caractérisent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.

L'invention a pour objet les composés de formule générale I et les sels d'addition d'acides de composés de formule générale I qui présentent un caractère basique, en tant que 20 telset à titre de substances actives pharmaceutiques,

la préparation de ces composés, les produits intermédiaires pour la préparation de ces composés, ainsi que les médicaments qui les contiennent et la préparation de tels médicaments, ainsi que l'application des composés de formule géné-25 raie I et des sels d ' addition d'acides de composés de formule q

1 0

1 5

20

25

générale I qui présentent un caractère basique au traitement ou à la prévention des maladies ou à l'amélioration de la santé, en particulier au traitement ou à la prévention de l'insuffisance cérébrale ou à l'amélioration de la capacité intellectuelle.

L'expression "alcoyle inférieur" utilisée dans la présente description désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée qui contiennent au plus 7, de préférence au plus 4, atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobuty-le, le s-butyle, le t-butyle, etc. L'expression "alcanoyle inférieur" désigne des radicaux acides gras saturés à chaîne droite ou ramifiée qui contiennent au plus 8, de préférence au plus H, atomes de carbone, comme le formyle, l'acétyle, le propionyle, le butyryle, 1 ' isobutyry1e, etc.

Les composés de formule générale I contiennent au moins un atome de carbone substitué de façon asymétrique; la présente invention comprend aussi bien les formes énantiomères optiquement uniformes de ces composés que leurs mélanges (en particulier les racémates).

Dans un aspect préféré, 1'invention comprend les compo-

1 2

ses de formule générale I où R et R représentent un h y d r o -3

gene et R un hydrogéné, un 2-(diisopropy1 ami no ) ethy1e ou un 2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyle.

Les composés de formule générale I tout particulièrement appréciés sont :

Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide et

Le (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide.

D'autres composés préférés de formule générale I sont: Le (R)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide,

Le (S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide,

3

Le (R)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamiae,

Le (S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide et Le (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl)acétarnide.

Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule générale I et, dans la mesure où ils présentent un caractere basique, leurs sels d'addition d'acides pharmaceu— tiquement acceptables a) en faisant réagir un composé de formule générale

H2N-R3 II

3

où R a la signification donnee ci-dessus,

avec un acide carboxylique de formule générale

CH

A \

R2 COOH

2 ' 11

où R a la signification donnée ci-dessus, et R représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur ou encore-

3

si R dans la formule II represente un hydrogéné - un autre groupe séparable avec de l'ammoniac,

ou avec un dérivé fonctionnel réactif de ce corps, ou b) en acylant un composé de formule générale

£>H

Ib ch r2 XCO-NH-R3

a

2 3

ou R et R ont la signification donnee ci-dessus

1 0

1 5

20

avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur, ou c) en séparant d'un composé de formule générale

Z représente un groupe protecteur,

le groupe protecteur désigné par Z, et d) si on le désire, en dédoublant un mélange de diastéréo-isomères obtenu en les racémates correspondants, et/ou e) si on le désire, en dédoublant un racémate obtenu d'un composé de formule générale I où R1 représente un hydrogène 3

et/ou R un radical basique, pour donner les antipodes optiques, et /ou f) si on le désire, en transformant un composé de formule générale I qui présente un caractère basique en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

Selon la variante a) du procédé on peut préparer des composés de formule I en faisant réagir une aminé de formule II. avec un acide carboxylique de formule III ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs. Si l'on utilise l'acide carboxylique de formule III libre, on travaille en pratique dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent de condensation. Les solvants organiques inertes appropriés sont par exemple les éthers, comme le tétrahydrofuranne , le diéthyléther, le t-buty1-méthy1éther , le dioxanne, le dimé-thyléther d ' éthylèneglycol, etc, les hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-di-

IV

CH

r2 ^CO-NH-R3

2 -3

où R et R ont la signification donnée ci-dessus et où

5

chloroéthane, etc, l'acétpnitrile, le diméthylformamide,

etc. Les agents de condensation appropriés sont par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, éventuellement avec le N-hydroxy-succini mide, les sels de 1-(alcoyle i nf tri eur)-?-halogène-5 pyridinium, etc. On travaille alors dans un intervalle de température allant d'environ 0°C jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel, mais en pratique à la température ambiante.

Si l'on utilise pour la réaction ci-dessus un dérivé 10 fonctionnel réactif d'un acide carboxylique de formule III,

il faut mentionner en premier lieu les esters d'acide carboxylique correspondants, en particulier les alcoyle inférieur-esters, comme le méthyl- et 1 ' éthy1ester, les halo-génures d'acide carboxylique correspondants, en particulier 15 les chlorures d'acide carboxylique, les anhydrides d'acide carboxylique correspondants et les anhydrides mixtes (p. ex.

avec l'acide mésitylènesulfonique, l'ester éthylique de l'acide fornique, etc), les imidazolides d'acide carboxylique correspondants, etc. Les dérivés fonctionnels réactifs des 20 acides carboxyliques de formule III ne doivent pas dans tous les cas être isolés, mais peuvent être préparés in situ et être traités immédiatement plus avant. En pratique on travaille dans un solvant organique inerte, parmi lesquels il faut mentionner en particulier ceux qui sont déjà cités ci-dessus. 25 Selon la réactivité du dérivé d'acide carboxylique utilisé

on travaille dans un intervalle de température allant d'environ 00 C à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Si 1 'on utilise 1 'acide carboxylique de formule III libre en présence d'un agent de condensation réactif, ou un dérivé 30 fonctionnel particulièrement réactif d'un tel acide, comme p. ex.

un halogénure ou anhydride d'acide carboxylique correspondant, n'entrent en ligne de compte, comme produits de départ, que les composés où R1^ ne représente pas un hydrogène.

Dans un mode de réalisation préféré on utilise un alcoyle 35 inférieur-ester d'un acide carboxylique de formule III et un

*

6

1 0

1 5

20

25

30

excès d'aminé de formule II comme solvant. Si l'on désire un amide de formule I non substitué sur l'azote, il s'agit pour le composé de formule II de l'ammoniac, que l'on utilise de préférence en solution aqueuse ou alcoolique (en particulier méthanolique). A ce propos, il faut noter que losqu'on utilise un excès d'ammoniac, le groupe-alcanoyle inférieur éventuellement présent dans le produit de départ de formule III se sépare; on obtient ainsi un composé de formule I où R1 représente un atome d1 hydrogène. Il en est de même lorsque R^^ dans le produit de départ de formule III représente un autre groupe séparable au moyen d'ammoniac. Pour les groupes séparables au moyen d'ammoniac il s'agit en premier lieu de groupes acyles, p. ex. de groupes alcanoyle (comme les groupes alcanoyle inférieurs déjà cités), de groupes alcanoyle substitués par des halogènes, des groupes alcoxy ou des groupes aryloxy, etc (comme chlor-acétyle, trifluoracétyle, méthoxyacéty1e, phénoxyacétyle , etc), de groupes alcoxycarbonyle ou aralcoyloxycarbonyle éventuellement substitués par des halogènes, etc (comme benzyloxy-carbonyle, trichloréthoxycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, etc), de groupes aroylcarbonyle (comme benzoy1formy1e , etc), de radicaux acyle d'acide optiquement actifs, comme le (3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-l-yl)carbonyle, etc.

