MC2226A1 - Oxetannones - Google Patents

Description

-1-

X 14 275

Oxétannones.

t

La présente invention concerne de nouvelles oxétannones/ des procédés pour leur préparation/ des compositions pharmaceutiques qui contiennent ces oxé-5 tannones et l'utilisation de ces oxétannones pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

Ces oxétannones répondent à la formule 0

q-och6h2 —\^c=0

0 R2 F" I

dans laquelle Q représente un groupe de formule

15 (R3/R4)NCO(X)n-CO- Q1

(R3/R4)NCO-X'- Q2

,3

OU 0 R-

^ /

C-N

Il Q

20 0

1 2

R et R représentent des groupes alkyle substitués par 1 à 3 atomes d'halogènes et contenant jusqu'à 18 atomes de carbone ou des groupes alkyle/ alcényle/ alcynyle ou 25 alcadiényle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone,

éventuellement interrompus par un groupe 1/4-arylène, éventuellement substitués par un groupe aryle en position oméga et éventuellement substitués par un groupe aryl-alkyle en C 1-C 4, R pouvant être interrompu dans une 30 position autre que la position alpha d'un atome de carbone insaturé par un atome de O ou de S ou par un groupe sulfinyle ou sulfonyle/ ou bien

R"*" représente un groupe aryl-NH- ou aryl-(alkyle en C 1-C 4)-0C0NH-/

o H 2 4

R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle

%

y®

-2-

en C 1-C 4 ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle saturé de 3 à 6 chaînons/ contenant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre dans une position autre que la position alpha de l'atome 5 de N/

n est égal à 1 ou 0/

X représente un groupe alkylène contenant jusqu'à 6 atomes de carbone/ éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe sulfinyle ou sulfonyle 10 et éventuellement substitué par un groupe hydroxy/ mer-capto/ aryle/ aryloxy/ arylthio/ aryl-alkyle en C 1-C 4, aryl-alcoxy en C 1-C 4, aryl-alkylthio en C 1-C 4, aryl-alkylidène en C 1-C 4, cycloalkylidène en C 3-C 7 ou alkylidène en C 1-C 6 ou par un ou deux groupes alkyle 15 en C 1-C 6/ alcoxy en C 1-C 6 ou alkylthio en C 1-C 6/

deux groupes alkyle en C 1-C 6/ alcoxy en C 1-C 6 ou alkylthio en C 1-C 6' fixés sur le même atome de carbone ou sur deux atomes de carbone voisins pouvant former un cycle de 3 à 7 chaînons éventuellement mono-insaturé/ 20 et un groupe hydroxy ou mercapto éventuellement présent ou un atome de carbone insaturé éventuellement présent devant être dans une position autre que la position alpha d'un atome d'oxygène ou de soufre éventuellement présent ou d'un groupe sulfinyle ou sulfonyle éventuellement 25 présent/ ou bien

X représente un groupe de formule =CHN(R/R°) ou -CHN(R/R°)CH2-

R et R représentent l'hydrogène/ des groupes alkyle en C 1-C 4/ (alkyle en C 1-C 4)-CO ou -OCO/ aryle, aryl-CO 30 ou -OCO/ aryl-alkyle en C 1-C 4 ou aryl-(alkyle en C 1-C 4)-CO ou -OCO/ et

X' représente un groupe alkylène contenant jusqu'à 6 atomes de carbone/ qui peut être substitué par un groupe alcoxy en C 1-C 4/ aryle/ aryloxy/ arylthio/ aryl-alkyle 35 en C 1-C 4, aryl-alcoxy en C 1-C 4 ou aryl-alkylthio en

û

-3-

C 1-C 4 ou par un ou deux groupes alkyle en C 1-C 6,

deux groupes alkyle en C 1-C 6 fixés sur des atomes de carbone voisins pouvant former un cycle de 3 à 7 chaînons.

Les groupes alkyle, alcényle et alcadiényle 5 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemples de groupes alkyle, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, undécyle et heptadécyle.

Les groupes "aryle" et "arylène" sont des groupes 10 phényle et phénylène respectivement, portant éventuellement jusqu'à 5 substituants halogéno ou jusqu'à trois substituants alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou nitro.

Les oxétannones de formule I qui sont les plus

15 appréciées sont celles pour lesquelles Q représente un 11 2

groupe Q , R et R représentent des groupes alkyle, alcényle ou alcadiényle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone/ éventuellement interrompus par un groupe 1,4-phénylène, éventuellement substitués par un groupe phé-20 nyle en position oméga et éventuellement substitués par un groupe phényl-alkyle en C 1-C 4, R"'" pouvant être interrompu dans une position autre que la position alpha d'un atome de carbone insaturé par un atome de 0 ou de S, X représente un groupe alkylène contenant jusqu'à 6 25 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome de 0 ou de S et éventuellement substitué par un groupe hydroxy, mercapto, phényle, phénoxy, phénylthio, phényl-alkyle en C 1-C 4/ phényl-alcoxy en C 1-C 4, phényl-alkylthio en C 1-C 4, phényl-alkylidène en C 1-C 4, 30 cycloalkylidène en C 3-C 7 ou alkylidène en C 1-C 6 ou par un ou deux groupes alkyle en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6 ou alkylthio en C 1-C 6, deux groupes alkyle en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6 ou alkylthio en C 1-C 6 fixés sur le même atome de carbone pouvant former un cycle de 35 3 à 7 chaînons et un groupe hydroxy ou mercapto évenq

-4-

tuellement présent devant occuper une position autre que la position alpha d'un atome de 0 ou de S éventuellement présent/ ou bien X représente un groupe =CHN(R/R°)/ R et R° représentent l'hydrogène/ des groupes alkyle en C 1-C

5 4/ (alkyle en C 1-C 4)-C0 ou -OCO/ phényle ou phényl-CO

3 4 .

ou -OCO et n, R et R ont les significations indiquées ci-dessus.

Parmi les autres oxétannones de formule I dans laquelle Q représente un groupe Q et qui sont également

1 2

10 appréciées/ on citera celles pour lesquelles R et R

représentent des groupes alkyle/ alcényle/ alcynyle ou alcadiényle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone/ é-

ventuellement substitués par un groupe aryle en position oméga/ R"*" pouvant être interrompu dans une position autre

15 que la position alpha d'un atome de-carbone insaturé par un atome de S, ou bien R^" représente un groupe anilino/

un groupe alkyle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou un groupe phényl-

3 4

(alkyle en C 1-C 4)-0C0NH-/ R et R représentent 20 l'hydrogène ou des groupes alkyle en C 1-C 4 ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle de 6 chaînons contenant un atome de O ou de S saturé dans une position autre que la position alpha de l'atome de N/ n est égal à 1 ou 0/ X représente un groupe 25 alkylène éventuellement interrompu par un atome de 0 ou de S ou par un groupe sulfinyle et qui contient jusqu'à 6 atomes de carbone et est éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en C 1-C 6 ou alcoxy en C 1-C 6, deux groupes alkyle en C 1-C 6 ou alcoxy en C 1-C 6 fixés 30 sur le même atome de carbone ou sur 2 atomes de carbone voisins pouvant former un cycle de 3 à 7 chaînons éventuellement mono-insaturé/ ou bien X représente un groupe =CHN(R/R ) ou —CHN(R/R°)CH2~ et R et R° représentent l'hydrogène/ des groupes alcanoyle en C 2-C 5 ou benzyl-35 oxycarbonyle.

c

-5-

On apprécie également les oxétannones de formule

2 1 2

I dans laquelle Q représente un groupe Q / R et R re-

i 3 4

présentent des groupes alkyle en C 1-C 20, R et R représentent l'hydrogène et X' un groupe alkylène contenant 5 jusqu'à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou par un ou deux groupes alkyle en C 1-C 6, deux groupes alkyle en C 1-C 6 fixés sur des atomes de carbone voisins pouvant former un cycle de 3 à 7 chaînons.

10 On apprécie également les oxétannones de formule

3 3

I dans laquelle Q représente un groupe Q / R représente

12

l'hydrogène et R et R représentent des groupes alkyle en C 1-C 20/ plus spécialement un groupe hexyle et un groupe undécyle respectivement.

15 Parmi les oxétannones de formule I dans laquelle

Q représente un groupe Q"'"/ on apprécie tout particulièrement celles pour lesquelles R"*" représente un groupe méthyle, éthyle, propyle/ hexyle/ 2-butényle/ 3-méthyl-2-butényle/ 2-propynyle/ méthylthio/ pentylthio/ 5-chlo-

20 ropentyle/ benzyle/ phénylthio, benzylthio/ pentafluoro-

2

benzyle/ anilino ou benzyloxycarbonylarnino/ R représente un groupe undécyle, heptadécyle, ou 8/11-heptadécadiényle, 3 4

R et R représentent l'hydrogène/ des groupes méthyle ou isopropyle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote 25 un groupe morpholino ou thiomorpholino/ n est égal à 1 ou 0 et X représente un groupe (CE^)^ ^ g/ éthylidène, propylidène/ isopropylidène/ butylidène/ isobutylidène, pentylidène/ isopentylidène/ tert-butylméthylène/ dimé-thylvinylidène/ cyclopentylidène/ cyclohexylidène/ phé-30 néthylidène/ phénylpropylidène/ 1/2-cyclohexylène/ cyclo-hexa-3/4-ène-l/6-ylène/ acétamidométhylène/ benzyloxy-carbonylaminométhylène/ 1-benzyloxycarbonylamino-l,2-éthylène/ méthylène-oxyméthylène/ méthylène-thiométhylène/ méthylène-suifinylméthylène/ éthylène-thioéthylène/ 35 éthylène-sulfinyléthylène/ méthoxyméthylène ou éthylène-

c i

-6-

ou propylène-dioxyméthylène.

Parmi les oxétannones de formule I dans laquelle 2

Q représente un groupe Q , on apprécie tout particulièrement celles pour lesquelles R"1" représente un groupe 5 hexyle, R un groupe undécyle et X' un groupe éthylène, 1-méthoxy-1/2-éthylène ou 1/2-cyclohexylène.

On donne ci-après/ à titre d'exemples, une liste de ces composés :

le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-10 4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

le (S ou R)-2-carbamoylvalérate de (s)-l-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ le (S)-2-isopropylmalonamate de (tout Z/S)-1-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9/12-octadécadiényle/ 15 le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ le [S:R(2:1)]-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[(2S/3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle , le (S ou R)-2-tert-butylmalonamate de (S)-l-[[(2S,3S)-3-20 éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle/

le 1-carbamoylcyclopentane-carboxylate de (S)-l-[[(2S,3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle/ le (RS)-2-benzylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ 25 le 3-[(2-carbamoyléthyl)-thio]-propionate de (S)-1-[[(2S/ 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

l'ester (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécylique de la 5-oxo-D-proline/

l'ester (S)—1—[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-30 méthyl]-octadécylique de la 5-oxo-L-proline/ et en particulier .

le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ le 2-carbamoylvalérate de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-35 2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/

C

le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (tout Z, S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl—4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9/12-octadécadiényle/

le (RS)—2—carbamoy1—4—méthylvalérate de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères le 1-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)-1-[[(2S/3S)-

3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

le (RS)-2-méthylmalonamate de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexyl-

4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/

le (RS)-2-éthylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/ le (RS)-2-butylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/ le 1-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)-1-[[(2S/3S ) -3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle/

le [S:R ou R:S(2:1)]-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[(2S/3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl] dodécyle/

le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2R/3R)—3— benzyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle.

moins 3 atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister à l'état d1énantiomères optiques/ de mélanges de.ces énantiomères/ par exemple à l'état de racémates ou de diastéréoisomères.

Les oxétannones de formule I peuvent être préparées de manière connue en soi/ comme décrit ci-après :

1:1)/

Les oxétannones de formule I contiennent au a) on estérifie un alcool de formule lia

à l'aide d'un acide de formule Q -OH dans laquelle Q

1 3

est un groupe de formule Q ou Q , ou bien

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b) on cyclise un acide de formule

(Q-0/R2)CHCH2CH(0H)CH(R1)-COOH Ilb c) dans un acide de formule lie

10 dans laquelle T représente un groupe de formule

HOCO(X)n~CO- T1

15

OU HOCO-X1- T2

on convertit le groupe carboxy contenu dans le groupe T en un groupe amide (R3,R4)NCO- et d) si on le désire, on sépare un mélange d'épi-mères de formule I en les épimères individuels. 20 L1estérification a) peut être réalisée en pré

sence de triphénylphosphine et d'un diester azodicarbo-xylique, par exemple l'ester di-tert-butylique ou di-isopropylique, dans un solvant tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne (THF), à température ambiante ou 25 en refroidissant, par exemple à des températures de 0 à -5°C.

La cyclisation b) peut être réalisée dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, le diméthyl-formamide (DMF) ou 1'acétonitrile, à l'aide d'un tamis 30 moléculaire, par exemple en présence de 1'hexafluoro-phosphate de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétra-méthyluronium (HBTU) et d'une base comme la triéthylamine, à une température pouvant aller de la température ambiante jusqu'à 50°C.

35 L'amidation c) peut être réalisée à l'aide d'une f

-9-

3 4

solution d'ammoniac ou d'une aminé de formule (R /R )NH, par exemple dans 1'acétonitrile/ en présence d1HBTU à température ambiante ou à une température allant jusqu'à 40°C.

5 La séparation facultative d'un mélange d'épi-

mères de formule I peut être réalisée par exemple par chromatographie sur gel de silice avec élution par un mélange acétate d'éthyle/hexane/chlorure de méthylène.

Les alcools de formule II sont connus/ par ex-10 emple par la demande de brevet européen n° 0 185 359 A2/ ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits pour les alcools connus de formule II ou comme décrit dans les exemples A à 1/ M et 0 à T.

Les acides de départ de formule Ilb et Ile peu-15 vent être préparés de manière connue en soi/ par exemple à partir des alcools correspondants de formule lia comme décrit ci-après dans les exemples J et K (pour les acides Ilb) et K/ L et N (pour les acides Ile).

Exemple A

20 a) A 720 g d'une solution de méthylate de sodium

à 30% dans 1200 ml de méthanol/ on ajoute en atmosphère d'azote 465 g d'acétylacétate de méthyle puis 458 g de bromure d'éthyle. On porte ensuite le mélange de réaction à l'ébullition au reflux. Après distillation du méthanol/ 25 on coule le résidu dans l'eau glacée puis on extrait par le n-hexane et l'eau. On combine les phases organiques et on sèche. L1évaporation du solvant et la distillation donnent 328 g de 2-acétylbutyrate de méthyle bouillant à 77-79°C/15 mm Hg.

30 b) On ajoute en atmosphère d'argon 144/17 g de l'ester méthylique obtenu en a)/ entre 0 et 5°C/ à une suspension de 26/4 g d'hydrure de sodium dans 1250 ml de THF. Après 1/5 h d'agitation entre 0 et 5°C/ on refroidit à -10°C et on ajoute à cette température 675 ml 35 de butyllithium 1/56M dans l'hexane. On agite pendant

-10-

30 mn à -10°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 149/3 g de stéarate de méthyle dans 250 ml de THF. On agite pendant 1/5 h à -10°C et on coule la solution de réaction en atmosphère d'argon dans 250 ml d'acide 5 chlorhydrique à 37% et 300 g de glace. On extrait par l'hexane et l'eau. On sèche les phases organiques combinées/ on filtre et on évapore.

