MC1477A1 - Benzazepines - Google Patents

Benzazepines

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MC1477A1
MC1477A1 MC821602A MC1602A MC1477A1 MC 1477 A1 MC1477 A1 MC 1477A1 MC 821602 A MC821602 A MC 821602A MC 1602 A MC1602 A MC 1602A MC 1477 A1 MC1477 A1 MC 1477A1
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MC
Monaco
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group
chloro
benzazepine
general formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
MC821602A
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English (en)
Inventor
Rene Borer
Max Gerecke
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

-1-
La présente invention concerne des benzazé-
t pines. Elle concerne plus particulièrement les tria-zolo-benzazépines qui répondent à la formule générale
R3
1
dans laquelle ou bien R représente l'hydrogène, un
15 groupe alkyle inférieur, 4-pyridyle ou le groupe
-(CH~) -NR^R^ et R^ et R^ forment ensemble une liaison
12
supplémentaire, ou bien R et R forment ensemble le
3
groupe oxo et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un groupe phényle,
5
20 o-halogénophényle ou 2-pyridyle, R représente un
6
halogène ou un groupe nitro et ou bien R représente
7
l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ou bien R^ et R^ forment ensem-25 ble et avec l'atome d'azote un radical 4-(alkyle inférieur )-1-pipérazinyle ou 4-morpholinyle, et n est égal à 0 ou 1,
et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 30 Ces composés sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
La présente invention a pour objets les ben-zazépines de formule générale I ci-dessus et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables 35 pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et en
tant que substances actives pharmaceutiques, la prépa-
i ration de ces composés et les produits intermédiaires de la préparation de ces composés ainsi que des médicaments contenant un ou plusieurs composés de formule 5 générale I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et la préparation de ces médicaments, et l'utilisation des benzazépines de formule générale I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'u-10 sage pharmaceutique dans le traitement et la prévention des maladies.
L'expression "inférieur" utilisée dans des combinaisons telles que "alkyle inférieur", "alcényle inférieur", "alcynyle inférieur" et analogues indique 15 que les groupes correspondants contiennent au maximum 7 et de préférence au maximum 4 atomes de carbone. L'expression "alkyle inférieur" s'applique à des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, 20 isobutyle, n-butyle, tert.-butyle et analogues. L'expression "alcényle inférieur" s'applique à des groupes tels que les groupes allyle, butényle, isobutényle et analogues. L'expression "alcynyle inférieur" s'applique à des groupes tels que les groupes propargyle et 25 analogues. L'expression "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou- l'iode.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention comprend les composés de formule I ci-
dessus dans laquelle ou bien R représente l'hydrogène,
2 3
30 un groupe méthyle ou aminométhyle et R et R forment
1 2
ensemble une liaison supplémentaire, ou bien R et R forment ensemble le groupe oxo et R représente l'hydrogène. R^ représente de préférence un groupe o-chlorophényle ou o-fluorophényle. La signification
5
35 préférée pour Ry est le chlore.
Q*
On apprécie tout particulièrement dans le cadre de la présente invention les composés suivants : 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo-[4,3-a][l]benzazépine-2-one, 5 1-(ami.nométhyl)-8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-tria-zolo[4,3-a]'L 1Jbenzazépine et
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo-[4 ,3-a][1jbenzazépine.
Les nouveaux composés de formule I ci-dessus 10 et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés conformément à l'invention :
a) en cyclisant un composé de formule générale
15
20
II
ou
<25
30
35
h'.
III
4 5
R et R ont les significations dans laquelle R indiquées ci-dessus et X représente un groupe élimi-
-4-
nable, ou bien b) en hydrolysant un composé de formule générale
10
IV
15
20
25
30
4 5
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus et X' représente un groupe élirninable, ou bien c) en alkylant à l'aide d'un agent fournissant un groupe alkyle inférieur un composé de formule générale la
4 5
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) en faisant réagir un composé de formule générale
4.
r
*
5
V
10
15
4 5
dans laquelle R , R et n ont les significations indiquées ci-dessus et X" représente un groupe éliminable,
VI
avec une aminé de formule générale
R6R7NH 6 7
dans laquelle R et R' ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) en éliminant le groupe protecteur d'un composé de formule générale
20
25
VI!