Selon la variante b) du procédé on peut préparer des composés de formule I où R^ représente un alcanoyle inférieur en traitant un composé de formule Ib avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur. Les agents donneurs de radicaux alcanoyle inférieur appropriés sont p. ex. les halogénures d'acides alcanecarboxyliques inférieurs, en particulier le chlorure, les anhydrides et anhydrides mixtes corres pond ants (p. ex. avec les acides déjà mentionnés ci-dessus), les imidazolides d'acide alcane inférieur-carboxyliquœ correspondants, etc. On travaille en pratique dans un solvant organique inerte, et l'on peut citer en particulier les éthers, comme le tétrahydrofuranne, le diéthylétber, le t-butylméthyléther, le dioxanne, le diméthyléther d'éthylène-

7

g 1 y c o1 , etc; les hydrocarbures halogènes, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, etc, les hydrocarbures aromatiques, comme le toluène,etc, l'acéto-r.itrile, le diméthylformamide, etc. La température de la 5 réaction se situe en pratique dans un intervalle allant d'en viron 0°C à la température d'ébullition du mélange réactionne 1 .

Selon la variante c) du procédé on peut préparer les composés de formule I où R*' représente un hydrogène en séparant 10 d'un composé de formule IV le groupe protecteur désigné par Z.

Comme groupes protecteurs dans les composés de formule IV on ne peut naturellement utiliser que ceux que l'on peut séparer par des procédés dans lesquelles ces groupes protecteurs sont retirés de façon sélective sans que d'autres éléments struc-15 turaux présents dans la molécule soient attaqués.

Comme groupes protecteurs de ce genre on peut utiliser par exemple les groupes organo-méta11iques facilement séparables, en particulier les groupes tria 1coy1 si1y 1e , comme le groupe triméthy1 sily1e, le groupe t-butyl-diméthylsilyle, etc, 20 les groupes protecteurs acétal et cétal facilement séparables,

comme le groupe t é t r a hy dr opy r an-2-y 1 e , le groupe iJ-méthoxy-tétrahydropyran-i|-yle, etc, le groupe benzyle, etc. Le retrait du groupe protecteur des composés de formule IV s'effectue selon des procédés classiques, parmi lesquels il faut naturel-25 lement considérer pour le choix du procédé à employer la nature du groupe protecteur à retirer et veiller à ce que seul le groupe protecteur soit retiré de façon sélective, les autres éléments structuraux présents dans la molécule ne devant cependant pas être attaqués. Le groupe triméthy1 si1 y 1e peut 30 par exemple être séparé par traitement avec de l'acide chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou en chauffant à la température d'ébullition dans de l'éthanol ou du méthanol aqueux. Les groupes protecteurs acétal et cétal cités ci-dessus peuvent être séparés dans des conditions aqueuses légèrement 35 acides (p. ex. au moyen d'acide chlorhydrique 0,1 N)

8

ou par transcétalisation avec un alcanol inférieur, comme le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide chlorhydrique, le p-toluènesulfonate de p y r i -dinium, l'acide p-toluènesulfonique, etc. Le groupe benzyle 5 peut par exemple être séparé par hydrogénolyse, p. ex. avec un catalyseur éventuellement lié sur un support, comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, etc.

La séparation d'un mélange de diastéréoisomères obtenu pour donner les racémates correspondants s'effectue selon 10 des procédés connus et habituels à tous les spécialistes.

La séparation désirée peut s'effectuer par exemple au moyen de procédés chromatographiques.

On peut séparer les racémates de composés de formule I

1 v 3

où R représente un hydrogène et/ou R représente un radical 15 basique en estérifiant ces composés avec un acide carboxyli que optiquement actif, comme l'acide tartrique, l'acide ( + )-di-0,0'-p-toluoyl-D-tartrique, l'acide (-)-(3-0x0-^,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo[2.2.l]hept-1-yl)carboxylique, etc, ou en formant avec un tel acide un sel, puis en dédoublant 20 les composés ou sels diastéréoisomères ainsi obtenus, par exemple par cristallisation fractionnée ou au moyen de procédés chromatographiques et en libérant les composés de formule I optiquement uniformes par coupure ester ou par traitement avec une base.

25 La préparation de sels d'addition d'acides pharmaceuti quement acceptables de composés de formule I s'effectue selon des procédés généralement courants et connus de tous les spécialistes. On peut mentionner aussi bien les sels avec des acides inorganiques qu'avec des acides organiques, 30 p. ex. les chlorhydrates, bromhydrates , sulfates, méthane-

sulfonates, p-toluènesu1fonates, oxalates, tartrates, citrates, maléinates, ascorbates, acétates, etc.

Comme il a été dit ci-dessus, les produits intermédiaires pour la préparation des composés de formule I font 35 également l'objet de l'invention, à savoir ceux des formules

Qj v

9

III et IV ci-dessus, dans la mesure où le groupe protecteur n'est pas un groupe alcanoyle inférieur.

On peut préparer les alcoyle inférieur-esters de composés de formule III par exemple en traitant un dérivé de pyrroli-dinone de formule générale

D Z

V

où Z a la signification donnée ci-dessus,

avec une base appropriée à l'enlèvement de l'atome d'hydrogène sur l'atome d'azote en position 1 (p. ex. avec de l'hy-drure de sodium) puis en faisant réagir l'anion obtenu avec 10 un composé de formule générale

VI

C 0 0 R 2

ou R a la signification donnee ci-dessus, X est un atome d'halogène et R est un alcoyle inférieur. On obtient ainsi un composé de formule générale

DZ

VII

/CH\

r2 COOR

2

où R , R et Z ont la signification donnée ci-dessus. 15 Les composés de formule VII, où Z représente un alcanoyle inférieur, sont des alcoyle inférieur-esters de composés de

û\ ,

1 0

formule III, où R ^ 1 représente un alcanoyle inférieur. On peut obtenir les alcoylesters inférieurs de composés de formule III où R ^ représente un hydrogène en séparant d'un composé de formule VII le groupe protecteur désigné par Z.

On peut obtenir des acides carboxyliques de formule III où R ^ représente un hydrogène, c'est-à-dire des composés de formule générale r-T

^f\r

I

CH

r2 ^COOH 2

où R a la signification donnée ci-dessus, en hydroly-sant dans un composé de formule VII le groupe ester, et préalablement, ensuite ou dans la même étape en séparant le groupe protecteur désigné par Z. On peut obtenir les acides carboxyliques de formule III où R11 représente un alcanoyle inférieur en faisant réagir un composé de formule 111a avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur, par exemple par traitement avec un anhydride ou un chlorure d'acide alcane inférieur-carboxy1ique. On peut introduire de manière analogue d'autres radicaux, comme le (3-oxo-4,7,7-triméthy1-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-y 1)carbony1e, par exemple donc au moyen de chlorure de (3-oxo-4,7,7-1riméthy1-2-oxabicyclo[2.2.l]-hept-1-yl)carbonyle.