On dissout le résidu dans 2500 ml de THF/ on ajoute 76/1 g de l/8-diazabicyclo[5.4.0]undéca-7-ène 10 (1/5-5) (DBU) et on fait bouillir au reflux en atmoshère d'argon. Après refroidissement/ on extrait la solution de réaction par l'acide chlorhydrique à 37% puis par une saumure saturée. On sèche les phases organiques combinées et on évapore. On redissout le produit dans l'acétate 15 d'éthyle. On refroidit la solution à température ambiante et on agite pendant la nuit à 25°C. On essore les cristaux/ on les lave à l'acétate d'éthyle et on les sèche. On obtient 122/5 g de 3-éthyl-6-heptadécyl-4-hydroxy-2H-pyranne-2-one fondant à 101-102°C.

20 c) A 100 g de la pyrone obtenue en b)/ on ajoute

100 g de nickel de Raney et 2000 ml de THF. Après 3 jours d'hydrogénation à 25°C/ on essore le catalyseur et on lave par le THF. On évapore le filtrat à sec. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on agite pen-25 dant 17 h à 10°C. On essore les cristaux/ on lave avec de l'acétate d'éthyle refroidi à -10°C et on sèche en 17 h à 40°C. On obtient 90/54 g de (2RS/3RS/5SR)-2-éthyl-5-heptadécyl-3-hydroxy-delta-valérolactone fohdant à 101-1026C.

30 d) A une suspension de 191/3 g de la delta-

lactone obtenue en c) dans 1250 ml de toluène/ on ajoute 138/5 g d'anhydride benzoïque puis 2/5 ml d'acide per-chlorique à 70%. Après 2/5 h d'agitation/ on extrait le mélange de réaction dans le toluène par la lessive de 35 soude N dans une saumure à 20% puis par une saumure q

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saturée. On combine les phases organiques/ on sèche et on évapore. On obtient 243/4 g de rac-(2RS/3RS/5SR)-3-benzoyloxy-2-éthyl-5-heptadécyl-delta-valérolactone fondant à 64/5-66°C.

5 e) On dissout en atmosphère d'argon 243 g du

• benzoate obtenu en d) dans 450 ml de toluène à 40°C. On ajoute 1000 ml de méthanol puis 2/5 ml d'acide sulfu-rique concentré et on agite pendant 20 h à 25°C. Après neutralisation de l'acide sulfurique par la triéthanol-10 aminé/ on évapore le solvant. On redissout le résidu dans l'éther tert-butylméthylique et on lave à l'eau. On extrait la phase aqueuse par l'éther tert-butylméthylique/ on combine les phases organiques/ on sèche sur sulfate de sodium/ on essore l'agent déshydratant/ 15 on lave par l'éther tert-butylméthylique et on évapore. On obtient 257 g de rac-(2RS/3RS/5SR)-3-benzoyloxy-2-éthyl-5-hydroxydocosanoate de méthyle.

f) A 257 g de 1'hydroxyester obtenu en e) dans 1250 ml de n-hexane/ on ajoute en atmosphère d'argon 20 152 g de 2/2/2-trichloracétimidate de benzyle. On ajoute ensuite 3/2 ml d'acide trifluorométhane-sulfonique.

Après 18 h d'agitation/ on essore le précipité et on lave avec du n-hexane. On extrait le filtrat par une i

solution de bicarbonate de sodium à 5%/ puis par l'eau. 25 On sèche les phases hexane combinées/ on filtre et on concentre. Après 20 h d'agitation à -20°C/ on essore les cristaux/ on lave par le n-hexane et on rejette. On évapore le filtrat. On obtient 239/6 g de rac-(2RS/3RS/5SR) 3-benzoyloxy-5-benzyloxy-2-éthyldocosanoate de méthyle. 30 g) A 239/6 g de l'éther benzylique obtenu en f)

on ajoute en atmosphère d'argon une solution de 140 g d'hydroxyde de potassium dans 1250 ml d'un mélange méthanol/eau/ 95:5 en volume et on agite pendant 17 h à 40°C. On concentre ensuite à la même température/ on 35 reprend la suspension dans l'éther tert-butylméthylique

-12-

et on lave successivement par une saumure à 10%/ de l'acide chlorhydrique N et à nouveau la saumure à 10%. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium/ on essore l'agent déshydratant et on lave avec de l'éther tert-5 butylméthylique. On évapore le filtrat/ on obtient 182/1 g d'acide rac-(2RS/3RS/5SR)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydroxy-docosanoïque.

h) a uhe solution de 182/1 g du bêta-hydroxy-acide obtenu en g) dans 1250 ml d'acétate de méthyle/

10 on ajoute goutte à goutte 33/3 g de (S)-(-)-alpha-méthyl-benzylamine. On ensemence la solution par 50 mg du sel de phénéthylamine de l'acide (2S/3S/5R)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydroxydocosanoïque et on abandonne au repos pendant 20 h. On essore les cristaux/ on lave avec de 15 l'acétate de méthyle refroidi à -20°C et on sèche. Ce premier jet de cristaux est redissous à chaud dans l'acétate de méthyle ; on refroidit à 45°C et on ensemence par 50 mg du sel de phénéthylamine de l'acide (2S/3S/5R)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydroxydocosanoïque. On abandonne 20 la solution au repos pendant 20 h à température ambiante. On essore les cristaux/ on lave avec de l'acétate de méthyle refroidi à -20°C et on sèche. On traite ce deuxième jet de cristaux comme décrit pour le premier ci-dessus. On obtient 39/4 g de sel de phénéthylamine de 25 l'acide (2S/3S/5R)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydroxydocosa-noïque fondant à 92-95°C.

i) A 39/4 g du sel de phénéthylamine obtenu en h) ci-dessus/ on ajoute 400 ml d'éther tert-butylméthylique et 80 ml d'acide chlorhydrique N et on dissout

30 sous agitation. On lave la phase organique à l'eau/ on sèche/ on filtre et on concentre. On obtient 31/4 g d'acide (2S/3S/5R)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydroxydocosa-noïque fondant à 62-63/5°C.

j) A une solution de 24/5 g du bêta-hydroxyacide 35 obtenu en i) ci-dessus dans 250 ml de pyridine/ on ajoute q-

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goutte à goutte/ en atmosphère d'argon/ à 0°C/ 17/6 g de benzène-sulfochlorure. Après 20 h d'agitation à 0°C/ on ajoute à la solution 5 ml d'eau. On agite pendant 1 h à température ambiante. On évapore la pyridine. On re-5 prend la bouillie cristalline dans l'éther tert-butyl-méthylique et on lave successivement par l'acide chlorhydrique 2N/ une solution de bicarbonate de sodium à 5% et une saumure à 10%. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on agite avec du charbon actif. 10 On essore l'agent déshydratant et le charbon actif et on évapore le filtrat. On obtient 23/4 g de (3S/4S)-4-[(R)-2-benzyloxynonadécyl]-3-éthyl-2-oxétannone.

k) A une solution de 23/4 g de l'oxétannone obtenue en j) dans 250 ml de THF/ on ajoute 2/3 g de pal-15 ladium à 10% sur charbon. Après 5 h d'hydrogénation/ on essore la solution. On lave par le THF/ on évapore le filtrat/ on redissout le résidu dans le n-hexane et on ensemence par la (3S/4S)-3-éthyl-4-[(R)-2-hydroxynona-décyl]-2-oxétannone. 18 h plus tard/ on essore les 20 cristaux/ on les lave à l'hexane et on les sèche. On obtient 16/1 g de (3S/4S)-3-éthyl-4-[(R)-2-hydroxynona-décyl]-2-oxétannone/ fondant à 66/5-68°C/ qui est l'alcool de départ de l'exemple 1.

Exemple B

25 a) On dissout 50 g de (R)-3-hydroxytétradéca-

noate de méthyle/ 35 g de tert-butyldiméthylchlorosilane/ 6/1 g de 4-diméthylaminopyridine et 29/4 g de triéthylamine dans 200 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 30 h à température ambiante et pendant 16 h au 30 reflux. On ajoute encore 2 g de tert-butyldiméthylchlorosilane. Après encore 24 h au reflux/ on filtre le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité/ on lave à l'éther et on concentre le filtrat. On redissout le résidu dans l'éther et on lave successivement avec de l'eau/ 35 de l'acide citrique 0/5M/ à nouveau de l'eau et une

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saumure saturée/ on sèche/ on concentre et on élimine les fractions volatiles par un chauffage de 5 h à 50°C sous haut vide. On obtient 71/8 g de (R)-3-(tert-butyl-diméthylsiloxy)-tétradécanoate de méthyle ; IR (cm ^) : 5 1745/ 1254/ 895, 776.

b) A 18/63 g du produit obtenu en a) en solution dans 100 ml d'éther/ on ajoute entre -70 et -75°C/ 65 ml d'une solution d'hydrure de diisobutyl-aluminium M dans l'hexane puis on agite pendant 1 h à la même température.

10 On ajoute ensuite goutte à goutte 2/5 ml d'isopropanol,

10 ml d'eau et 50 ml d'une solution 0/5M d'acide citrique à une température maximale de 10°C. On sépare la phase éther/ on extrait la.phase aqueuse à l'éther/ on lave les phases éther combinées par une saumure/ on sèche et 15 on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange pentane/éther, 5:1 ; on obtient 14/47 g de (R)-3-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tétradécanal/ IR (cm-1) : 1728/ 1254/ 836/ 775.

c) A une solution de 12/55 ml de diisopropyl-20 aminé dans 45 ml de THF/ on ajoute à 0°C 22/5 ml d'une solution 1/6M de n-butyl-lithium dans l'hexane et après 15 mn d'agitation, on refroidit à -75°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 2/92 g d'acide pentylthioacétique dans 9 ml de THF. On agite pendant 10 mn/ on laisse 25 revenir à température ambiante, on agite pendant 5 mn et on refroidit à nouveau à -75°C. A cette température/ on ajoute goutte à goutte une solution de 2/4 g de 1'aldéhyde obtenu en b) dans 9 ml de THF. On agite pendant 20 mn/ on coule dans une solution saturée de chlorure 30 d'ammonium et on extrait par l'hexane. On sèche les phases hexane et on concentre. On obtient 3/89 g d'acide (2R/S/3R/S/5R)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxy-2-pentylthiohexadécanoïque à l'état de mélange des quatre diastéréoisomères.

35 d) On agite pendant 2 h une solution de 3/89 g

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du produit obtenu en c)/ 3/18 g d1hexafluorophosphate de 2-(IH-benzotriazole-l-yl)-1/1/3/3-tétraméthyluronium

O

(HBTU)/ 2 g de tamis moléculaire 4 A et 3 ml de triéthylamine dans un mélange de 130 ml de chlorure de méthylène 5 et 6 ml de DMF. On filtre/ on concentre le filtrat/ on redissout le résidu dans un mélange eau/méthanol/ 3:7 et on extrait par l'hexane. On sèche la phase hexane et on concentre. On obtient 3/57 g de (3R/S/4R/S)-4-[(R)-

2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tridécyl]-3-pentylthio-2-10 oxétannone à l'état de mélange des quatre diastéréoiso-

mères.

e) A une solution de 4/59 g du produit obtenu en d) dans 200 ml d'acétonitrile/ on ajoute 15 ml d'acide fluorhydrique à 40% et on agite pendant 18 h. On ajoute 15 une solution de bicarbonate de sodium/ on extrait par l'hexane/ on sèche la phase hexane et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène contenant de 1 à 5% d'éther. On obtient 699/9 mg de 3R/4R (ou 3S/4S)-4-[(R)-2-hydroxy-20 tridécyl]-3-pentylthio-2-oxétannone fondant à 43°C et

691/2 mg de 3S/4S (ou 3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-

3-pentylthio-2-oxétannone fondant à 71°C/ qui sont les alcools de départ des exemples 5 et 6.

Exemple C

25 a) A 18 ml d'une solution M de bis-(triméthyl-

silyl)-amidure de lithium dans le THF/ on ajoute en atmosphère d'argon/ à -75°C/ 1/8 ml d'acétate d'éthyle/ on agite pendant 30 mn à la même température/ on ajoute 4/8 g de (R)-3-benzyloxytétradécanal dans 15 ml de THF 30 et on agite pendant \ h à -78°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 3/8 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 6 ml d'eau. On extrait la solution par l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques combinées par du bicarbonate de sodium à 10% et de l'eau/ on sèche, 35 on filtre et on concentre. On obtient le (3R/5R et 3S,5R)-

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5-benzyloxy-3-hydroxyhexadécanoate (1:1) d'éthyle.

b) A une solution de 4 ml de diisopropylamine dans 12/5 ml de THF/ on ajoute en atmosphère d'argon/

à 0°C/ 17 ml d'une solution 1/6M de n-butyl-lithium 5 dans le n-hexane. Après 15 mn d'agitation/ on ajoute goutte à goutte/ à -50°C/ 5 g du produit obtenu en a)

dans 2/5 ml de THF. Après 10 mn à -10°C/ on abaisse la température à -50°C/ on ajoute goutte à goutte une solution de 3/18 g de bromure de benzyle dans 3/1 ml d'hexa-10 méthylphosphorotriamide et on agite pendant 15 mn à -50°C. On retire ensuite le bain refroidissant et on agite à température ambiante pendant 3 h. On refroidt à 0°C/ on ajoute 50 ml de saumure saturée/ on extrait par l'éther tert-butylméthylique/ on sèche les extraits/ on filtre 15 et on évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange n-hexane/acétate d'éthyle/ 4:1 et on sèche le résidu. On obtient le (2R/3R/5R et 2S/3S/5R)-5-benzyloxy-2-benzyl-3-hydroxyhexadécanoate d'éthyle à l'état de mélange 1:1 des thréo-diastéréoiso-20 mères.

c) On chauffe au reflux pendant 50 mn une solution de 3/1 g du produit obtenu en b) et 26 ml de lessive de soude 2/5N dans 37/2 ml d'éthanol puis on neutralise

à température ambiante par'26 ml d'acide chlorhydrique 25 2/5N. On distille l'éthanol et on extrait le résidu par l'éther tert-butylméthylique et l'eau. On sèche les phases organiques combinées et on concentre. On agite une solution de 3 g du résidu dans 109 ml de chlorure de méthylène en atmosphère d'argon et on ajoute 2/59 g 30 d'HBTU et 2/74 g de tamis moléculaire. On ajoute ensuite 5/5 ml de DMF et 2/8 ml de triéthylamine/ on agite le mélange de réaction pendant 1 h, on filtre et on concentre. On reprend le résidu dans le n-hexane/ on extrait la solution par l'eau/ on sèche et on concentre sous vide. 35 La chromatographie sur gel de silice avec du chlorure

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de méthylène donne un premier trans-diastéréoisomère/ la (3S/4S ou 3R/4R)-3-benzyl-4-[(R)-2-benzyloxytridécyl]-2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/45 (chromatographie sur couche mince de gel de silice/ 5 à 40 pm/ par le chlorure 5 de méthylène) et un deuxième trans-diastéréoisomère/ la (3R/4R ou 3S/4S)-3-benzyl-4-[(R)-2-benzyloxytridécyl]~ 2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/50 (chromatographie sur couche mince de gel de silice/ 5-40 pm, par le chlorure dé méthylène).