dans laquelle R , R et n ont les significations indiquées ci-dessus, et ou bien Z représente un groupe pro-71
tecteur et R' l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
30 alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ou bien Z et 71
R
forment ensemble un groupe protecteur, ou bien f) en réduisant un composé de formule générale a
-6-
10 dans laquelle R représente un groupe azido, azidométhy-
15
20
30
le, cyano ou le groupe R^R^N-CO-, R^,
^ et R7 ayant les significations indiquées ci-dessus, ou "bien g) en soumettant à déshydrogénation un composé de formule générale
IX
,11
25 dans laquelle ou "bien R représente l'hydrogène ou un
,21
>31
groupe alkyle inférieur et R"- ' et E^' forment ensemble
11 21
une liaison supplémentaire, ou bien R et R forment ensemble le groupe oxo et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^~ et R^ ayant les significations indiquées ci-dessus,
h) en remplaçant le groupe amino par un atome d'halogène ou par le groupe nitro dans un composé de formule générale
9-
-7-
10
15
20
X
11 ?1 ^1 4
dans laquelle R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien i) en faisant réagir un composé de formule générale
XI
25
30
35
,11 t,21
,31
,4
>5
R et R ont les signifi-
dans laquelle R , R , R'
cations indiquées ci-dessus,
en présence d'une base forte, avec le tétrachlorure de carbone et le tert.-butanol, et j) en convertissant si on le désire un composé obtenu de formule I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
Selon la variante opératoire a), on peut préparer les composés de formule I en cyclisant un composé de formule respective II ou III. Cette réaction de cy-clisation se déroule assez facilement et peut être réa-
-8-
lisée le cas échéant par abandon au repos pendant une durée prolongée et/ou par application de chaleur. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, à des températures allant du voisinage de la tempéra-5 ture ambiante jusqu'à 180°C environ, de préférence à la température d'ébullition du mélange de réaction. Les solvants qui conviennent dans cet aspect de l'invention sont par exemple des hydrocarbures comme le benzène, le toluène, le xylène et analogues, des hydrocarbures 10 halogénés comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorobenzène et analogues, des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthy-lique du diéthylène-glycol, l'éther diéthylique du di-éthylène-glycol et analogues, des alcools comme le mé-15 thanol, l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol, le n-butanol, 1 'isobutanol, le cyclohexanol et analogues, 1'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, l'acide acétique et analogues.
II n'est pas absolument nécessaire de mettre en oeuvre 20 des composés de formule II ou III isolés et dans certains cas même, cela n'est pas possible. En général,
il s'est avéré avantageux de cycliser ou de laisser cycliser directement les composés de formules II ou
III sans les isoler du mélange de réaction dans lequel 25 ils ont été préparés.
Le groupe éliminable représenté par X dans un composé de formule III est de préférence un atome de chlore ou un groupe 1-imidazolyle.
D'après la variante opératoire b), on peut
1
30 préparer les composés de formule I dans laquelle R et
2 3
R forment ensemble le groupe oxo et R représente l'hydrogène, en hydrolysant un composé de formule générale IV. Le groupe éliminable représenté par X' dans un composé de formule IV est de préférence un atome de 35 brome ou un groupe alcoxy, acyloxy ou alkylthio. L'hy
_G_
✓
10
15
20
25
30
drolyse est réalisée selon des modes opératoires con-
i nus en soi et courants pour tous les spécialistes; selon la nature du groupe éliminable, on peut opérer en milieu acide ou en milieu basique. Les composés répondant à la formule IV dans laquelle X1 représente un atome de brome ou un groupe alcoxy, alkylthio ou mer-capto peuvent être hydrolysés en milieu acide, par exemple à l'aide d'acide phosphorique concentré, d'acide bromhydrique, d'acide chlorhydrique ou d'un acide analogue. Les composés de formule IV dans laquelle X' représente un groupe acyloxy sont avantageusement hydrolysés en milieu basique, par exemple à l'aide de lessive de potasse, de lessive de soude, d'une solution aqueuse de carbonate de potassium ou d'un réactif analogue- Le cas échéant, on peut effectuer la réaction en présence d'un tiers-solvant; les tiers-solvants qui conviennent sont par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide, les alcools et analogues. Les composés répondant à la formule IV dans laquelle X' représente un groupe éliminable qui contient du soufre peuvent en outre être hydrolysés dans un milieu aqueux en présence de sels de mercure. L'hydrolyse est avantageusement effectuée dans un intervalle de température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction.