On peut obtenir les composés de formule IV utilisés comme produits de départ en faisant réagir un composé de formule VII avec une aminé de formule II, et ceci par analogie avec la variante a) du procédé. Il faut observer à ce propos que n'entrent en ligne de compte que les groupes protecteurs qui ne sont pas attaqués dans ces conditions réac-

III a

11

I

tionnelles. Les groupes protecteurs particulièrement appropriés sont par exemple les groupes protecteurs silyle déjà mentionnés plus haut et le groupe b e n z y 1 e .

Les composés de formule V peuvent être de leur côté 5 préparés par exemple à partir de 3-hydroxy-2-pyrrolidinone,

et ceci par introduction du groupe protecteur désiré; les procédés d'introduction du groupe protecteur varient selon leur nature, mais sont connus de tous les spécialistes.

Certains composés de formule générale V peuvent être 10 préparés à partir de l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique,

et ceci par des procédés qui provoquent en une étape une cyclisation et l'introduction du groupe protecteur désiré. On peut ainsi par exemple aboutir à la 3-(triméthy1 si1 y 1 -oxy )-2-pyrrolidinone en faisant réagir l'acide 4-amino-2-15 hydroxy-butyrique en présence de faibles quantités de triméthyIchlorosilane avec de 11hexaméthy1disi1 azane ou avec de la bis-(triméthy1-sily1)urée ou du bis-(triméthy1 si1 y 1 ) acétamide.

Les composés de formules III et IV présentent en position 3 20 de l'hétérocycleà 5 chaînons un atome de carbone substitué de façon asymétrique. Les rapports stéréochirr.iques correspondants déterminent les rapports stéréochimiques dans les composés de formule I préparés à partir des composés de formules III et IV. Les rapports stéréochimiques en position 3 de 25 1 ' hétérocycle à 5 chaînons des composés de formules III et IV

sont déterminés de leur côté par les produits intermédiaires et/ou procédés utilisés dans la préparation de ces composés.

Comme il a été dit plus haut, les dérivés de pyrrolidine de formule I sont des composés nouveaux ayant des propriétés 30 pharmacodynamiques extrêmement intéressantes. Ils ne présentent qu'une faible toxicité et il s'est révélé qu'ils peuvent s'opposer à l'insuffisance cérébrale provoquée de façon expérimentale dans l'expérience animale décrite ci-dessous.

1 2

1 0

1 5

20

25

30

L'appareil expérimental est une"boîte de Skinner" avec un sol grillagé électrifiable (30 x 4 0 cm) et une plateforme de plastique gris (15 x 15 x 0,8 cm) dans le coin antérieur droit. On amène un par un sur la plate-forme des rats miles sans expérience (100-120 g). Dès qu'ils descendent sur le sol grillagé, ils reçoivent un choc électrique dans les pattes (0,8 mA). La réaction normale des rats sans expérience est alors de revenir en sautant sur la plate-forme. Cependant, étant donné que les rats essaient toujours de descendre, il faut répéter trois à cinq fois le procédé du choc au pied pour chaque animal. Après ces trois à cinq répétitions par animal, les rats ont appris ce qu'on appelle une "passive avoidance response", c'est-à-dire qu'ils n'essaient plus de redescendre sur le sol grillagé car ils savent qu'ils seront punis.

Immédiatement ensuite on forme trois groupes de 30 animaux chacun. Le premier groupe reçoit une injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine ainsi que de l'eau distillée (2 ml/kg p.o.). Le second groupe reçoit une injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine et une dose orale de la substance expérimentale. Le troisième groupe reçoit exclusivement de l'eau distillée (p.o.).

Deux heures plus tard on dispose chaque rat une fois sur la plate-forme dans la "boîte de Skinner". Le critère d'évaluation de cette expérience pour déterminer l'action d'une préparation sur la mémoire à court terme est de savoir si l'animal reste ou non pendant 60 secondes sur la plate-forme (le résultat ne peut donc être pour chaque animal que "oui" ou "non"). On détermine la signification statistique des différences entre les résultats obtenus dans le premier et le

2

deuxieme groupe au moyen du test du Chi .

70 à 75% des animaux traités simplement avec de l'eau distillée (p.o.) se souviennent encore 2 à 4 h après avoir appris la "passive avoidance response" qu'ils doivent rester sur la plate-forme. Chez 85-92% des animaux traités à la

1 3

i scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et avec de l'eau distillée (p.o.) on établit pendant 3 à 4 h un effet rétroactif sur la mémoire à court terme, c'est-à-dire qu'ils ont oublié qu'ils doivent r1 ester sur la plate-forme. Une substance qui peut combattre l'insuffisance cérébrale peut supprimer le blocage de la mémoire à court terme provoqué par l'injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine. Une dose d'une préparation est alors décrite comme "active" contre la scopolamine lorsque le nombre de résultats positifs ("oui") est significativement différent de celui des animaux témoins traités avec la scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et avec l'eau distillée seule (p.o.).

Le Tableau suivant indique les doses auxquelles certains composés de formule I présentent une activité significative dans l'expérience décrite ci-dessus. Le tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë en mg/kg en cas d'administration orale unique chez la souris).

14

Tableau

Composé

Doses significativement efficaces en mg/kg p.o.

DL50 en mg/kg p.o.

O

o

0,03

A

0, 1

o, 3

1,0

> 5000

1 0

B

30

> 5000

1 0

C

30 50

> 5000

1 0

D

30 50

> 5000

E

3

> 5000

Composé A: (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthy1-1-pipéridiny1)-éthy1]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétamide

Composé B: (S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1)-acétamide

Composé C: (R)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétamide

Composé D: ( R / S )-2 - ( 3-hy d ro xy-2-o xo - 1 -py r r o 1 i d i ny 1 )-ac é t a mi d e

Composé E: (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acétamide.

o,-

1 5

1 0

1 5

20

25

Le3 composés de formule I et les sels d'addition d'acides des composés de formule I qui présentent un caractère basique peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, p. ex.

sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émul-sions ou de suspensions. Mais l'administration peut également s'effectuer par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires, ou parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables .

Comme il a été- dit plus haut, les médicaments qui contiennent un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I présentant un caractère basique font également l'objet de l'invention,

ainsi qu'un procédé de préparation des médicaments de ce genre, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I ou sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I qui présentent un caractère basique,

et si on le désire un ou plusieurs autres corps thérapeutique-ment utiles.

Avec le composé de formule I et des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes, on peut préparer des comprimés, des comprimés enrobés, des dragées et des capsules de gélatine dure. Comme excipients de ce genre,, on peut utiliser p. ex. pour les comprimés, les dragées, les capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarigue ou ses sels, etc.

Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser comme excipients p. ex. les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc.

1 6

I

Pour préparer des solutions et des sirops on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.

Pour les solutions injectables on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine les huiles végétales, etc.

Pour les suppositoires on peut utiliser comme excipients p. ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-1iquides ou liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émul-sifiants, des adoucissants, des colorants, des aromates, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d 1 enduction ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres produits thérapeutiquement utiles

Selon l'invention on peut utiliser les composés de formule I et les sels d.'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui présentent un caractère basique dans le traitement ou la prévention de l'insuffisance cérébrale ou dans l'amélioration de la capacité intellectuelle, p. ex. dans les attaques cérébrales, en gériatrie, en cas d'alcoolisme, etc. La posologie peut varier dans un large intervalle et doit naturellement être adaptée dans chaque cas aux circonstances individuelles. En général en cas d'administration orale une dose quotidienne d'environ 10 à 2500 mg doit convenir, mais on peut également dépasser la limite supérieure donnée plus haut si cela se révèle approprié.