10 d) On hydrogène une solution de 646 mg du deu xième trans-diastéréoisomère obtenu en c) dans 65 ml de THF en présence de 646 mg de palladium à 10% sur charbon/ pendant 1 h. On filtre le mélange de réaction et on concentre. On obtient un trans-diastéréoisomère/ la 15 (3R/4R)-3-benzyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ l'alcool de départ de l'exemple 7.

e) En opérant comme décrit ci-dessus sous d)/ on obtient à partir du premier trans-diastéréoisomère obtenu en c), le trans-diastéréoisomère : (3S/4S)-3-20 benzyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ l'alcool de départ de l'exemple 8.

Exemple D

A une solution de 3/0 ml de diisopropylamine dans 50 ml de THF/ on ajoute à 0°C 12/0 ml d'une solution 25 de n-butyl-lithium 1/6M dans l'hexane et/ après agitation/ on refroidit à -75°C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 1/26 g de Z-glycine dans 10 ml de THF. On laisse revenir à température ambiante et on refroidit à nouveau à -75°C. On ajoute alors goutte à goutte 0/70 g 30 de (R)-3-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tétradécanal dans 5 ml de THF à -75°C. On agite le mélange de réaction pendant 1 h à -75°C et \ h entre -40 et -50°C/ on laisse revenir à 5°C/ on refroidit à nouveau à -75°C et on coule dans une solution diluée de bisulfate de potassium puis 35 on extrait par l'éther. On sèche la phase éther, on

-18-

10

concentre et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol. On obtient 540 mg d'acide (2R/S,3R/S,5R)-2-[1-(benzyloxy)-formamido]-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxyhexadécanoïque à l'état de mélange des quatre diastéréoisornères.

A partir de ce produit et en opérant comme décrit dans l'exemple B)d)/ on obtient le 4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy ) -tridécyl ]-2-oxo-3-oxétanne-carbamate de benzyle à l'état de mélange 1:1 des deux bêta-lactones trans-diastéréoisomères/ SM : 476 (M+.-C4Hg.).

A partir de ce dernier mélange, et en opérant comme décrit dans l'exemple B)e), on obtient lé 4-[(R)-

2-hydroxytridécyl]-2-oxo-3-oxétanne-carbamate de (3S,4S ou 3R,4R)-benzyle, alcool de départ de l'exemple 15,

15 fondant à 122-124°C et le 4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxo-3-oxétanne-carbamate de (3R,4R ou 3S,4S)-benzyle fondant à 98-99°C.

Exemple E

En opérant comme décrit dans l'exemple B, à

20 partir de l'acide thiophénoxyacétique et du (R)—3—[(1,1— diméthyléthyl)-diméthylsiloxy]-tétradécanal, et en passant par ':

a) l'acide (2R/S,3R/S,5R)-5-(tert-butyldiméthyl-siloxy)-3-hydroxy-2-(phénylthio)-hexadécanoïque (mélange

25 des quatre diastéréoisornères) et b) la (3R/S,4R/S)-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthyl-siloxy)-tridécyl]-3-(phénylthio)-2-oxétannone (mélange des quatre diastéréoisornères), IR (cm ^) : 2927, 2855, 1833, 1254,

30 on obtient la (3S,4S)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-

3-(phénylthio)-2-oxétannone fondant à 79°C (après recristallisation dans l'éther) et la (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroxy-tridécyl]-3-(phénylthio)-2-oxétannone fondant à 47°C (après recristallisation dans l'éther), les alcools de

35 départ de l'exemple 16.

c

-19-

Exemple F

a) A une solution de 117 g de l'acide meldru-mique et 131 ml de pyridine dans 1/5 1 de chlorure de méthylène/ on ajoute goutte à goutte 270 ml de chlorure

5 de l'acide stéarique à une température maximale de 15°C. Après agitation/ on lave le mélange de réaction par l'acide chlorhydrique 4N/ on extrait la phase aqueuse en retour par le chlorure de méthylène/ on sèche les phases chlorure de méthylène et on concentre. On reprend 10 le résidu dans le méthanol et on agite au reflux. Après refroidissement/ on filtre les cristaux qui se sont séparés/ on redissout dans le chlorure de méthylène et on chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient 175 g de 3-oxoéicosanoate de 15 méthyle fondant à 52-54°C.

b) A une solution de 9/1 mg de diacétate de

[(R)—2/2'-bis-(diphénylphosphino)-6/6'-diméthyldiphényl]-ruthénium dans 20 ml de chlorure de méthylène/ on ajoute 1/84 mg de chlorure d'acétyle dans 1/84 ml de méthanol. 20 On hydrogène la solution obtenue avec 39/8 g du cétoester obtenu en a) et 170 ml de méthanol sous une pression d'hydrogène de 35 bar et à 60°C. Après addition de chlorure de méthylène/ on évapore à sec. La chromatographie sur gel de siliice avec de l'éther et la recristallisation 25 dans le n-hexane donnent 35/7 g de (R)-3-hydroxyéicosa-noate de méthyle fondant à 64-64/5°C.

c) En opérant comme décrit dans l'exemple B, à partir du produit obtenu en b), et en passant par l'intermédiaire :

30 du (R)-3-(tert-butyldiméthylsiloxy)-éicosanoate de méthyle/ IR (cm *) : 1745/ 1255/ 836/

du (R)-3-(tert-butyldiméthylsiloxy)-éicosanal/ IR (cm-1) : 1728/ 1463, 1255/ 1104/ 836/ 775,

de l'acide (2R/S,3R/S,5R)-5-(tert-butyldiméthyl-35 siloxy)-3-hydroxy-2-(méthylthio)-docosanoïque (mélange

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des quatre diastéréoisornères)/ SM : 533 (M+H)+/

de la 4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-nona-décyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ (mélange 1:1 de deux trans-diastéréoisomères) / IR (cm "*" ) : 1834/ 1463/ 1256/ 5 1106/ 836/ et de la 4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-nona-décyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ (mélange 1:1 de deux cis-diastéréoisomères) / IR (cm-"1') : 1834/ 1463/ 1256/ 1106/ 1066/ 836'/

10 on obtient les alcools de départ suivants pour l'exemple 17 :

la (3S/4R ou 3R/4S)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ fondant à 65°C (après recristallisation dans le chlorure de méthylène)/ 15 la (3R/4S ou 3S,4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-

3-(méthylthio)-2-oxétannone/ fondant à 67°C (après recristallisation dans le chlorure de méthylène)/

la (3R/4R ou 3S/4S)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ fondant à 71°C (après re-20 cristallisation dans l'éther)/

la (3S/4S ou 3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ fondant à 80°C (après recristallisation dans l'éther).

Exemple G

25 - En opérant comme décrit dans l'exemple B/ à

partir de l'acide (benzylthio)-acétique et du (R)-3-[(l/l diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy]-tétradécanal et en passant par :

1'acide (2R/S/3R/S/5R)-2-(benzylthio)-5-[(1/1-30 diméthyléthyl)diméthylsilyloxy]-3-hydroxyhexadécanoïque (mélange de quatre diastéréoisornères) et la'(3R/S/4R/S)-3-(benzylthio)-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)tridécyl]-2-oxétannone (mélange de quatre diastéréoisornères)/ SM : 506 (M+)

35 on obtient les alcools de départ suivants des exemples

-21-

19 et 20 :

la (3S/4S ou 3R/4R)-3-(benzylthio)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ fondant à 65°C (après recristallisation dans l'éther)/

5 la (3R/4R ou 3S/4S)-3-(benzylthio)-4-[(R)-2-

hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ SM : 374 (M+.B^O) et la (3R/4S et 3S/4R)-3-(benzylthio)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone (diast. 1:1)/ SM : 374

(m+.H2O).

10 Exemple H

a) On dissout 104 g des liqueurs-mères de la première cristallisation de l'exemple A h) dans l'eau et le chlorure de méthylène. On acidifie à pH 1 par HC1 concentré en refroidissant à la glace/ on sépare la phase

15 chlorure de méthylène/ on extrait la phase aqueuse par le chlorure de méthylène/ on lave la phase chlorure de méthylène à l'eau/ on sèche et on concentre. On obtient 86/7 g d'acide (2R/3R/5S)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydroxy-docosanoïque enrichi qu'on redissout dans 500 ml d'acé-20 tate d'éthyle ; on ajoute en refroidissant 20/6 g de

(R)-(+)-alpha-méthylbenzylamine. Après addition d'acétate d'éthyle/ on chauffe au reflux/ on filtre et on fait cristalliser. On recristallise dans l'acétate d'éthyle et l'acétate de méthyle. On obtient 70/0 g de sel de 25 phénéthylamine de l'acide (2R/3R/5S)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydroxydocosanoïque fondant à 88-91°C.

b) En opérant comme décrit dans l'exemple A i) j) k)/ à partir du sel ci-dessus et en passant par :

l'acide (2R/3R/5S)-5-benzyloxy-2-éthyl-3-hydro-30 xydocosanoïque fondant à 61/5-63°C/ et la (3R/4R)-4-[(S)-2-benzyloxynonadécyl]-3-éthyl-2-oxétannone fondant à 38-40°C/

on obtient la (3R/4R)-3-éthyl-4-[(S)-2-hydroxynonadécyl] -2-oxétannone fondant à 66-68°C. 35 c) A une solution de 14/2 g de ce produit et

R

-22-

8/65 g de triphénylphosphine dans 250 ml de THF/ on a-joute à +5°C 1/19 ml d'acide formique puis une solution de 5/12 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 20 ml de THF. On ajoute à nouveau 0/4 ml d'acide formique/ 2/9 g 5 de triphénylphosphine et 1/7 ml d'azodicarboxylate de diéthyle. On concentre le mélange de réaction et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle ; on obtient 13/1 g de formiate de (R)—1—[[(2R/3R)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-10 octadécyle.

On redissout ce produit dans 150 ml de méthanol et on ajoute à 15°C 0/114 g d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté. Après agitation/ on concentre le mélange de réaction/ on partage le résidu entre le chlorure de 15 méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la phase chlorure de méthylène/ on concentre et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9/5 g de (3R/4R)-3-éthyl-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-2-20 oxétannone fondant à 80-82°C qui est l'alcool de départ - de l'exemple 21.

Exemple I

a) A une solution de 42/5 ml de diisopropylamine dans 500 ml de THF/ on ajoute goutte à goutte/ à -20°C/ 25 187/5 ml d'une solution 1/6M de n-butyl-lithium dans l'hexane. Après agitation/ on ajoute la solution goutte à goutte à une température maximale de -65°C à une suspension de 39/9 g d'acétate de (S)-(-)-2-hydroxy-l/2, 2-triphényléthyle dans 600 ml de THF. On laisse revenir à 30 0°C/ on agite/ on refroidit à -70°C et on ajoute une solution de 51/2 g de (R)-3-[(tert-butyl)-diméthylsilyloxy]-éicosanal dans 400 ml de THF. Après agitation/ on ajoute goutte à goutte/ à -70°C/ 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium/ on laisse revenir à température 35 ambiante et on agite. On concentre/ on partage entre l'eau

1

-23-

et l'éther et on extrait à l'éther/ on lave la phase éther à l'eau/ on concentre/ on reprend dans 1 litre de chlorure de méthylène/ on sèche et on concentre. On obtient 91/9 g de [3R:3S(4:1)/5R]-5-(tert-butyldiméthyl-5 siloxy)-3-hydroxydocosanoate de (S)-2-hydroxy-l,2,2-triphénylhexyle/ IR (cm-1) : 3525/ 1719/ 1448, 1250/ 1159/ 838/ 697.

b) A une solution de 90/8 g de ce produit dans 1 litre de méthanol/ on ajoute 22/15 ml de méthylate de

10 sodium 5/4M dans le méthanol. Après agitation, on concentre la solution/ on partage entre l'éther et une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther. On sèche la phase éther/ on concentre et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate 15 d'éthyle. On obtient 42/7 g de (3R,5R)-5-(tert-butyl-

diméthylsiloxy)-3-hydroxydocosanoate de méthyle/ IR (cm 1) 3521/ 3468/ 1738/ 1254, 1168/ 1137/ 1105.

c) En opérant comme décrit dans les exemples B e) et C b) c), et en passant par l'intermédiaire du

20 (2R,3R,5R)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxy-2-méthyldocosanoate de méthyle, IR (cm : 3522, 1739, 1464/ 1254, 1066, et de la (3R,4R)-4-[(R)-2-(tert-butyl-diméthylsiloxy)-nonadécyl]-3-méthyl-2-oxétannone, IR (cm-1) : 1830, 1464, 1254, 1129, 1071, on convertit ce 25 dernier composé en la (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-méthyl-2-oxétannone fondant à 82,5-84°C (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane), l'alcool de départ de l'exemple 22.

Exemple J

30 a) A 1,1 g de (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxy-

tridécyl]-2-oxétannone, 1,6 g de triphénylphosphine,

O

0,825 g de salicylamide et 3 g de tamis moléculaire 4 A, on ajoute 20 ml de THF et on refroidit à 0°C. On ajoute 1,4 g d'azodicarboxylate de di-tert-butyle. On laisse 35 revenir à température ambiante et on agite, on concentre

-24-

le mélange de réaction# on partage le résidu entre le méthanol à 30% d'eau et l'hexane et on extrait par l'hexane. On sèche la phase hexane, on concentre et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 5 hexane/acétate d'éthyle/ 4:1. On obtient 0/727 g d'o-[ [( S )—1 — [[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-benzamide/ SM : 474 (M + H)+.

b) On dissout 972 mg de ce produit dans 12 ml de méthanol et on ajoute 0/2 g de carbonate de potassium. 10 Après agitation/ on concentre et on partage le résidu entre le méthanol à 30% d'eau et l'hexane puis on extrait par l'hexane. On sèche la phase hexane et on concentre. On obtient 854 mg de (2S/3S/5S)-5-(o-carbamoylphénoxy)-2-hexyl-3-hydroxyhexadécanoate de méthyle/ SM : 369 15 (M+.-(o-carbamoylphénoxy)-.

c) On dissout 850 mg de ce produit dans 12 ml d'un mélange méthanol/eau/ 98:2/ on ajoute 800 mg de rhodium à 5% sur alumine et on hydrogène à 100°C sous une pression d'hydrogène de 100 bar. On filtre, on

20 concentre et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 1:1. On obtient 213 mg de (2S/3S/5S)-5-[[(cis)-2-carbamoylcyclohexyl]-oxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadécanoate de méthyle (premier diastéréoisomère)/ SM : 367 [M+.-(H2NCOCgH10.+H2O)] ; 25 204 mg d'une fraction mélangée et 142 mg de (2S/3S,5S)-5-[[(cis)-2-carbamoylcyclohexyl]-oxy]-2-hexyl-3-hydroxy-hexadécanoate de méthyle (deuxième diastéréoisomère), SM : 367 [M+.-(H2NCOC6H10.+H2O)].

d) On dissout 210 mg du premier diastéréoisomère 30 obtenu ci-dessus dans 10 ml d'acétone et on ajoute 3 ml d'hydroxyde de, potassium N. Après agitation, on coule dans une solution de bisulfate de potassium et on extrait par l'éther. On sèche la phase éther et on évapore. On obtient 277 mg d'acide (2S/3S/5S)-5-[[(cis)-2-carbamoyl-35 cyclohexyl]-oxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadécanoïque (premier

-25-

diastéréoisomère)/ l'acide de départ de l'exemple 23 a).

e) En opérant comme décrit en d) ci-dessus, à partir du deuxième diastéréoisomère obtenu en c), on obtient l'acide (2S/3S/5S)-5-[[(cis)-2-carbamoylcyclohexyl]-5 oxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadécanoïque (deuxième diastéréoisomère)/ l'acide de départ de l'exemple 23 b).