Dans les exemples suivants, qui précisent l'invention mais ne doivent en aucune manière en limiter la portée, toutes les températures sont données en degrés Celsius.

1 7

Exemple 1 ■

a) A 51,9 g de (R / S )-3-triméthy1 sily1oxy-2-pyrro1idone et 136 ml d'ester éthylique de l'acide bromacétique dans 520 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute en plusieurs fois, tout en agitant entre 45 et 50° pendant 30 minutes, 38,3 g d'une dispersion à environ 55% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale. On amène alors le mélange à la température de reflux tout en agitant pendant 30 minutes, on agite encore au reflux pendant 1 h puis on filtre. On concentre le filtrat et on dissout le résidu, contenant l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-triméthylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique, dans 500 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution on ajoute 71 ml d'acide chlorhydrique 1 N et au bout de 15 minutes 7,2 g de carbonate acide de sodium, puis on agite pendant 7 minutes à la. température ambiante puis on concentre. On extrait 3 fois le résidu avec de 1'acétonitrile et on concentre les extraits d'acétonitrile réunis. On chromatographie le résidu sur.gel de silice (granu1ométrie 0,2-0,5 mm). On cristallise l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)acétique élue avec du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle/n-hexane (1:2) et il présente alors un P de 80,5-810.

b) On mélange 2,50 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique avec 11,5 ml d'une solution à environ 25% d'hydroxyde d'ammonium, puis on agite pendant 1 h à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec de 1'acétonitri1e et on concentre. On mélange le résidu 5 fois avec de 1'acétonitri1e et on concentre à nouveau à chaque fois. On obtient le (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)acétamide, qui après recristallisation à partir du méthanol/diéthyléther (1:2) fond à 163-164°.

1 8

Exemple 2

On chauffe à 100° pendant 3 h \ sous azote 4,5 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)—2-(3-hydroxy-2-oxo-1—pyrrolidinyl)—

acétique avec 7,1 S de cis-2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)-éthy lamine. On ajoute alors du diéthyléther, on délaie, on filtre et on ch'romatographie le résidu de filtration (6,5 g) sur 30 g de gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm).

Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-

hydroxy-2-oxo-1-pyrroiidiny1)acétamide élué avec du chlorure de méthylène et du méthanol présente après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un P de 131-132°.

■Exemple 3

On chauffe à 100° pendant 3 h j sous azote 4,5 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)—2—(3—hydroxy—2—oxo—1—pyrrolidinyl)—

acétique avec 6,1 g de 2-(diisopropylamino)-éthylamine. On chromatographie le produit réactionnel brut sur oxyde d'aluminium (neutre, degré d'activité III). Avec de l'acétate d ' éthyle/alcool éthylique (mélange 1:1) et avec de l'alcool éthylique on élue le (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidiny1)acétamide; Celui-ci présente après trituration avec diéthyléther un P„ de 91-93°; P 230-

i e b

250°/0,01 mm Hg (tube à boules).

Exemple 4

a) A une suspension de 34,0 g d'acide (R)-4-amino-2-hydroxy-butyrique dans 340 ml de o-xylène anhydre on ajoute 89 ml d ' hexaméthyldisilazane et 0,6 ml de triméthylchlor osi1ane . On chauffe le mélange à ébullition pendant 4 h tout en agitant puis on concentre. On extrait 4 fois le résidu avec du toluène. On concentre sous vide les extraits de toluène réunis,

puis on distille le résidu en 3 fractions. On obtient la

(R ) - 3-(triméthylsilyloxy)-2-pyrro1idinone de P , 90- 1 00°/

e b

0,01 mm Hg (tube à boules).

1 9

b) On répète le mode opér'atoire de l'exemple 1, paragraphe a)

avec cette différence qu'on utilise comme produit de départ la (R)-3-(triméthy1 silyloxy)-2-pyrro1idinone. On obtient après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/n-

hexane l'ester éthylique de l'acide (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-

? 0

oxo-1-pyrrolidiny1)acetique de 84-85° ; : + 68° ,

2 0 PO

6 : + ' '"Q"'365 : + ^5° (diméthylformamide, c = 1,0).

c) A partir de l'ester éthylique de l'acide (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidin'yl)acétique on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 1 au paragraphe b) le (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide de P 197-198° ;

[ û]D : + 81° , : + 97° , [ ci 3 365 : + 308° (diméthylformamide, c = 1,0°.

Exemple 5

A partir de l'ester éthylique de l'acide ( R ) - ( + ) - 2 - ( 3 -hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)-acétique on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 2 le (R)-(+)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrroli-

p o on dinyl )acétamide de Pf 101-102°; [a]^ : + 43° , [a]^6 : + 52°,

20

[ cxU 265 : + 1^2° ( acétonitr i 1 e , c = 1,00).

Exemple 6

a) De manière analogue au procédé selon le paragraphe a) de l'exemple 4 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'acide (S)-(-)-4-amino-2-hydroxy-butyrique l'ester éthylique de l'acide ( S)-(-)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique de

Pf 85-85,5 ° ; [a]p° : -69°, : -84° , : - 259°

(chloroforme, c = 1,0).

20

b) Selon le procédé décrit au paragraphe b) de l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'acide (S)-(-)-2

(3-hydroxy-1-pyrrolidiny1)acétique le (S)-(-)-2-(3-hydroxy - 2-

p 0

oxo-1-pyrrolidiny1)acetami de de Pf 1 97- 1 98 ° ; : -82° ,

2 0 2 0

: -99° , : -313° ( d i m éthylformamide, c = 1,00).

Exemple 7

A partir de l'ester éthylique de l'acide (S)-(-)- 2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)-acétique on obtient par analogie avec le procédé décrit dans l'exemple 2 le (S)-(-)-cis-

N-[2 -(2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy~2-oxo-

p n

1 -py r r ol i d iny 1 ) a c e t ami d e de P^, 101-103°; Ca3D : - 'Jl0 , Ccd^5 : - 43°, [ ^ g 5 : ~ 165° (acétonitrile , c r 1,0).

Exemple 8

On mélange 1,0 g d'ester éthylique de l'acide ( R / S ) - 2 -(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)acétique avec 10 ml d'une solution à 40% de méthylamine dans l'eau. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante on concentre le mélange réactionnel. On agite 5 fois le résidu avec de 1'acétonitri1e pour retirer l'eau, et on concentre à nouveau à chaque fois. On mélange le résidu avec du diéthyléther. Par filtrat ion on isole le N-méthyl-2-(3~hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide de P 129-130,5°.

Exemple 9

On laisse reposer pendant 20 h à la température ambiante un mélange de 3,5 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique et de 11,2 g de 1 , 2-éthy1ènediamine. On fait évaporer sous vide l'excès de 1,2-éthylènediamine. On dissout le résidu dans 40 ml d'acétonitrile chaud, puis on agite pendant 2 h à la température ambiante puis pendant 1 h dans un bain glacé. Par filtration a

on isole le N-[2-(amino)ét'hyl]-2-(3~hydroxy-2-oxo-1-pyrroli-dinyl)acétamide de P 110-112°.

Exe ir. pie 10

On chauffe pendant 3 h 5 sous azote à 95-100° 3,0 g 5 d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro-

1 idiny1 ) acetique et 5,9 g de c i s - 4 - ( 2 , 6-d i mé t hy 1 - 1 - p i pé r i d i ny 1 ) -butylamine. On chromatographie le mélange réactionnel sur 70 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). Le (R/S)-cis-N-[4-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)butyl]-2-(3-10 hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)acétamide élué avec de l'alcool

éthylique présente après cristallisation à partir du diéthyléther un P de 90-92°.

Exemple 11

On chauffe à 100° pendant 4 h sous azote 3,0 g d'ester 15 éthy.lique de l'acide ( R/S ) - 2-( 3 -hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl ) -

acétique et 2,87 g de N-(2-aminoéthy1)pipéridine . On enlève par distillation sous un vide poussé l'excès de N-(2-aminoéthy1 )-pipéridine. Le (R/S)-N-[2-(1-pipéridiny1)éthy1]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétamide restant comme résidu présente 20 après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un

Pf de 110-1110.

Exemple 12

On chauffe pendant 3 h \ sous azote à 95-100° 4,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1 -25 pyrrolidinyl)acétique et 6,1 g de N-(3-aminopropyl)morpholine.

On chroraatographie le mélange réactionnel sur 50 g de gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm). Le (R/S)-N-[3-(1-morpholi-nyl)propyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec de l'alcool éthylique présente après recrista 11is ation 30 à partir de l'acétate d'éthyle un P de 94-96°.

0,.

22

Exemple 13

On chauffe pendant 3 h l sous azote à 95-100° 3,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyr-rolidinyl)acétique et 3,7 g de 2-(diéthy1 ami no)éthy1 a mine.

5 On chromatographie le mélange réactionnel sur 45 g d'oxyde d'aluminium (neutre, degré d'activité III). On chromatographie encore une fois le (R/S)-N-[2-diéthy1 ami no)éthy1]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétaœide brut élue avec du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle à travers 25 g d'oxy-10 de d'aluminium (neutre, degré d'activité III). On distille le produit élué avec de l'acétate d'éthyle et de l'alcool éthylique dans un tube à boules à environ 250°/0,03 ram Hg.

Exemple 14

a) On dissout 15,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrroiidiny1)acétique dans 150 ml d'alcool absolu et on mélange avec 1,95 g de sodium, dissous dans 39 ml d'alcool absolu. On ajoute 1,5 ml d'eau désionisée, puis on agite pendant la nuit à la température ambiante. On ajoute à la suspension apparue 250 ml de diéthyléther, puis on filtre. On obtient le sel de sodium de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique. On agite le sel dans 200 ml d'acétonitrile et 12 ml d'acide chlorhydrique à 25% pendant la nuit à la température ambiante. On concentre ensuite. On mélange deux fois le résidu de concentration avec 1 ' acétonitri1e et on reconcentre à chaque fois. On fait bouillir au reflux le résidu dans 320 ml d'acétonitrile, puis on filtre à chaud et on agite le filtrat dans un bain glacé pendant 3 h. Par filtration on isole l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro-1 i d iny 1 ) acéti que de P^.1 53- 1 54 0 .

30 b)Dans 1,0 g d'acide ( R / S )-2 - ( 3-hy d r o xy-2-o x o - 1-py r r o 1 i d i ny 1 ) -

acétique et 1,03 g de cis-2-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl]-éthylamine à 94,7%, dissoute dans 20 ml de diméthylformamide, on verse goutte à goutte à 0° 1,30 g de dicyc1 ohexy1carbodiimide,

20

25

Q

23

dissous dans 6 ml de diméthylformamide. On agite pendant 4 jours à la température ambiante, on mélange le mélange réactionnel avec 0,23 g d'eau désionisée et on concentre sous un vide obtenu avec une pompe à eau. Qi mélange le résidu 5 5 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois. On chromatographie les fractions solubles dans le chloroforme du résidu sur 60 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). On chromatographie encore une fois l'éluat d'alcool sur 15 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre).

10 Les fractions éluées avec 1'acétonitri1e et l'alcool éthylique contiennent selon le chromatogramme en phase gazeux et le spectre de masse le (R/S)-cis-K-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridi-nyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide.

Exemple 15

15 a) On fait bouillir au reflux pendant 4 h tout en agitant

4,0 g d'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)-acétique, 80 ml de tétrahydrofuranne absolu et 5 ml de chlorure d'acétyle. On concentre ensuite le mélange. On filtre le résidu à travers du gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm). On 20 agite dans le diéthyléther le résidu de concentration des fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle. Par filtra-tion on isole l'acide (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acétique de P 95-96°.

b) On met en suspension 1,81 g d'iodure de 2-chloro-1-méthy1 -25 pyridinium dans 10 ml de chlorure de méthylène, et on y ajoute

à la température ambiante 1,20 g d'acide (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1)acétique. Pendant 15 minutes on verse goutte à goutte à 0° une solution de 0,98 g de cis-2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthylamine à 94,7% et de 3,02 ml de 30 triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, puis on agite pendant 18 h à la température ambiante. On concentre ensuite et on chromatographie le résidu sur oxyde d'aluminium

Q,

2 4

(degré d'activité III, neutre). On chromatographie la matière éluée avec du chloroforme sur gel de silice (granuloniétrie 0,2-0,5 mm). Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthy1-1 -pipéridiny1 -éthyl]-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué 5 avec de l'alcool présente après cristallisation à partir du diéthyléther un P de 120-122°.

Exemple 16

On dispose 1,0 g d'acide (R/S)-2-(3~acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique dans 15 ml de tétrahydrofuranne absolu, 10 puis on ajoute en une fois 0,89 g de N,N '-carbony1-diimidazo1e .

On agite à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement de gaz soit terminé. On ajoute alors 0,86 g de cis-2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthylamine à 94,7%, puis on laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température ambiante 1 5 puis on concentre. On chromatographie le résidu sur 60 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diraéthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1)acétamide élué avec du chlorure de méthylène présente après trituration avec diéthyléther un 20 p de 121-122°.

Exemple 17

a) On fait bouillir au reflux pendant 2 h 5 tout en agitant 1,70 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique dans 30 ml de chlorure de

25 méthylène et 0,53 ml de chlorure d'acétyle. On concentre alors le mélange. On distille le résidu dans un tube à boules. On obtient l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique de P 225°/0,01 mm Hg.

b) On mélange 0,40 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-30 (3-acétoxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1)acétique avec 45 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans l'alcool méthylique. On laisse reposer pendant 1 h à la température ambiante puis on c\ „

25

concentre le mélange réactionnel. On mélange le résidu 4 fois avec de 11acétonitri1e et on reconcentre à chaque fois. On obtient le (R / S)-2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrro1idiny1 ) -acétamide, qui après recrista11isation à partir du méthanol/ diéthyléther (1:3) fond à 163-164°.