Exemple K

a) En opérant comme décrit dans l'exemple H c)/ on obtient à partir de la (3S/4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-

10 hydroxytridécyl]-2-oxétannone et de l'acide formique/ en passant par 1'intermédiaire du formiate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle, IR (cm-1) : 1826/ 1725/ 1177/ 1122/ la (3S/4S)-3-hexyl-4-[(S)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone fondant à 63-64°C 15 (après recristallisation dans l'hexane).

b) On agite à 100°C en atmosphère d'argon 1/8 g de 1'hydroxy-bêta-lactone préparée ci-dessus, 1/3 g de p-toluène-sulfonate de pyridinium et 2 g de

O

tamis moléculaire 4 A dans 10 ml de 3/3-diméthoxypro-20 pionate de méthyle/ on filtre/ on concentre et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/chlorure de méthylène. On obtient ainsi :

1. 213 mg de (E)-3-[[(S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétarinyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-acrylate de

25 méthyle/ IR (cm-1) : 1827/ 1714/ 1643/ 1622/ 1192/ et

2. 826 mg de (R/S)-3-[[(S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-3-méthoxypro-pionate de méthyle (mélange d'épimères 1:1)/ IR (cm ^) : 1824/ 1743/ 1438/ 1117.

30 c) On met en suspension 235 mg du produit obtenu en b)2 dans 25 ml- de NaOH 0/02N et on dilue par l'acétone. Après 24 h d'agitation/ on acidifie par une solution de bisulfate de potassium à 5% et on extrait par l'éther. On sèche la phase éther/ on concentre et on chromatogra-35 phie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure

-26-

de méthylène/méthanol. On obtient 60 mg d'acide (2S/3S/ 5S)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[(R/S)-l-méthoxy-2-(méthoxycar-bonyl)-éthoxy]-hexadécanoïque/ sm : 337 (m+-(h2o+o-(ch3o)-ch2-cooch3).

5 d) On chauffe à l'autoclave à 50°C une solution de 58 mg de ce composé dans 4 ml d'ammoniac condensé. On laisse ensuite le gaz ammoniac se détendre/ on ajoute une solution de bisulfate de potassium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la phase chlorure 10 de méthylène et on concentre. On obtient 42/5 mg d'acide (2S/3S/5S)-5-[(R/S)-2-carbamoyl-l-méthoxyéthoxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadécanoïque/ l'acide de départ de l'exemple 24.

Exemple L

15 , On hydrogène une solution de 200 mg du produit de l'exemple K b)l dans 10 ml de THF sur 200 mg de palladium à 10% sur charbon. On filtre/ on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène à 1% d'éther. On obtient 20 99 mg de 3-[[(S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-propionate de méthyle/ SM : 285

ÎH+-(0UH23-"-

A une suspension de 544 mg de ce composé dans

49 ml d'hydroxyde de sodium 0/02N/ on ajoute de l'acéto-25 nitrile/ on acidifie la solution par une solution aqueuse de bisulfate de potassium/ on extrait par l'éther/ on sèche la phase éther et on concentre. La chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène à 2% d'éther puis du chlorure de méthylène à 5% de méthanol 30 donne 43/7 mg d'acide 3-[[(S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-propionique/ IR (cm ^) 1823/ 1715/ 1466/ 1105/ l'acide de départ de l'exemple 25.

Exemple M

En opérant comme décrit dans l'exemple C b) et 35 c)/ on convertit le (3R/5R)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-

-27-

3-hydroxydocosanoate de méthyle (de l'exemple 1 b))/ par réaction avec le bromure de propargyle, en le (2R/3R/5R)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxy-2-(2-propynyl)-docosanoate de méthyle# IR (cm "M : 3310, 2120, 1740, 5 1255/ on saponifie ce dernier en l'acide (2R/3R/5R)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxy-2-(2-propynyl)-docosanoïque/ IR (cm-1) : 3315/ 2120/ 1715/ 1255 et on convertit par cyclisation en la (3R/4R)-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy )nonadécyl ]-3-(2-propynyl)-2-oxétan-10 none/ IR (cm-1) : 3315/ 2130/ 1830/ 1255.

Après élimination du groupe protecteur comme décrit dans l'exemple B e)/ on obtient la (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-(2-propynyl)-2-oxétannone fondant à 62-63°C après recristallisation dans l'acétate 15 d'éthyle/ l'alcool de départ de l'exemple 60.

Exemple N

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de la (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxy-tridécyl]-2-oxétannone et du malonate de monobenzyle, 20 le (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécylmalonate de benzyle/ IR (cm ^ : 1824/ 1734/ 1149/ 1125.

A une solution de 430 mg de ce produit dans 15 ml de THF/ on ajoute 100 mg de palladium sur charbon et on 25 hydrogène. On filtre et on concentre le filtrat. On obtient 361 mg de malonate acide de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl ]-méthyl ]-dodécyle / IR (cm "*" ) : 1824/ 1745/ l'acide de départ de l'exemple 26.

Exemple O

30 On hydrogène une solution de 1/96 g de l'alcool obtenu dans l'exemple.M dans 50 ml d'acétate d'éthyle sur 0,25 g de palladium à 10% sur charbon, on filtre le mélange de réaction et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d1éthyle/hexane. 35 On obtient 1/44 g de (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-

-28-

3-propyl-2-oxétannone fondant à 84-85°C après recristallisation dans un mélange acétate d1éthyle/hexane,

l'alcool de départ de l'exemple 61.

Exemple P

5 a) A partir du (R)-3-(tert-butyldiméthylsiloxy)-

tétradécanal (de l'exemple B b), on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple C a), b) c), par l'intermédiaire du (3R et 3S,5R)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxyhexadécanoate d'éthyle (mélange d'épimères), 10 le (R et S)-2-[(lR et 1S,3R)-3-(tert-butyl diméthylsiloxy ) -1 -hydroxy té tradécyl ]-5-méthyl-4-hexénoate d'éthyle (mélange 1:1 de thréo-diastéréoisomères),

la (3R,4R et 3S,4S)-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy ) -tridécyl ]-3-(3-méthyl-2-butényl)-2-oxétannone 15 (mélange 1:1 de trans-diastéréoisomères).

b) A une solution de 1,87 g du produit obtenu en a) dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 6,2 ml d'acide fluorhydrique à 40%. Après agitation, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium, on extrait par 20 le chlorure de méthylène, on sèche la phase chlorure de méthylène et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène/n-hexane, 1:4,5:4,5. La chromatographie donne les alcools de départ des exemples 62 à 65 : 25 un premier trans-diastéréoisomère, la (3S,4S)-

4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-3-(3-méthyl-2-butényl)-2-oxétannone, valeur de Rf : 0,31 et un deuxième trans-diastéréoisomère, la (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-3-(3-méthyl-2-butényl)-2-oxé-30 tannone, valeur de Rf : 0,26 (chromatographie sur couche mince de gel de silice 5-40 pm par un mélange acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/n-hexane, 1:4,5:4,5).

Exemple Q

A partir du (3R,5R et 3S,5R)-5-benzyloxy-3-35 hydroxyhexadécanoate d'éthyle (1:1) (de l'exemple C a)),

Q

-29-

on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple C b) à e)/ par l'intermédiaire du (2R/3R/5R et 2S/3S/5R)-5-benzy1-2-(5-chloropentyl)-3-hydroxyhexadécanoate d'éthyle (diastéréoisornères thréo)/

5 ' un premier trans-diastéréoisomère/ la (3S,4S ou

3R/4R)-4-[(R)-2-(benzyloxy)-tridécyl]-3-(5-chloropentyl)-2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/47/

et un deuxième trans-diastéréoisomère/ la (3R/4R ou 3S/4S)-4-[(R)-2-(benzyloxy)-tridécyl]-3-(5-chloropen-10 tyl)-2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/28 (chromatographie sur couche mince de gel de silice 5-40 jim avec du chlorure de méthyle)/ les alcools de départ des exemples 66-69 : la (3R/4R ou 3S/4S)-3-(5-chloropentyl)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone, et 15 la (3S/4S ou 3R/4R)-3-(5-chloropentyl)-4-[(R)-

2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone.

Exemple R

A partir du (R)-3-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tétradécanal (de l'exemple B b))/ on obtient comme décrit 20 dans l'exemple C b) et c), en passant par l'intermédiaire du (R et S/E)-2-[(lR et 1S/3R)-3-(tert-butyldiméthylsi-loxy)-tétradécyl]-4-hexénoate d'éthyle (mélange 1:1 des thréo-diastéréoisomères) et de la (3R/4R et 3S/4S)-3-[(E)-2-butényl]-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-25 tridécyl]-2-oxétannone (mélange 1:1 des trans-diastéréo-isomères)/ les alcools de départ des exemples 70 à 73 :

un premier trans-diastéréoisomère/ la (3S,4S ou 3R/4R)-3-[(E)-2-butényl]-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/475/ et 30 un deuxième trans-diastéréoisomère/ la (3R/4R

ou 3S/4S)-3-[(E)-2-butényl]-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/44 (chromatographie sur couche mince de^el de silice avec un mélange acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/n-hexane/ 1:2:2).

35

C

-30-

Exemple S

A partir du (3R/5R et 3S,5R)-5-benzyloxy-3-hydroxyhexadécanoate d'éthyle (1:1) (de l'exemple C a)), on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple C b) 5 et c)/ par l'intermédiaire du (2R/3R et 2S,3S/5R)-5-(benzyloxy)-3-hydroxy-2-(2/3/4,5/6-pentafluorobenzyl)-hexadécanoate d'éthyle (diastéréoisomère thréo) et de la (3R/4R et 3S / 4S )-4,-[( R )-2-( benzyloxy )-tridécyl ]-3-(2/3/4/5/6-pentafluorobenzyl)-2-oxétannone (trans-10 diastéréoisornères) les alcools de départ des exemples 74 à 77 :

un premier trans-diastéréoisomère/ la (3S/4S ou 3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-3-(2,3/4,5/6-penta-fluorobenzyl)-2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/43/ et 15 un deuxième trans-diastéréoisomère/ la (3R/4R

ou 3S/4S)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-3-(2/3/4/5/6-penta-fluorobenzyl)-2-oxétannone/ valeur de Rf : 0/39 (chromatographie sur couche mince de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/n-hexane/ 20 1:4/5:4/5).

Exemple T

a) A une solution de 0/5 ml de diisopropylamine dans 15 ml de THF/ on ajoute à 0°C 2/0 ml d'une solution de n-butyl-lithium/ 1/6M dans l'hexane et après agitation/ 25 on refroidit à -75°C. On ajoute ensuite à la solution

765.mg d'ester méthylique de la N-benzyl-N-phénylglycine dans 3 ml de THF. Après agitation/ on ajoute goutte à

f goutte une solution de 700 mg de (R)-3-(tert-butyldimé-thylsiloxy)-tétradécanal (de l'exemple B b)) dans 5 ml 30 de THF. Après agitation à -75°C, on coule dans une solution aqueuse de bisulfate de potassium et on extrait par l'éther. On sèche la phase éther/ on concentre/ on partage entre l'hexane et le méthanol à 30% d'eau/ on sèche la phase hexane/ on concentre et on chromatographie le 35 résidu sur gel de silice avec un mélange pentane/éther/

-31-

5:1. On obtient 96/3 mg de (5R)-2-(N-benzylanilino)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxyhexadécanoate de méthyle/ diastéréoisomère A, SM : 540 (M+.-C^Hg.) et 142/8 mg de (5R)-2-(N-benzylanilino)-5-(tert-butyldimé-5 thylsiloxy)-3-hydroxyhexadécanoate de méthyle/ diastéréoisomère B, SM : 540 (M+.-C4H9.) et 313/4 mg d'un mélange de ces deux diastéréoisornères.

b) On met en suspension 134 mg du diastéréoisomère B dans 3 ml de NaOH 0/1'N et on ajoute de l'acétoni-

10 trile en quantité suffisante pour obtenir une solution limpide. Après agitation/ on coule dans une solution aqueuse de bisulfate de potassium/ on extrait à l'éther/ on sèche la phase éther et on concentre. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange chlorure de

15 méthylène/méthanol/ 9:1/ on obtient 108 mg d'acide (5R)-

2-(N-benzylanilino)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxy-hexadécanoïque/ diastéréoisomère B, SM : 526 (M+.C4Hg).

c) En opérant de la même manière à partir du diastéréoisomère A obtenu en a)/ on obtient l'acide (5R)-

20 2-(N-benzylanilino)-5-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3-hydroxyhexadécanoïque/ diastéréoisomère A, SM : 526 (M .C^Hg.).

d) On agite 1/1 g du diastéréoisomère B obtenu en b)/ 1/1 g d'HBTU/ 0/5 g de triéthylamine et 2 g de

O

25 tamis moléculaire 4 A dans 50 ml d'acétonitrile. Après filtration et concentration/ on chromatographie le produit sur gel de silice avec du chlorure de méthylène.

On obtient 1/04 g de 3-(N-benzylanilino)-4-[(R)— 2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tridécyl]-2-oxétannone,

30 diastéréoisomère B/ SM : 566 (M+H)+.

e) En opérant de manière identique à partir du diastéréoisomère A obtenu en c), on obtient la 3-(N-benzyl-anilino)-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tridécyl]-2-oxétannone/ diastéréoisomère A, SM : 566 (M+H)+.

35 f) On hydrogène 1/0 g du diastéréoisomère B

-32-

obtenu en d) sur 0/8 g de palladium à 10% sur charbon dans 30 ml de THF. On filtre et on concentre. On obtient 834 mg de 3-anilino-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tridécyl]-2-oxétannone/ diastéréoisomère B/ SM : 475 5 (M+.).

g) En opérant de la même manière à partir du diastéréoisomère A obtenu en e)/ on obtient la 3-anilino-4-[(R)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-tridécyl]-2-oxétannone/ diastéréoisomère A/ SM : 475 (M+.).

10 h) Les produits obtenus en f) et g) ont été

convertis comme décrit dans l'exemple B e) respectivement en la 3-anilino-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ diastéréoisomère B fondant à 104°C/ et la 3-anilino-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxé-15 tannone/ diastéréoisomère A fondant à 60-62°C/ les alcools de départ de l'exemple 79.

Les acides de formule Qa-OH sont connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour les acides connus/ par exemple par saponi-20 fication d'un ester alkylique inférieur correspondant dans un solvant tel que l'acétone ou le méthanol à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium dans un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol. Ainsi/ l'acide de départ des exemples 2 d) et 2 e) ci-25 après peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 3/8 g de 2-propylmalonamate d'éthyle dans 30 ml d'acétone/ on ajoute 22 ml de KOH N dans l'éthanol et on agite pendant 4 h/ on concentre/ on reprend dans une solution de bicarbonate de sodium et on 30 extrait par l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 par l'acide chlorhydrique à 0°C et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle avec une saumure/ on sèche/ on concentre et on recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/ 35 éther. On obtient 1/96 g de monoamide de l'acide 2-propyl-

-33-

malonique fondant à 137°C.