Exemple 18

On fait bouillir au reflux pendant 2 h 1,0 g d'acide (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétique dans 20 ml de toluène et 0,54 ml de chlorure de thionyle. Après concentration du mélange réactionnel on agite 2 fois le résidu avec du toluène et on fait à chaque fois évaporer le toluène sous vide. On laisse reposer pendant la nuit 0,5 g du résidu, contenant le chlorure de l'acide ( R / S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique brut, dans une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Après avoir évaporé le solvant on chromatographie le résidu sur 5 g de gel de silice (granulo-métrie 0,2-0,5 mm). Dans l'éluat (chlorure de méthylène/ méthanol, mélange 1:1) on peut détecter la présence du (R/S)-2 (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide.

Exemple 19

A 1,5 g d'acide (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétique, 40 ml de chloroforme et 0,86 g de N-hydroxy-succinimide on ajoute à la température ambiante 1,64 g de dicyclohexylcarbodiimide, dissous dans 20 ml de chloroforme. Au bout de 4 h on sépare par filtration le corps solide, puis on concentre le filtrat et on filtre à nouveau. On réduit le filtrat par évaporation. On mélange le résidu à la température ambiante avec 40 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. On agite pendant 5 minutes à la température ambiante, on ajoute alors 10 ml d'eau désionisée et on continue d'agiter pendant 30 minutes à la température ambiante. On sépare par filtration le corps solide précipité.

26

On concentre le filtrat, on agite le résidu dans 30 ml d'acétonitrile, et on recristallise encore 2 fois à partir de 1'acétonitrile le produit séparé par cristallisation. On obtient le ( R / S )-2 - ( 3-hy d r o xy-2-o x o - 1-py r r o 1 i d i ny 1 ) -acétamide de P 162-164°.

Exemple 20

On dissout 1,50 g d'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1)acétique dans 50 ml de chloroforme et 10 ml de diméthylformamide. On y ajoute 1,08 g de N-hydroxysuccini-mide. On ajoute ensuite 2,08 g de dicyclohexylcarbodiimide, dissous dans 25 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 4 h à la température ambiante puis on sépare par filtration le corps solide précipité. On concentre le filtrat à un volume d'environ 20 ml puis on filtre encore une fois. On concentre le filtrat, et on mélange le résidu avec 1,70 g de cis-2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthylamine à 94,7%. On laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température ambiante et on retire sous vide l'excès de cis-2-(2,6-diméthyl-1-pipé-ridiny1)éthylamine. On chromatographie le résidu sur 60 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité I, basique). On concentre les fractions éluées avec le chloroforme et l'alcool.

v

On délaie le résidu à la température ambiante.dans 35 ml de diéthy1éther/acétate d'éthyle (mélange 2:1). On obtient le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)acétamide (P 116-120°C), qui après une nouvelle chromatographie sur oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre) et une recrista 11isation à partir de l'acétate d'éthyle fond à 126-128°.

Exemple 21

On dispose 1,2 ml d'ester éthylique de l'acide chloro-formique dans 12 ml de chloroforme, puis on ajoute goutte à goutte à -30° pendant 30 minutes 2,0 g d'acide (R/S)-2-(3-

27

hydroxy-2-oxo-1-pyrroiidiny1)-acétique et 1,74 ml de triéthylamine, dissoute dans 50 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 120 minutes entre -20° et -10° on verse goutte a goutte 2,07 g de cis-2-(2,6-diméthy1 - 1 -pipéridiny1 ) -5 éthylamine à 94,7% dissoute dans 10 ml de chloroforme.

On laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit. Ensuite on- concentre, et on chromatographie le résidu (6 g) sur 120 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-

10 hydroxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1)acétamide élué avec de l'acéto-

nitrile et de l'alcool éthylique présente après une autre chromatographie sur oxyde d'aluminium et une recrista11is ation à partir de l'acétate d'éthyle un P de 128-130°.

Exemple 22

15 De manière analogue au procédé de l'exemple 21 on ob tient à partir de 2 g d'acide (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1 ) acétique en utilisant de l'ammoniac méthanolique à la place de la cis-2-(2,6-diméthy1-1-pipéri-diriyl ) éthylamine le ( R / S )-2-( 3-hy dr oxy-2-oxo- 1 -py r r o 1 i d iny 1 ) -20 acétamide. La purification ne s'effectue pas par chromatogra phie, mais délayage dans le chloroforme. On obtient un produit de P 161-163°.

Exemple 23

De manière analogue au procédé de l'exemple 21 on obtient 25 à partir de 0,8 g d'acide (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo- 1-pyrro1i-

diny1)acétique un mélange réactionnel brut. On chromatographie ce mélange sur 40 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrroiidiny1)acétamide élué avec du 30 chloroforme présente(après trituration avec diéthyléther, un

Pf de 121-122°.

28

Exemple 24

De manière analogue au procédé de l'exemple 21 on obtient à partir de la N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine et de l'acide (R / S)-2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrro1idiny1)acétique le (R/S)-5 N-[2-(1-pyrrolidinyl)-éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidi-

ny1 ) acétamide. La microanalyse présente les valeurs suivantes:

Formule brute '-'12^21^3^3 ' 2 5 5,32 Cale.: C 5 6,4 5% H 8,2 9% N 16,4 6%

T r o u v . :C 5 6,11% H 8,2 9% N 16,32%

Exemple 25

a) A partir de la (R/S)-3-triméthylsilyloxy-2-pyrrolidinone et de l'ester éthylique de l'acide 2-bromopropionique on obtient selon le procédé décrit au paragraphe a) de l'exemple 1 l'ester éthylique de l'acide (R / S )-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)propionique de 200°/0,05 mm Hg (tube à boules).

b) Selon le procédé décrit au paragraphe b) de l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)propionique après

20 filtration chromatographieque sir gel de silice (granu1ométrie

0,2-0,5 mm), élution avec de 1'acétonitri1e / a1coo1 éthylique (mélange 1:1) et cristallisation à partir de 1'acétonitri1e l'amide de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1 )-propionique de P 139-141°.

2 5 Exemple 26

On laisse reposer pendant 24 h à la température ambiante 1,5 g d'ester éthylique de l'acide ( R / S )-2-( 3-hy d r o xy-2-o xo - 1 -pyrrolidinyl)propionique avec 2,45 g de cis-2-(2 , 6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthylamine. On enlève ensuite par distillation

30 sous un vide poussé l'excès de cis-2-(2,6-diméthy1 -1-

pipéridinyl)éthylamine et on chromatographie le résidu (3,5 g)

4

1 0

1 5

29

1 0

1 5

20

sur 30 g de gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm). L'amide de l'acide (R/S)-cis-N~[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)propionique élué avec de l'alcool méthylique présente après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un P de 129-130°.

Exemple 27

a) A partir de la (R/S)-3-triméthylsilyloxy-2-pyrrolidinône et de l'ester éthylique de l'acide 2-brorcobutyrique on obtient selon le procédé décrit au paragraphe a) de l'exemple 1 l'ester éthylique de l'acide (R / S )-2-(3~hydroxy-2-oxo- 1 -

py r r.olid iny 1 ) buty r i que de P 205°/0,02 mm Hg (tube à boules).

6 d b) A partir de 2,05 g d'ester éthylique de l'acide ( R / S ) - 2 -

(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro1idiny1)butyrique on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 2 après purification chroma-tographique l'amide de l'acide ( R / S )-cis-N-[2-(2,6-diméthy1-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-butyrique non cristallisé.