On prépare de manière analogue à partir du 2-phénéthylmalonamate d'éthyle/ l'acide 2-phénéthylmalo-namique fondant à 141/5°C/ l'acide de départ des exemples 5 58 et 59.

On peut préparer le monoamide de l'acide (+) et (~)-2-isopropylmalonique (amide de départ de l'exemple 11) comme décrit ci-après :

On dissout 5/5 g de monoamide de l'acide rac-2-10 isopropylmalonique et 12/0 g de quinidine dans 100 ml d'eau bouillante/ on ensemence par quelques cristaux du sel de quinidine du monoamide de l'acide (S)—(+)—2— isopropylmalonique puis on cristallise. On essore les cristaux/ on lave à l'eau et à l'éther et on sèche ; 15 on obtient 8/3 g du sel de quinidine du monoamide de l'acide (S)-(+)-2-isopropylmalonique. On dissout ce sel dans l'acide chlorhydrique à 10% et on abandonne au repos à 5°C ; on essore les cristaux qui se sont formés# on lave à l'eau/ on sèche et on recristallise à nouveau 20 dans l'eau additionnée de quelques gouttes d'acide chlorhydrique N. On obtient ainsi 720 mg de monoamide de l'acide (S)-(+)-2-isopropylmalonique fondant à 174°C = +45#6° (éthanol/ c = 1).

On acidifie les liqueurs-mères obtenues à la 25 cristallisation du sel de quinidine par l'acide chlorhydrique à. 10% et on abandonne au repos à 5°C ; on essore les cristaux qui se sont formés/ on lave à l'eau# on sèche et on recristallise dans l'eau additionnée de quelques gouttes d'acide chlorhydrique N. On obtient

30 ainsi 850 mg de monoamide (R)-(-)-2-isopropylmalonique

70

fondant à 176°C, W^gg = -45,6° (éthanol# c = 1).

L'acide de départ de l'exemple 42 peut être préparé de la manière suivante :

a) A une solution de 13/6 g du chlorure du ma-35 lonate de monométhyle dans 100 ml de chlorure de méthy-

1

-34-

lène/ on ajoute goutte à goutte 20/6 g de thiomorpholine. Après agitation/ on dilue par 200 ml de chlorure de méthylène/ on lave à l'eau à l'ampoule à décanter/ on sèche/ on filtre et on évapore. On purifie le résidu par 5 chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/acétone/ 1:1. On obtient 17/6 g de tétrahydro-bêta-oxo-4H-l/4-thiazine-4-propionate de méthyle.

b) A une solution de 17/3 g de l'ester obtenu 10 en a) dans 170 ml d'acétone/ on ajoute goutte à goutte 85 ml de lessive de potasse N. Après agitation et fil-tration/ on évapore/ on triture le résidu dans 200 ml d'acétone puis on filtre. On lave le gâteau de filtration avec de l'acétone et on sèche. On chromatographie une 15 solution aqueuse du sel de potassium ainsi obtenu sur une colonne d'échangeur de cations avec de l'eau. On concentre l'éluat à sec, on empâte le résidu avec de l'éther et on filtre. On obtient 13 g d'acide tétrahydro-bêta-oxo-3H-l/4-thiazine-4-propionique fondant à 119-120°C. 20 L'acide de départ de l'exemple 44 est préparé

de la manière suivante :

a) A une solution de 5/6 g de 1-carbamoylcyclo-pentane-carboxylate de méthyle dans 66 ml d'acétone/ on ajoute 33 ml de lessive de potasse N. Après agitation/

25 on ajoute 250 ml d'acétone/ on filtre le sel de potassium qui a précipité/ on lave à l'acétone et on sèche.

b) On acidifie à pH 1 par 4 ml d'acide chlorhydrique concentré à 0°C une solution de 5,79 g du sel de potassium obtenu ci-dessus dans 35 ml d'eau. On filtre

30 le précipité/ on lave à l'eau puis à l'éther éthylique.

Après séchage/ on obtient 3/5 g d'acide 1-carbamoylcyclo-pentane-carboxylique.

L'acide de départ de l'exemple 46 peut être préparé de la manière suivante :

35 à 26 ml d'ammoniaque à 25%/ on ajoute goutte à

-35-

goutte/ à -10°C/ une solution de 10/4 g de méthoxymalo-nate de monométhyle dans 70 ml de chlorure de méthylène. Après agitation/ on évapore le mélange/ on redissout le résidu dans l'eau et on chromatographie sur un échangeur 5 de cations avec de l'eau. On concentre l'éluat/ on empâte le résidu avec de l'éther éthylique et on filtre. On lave le précipité à l'éther et on sèche. On obtient 8/9 g d'acide méthoxymalonamique fondant à 128-130°C.

L'acide de départ de l'exemple 49 peut être 10 préparé de la manière suivante :

à une solution de 1/79 g d'acide carbamoylméthyl-thioacétique dans 42 ml d'eau/ on ajoute 3/71 g de mono-peroxyphtalate de magnésium hexahydraté. Après agitation/ on filtre/ on concentre le filtrat et on acidifie par 15 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre et on soumet le filtrat à percolation sur un échangeur de cations/ on élue à l'eau et on évapore l'éluat à sec. On redisperse le résidu dans l'acétone et on filtre. On lave à l'acétone et on sèche. On obtient 1/65 g d'acide 20 rac-[(carbamoylméthyl)-sulfinyl]-acétique fondant à 137-138 °C.

Les esters alkyliques inférieurs correspondant aux acides de formule III sont connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour 25 les esters connus/ par exemple comme décrit ci-après au départ du monoester de formule H-(X)n-COOR"/ dans laquelle R" représente un groupe alkyle inférieur/ en passant par l'intermédiaire du monoester d'acide dicarboxylique de formule HOCO-(X)n-COOR". Ainsi par exemple/ l'acide de 30 départ de l'exemple 2f) est préparé de la manière suivante :

a) à 11 ml de diisopropylamine et 5 g de tamis moléculaire 4 A dans 75 ml de THF/ on ajoute goutte à goutte/ à -15°C/ 48 ml d'une solution 1/6M de n-butyl-35 lithium dans l'hexane. 15 mn plus tard/ on refroidit à

C

-36-

-78°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 9,5 g de 1/3-dioxolanne-2~carboxylate d'éthyle dans 50 ml de THF. Après 20 mn d'agitation/ on injecte du C02 à une température inférieure à -70°C. Après la saturation, on 5 agite pendant 20 mn à -75°C puis on laisse revenir à

température ambiante. Après volatilisation du C02 gazeux, on concentre le mélange de réaction/ on ajoute au résidu une solution saturée de bicarbonate et d'acétate d'éthyle, on rejette la phase acétate d'éthyle, on acidifie la 10 phase aqueuse à pH 2 par le bisulfate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase acétate d'éthyle et on la concentre.

b) A une solution de 1,08 g du produit obtenu en a)/ 1/1 ml de triéthylamine et 3 g de tamis molécu-

O

15 laire 4 A dans 30 ml de THF/ on ajoute goutte à goutte, à 0°C/ 0/93 ml de chloroformiate d'isobutyle dans 5 ml de THF. Après 40 mn d'agitation/ on injecte du gaz ammoniac pendant 10 mn puis on agite le mélange de réaction pendant la nuit. On filtre/ on concentre le filtrat et 20 on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ 95:5. On obtient ainsi 420 mg de 2-carbamoyl-l/3-dioxolanne-2-carboxylate d'éthyle fondant à 99-100°C.

c) A une solution de 190 mg du produit obtenu 25 en b) dans 10 ml de méthanol/ on ajoute 1 ml de KOH 2N

dans le méthanol et on agite pendant 90 mn à température ambiante. On ajoute une solution de 280 mg de bisulfate de potassium dans 1 ml d'eau/ on essore/ et on évapore le filtrat. On obtient l'acide 2-carbamoyl-l/3-dioxolanne-30 2-carboxylique.

On obtient de manière analogue l'acide 2-c'arba-moyl-m-dioxanne-2-carboxylique (produit de départ de l'exemple 3m)) à partir du m-dioxanne-2-carboxylate d'éthyle.

35 Les acides de formule III dans laquelle X

C

-37-

représente un groupe =CHN(R/R°) peuvent être préparés à partir des monoesters d'acides dicarboxyliques correspondants de formule HOCO-X-COOR" en passant par l'intermédiaire d'un succinimide correspondant et d'un amido-5 ester correspondant de formule E^NCO-X-COOR", par exemple comme décrit ci-après pour l'acide de départ de l'exemple 9 :

a) A 54 ml de THF/ on ajoute à 0°C/ 4/54 g de bicyclohexylcarbodiimide/ 4/16 g d'acétaminomalonate de

10 monoéthyle et 2/53 g de N-hydroxysuccinimide. Après 1 h d'agitation/ on laisse revenir à température ambiante et on agite pendant la nuit. On refroidit à 0°C et on filtre. On ajoute au filtrat 20 ml d'ammoniaque à 25%/ on abandonne au repos à température ambiante pendant le 15 jour et à 4°C pendant une nuit. On évapore ensuite la solution et on ajoute du bicarbonate de sodium à la solution aqueuse résiduelle. On sépare la phase aqueuse/ on lave la phase organique avec une saumure saturée,

on la sèche et on la concentre. On filtre le résidu 20 dans l'hexane contenant de l'acétate d'éthyle. On lave les cristaux qui se sont formés à l'éther et on sèche. On obtient 1/2 g d'ester éthylique de la (D/L)-N-acétyl-2-carbamoylglycine fondant à 126-128°C.

b) A une suspension de 1/09 g de l'amidoester 25 obtenu en a) dans 7 ml d'acétone/ on ajoute goutte à

goutte une solution de 5/8 ml de lessive de potasse N. Après 3 h d'agitation/ on concentre et on redissout le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait la solution par l'acétate d'éthyle/ on acidifie 30 la phase aqueuse à pH 3 par l'acide chlorhydrique en refroidissant puis on soumet à percolation sur un échangeur d'ions. On concentre l'éluat à sec et on empâte le résidu avec de l'acétone. On obtient 500 mg de (D/L)-N-acétyl-2-carbamoylglycine fondant à 120°C (déc.). 35 Les acides de départ de formule III dans laquelle

-38-

3 4

au moins un des symboles R et R a une signification autre que l'hydrogène peuvent être préparés par réaction de l'ester d'acide correspondant de formule H0C(0)-(X)n~ C(0)0-R" avec une aminé HN(R3,R4).

5 Ainsi par exemple/ l'acide de départ de l'ex emple lOd) peut être préparé de la manière suivante :

après 18 h d'agitation/ on concentre une solution de 3 g de malonate de monométhyle dans 15 ml de diméthyl-amine aqueuse à 40%/ on filtre sur un échangeur de ca-10 tions fortement1 acide/ on concentre à sec et on fait cristalliser dans le chloroforme. La concentration des liqueurs-mères et la cristallisation dans l'éther donnent 1/3 g d'acide diméthylcarbamoylacétique fondant à 72-76°C.

Les oxétannones de formule I ont des propriétés 15 pharmacologiques précieuses. En particulier/ elles inhibent la lipase du pancréas et peuvent donc être utilisées pour la prévention ou le traitement de l'obésité/ de 1'hyperlipémie/ de l'athérosclérose et de l'artériosclérose.

20 L'inhibition de la lipase pancréatique par les oxétannones de formule I peut être mise en évidence expérimentalement/ par dosage par titrimétrie de l'acide oléique libéré à la scission de la trioléine par la lipase pancréatique du porc. A une émulsion contenant 25 ImM de taurodésoxycholate/ 9 mM de taurocholate/ 0/1 mM de cholestérol/ 1 mM de lécithine d'oeuf/ 15 mg/ml de SAB/ 2 mM de tris-HCl/ 100 mM de chlorure de sodium, 1 mM de chlorure de calcium et le substrat : la trioléine, on ajoute le composé de formule I en solution dans 30 l'éthanol ou le diméthylsulfoxyde (10% du volume de 1'émulsion) et on déclenche la réaction par addition de 1 à 3 (ig de lipase pancréatique de porc. Pendant la réaction/ on maintient le pH à 8 par addition de lessive de soude. A partir de la quantité de lessive de soude 35 consommée en 10 mn/ on calcule la CI^q. La est la c

-39-

concentration à laquelle il y a inhibition semi-maximale de l'activité de la lipase. On trouvera dans le tableau ci-après les valeurs de CI^Q en (ag/ml trouvées pour des composés de formule I.

Exemple la,lia lb,llb

2b,12b

2d

2e

2f

2gl,13a

2g 2

CI50

0,032

0,025

0,063

0,12

0,051

0,47

0,052

0,013

10

Exemple

3c

3d

3e

3f

3g

3h

3i

3j

CI50

0,39

0,90

1,41

0,083

0,294

2,1

0,42

0,16

15

Exemple

3k

31

4a

6b,14c

7b

10a

10b

10c

CI50

0,12

0,78

0,16

0,056

0,079

0,083

0,042

0,1

20

Exemple lOd

10e lOf

37

43

45

51

78c

78d

CI50

0,47

0,027

0,32

0,034

0,12

0,047

0,36

0,28

0,051

25

La toxicité aiguë (après administration orale unique à des souris) est de plus de 5000 mg/kg pour les produits des exemples 3d/ 3h/ 3i/ 31)/ 4a) et 10a), b), e) et f).

30 Les oxétannones de formule I peuvent être utili sées en tant que médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés 35 revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure ou i

-40-

molle/ de solutions/ d'émulsions ou de suspensions.

Pour la préparation des compositions pharmaceutiques/ on peut combiner les produits selon l'invention avec des véhicules minéraux ou organiques inertes du 5 point de vue pharmaceutique. Parmi ces véhicules/ on peut utiliser par exemple pour les comprimés/ les comprimés revêtus/ les dragées et les capsules de gélatine dure/ le lactose/ l'amidon de maïs ou ses dérivés/ le talc/ l'acide stéarique et ses sels. Les véhicules qui convien-10 Sent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales/ des cires/ des matières grasses/ des polyols semi-solides et liquides ; toutefois/ selon l'état physique de la substance active/ on peut éviter tout véhicule dans les capsules de gélatine molle. Pour 15 préparer les solutions et les sirops/ on peut utiliser par exemple en tant que véhicules l'eau/ des polyols/ du saccharose/ du sucre inverti et du glucose.

Les compositions pharmaceutiques peuvent encore contenir des conservateurs/ des agents solubilisants/ 20 des stabilisants/ des agents mouillants/ des agents

émulsionnants/- des agents édulcorants/ des colorants/ des agents aromatisants/ des sels servant à modifier la pression osmot'ique/ des tampons/ des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir 25 d'autres substances possédant une activité thérapeutique.