Exemple 28

De manière analogue au procédé selon le paragraphe b) de l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de 1 'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-butyrique avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25% et recristallisation à partir de l'acétonitrile l'amide de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrro1idiny1)butyrique de P f121-122°.

Exemple 29

a) On dissout 2,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acétique dans 40 ml de pyridine, puis on ajoute entre 0 et + 5°C en plusieurs fois 3,54 g de chlorure de

30

(-)-(3-oxo-4,7,7-trimétbyl-2-oxabicyclo[2.2.l]bept-1-yl)-2 0

carbonyle ([a]^^ : - 23°) CCl^ , c = 2,0). Après avoir agité pendant la nuit à la température ambiante on concentre. On mélange le résidu 4 fois avec du toluène et on reconcen-5 tre à chaque fois. On chromatographie le résidu sur 80 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). On concentre les fractions éluées avec du chloroforme, et on cristallise le résidu dans le diéthyléther. On obtient le mélange de diastéréomères de l'ester éthylique de l'acide 2-/3-[(3xo -

10 4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo-[2.2.l]hept-1-yl)carbonyloxy]-

2-oxo - 1 -py r r o 1 i d i ny 1 / ac é t i q u e de P^, 89-91°.

b) Par chromatographie en phase liquide à haute pression du mélange de diastéréoisomères de l'ester éthylique de l'acide 2-/3-[(3-°xo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo[2.2.1]he pt-

15 1-y 1)carbony1oxy]-2-oxo-1-pyrro1idiny1/acétique sur colonnes prélablement chargées de Hibar-Lichros orb RT DIOL du commerce (Merck) (250 x 4 mm, granulométrie 10 f m)on obtient en éluant avec du tétrahydrofuranne à 12% et de 1'isopropylamine à 0,2% dans le n-hexane la séparation des deux composants.

20 Le point de fusion de l'ester éthylique de l'acide (R)-

2-/3-[(3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo[2.2.l]hept-1-yl)-carbonyloxy]-2-oxo-1-pyrrolidiny1/acétique s'élève à 107-108°, après cristallisation à partir du benzène/n-hexane (1:2).

c) On agite pendant 2 h à la température ambiante 0,60 g

25 d'ester éthylique de l'acide (R)-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-triméthy1-

2-oxabicyclo-[2.2.l]hept-1-yl)carbonyloxy]-2-oxo-1-pyrroli-diny1/acétique dans 25 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol pendant 2 h à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel. On mélange le résidu 4 fois

30 avec de 1 ' acétonitri1e et on reconcentre à chaque fois. En déla yant 2 fois le résidu dans l'acétate d'éthyle on obtient le

31

( R ) - ( + ) - 2 - ( 3-hy d r o xy-2-o x o - 1 - py r r o 1 i d i n y 1 ) a c é t a mi d e de P 1 95-1 96 °. Ca]p° : + 78°, CÛ]^6 : + 94° , [a]^°5 : + 302 ° (diméthy1formaroide, c = 1,0).

Exemple 30

5 On chauffe au reflux pendant 20 minutes 1,5 g de

(R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide avec 13)5 ml de chlorure d'acétyle et 25 ml de chloroforme. On concentre le mélange réactionnel. On mélange le résidu 4 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois. On obtient 10 le (R/S)-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)acétamide, qui après cristallisation à partir du diéthyléther fond à 116-117°.

Exemple 31

On chauffe au reflux pendant 3 h 2,0 g de (R/S)-cis-N-15 [2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)-éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-

1-pyrrolidinyl)acétamide dans 60 ml de chloroforme et 1,5 ml de chlorure d'acétyle. Après avoir fait évaporer les fractions volatiles on mélange le résidu 3 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois sous vide. On chromatogra-

20 phie le résidu sur oxyde d'aluminium (degré d'activité III,

neutre). Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthy1- 1-pipéridiny1 ) -éthyl]-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide extrait avec du chloroforme présente après recrista11is ation à partir du diéthyléther un P de 121-122°.

Exemple 32 2 5 '

On fait bouillir au reflux pendant 4 h 0,594 g de (R/S)-

cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)-éthyl]-2-(3-hydroxy-

2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide avec 0,222 g de N-acétylimida-zole dans 10 ml de toluène. On chromatographie le mélange sur

30 21 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre).

O* -

32

Le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diir.éthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrroiidiny1)acétamide élué avec du chlorure de méthylène présente après cristallisation à partir du diéthyléther un P de 120-121°.

Exemple 33

De manière analogue au procédé selon le paragraphe a) de l'exemple 1 on obtient l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-(3-triméthylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique. Après traitement avec une solution à 25% d'hydroxyde d'ammonium 10 et hydrolyse acide du (R/S)-2-(3-triméthylsilyloxy-2-oxo-1-

pyrrolidiny1)acétamide on obtietn le (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétamide brut. Après chromatographie sur gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm) et élution avec 1 ' acétonitri1e/méthanol (1:1) on peut détecter le (R/S)-2-15 (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrroiidiny1)acétamide avec une pureté

d'environ 80-90%.

Exemple 34

On délaye pendant 2 h à la température ambiante 0,3 g de (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diniéthyl-1-pipéridinyl)-éthyl]-2-(3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)acétamide dans 30 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans l'alcool méthylique. Après avoir fait évaporer le méthanol on mélange le résidu trois fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois. Après trituration avec le diéthyléther on obtient le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro-lidinyl)-acétamide de P 129-130°.

Exemple 35

a) A 1,0 g de (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthy1-1-pipéridiny1 ) -éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide, dissous 30 dans 10 ml de pyridine, on ajoute en plusierus fois entre 0°

et + 5° 0,86 g de chlorure de (-)-(3~oxo-4,7,7-1riméthy1-2-

Qa *

20

25

33

p Ç)

oxabicyclo[2.2.1]hept- 1-y 1)carbony1e ([a]c)1, '• -23°, CCI., ,

b H b h c = 2,0). Après avoir agité pendant 4 h à la température ambiante on fait évaporer la pyridine. On mélange le résidu 3 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois. On 5 chromatographie le résidu sur 30 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). L'éluat de chloroforme contient le mélange de diastéréoisomères du ci s-N-[2-(2,6-diméthy1- 1-pipéridinyl)éthyl]-2-/-3-[(3-oxo-4,7,7-triméthyl -2-oxabicyclo-[2.2.l]hept-1-yl)-carbonyloxy]-2-oxo-1-pyrrolidinyl/acétamide. 10 On traite ce produit sans plus de purification.

b) Par chromatographie en phase liquide à haute pression du mélange de diastéréoisomères de cis-N-[2-(2,6-diméthy1- 1-pipéridinyl)éthyl]-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo-15 [2.2.l]hept-1-yl)carbonyloxy]-2-oxo-1-pyrrolidinyl/-acétamide sur colonnes préalablement chargées d'Hibar Lichrosorb RT DIOL du commerce (Merck) (250 x 4 mm, granu 1ométrie 10 P m) on réalise en éluant avec du tétrahydrofuranne à 24% et de l'isopropylamine à 0,4% dans le n-hexane la séparation 20 des deux composants.