Comme on l'a déjà signalé/ les médicaments contenant une oxétannone de formule I constituent également un objet de l'invention ; il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments/ procédé qui 30 se caractérise en ce que l'on met une oxétannone de formule I et le cas échéant une ou plusieurs autres substances possédant une activité thérapeutique sous une forme d'administration galénique. Comme on l'a déjà signalé/ les composés de formule I peuvent être utilisés 35 pour le traitement ou la prévention de maladies/ et

-41-

en particulier pour le traitement ou la prévention de l'obésité/ de 1'hyperlipémie/ de l'athérosclérose et de l'artériosclérose. Le dosage peut varier dans des limites étèndues et dépend naturellement dans chaque cas des 5 circonstances particulières. En général/ et en administration orale/ une posologie quotidienne d'environ 0/1 à 100 mg/kg de poids corporel devrait convenir.

Les oxétannones de formule I peuvent également être ajoutées à des produits alimentaires industriels/ 10 en particulier des matières grasses/ des huiles/ le beurre/ les margarines/ le chocolat et autres articles confectionnés. Ces produits alimentaires industriels/ qui peuvent contenir d'environ 0/1 à 5% en poids d'une oxétannone de formule 1/ constituent également/ avec 15 leur préparation/ des objets de l'invention.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.

i

Exemple 1

20 A une solution de 574 mg de (3S/4S)-3-éthyl-4-

[(R)-2-hydroxynonadécyl]-2-oxétannone/ 525 mg de triphé^ nylphosphine/ 290 mg de monoamide 2-isopropylmalonique

O

et 2 g de tamis moléculaire 4 A dans 10 ml de THF/ on ajoute à 0°C/ sous agitation/ 0/4 ml d'azodicarboxylate 25 de diisopropyle. Après 30 mn d'agitation à 0° et 1 h à température ambiante/ on filtre le mélange de réaction/ on lave le tamis moléculaire à l'éther et on évapore le solvant. On redissout le résidu dans l'hexane et on extrait par un mélange méthanol/eau/ 7:30. On dilue la 30 phase hexane par l'éther/ on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/éther, 9:1. On obtient :

a) 239 mg de (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-éthyl]-octadécyle 35 fondant à 115°/ et

-42-

b) 266 mg de (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-oxétannyl]-éthyl]-octadécyle fondant à 118°.

Exemple 2

5 En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ à

partir de la (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]~

2-oxétannone et du monoamide 2-isopropylmalonique/ on obtient :

a) le (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-10 [[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 136°/ et b) le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)—1— [[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 82° ;

15 c) à partir de la (3S/4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-

hydroxytridécyl]-2-oxétannone et du monoacide isopropyli-dène-malonique/ le 2-carbamoyl-3-méthylcrotonate de (S)-

1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 108-111° ;

20 d) à partir de la (3S/4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-

hydroxytridécyl]-2-oxétannone et du monoamide 2-propyl-malonique/ le (RS)-2-carbamoylvalérate de (S)—1—[[(2S/3S)—

3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 92-94° ;

25 e) à partir de la (3S/4S)-3-éthyl-4-[(R)-2-

hydroxynonadécyl]-2-oxétannone et du monoamide 2-propyl-. malonique/ le (RS)-2-carbamoylvalérate de (S)-1-[[(2S/3S ) -3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 78-80° ;

30 f) à partir de la (3S/4S)-éthyl-4-[(R)-2-hydroxy-

nonadécyl]-2-oxétannone' et de l'acide 2-carbamoyl-l/3-dioxolanne-2-carboxylique/ le 2-carbamoyl-l/3-dioxolanne-

2-carboxylate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétan-nyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 95° ;

35 g) à partir de la (3S/4S)-3-éthyl-4-[(R/10Z/13Z)-

1

-43-

2-hydroxy-10/13-nonadécadiényl]-2-oxétannone et du monoamide 2-isopropylmalonique/

1. le (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (tout Z/S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9,12-

5 octadécadiényle fondant à 87-88° après recristallisation dans l'éther/ et

2. le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (tout Z/S)-1-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9 #12-octadécadiényle/ IR : 3393/ 1840/ 1716/ 1647/ 1185 cm"1.

10 Exemple 3

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ on obtient les esteramides suivants en faisant réagir la (3S/4S)-

3-hexyl-4-[(R)-2-hydrôxytridécyl]-2-oxétannone avec les amides indiqués dans chaque cas :

15 a) avec l'acide 4-carbamoylbutyrique/ le 4-car-

bamoylbutyrate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétan-nyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 67-68° ;

b) avec l'acide 3-carbamoylpropionique/ le 3-carbamoylpropionate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-

20 oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 50/5-51° ;

c) avec l'acide 2-carbamoylacétique/ le 2-carba-moylacétate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 86/5-87° ;

d) avec le monoamide oxalique/ l'oxamate de (S)-

25 l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 77-78° ;

e) avec l'acide méthylcarbamoylacétique/ le N-méthylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxé-tannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 63-67° ;

30 f) avec l'acide rac-2-carbamoyl-4-méthylvalérique/

le (RS)-2-carbamoyl-4-méthylvalérate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 102-104° ;

g) avec l'acide 1-carbamoylcyclohexane-carboxy-

35 lique7 le 1-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)-l-

1

-44-

[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 50-52° ;

h) avec l'acide 2, 2-diméthylmalonamique/ le 2,2-

diméthylmalonamate de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-

90

5 oxëtannyl]-méthyl]-dodécyle/ [OC] D = -23/8° (CHCl^/ c = 0/9%) ;

i) avec l'acide rac-2-méthylmalonamique/ le (RS)-2-méthylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à

10 107-108° ;

j) avec l'acide rac-2-éthylmalonamique/ le (RS)-2-éthylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 87-90° ;

15 k) avec l'acide rac-2-butylmalonamique/ le (RS)-

2-butylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 96-98° ;

1) avec l'acide 2,2-diéthylmalonamique/ le 2,2-20 diéthylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2--Oxétannyl] -méthyl] -dodécyle/ [CC]20 = -21/1° (CHCl^/ c = 1%) ;

m) avec l'acide 2-carbamoyl-m-dioxanne-2-carbo-xylique/ le 2-carbamoyl-m-dioxanne-2-carboxylate de (s)-25 l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 51°.

Exemple 4

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de la (3S/4S)-3-éthyl-4-[(R)-2-hydroxy-30 nonadécyl]-2-oxetannone et a) à partir de l'acide 1-carbamoylcyclohexane-carboxylique/ le 1-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 78-79°/ et 35 b) à partir de l'acide 2-carbamoyl-m-dioxanne-

i?

-45-

2-carboxylique/ le 2-carbamoyl-m-dioxanne-2-carboxylate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]~ octadécyle fondant à 79°.

Exemple 5

5 En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ on obtient à partir de la (3R/4R ou 3S/4S)-4-[(R)-2-hydroxy-tridécyl]-3-pentylthio-2-oxétannone et du 2-isopropylma-lonamide a) le (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-

10 [(2R/3R ou 2S/3S)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ SM : 354 [M+.-(2-isopropylmalonamide)] ;

IR (cm"1) : 3397/ 2924/ 1829/ 1731/ 1657/ 1120 et b) le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (s)-l-[[(2R/3R ou 2S/3S)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-

15 dodécyle fondant à 77-78° après recristallisation dans l'éther éthylique.

Exemple 6

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ on obtient à partir de la (3S/4S ou 3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxy-

20 tridécyl]-3-pentylthio-2-oxétanpone et du 2-isopropyl-malonamide/

a) le (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 133° après recristallisation dans

25 l'acétate d'éthyle/ et b) le [S:R ou R:S(2 :1)]-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétan-

- nyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 102-104° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

30 Exemple 7

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ on obtient à partir de la (3R/4R ou 3S/4S)-3-benzyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone et du monoamide 2-iso-propylmalonique/ un mélange d'épimères qu'on sépare par

35 chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate

T

-46-

d'éthyle/hexane/chlorure de méthylène/ 1:2:2/ en a) le '(R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2R/3R)-3-benzyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 85-87° après recristallisation dans le chlorure

5 de méthylène/ et b) le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2R/3R)-3-benzyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 108-110° après recristallisation dans le chlorure de méthylène.

10 Exemple 8

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ on obtient à partir de la (3S/4S ou 3R/4R)-3-benzyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone et du monoamide 2-iso-propylmalonique/ un mélange d'épimères qu'on sépare par 15 chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/hexane/chlorure de méthylène/ 1:2:2 en a) le (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-benzyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 107-108° après recristallisation dans le chlo-

20 rure de méthylène/ et b) le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)—1— [[(2S/3S)-3-benzyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 148-149° après recristallisation dans le chlorure de méthylène.

25 Exemple 9

A une suspension refroidie à -10° de 1/06 g de (3S/4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ 480 mg de (D/L)-N-acétyl-2-carbamoylglycine/ 1/1 g de

O

triphénylphosphine et 1/2 g de tamis moléculaire 4 A 30 dans 12 ml de THF/ on ajoute 1/03 g d'azodicarboxylate de di-tert-butyle. Après agitation pendant 1 h à 0° et pendant la nuit à température ambiante/ on termine comme décrit dans l'exemple 1. On obtient :

a) 190 mg de (R ou S)-2-acétamidomalonamate de 35 (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodé-

-47-

cyle fondant à 125-126°/ et b) 100 mg de (RS)-2-acétamidomalonamate de (S)-

1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle

0 s

(épimères 1:1) fondant à 110-116°/ [<£]D = -8° (c = 0/5/ 5 CHC13).

Exemple 10

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ avec les amides indiquées dans chaque cas/ on obtient les ester-amides suivants' :

10 a) à partir du monoamide oxalique/ l'oxamate de

(S)-1-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 99-100°/

b) à partir de l'acide 2-carbamoylacétique/ le malonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-

15 méthyl]-octadécyle fondant à 90/5-91/5°/

c) à partir de l'acide méthylcarbamoylacétique/ le N-méthylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-

2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 84-85°/

d) à partir de l'acide diméthylcarbamoylacétique/ 20 le N/N-diméthylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-

oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 66-67°/

e) à partir de l'acide rac-2-méthylmalonamique/ le (RS)-2-éthylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle (épimères 1:1)

25 fondant à 91/5-92°/

f) à partir de l'acide 3-carbamoylpropionique/ le succinate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétan-nyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 74/5-75/7°.

Exemple 11

30 En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ mais avec respectivement le monoamide (S)-(+)-isopropylmalo-nique et le monoamide (+)-2-isopropylmalonique/ on obtient a) le (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-[[(2S/ 35 3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle

-48-

fondant à 115°/ et b) le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-[[(2S/ 3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 118°.

5 Exemple 12

En opérant comme décrit dans les exemples 1/ 2a) b) et 11) on obtient à partir de la (3S/4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone et respectivement du monoamide (+)-isopropylmalonique et du monoamide (S)-10 (+)-2-isopropylmalonique/ on obtient a) le (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/ 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 136°/ et b) le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/ 15 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant

à 82°/

c) à partir de la (3S/4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone et du monoamide de 2-pro-pylmalonique/ après séparation par chromatographie sur

20 gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/ acétonitrile/ 85:15/

1. le (R ou S)-2-carbamoylvalérate de (s)—1— [[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 113° après recristallisation dans un mélange

25 méthanol/eau/ et i

2. le (S ou R)-2-carbamoylvalérate de (S)-l-[ [(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 85°.

Exemple 13

30 En opérant comme décrit dans les exemples 1/

2g) et 11/ on obtient à partir de la (3S/4S)-3-éthyl-4-[(R/10Z/13Z)-2-hydroxy-10/13-nonadécadiényl]-2-oxétannone et respectivement du monoamide (+)-2-isopropyl-malonique et du monoamide (S)-(+)-2-isopropylmalonique/ 35 a) le (R)-2-isopropylmalonamate de (tout Z/Z)-

t

-49-

l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9/12-octadécadiényle fondant à 87-88° après recristallisation dans l'éther/ et b) le (S)-2-isopropylmalonamate de (tout Z,S)~ 1-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9/12-octadécadiényle fondant à 109° après recristallisation dans le méthanol aqueux.

Exemple 14

En opérant comme décrit dans les exemples 1/ 6 et 11/ on obtient à partir de la (3S/4S ou 3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-3-pentylthio-2-oxétannone et i

respectivement du (+)- et du (S)-(+)-2-isopropylmalona-mide,

a) le (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S> 3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 133° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/

b) le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/ 3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 93° après recristallisation dans un mélange éther éthylique/hexane/ et c) le [S:R(2:1)]-2-isopropylmalonamate de (S)— 1-[[(2S/3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]~ méthyl]-dodécyle fondant à 102-104° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Exemple 15

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ à partir du 4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxo-3-oxétan-ne-carbamate de (3S/4S ou 3R/4R)-benzyle et du monoamide (S)-(+)-2-isopropylmalonique/ on obtient le (S)-2-iso-propylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-[l-(benzyloxy)-formamido]-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 133° après recristallisation dans un mélange éther/hexane.

-50-

Exemple 16

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient :

a) à partir de la (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxytri-5 décyl]-3-(phénylthio)-2-oxétannone et du monoamide (S)-(^)-2-isopropylmalonique/ le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2R/3R)-4-oxo-3-(phénylthio)-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 88° après recristallisation dans l'éther/

10 b) à partir de la (3S/4S)-4-[(R)-2-hydroxytri-

décyl]-3-(phénylthio)-2-oxétannone et du monoamide 2-isopropylmalonique/ le (RS)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-4-oxo-3-(phénylthio)-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 109° après 15 recristallisation dans l'éther/

c) à partir de la (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxytri-décyl]-3-(phénylthio)-2-oxétannone et du monoamide 2-isopropylmalonique/ le même produit que sous a) ci-dessus/ et le 2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2R/3R)-4-oxo-3-20 (phénylthio)-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (R:S = 7:1) fondant à 85° après recristallisation dans l'éther.

Exemple 17

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient à partir du monoamide (S)-(+)-2-isopropyl-25 malonique et des alcools indiqués dans chaque cas, les esters suivants :

a) à partir de la (3S/4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-

30 (méthylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 133° après recristallisation dans l'éther/

b) à partir de la (3R/4R ou 3S/4S)-4-[(5)— 2 — hydroxynonadécyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2R/3R ou 2S/3S)-3-

35 (méthylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle

-51-

fondant à 103° après recristallisation dans l'éther, et c) à partir de la (3S/4R ou 3R,4S)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone, le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2R,3S ou 2S,3R)-3-(méthyl-

5 thio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à

96° après recristallisation dans un mélange éther/hexane,

d) à partir de la (3R,4S ou 3S,4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-(méthylthio)-2'-oxétannone, le (S)-2-isopropylmalonamate de .(S)-l-[[(2S,3R ou 2R,3S)-3-(méthyl-

10 thio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à

120° après recristallisation dans un mélange éther/hexane.

Exemple 18

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient à partir du monoamide (R)-(-)-2-isopropyl-15 malonique et a) de la (3S/4S ou 3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynona-décyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ le (R)-2-isopropyl-malonamate de (S)-l-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-(méthylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 96° après

20 recristallisation dans l'éther/

b) de la (3R/4R ou 3S/4S)-4-[(R)-2-hydroxynona-décyl]-3-(méthylthio)-2-oxétannone/ le (R)-2-isopropyl-malonamate- de (S)—1—[[(2R/3R ou 2S/3S)-3-(méthylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 87° après

25 recristallisation dans un mélange éther/hexane.