35

1 0

1 5

20

c) A partir du (R)-cis-N-[2-(2,6-diméthy1- 1-pipéridiny1)-

éthyl]-2-/3-[(3-oxo-iJ,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo[2.2.l]hept-

1-y 1 ) car bony 1 oxy ]-2-oxo.-1-py r ro 1 i d iny 1 / ac é tami d e on peut obtenir par traitement avec de l'ammoniaque le (R)-cis-N-

[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-o.xo-

1-pyrro1idiny1)acétamide. P 101-102° (à partir de l'acé-

on on or)

tate d'éthyle); [ a] £ : + 43° , ["3^ : + 52° , :

+ 162° (acétonitrile, c = 1,00).

d) A partir du (S)-ci s-N-[2-(2,6-diméthy1-1-pipéridiny1)-éthyl]-2-/3-(3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo[2.2.l]hept-1-y1)carbony1oxy]-2-oxo-1-pyrro1idiny1/acétamide on peut obtenir par traitement avec de l'ammoniaque le (S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide. P^ 101-103° (à partir de l'acétate d'éthyle); [a]*0 : -44° , : - 53°, ^^355 : -T 6 5 °

(acétonitrile, c = 1,0).

Exemple 36

On dissout 2,97 g de (R/S)-ci s-N-[2-(2,6-diroéthy1 -1-pipéri-dinyl)-éthyl]-2-(3-hydro"xy-2-oxo-1 - pyrrolidinyl) acétamide dans 10 ml d'alcool éthylique. On y ajoute 1,26 ml d'une solution 7,93 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool éthylique. Ensuite on concentre et on sèche le résidu sous un vide poussé. On obtient le chlorhydrate de (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl 1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétami de dont le point de décomposition est 97°. La microanalyse donne les valeurs suivantes:

Formule brute: C,rH.„N,0..HCl. PM 333,86

15 2 I 3 3

Calculé: C 5 3,96 H 8,45% N 12,59%

Trouvé: C 53,98 H 8,57% N 12,40%.

35

5

1 0

Exemple A

On peut utiliser le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pi-péridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide comme substance active pour préparer des comprimés ayant la composition suivante:

Substance active 1 mg Lactose 100 mg Amidon de maïs 68,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg

On mélange la substance active finement broyée, le lactose pulvérisé et une partie de l'amidon de maïs. On tamise le mélange , puis on le traite avec l'empois d'amidon de maïs. Ensuite on granule, on sèche et on tamise. On mélange le granulé tamisé avec du stéarate de magnésium, et on comprime le mélange en comprimés à 170 mg et de taille appropriée.

Claims

3fo RAN 4083/8 Monaco

I

1 . Procédé de préparation de dérivés de pyrrolidine de f c- r m u ] e générale

CH

r2 \O-NH-R3

où R1 représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur,

2 3

R un hydrogéné ou un alcoyle inférieur et R un hydrogéné,

il 5

un alcoyle inférieur ou un radical de formule —(C H _) -N h R

.4 5 2-n n un nombre entier allant de 2 a 4 et R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou avec l'atome d'azote un radical pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieurs,

et de sels d'addition d'acides de composés de formule I qui présentent un caractère basique, caractérisé en ce que a) on fait réagir u-n composé de formule générale H2N-R3 II

3

où R a la signification donnee ci-dessus,

avec un acide carboxylique de formule générale

,11

il I

CH

4 \ ,

R2 COOH

37 ran 4083/8 Monaco

I

où h a la signification donnée ci-dessus et R11 représente

3

un hydrogène ou un alcanoyle inférieur ou encore - si R dans la formule II représente un hydrogène - un autre groupe séparable au moyen d'ammoniac,

ou avec un de ses dérivés fonctionnels réactifs, ou b) on acyle ur. composé de formule générale

Ib

CH

4 \ n

R2 CO-NH-R3

2 3

ou R et R ont la signification donnee ci-dessus,

avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur, ou c) on sépare d'un composé de formule générale

IV

2 3

10 ou R et R ont la signification donnee ci-dessus, et Z

représente un groupe protecteur,

le groupe protecteur désigné par Z, et d) si on le désire on dédouble un mélange obtenu de diastéréoisomères pour donner les racémates correspondants, et/ou

15 e)si on le désire on dédouble un racémate obtenu d'un composé

de formule générale I , où R1 représente un hydrogène et/ou R3 un radical basique, pour donner les antipodes opt. iques, et/ou

3b

RAN 4083/8 Monaco f ) si on le désire on transforme un composé de formule générale I qui présente un caractère basique en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ^ H1 1 représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé

1 2 .3

en ce que R represente un hydrogéné, R un hydrogéné et R

un hydrogène, un 2-(diisopropylarr. ino)éthyle ou un 2 - ( 2 , 6 -

dirr.éthyl-1-pipéridinyl)éthyle.
4. Procédé selon l'une des revendications T ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-cxo-1-pyrrclidinyl)acéta-m i d e .
5. Procédé sel.on l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé 15 en ce qu'on prépare le (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrro1idi -

nyl)acétamide.
6. Procédé selon l'une ces revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le (R)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéri-dinyl ) é t h y 1 3-2 - ( 3-hydroxy-2-oxo-1 - pyrrolidinyl ) a c é t a r, ide .

20
7. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 , caractérisé

en ce qu'on prépare le (S)-cis-N-[2-(2,6-diméthyl-1-pipéridi-nyl)éthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le (R)-2-(3~hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl )-25 acétamide.

9- Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-2-(3~hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-

acétamide.

9

RAN 4083/8 Monaco

10. Procédé s t: 1 o n l'une: dos revendis,' Vjons 1 ou 2 , caractérisé en ce qu'on prépare le (R/S)-N-fP-(diisopropylamino)-c'thyl]-2-(3~hydroxy-2-ox o-1-pyrrolidinyl ) a c c' t a rr. i d e .

11. Procédé de préparation de médicaments, en particulier

5 aux fins d'application dans le traitement ou dans la préven tion de l'insuffisance cérébrale ou dans l'amélioration de la capacité intellectuelle, caractérisé en ce qu'on met sous U!". e forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de la formule I définie dans la revendication 1 et/ou sels 10 d ' addition d1 acides de composés de formule I qui présentent un caractère basique et si on le désire un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement utiles.

12. Acides carboxyliques de formule générale

/OR11

o.

I

CH

r2 COOH

2

où F représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur 1 5 représente un hydrogène, un alcanoyle inférieur ou autre groupe facilement séparable au moyen d'ammoniac

II!

e t u n

13- Composés de formule générale

/CH

R2 CO-NH-R3

RAN 4083/8 Monaco

"D

où r c- p r é s e n t e un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical de formule

-(CH„) -NR^R^, n un nombre entier allant de 2 à 4, R et R z n chacun un hydrogène ou uri alcoyle inférieur ou ensemble avec 5 l'azote un radical pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou ir.crpholinc- éventuellement substitué par un ou deux groupes alcuyle inférieurs et Z représente un groupe protecteur, mais où ce groupe protecteur n'est pas un groupe alcanoyle inférieur .

ORIGINAL

ort pcxjes contenant Renvois mot ajouté

mot rayé nui

' U R A U

Conseil en Propriété Industrielle

26 f>", Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

Par prckiura-ticvi de UbOKJU

S.(h •

I <2u '