Exemple 19

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient à partir du monoamide (S)-(+)-2-isopropyl-malonique et des alcools indiqués dans chaque cas, les 30 esters suivants :

a) à partir de la (3S/4S ou 3R/4R)-3-(benzylthio)-4-[(R)-2-hydroxy-tridécyl]-2-oxétannone/ le (S)-2-iso-propylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-(benzyl-thio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 84° 35 après recristal^isation dans le pentane/

-52-

b) à partir de la (3R/4R ou 3S/4S)-3-(benzyl-thio)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2R/3R ou 2S/3S)-3-(benzylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant

5 à 65° après recristallisation dans un mélange éther/ pentane/

c) à partir de la (3S/4R et 3R/4S)-3-(benzyl-thio)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone :

1. le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/ 10 3R ou 2R/3S)-3-(benzylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-

dodé.cyle fondant à 69° après recristallisation dans le pentane/

2. le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2R/ 3S ou 2S/3R)-3-(benzylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-

15 dodécyle fondant à 106° après recristallisation dans 1'hexane.

Exemple 20

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient à partir du monoamide (R)-(-)-2-isopropyl-20 malonique et des alcools indiqués dans chaque cas/ les esters suivants :

a) à partir de la (3S/4S ou 3R/4R)-3-(benzyl-thio)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ le (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-(benzyl

25 . thio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 130° après recristallisation dans un mélange éther/pentane/

b) à partir de la (3R/4R ou 3S/4S)-3-(benzyl-thio)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ le (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2R/3R ou 2S/3S)-3-(benzyl

30 thio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 119° après recristallisation dans un mélange hexane/pentane/

c) à partir de la (3S/4R et 3R/4S)-3-(benzyl-thio)-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/

1. le (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S, 35 3R ou 2R/3S)-3-(benzylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-

-53-

dodécyle fondant à 132° après recristallisation dans un mélange éther/pentane,

2. le (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2R, 3S ou 2S,3R)-3-(benzylthio)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-5 dodécyle fondant à 102° après recristallisation dans un mélange éther/pèntane.

Exemple 21

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient par réaction de la (3R/4R)-3-éthyl-4-[(R)-

10 2-hydroxynonadécyl]-2-oxétannone a) avec le monoamide (S)-(+)-2-isopropylmalonique/ le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2R/3R)-3-étnyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 116-118° après recristallisation dans le chlorure de méthylène/

15 b) avec l'acide 1-carbamoylcyclohexane-carboxy-

lique7 le 1-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)-l-[[(2R/3R)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 71-74°.

Exemple 22

20 En opérant comme décrit dans les exemples 1 et

11/ on obtient :

a) à partir du monoamide (S)-(+)-2-isopropyl-malonique et de la (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-méthyl-2-oxétannone/ le (S)-2-isopropylmalonamate de

25 (S)-1-[[(2R/3R)-3-méthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 124-126° après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane/

b) à partir du monoamide rac-2-tert-butylmalo-nique et de la (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-

30 méthyl-2-oxétannone/ le (RS)-2-tert-butylmalonamate de (S)-l-[[(2R/3R)-3-méthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle (épimères 1:1) fondant à 51-54° après recristallisation dans un mélange acétate d1éthyle/hexane.

Exemple 23

35 a une solution de 277 mg d'acide (2S/3S,5S)-5-

-54-

[[(cis)-2-carbamoylcyclohexyl]-oxy]-2-hexyl-3-hydroxy-hexadécanoïque (de l'exemple Jd)) dans 24 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de DMF/ on ajoute 2 g de tamis molé-

O

culaire 4 A, 240 mg d'HBTU et 240 mg de triéthylamine. Après agitation, on ajoute encore 300 mg d'HBTU et 300 mg de triéthylamine. On filtre et on concentre le filtrat. On partage le résidu entre le méthanol à 30% d'eau et l'hexane et on extrait par l'hexane. On dilue la phase hexane par du chlorure de méthylène, on sèche, on concentre et on recristallise le résidu dans un mélange éther/ hexane. On obtient ainsi :

a) 96 mg de (IR ou S,2S ou R)-2-[[(S)-1-[[(2S, 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-cyclohexane-carboxamide (premier cis-diastéréoisomère) fondant à 102° après recristallisation dans un mélange éther/hexane,

b) par un mode opératoire analogue, à partir de 1'acide (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-carbamoylcyclohexyl]-oxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadécanoïque (deuxième acide diastéréoisomère de l'exemple Je)), le (1S ou R,2R ou S)-2-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-cyclohexane-carboxamide (deuxième cis-diastéréoisomère) fondant à 94° après recristallisation dans un mélange éther/hexane.

Exemple 24

A une solution de 42,5 mg d'acide (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-carbamoyl-l-méthoxyéthoxy]-2-hexyl-3-hydroxy-décanoïque (de l'exemple Ad)) dans 10 ml d'un mélange chlorure de méthylène/acétonitrile, 1:1, on ajoute 1 g

O

de tamis moléculaire 4 A, 0,1 ml de triéthylamine et 50 mg d'HBTU. Après agitation, on filtre le mélange de réaction, on concentre et on partage le résidu entre l'hexane et le méthanol aqueux à 50% ; on extrait la phase méthanolique aqueuse par l'hexane, on sèche la phase hexane et on concentre ; on" chromatographie le

-55-

résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène à 5% de méthanol. On obtient 21 mg de (R/S)-3-[[(S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-3-méthoxypropionamide (épimères 3:1) fondant à 54°.

5 Exemple 25

Dans une solution de 40 mg d'acide 3—[[(S)—1— [[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyl]-oxy]-propionique (de l'exemple L) dans 2/5 ml d'acéto-nitrile/ on injecte du gaz ammoniac jusqu'à saturation 10 puis on introduit 50 mg d'HBTU. On filtre/ on évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène à 5% de méthanol. On obtient 32/5 mg de(3S/4S)-4-[(S)-2-(2-carbamoyléthoxy)-tridécyl]-3-hexyl-2-oxétannone fondant à 35°. 15 Exemple 26

A une solution de 33/5 mg de malonate acide de (S)-1-t[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (de l'exemple N) dans 2 ml d'acétonitrile/ on ajoute 60 mg d'HBTU et 75 mg d'isopropylamine. Après 20 agitation/ on filtre/ on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 2:2:1. On obtient 31/1 mg de N-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodé-25 cyle fondant à 59°.

Les composés ci-après ont été préparés par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 :

Exemple 27 : le 5-carbamoylvalérate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle 30 fondant à 50-51°.

Exemple 28 : le 6-carbamoylhexanoate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 52-53°.

Exemple 29 : le 7-carbamoylheptanoate de (s)-l-35 [ [ (2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle

-56-

fondant à 40-43°.

Exemple 30 : le 9-carbamoylnonanoate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 29-30°.

5 Exemple 31 : le 4-carbamoylbutyrate de (s)-l-

[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 74-75°.

Exemple 32 : l'adipamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 10 63,5-64/5°.

Exemple 33 : le 6-carbamoylhexanoate de (S)—1— [[(2S/3S)-3-éthy1-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 71/5-72/5°.

Exemple 34 : le (R ou S)-2-tert-butylmalonamate 15 de (S)—1—[[(2S/3S)—3—hexyl—4—oxo—oxétannyl]—méthyl]— dodécyle fondant à 53-54°.

Exemple 35 : le (S ou R)-2-tert-butylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ [ct]J = -16/4° (c = 0/8/ CHC13). 20 Exemple 36 : le (R ou S)-2-tert-butylmalonamate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 48-49°.

Exemple 37 : le (S ou R)-2-tert-butylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-éthy1-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-25 octadécyle fondant à 81-82°.

Exemple 38 : le (S)-3-[l-(benzyloxy)-formamido]-succinamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl] méthyl]-dodécyle fondant à 72-73°.

Exemple 39 : le cis-6-carbamoyl-3-cyclohexène-30 1-carboxylate de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétan-nyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 55-59°.

Exemple 40 : le cis-2-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl] méthyl]-dodécyle fondant à 76-77°.

35 Exemple 41 : le bêta-oxo-4-morpholinopropionate

-57-

de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 49-51°.

Exemple 42 : le tétrahydro-bêta-oxo-4H-l,4-thiazine-4-propionate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-5 2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 59-61°.

Exemple 43 : le 1-carbamoylcyclopentane-carboxylate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 62-63°.

Exemple 44 : le 1-carbamoylcyclopentane-10 carboxylate de (S)-l-[[(2S/2S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 40-41°.

Exemple 45 : le (RS)-2-benzylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 86-92°.

15 Exemple 46 : le (RS)-2-méthoxymalonamate de (S)-

1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 65-67°.

Exemple 47 : le [(carbamoyl)-thio]-acétate de (S)-1-[[(2S;3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-20 dodécyle fondant à 58-60°.

Exemple 48 : le [(carbamoylméthyl)-thio]-acétate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-éthy1-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 83-84°.

Exemple 49 : le [(RS)-(carbamoylméthyl)-suifinyl]-25 acétate de (S)-l-[[2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 55-59°.

Exemple 50 : le S-oxyde du [(RS)-(carbamoyl-méthyl)-thio]-acétate de (S)-1-[[(2S,3S)-3-éthyl-4-oxo-

2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 80-82°.

30 Exemple 51 : le 3-[(2-carbamoyléthyl)-thio]-

propionate de (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]~ méthyl]-dodécyle fondant à 73-74°.

Exemple 52 : le 3-[(RS)-(2-carbamoyléthyl)-sul-finyl]-propionate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-35 oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à

ft

-58-

48-51°.

Exemple 53 : le (carbamoylméthoxy)-acétate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 52-53°.

5 Exemple 54 : le (carbamoylméthoxy)-acétate de

(S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]~ octadécyle fondant à 75-76°.

Exemple 55 : le (RS)-2-[l-(benzyloxy)-formamido] malonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-10 méthyl]-dodécyle (épimères 1:1) fondant à 94-95°.

Exemple 56 : le (RS)-2-isobutylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-éthy1-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle (épimères 1:1) fondant à 96-99°.

Exemple 57a) : le (RS)-2-benzylmalonamate de (S) 15 1-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle (épimères 1:1) fondant à 96-103°.

Exemple 57b) : le (R ou S)-2-benzylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle fondant à 118-120°.

20 Exemple 58 : le (RS)-2-phénéthylmalonamate de

(S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 92-93°.

Exemple 59 : le (RS)-2-phénéthylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-25 octadécyle (épimères 1:1) fondant à 97-98°.

Exemple 60

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient à partir du monoamide (S)-(+)-2-isopropyl-malonique et de la (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-30 (2-propynyl)-2-oxétannone (de l'exemple M)/ le (S)—2—

isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2R/3R)-4-oxo-3-(2-propynyl )-2-oxétannyl ] -méthyl ] -octadécyle fondant à 92-95° après cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane.

35

-59-

Exemple 61

En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 11/ on obtient à partir du monoamide (S)-(+)-2-isopropyl-malonique et de la (3R/4R)-4-[(R)-2-hydroxynonadécyl]-3-5 propyl-2-oxétannone (de l'exemple O)/ le (S )-2-isopropyl-malonamate de (S)-l-[[(2R/3R)-4-oxo-3-propyl-2-oxétannyl]-méthyl]octadécyle fondant à 90-93° après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane.

Les composés suivants ont été préparés par un 10 mode opératoire analogue à ceux des exemples 1 et 11 :

Exemple 62 : (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-(3-méthyl-2-butényl)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 100-102°.

Exemple 63 : (S ou R)-2-isopropylmalonamate de 15 (S)—1—[[(2S/3S)-3-(3-méthyl-2-butényl)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 120-121°.

Exemple 64 : (R ou S)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2R/3R)-3-(3-méthyl-2-butényl)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 60-62°.

20 ~ Exemple 65 : (S ou R)-2-isopropylmalonamate de

(S)-1-[[(2R/3R)-3-(3-méthyl-2-butényl)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 76-78°.

Exemple 66 : (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S ou 2Ijl/3R)-3-(5-chloropentyl)-4-oxo-2-oxétannyl]-25 méthyl]-dodécyle fondant à 66-72°.

Exemple 67 : (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-(5-chloropentyl)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 130°.

Exemple 68 : (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-30 [[(2R/3R ou 2S/3S)-3-(5-chloropentyl)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 44-50°.

Exemple 69 : (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2R/3R ou 2S/3S)-3-(5-chloropentyl)-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 85-87°.

35 Exemple 70 : (R ou S)-2-isopropylmalonamate de

-60-

(S)-1-(2S/3S ou 2R/3R)-[[3-[(E)-2-butényl]-4-oxo-2-oxé-tannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 105-107°.

Exemple 71 : (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-(2S/3S ou 2R/3R)-[[3-[(E)-2-butényl]-4-oxo-2-oxé-5 tannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 96-98°.

Exemple 72 : (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-(2R/3R ou 2S/3S)-[[3-[(E)-2-butényl]-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 89-90°.

Exemple 73 : (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-10 1-(2R,3R ou 2S/3S)-[[3—[(E)-2-butényl]-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 60-63°.

Exemple 74 : (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2R/3R ou 2S/3S)-3-(2/3/4/5/6-pentafluorobenzyl)-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 107-109°. 15 Exemple 75 : (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-

1-[[(2R/3R ou 2S/3S)-3-(2/3/4/5/6-pentafluorobenzyl)-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 115-118°.

Exemple 76 : (R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-(2/3/4/5/6-pentafluorobenzyl)-2-20 oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 88-90°.

Exemple 77 : (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S ou 2R/3R)-3-(2,3/4/5/6-pentafluorobenzyl)-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle fondant à 52-55°.

Exemple 78

25 - En opérant comme décrit dans les exemples 1 et

2/ mais en remplaçant le monoamide 2-isopropylmalonique par l'acide (R)- ou (S)-2-pyrrolidone-5-carboxylique, on obtient :

a) l'ester (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxé-30 tannyl]-méthyl]-dodécylique de la 5-oxo-D-proline/

RMN-1H (CDC13): 0/88 (m/6H); 1/26 (m/26H); 1/55-1/9 (m,4H); 1/95-2/55 (m/6H); 3/21 (m/lH); 4/25 (m/lH); 4/31 (m/1H); 5/14 (m/lH); 5/80 (s/lH) ppm.

b) l'ester (S)—1—[[(2S/3S)-3-hexy1-4-oxo-2-oxé-35 1tannyl]-méthyl]-dodécylique de la 5-oxo-L-proline/ fondant

C

-61-

à 51-52°/

c) l'ester (S)-l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécylique de la 5-oxo-D-proline fondant à 55° après recristallisation dans l'éther éthy-

5 lique/

d) l'ester (S)—1—[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]octadécylique de la 5-oxo-L-proline fondant à 57-58°.

Exemple 79

10 En opérant comme décrit dans les exemples 1 et

11/ on obtient à partir du monoamide (S)-(+)-2-isopropyl-malonique et a) de la 3-anilino-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ diastéréoisomère B (de l'exemple T), le (S)-

15 2-isopropylmalonamate de (S)-1-[(3-anilino-4-oxo-2-oxé-annyl)-méthyl]-dodécyle (diastéréoisomère B) fondant à 92°/ et b) de la 3-anilino-4-[(R)-2-hydroxytridécyl]-2-oxétannone/ diastéréoisomère A (de l'exemple T)/ le (S)-

20 2-isopropylmalonamate de (S)-1-[(3-anilino-4-oxo-2-oxé-tannyl)-méthyl]-dodécyle (diastéréoisomère A) fondant à 77°.

On prépare de manière connue en soi des compositions pharmaceutiques contenant les composants ci-

25 après :

Exemple A

Capsules de gélatine molle :

Quantité pour une capsule une oxétannone de formule I 50 mg

30 triglycéride à longueur de chaînes moyenne 450 pi

-62-

Exemple B Capsule de gélatine dure :

une oxétannone de formule I 20/0 mg lactose cristallisé 37/0 mg

5 cellulose microcristalline 20,0 mg polyvinylpyrrolidone 8/5 mg sel de sodium de l'éther carboxyméthylique de l'amidon 8/5 mg talc 4/5 mg

10 stéarate de magnésium 1/5 mg poids de remplissage d'une capsule 100/0 mg Exemple C

Comprimés :

une oxétannone de formule I 30/0 mg

15 lactose anhydre 118/8

cellulose microcristalline 30/0

polyvinylpyrrolidone 10/0

polymère de la carboxyméthycellulose 10/0

stéarate de magnésium 1, 2

20 Poids du comprimé 200/0 mg

Exemple D

Comprimés à libération contrôlée de la substance active et durée accrue de rétention dans l'estomac :

une oxétannone de formule I 60/0 mg

25 lactose en poudre 10,0 mg hydroxypropylméthylcellulose 52/5 mg polyvinylpyrrolidone 7/5 mg talc 8/0 mg stéarate de' magnésium 1/0 mg

30 silice colloïdale 1/0 mg poids du noyau 200/0 mg hydroxypropylméthylcellulose 2/5 mg talc , 1/25 mg bioxyde de titane 1/25 mg 35 poids de la pellicule de revêtement 5/0 mg

-63-

Exemple E Poudre reconstituable : une oxétannone de formule I éthylvanilline Aspartam poudre de lait écrémé

Total

200,

0

mg

10,

0

mg

30,

0

mg

4

•760,

0

mg

5

'000,

0

mg

* * *

-64-

X 14 275

Claims (1)

1. REVENDICATIONS DV 4039/57

   1. Procédé de préparation des oxétannones de formule ,

   0-ochch2_/>0

   <S2 2 ¥

   dans laquelle Q représente un groupe de formule

   10 (R3/R4)NCO(X)n~CO- Q1

   (R3,R4)NCO-X'- Q2

   V n/r3

   C-N

   15

   o3

   et 1 2

   R et R représentent des groupes alkyle substitués par 1 à 3 atomes d'halogènes et contenant jusqu'à 18 atomes 20 de carbone ou des groupes alkyle, alcényle, alcynyle ou alcadiényle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, éventuellement interrompus par un groupe 1,4-arylène, éventuellement substitués par un groupe aryle en position oméga et éventuellement substitués par un groupe aryl-25 alkyle en C1-C4, R1 pouvant être interrompu dans une position autre que la position alpha d'un atome de carbone insaturé par un atome de 0 ou de S ou par un groupe sulfinyle ou sulfonyle, ou bien

   R représente un groupe aryl-NH- ou aryl-(alkyle en Cl-

   30 C4)-OCONH-/

   3 4

   R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1-C4 ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau saturé de 3 à 6 chaînons, contenant éventuellement un atome de 0 ou de S dans une 35 position autre que la position alpha de l'atome de N,

   -65-

   n est égal à 1 ou 0/

   X représente un groupe alkylène qui contient jusqu'à 6 atomes de carbone/ éventuellement interrompu par un atome de O ou de S ou par un groupe sulfinyle ou sulfo-5 nyle et éventuellement substitué par un groupe hydroxy/ mercapto/ aryle/ aryloxy/ arylthio/ aryl-alkyle en C1-C4/ aryl-alcoxy en C1-C4/ aryl-alkylthio en C1-C4/ aryl-alkylidène en C1-C4/ cycloalkylidène en C3-C7 ou alkyli-dène en C1-C6 ou par un ou deux groupes alkyle en C1-C6/ 10 alcoxy en C1-C6 ou alkylthio en C1-C6/

   deux groupes alkyle en C1-C6/ alcoxy en C1-C6 ou alkylthio en C1-C6 fixés sur le même atome de carbone ou sur deux atomes de carbone voisins pouvant former le cas échéant un noyau éventuellement mono-insaturé de 3 à 7 15 chaînons/ et un groupe hydroxy ou mercapto éventuellement présent/ ou un atome de carbone insaturé éventuellement présent/ devant être dans une position autre que la position alpha d'un atome de O ou de S éventuellement présent ou d'un groupe sulfinyle ou sulfonyle éventuel-20 lement présent/ ou bien

   X représente un groupe de formule =CHN(R/R°) ou -CHN(R/R°)CH2-

   R et R° représentent l'hydrogène/ des groupes alkyle en C1-C4/ (alkyle en Cl-C4)-C0- ou -OCO-/ aryle/ aryl-CO-25 ou.—OCO—/ aryl-alkyle en C1-C4/ ou aryl-(alkyle en Cl-C4)-C0- ou -OCO- et

   X' représente un groupe alkylène contenant jusqu'à 6 atomes de carbone/ qui peut être substitué par un groupe alcoxy en C1-C4/ aryle/ aryloxy/ arylthio/ aryl-alkyle 30 en C1-C4/ aryl-alcoxy en C1-C4 ou aryl-alkylthio en C1-C4 ou par un ou deux groupes alkyle en C1-C6/ deux groupes alkyle en C1-C6 fixés sur des atomes de carbone voisins pouvant former un noyau de 3 à 7 chaînons/

   caractérisé en ce que

   35

   -66-

   10

   15

   a) on estérifie un alcool de formule

   H0CHCH-—/ J^C=0 Ha

   ^2 V

   par un acide de formule Qa-OH/ dans laquelle Qa repré-

   1 3

   sente un groupe de formule Q ou Q / ou bien b) on cyclise un acide de formule

   (Q-0/R2)CHCH2CH(0H)CH(R1)-COOH Ilb ou bien c) dans un acide de formule

   .0,

   YVo

   T-OCHCH2—< C=0 Ile

   R2

   Y

   20 dans laquelle T représente un groupe de formule

   HOCO(X)n~C0- T1

   ou

   HOCO-X1- T2

   25

   on convertit lei groupe carboxy contenu dans le groupe T

   3 4

   en un groupe amide (R /R )NC0- et d) si on le désire/ on sépare un mélange d'épi-

   mères de formule I en les épimères individuels.

   30 2. Procédé selon la revendication 1/ dans lequel

   11 2

   Q représente un groupe de formule Q / R et R représentent des groupes alkyle/ alcényle ou alcadiényle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone/ éventuellement interrompus par un groupe 1,4-phénylène/ éventuellement 35 substitués par un groupe phényle en position oméga et

   -67-

   éventuellement substitués par un groupe phényl-alkyle en C1-C4/ R1 pouvant être interrompu par un atome de 0

   ou de S dans une position autre que la position alpha d'un atome de carbone insaturé/

   5 X représente un groupe alkylène contenant jusqu'à 6

   atomes de carbone/ éventuellement interrompu par un atome de 0 ou de S et éventuellement substitué par un groupe hydroxy/ mercapto/ phényle/ phénoxy/ phénylthio/

   phényl-alkyle en C1-C4/ phényl-alcoxy en C1-C4/ phényl-

   10 alkylthio en C1-C4/ phényl-alkylidène en C1-C4/ cyclo-

   alkylidène en C3-C7 ou alkylidène en C1-C6 ou par un ou deux groupes alkyle en C1-C6/ alcoxy en C1-C6 ou alkylthio en C1-C6/ deux groupes alkyle en C1-C6/ alcoxy en C1-C6 ou alkylthio en C1-C6 fixés sur le même atome

   15 de carbone pouvant former un noyau de 3 à 7 chaînons/

   et un groupe hydroxy ou mercapto éventuellement présent devant être dans une position autre que la position alpha d'un atome de O ou de S éventuellement présent/ ou bien

   X représente un groupe =CHN(R/R°)/

   20 R et R° représentent l'hydrogène/ des groupes alkyle en

   C1-C4/ (alkyle en Cl-C4)-C0- ou -OCO-, phényle ou phényl-

   CO- ou -OCO- et 3 4

   n/ R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1.

   25 3. Procédé selon la revendication 1/ dans lequel

   Q représente un groupe Q1/

   1 2

   R et R représentent des groupes alkyle/ alcényle/ alcynyle ou alcadiényle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone/ éventuellement substitués par un groupe aryle 30 en position oméga/ R1 pouvant être interrompu par un atome de S dans une position autre que la position alpha d'un atome de ckrbone insaturé/ ou bien R1 représente un groupe anilino/ un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène et contenant jusqu'à 20 35 atomes de carbone ou un groupe phényl-(alkyle en C1-C4)-

   -68-

   OCONH-,

   3 4

   R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1-C4 ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau saturé à 6 chaînons 5 contenant un atome de 0 ou de S dans une position autre que la position alpha de l'atome de N,

   n est égal à 1 ou 0/

   X représente un groupe alkylène contenant jusqu'à 6 atomes de carbone/ éventuellement interrompu par un 10 atome de 0 ou de S ou par un groupe sulfinyle et éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en C1-C6 ou alcoxy en C1-C6/ deux groupes alkyle en C1-C6 ou alcoxy en C1-C6 fixés sur le même atome de carbone ou sur deux atomes de carbone voisins pouvant former un 15 noyau éventuellement monoinsaturé de 3 à 7 chaînons/ ou bien i

   X représente un groupe =CHN(R/R°) ou -CHN(R/R°)CH2- et R et R° représentent l'hydrogène/ des groupes alcanoyle en C2-C5 ou benzyloxycarbonyle.

   20 4. Procédé selon la revendication 1/ dans lequel

   R1 représente un groupe méthyle/ éthyle/ propyle/ hexyle/ 2-butényle/ 3-méthyl-2-butényle/ 2-propynyle/ méthylthio/ pentylthio/ 5-chloropentyle/ benzyle/ phénylthio/ benzylthio/ pentafluorobenzyle/ anilino ou benzyloxycarbonyl-25 amino/ R représente un groupe undécyle/ heptadécyle ou

   8/ll-Reptadécadiényle/ R3 et R4 représentent l'hydrogène/ des groupes méthyle ou isopropyle/ ou forment ensemble et avec l'atome d'azote un groupe morpholino ou thiomor-pholino/ n est égal à 1 ou 0 et X représente un groupe 30 (CH2)^ ^ g/ éthylidène/ propylidène/ isopropylidène,

   butylidène/ isobutylidène/ pentylidène/ isopentylidène/ tert-butyl-méthylène/ diméthylvinylidène/ cyclopentyli-dène7 cyclohexylidène/ phénéthylidène/ phénylpropylidène/ 1/2-cyclohexylène/ cyclohexa-3/4-ène-l/6-ylène/ acétamido-35 méthylène/ benzyloxycarbonylaminométhylène/ 1-benzyloxy-

   -69-

   carbonylamino-1/2-éthylène/ méthylène-oxyméthylene /

   i méthylène-thiométhylène/ méthylène-suifinylraéthylène, éthylène-thioéthylène/ éthylène-sulfinyléthylène/ méthoxyniéthylène ou éthylène- ou propylène-dioxyméthylène.

   5 5. Procédé selon la revendication 1/ dans lequel

   2

   Q représente un groupe Q ,

   1 2

   R et R représentent des groupes alkyle en C1-C20/

   R3 et R4 représentent l'hydrogène et X' un groupe alkylène contenant jusqu'à 6 atomes de carbone/ qui peut être 10 substitué par un groupe alcoxy en C1-C4 ou par un ou deux groupes alkyle en C1-C6/ deux groupes alkyle en C1-C6 fixés sur des atomes de carbone voisins pouvant former un noyau de 3 à 7 chaînons.

   6. Procédé selon la revendication 5/ dans lequel

   1 2

   15 R représente un groupe hexyle/ R un groupe undécyle et

   X' un groupe éthylène/ 1-méthoxy-l/2-éthylène/ ou 1/2-

   cyclohexylène.

   7. Procédé selon la revendication 1/ dans lequel

   3 3

   Q représente un groupe Q , R représente l'hydrogène et

   1 2

   20 R et R représentent des groupes alkyle en C1-C20/ en particulier hexyle ou undécyle.

   8. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé en ce que l'on prépare des composés appartenant au groupe suivant :

   25 le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)-l-[[(2S,3S ) -

   3—hexyl—4—oxo—2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

   le (S ou R)-2-carbamoylvalérate de (S)—1—[[(2S/ 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle,

   le (S)-2-isopropylmalonamate de (tout Z/S)-l-30 [ [ (2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9/12-octa-décadiényle/

   le (S)-2-isopropylmalonamate de (S)—1—[[(2S,3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ le [S:R(2 :1)]-2-isopropylmalonamate de (S)—1 — •35 [[(2S/3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-

   -70-

   méthyl]-dodécyle/

   le (S ou R)-2-tert-butylmalonamate de (S)-l-[ [(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle/ le 1-carbainoylcyclopentane-carboxylate de (S)-5 l-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle/ le (RS)-2-benzylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

   le 3-[(2-carbamoyléthyl)-thio]-propionate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/ 10 l'ester (S)-1-[[(2S,3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétan-

   nyl]-méthyl]-octadécylique de la 5-oxo-D-proline/

   l'ester (S)—1—[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétan-nyl]-méthyl]-octadécylique de la 5-oxo-L-proline.

   9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé 15 en ce que l'on prépare des composés du groupe suivant :

   le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (S)-1-[[(2S/ 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

   le 2-carbamoylvalérate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/ 20 le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (tout Z/S)-

   1-[[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-9/12-octadécadiényle/

   le (RS)-2-carbamoyl-4-méthylvalérate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle 25 (épimères 1:1)/

   le 1-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

   le (RS)-2-méthylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/ 30 le (RS)-2-éthylmalonamate de (S)-1-[[(2S/3S)-3-

   hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/ le (RS)-2-butylmalonamate de (S)-l-[[(2S/3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle (épimères 1:1)/ le 1-carbamoylcyclohexane-carboxylate de (S)-l-35 [[(2S/3S)-3-éthyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-octadécyle/

   -71-

   le [S:R ou R:S(2:1)]-2-isopropylmalonamate de

   (S)-l-[[(2S/3S ou 2R/3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle/

   le (S ou R)-2-isopropylmalonamate de (s)-l-[[(2R/3R)-3-benzyl-4-oxo-2-oxétannyl]-méthyl]-dodécyle.

   10. Procédé de préparation de médicaments/ servant en particulier à prévenir ou à traiter l'obésité, 1'hyperlipémie/ l'athérosclérose et l'artériosclérose/ caractérisé en ce que l'on met un oxétannone de formule I et si on le désire/ une ou plusieurs substances ayant une activité thérapeutique/ sous une forme d'administration galénique.

   vendication 1 pour la préparation d'un médicament servant à prévenir ou à traiter l'obésité/ 11hyperlipémie/ l'athérosclérose et l'artériosclérose.

   11. Utilisation d'une oxétannone selon la re-

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   José CURAU

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