D'après la variante c), on peut préparer les
1 2
composés de formule I dans laquelle R et R forment en-semble le groupe oxo et R représente un groupe alkyle inférieur en alkylant un composé de formule la à l'aide d'un réactif apportant un groupe alkyle inférieur. Dans cet aspect de l'invention, on peut utiliser un agent alkylant quelconque approprié. On utilise avantageusement des halogénures, par exemple l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'isopropyle, le bromure
-10-
de n-propyle ou un réactif analogue, des sulfates de i
dialkyle comme le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle ou analogues et on opère dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther comme le tétra-5 hydrofuranne, le dioxanne et l'éther éthylique, ou dans l'acétone, le N,I'î-diméthylformamide ou un solvant analogue, en présence d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate de potassium ou de sodium, de préférence à température ambiante. Dans un mode de réalisa 10 tion particulier apprécié, on utilise comme agent alkylant un diazoalcane comme le diazométhane ou le diazo-éthane, dans un solvant organique inerte. Les solvants qui conviennent sont par exemple des éthers comme l'éther éthylique et l'oxyde de méthyle et de tert.-butyle 15 ou leurs mélanges avec des alcools comme le méthanol et l'éthanol, le chlorure de méthylène, le chloroforme et les solvants analogues. De préférence, on opère à des températures inférieures à la température ambiante, plus spécialement au voisinage de 0°C. 20 D'après la variante opératoire d), on peut préparer les composés répondant à la formule I dans laquelle R^ représente le groupe -(CEU) -NR^R7 et R^ et
3 '
R forment ensemble une liaison supplémentaire en faisant réagir un composé de formule V avec une aminé de 25 formule VI. Le groupe éliminable représenté par X" dans un composé de formule V peut consister en un atome d'ha logène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un radical d'acide sulfonique tel que méthane-suifonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy, p-bromobenzène-sulfonyloxy ou JO benzène-sulfonyloxy ou d'autres groupes éliminables
équivalents. Cette réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte en présence d'un agent fixant les acides. Les solvants qui conviennent dans ce procédé selon l'invention sont par exemple des 35 éthers comme l'éther éthylique, 1'oxyde de méthyle et
-11-
de tert.-butyle, le tétuahydrofuranne, l'éther diméthy-lique de 1'éthylène-glycol et les solvants analogues, des alcools comme l'éthanol, 1'éthylène-glycol et les solvants analogues, l'acétone, le diméthylformamide, 5 le diméthylsulfoxyde ou encore un excès de 1'aminé de formule VI. On peut utiliser comme agents fixant les acides des bases minérales comme le carbonate de potassium ou de sodium ou une base analogue, ou des bases organiques comme la triéthylamine, la quinuclidine, la 10 pyridine ou une base analogue, ou encore un excès de
1'aminé de formule générale VI. La température de réaction peut se situer dans un intervalle allant du voisinage de 0°C jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction et dépend naturellement de la réacti-15 vité du groupe éliminable représenté par X".
D'après la variante opératoire e), on peut préparer les composés répondant à la formule I dans laquelle R^ représente le groupe -(CH0) -NR^R7, R^ et
-7 JJ. g
R forment ensemble une liaison supplémentaire et R 20 représente l'hydrogène, en éliminant le groupe protecteur d'un composé de formule VII. Les groupes protecteurs qui conviennent dans cet aspect de l'invention sont en premier lieu des groupes acyles, de préférence des groupes alcoxycarbonyles ou aralcoxycarbonyles fa-25 ciles à éliminer, en particulier le groupe tert.-butoxy-carbonyle, le groupe benzyloxycarbonyle, etc. ou encore des groupes aralkyles faciles à éliminer comme le groupe benzyle.
Pour éliminer le groupe protecteur d'un com-30 posé de formule VII, on fait appel à des modes opératoires connus en soi, en tenant compte naturellement dans le choix de ce mode opératoire de la nature du groupe protecteur à éliminer. Naturellement, on doit aussi limiter son choix à des modes opératoires qui 35 éliminent sélectivement le groupe protecteur sans af
-12-
fecter les autres éléments de structure présents dans la molécule.
Selon leur nature, les groupes mentionnés ci-dessus en tant qu'exemples de groupes protecteurs uti-5 lisables peuvent être éliminés par hydrogénolyse et/ou par hydrolyse. Ainsi par exemple, on peut éliminer le groupe benzyloxycarbonyle et le groupe tert.-butoxy-carbonyle dans des conditions acides sélectives, par exemple en traitant par un mélange d'acide bromhydrique 10 et d'acide acétique glacial ou en traitant par le tri-fluorure de bore ou le tribromure de bore dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène. Le groupe tert.-butoxycarbonyle peut également être éliminé par traitement à l'aide du chlorure d'hydrogène 15 dans un solvant organique inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue, ou par traitement à l'aide de l'acide trifluoracétique. Le groupe benzyle peut être éliminé par hydrogénation catalytique, par exemple sur palladium sur charbon. Le groupe acétyle 20 peut être éliminé dans des conditions alcalines ménagées, par exemple à l'aide d'une solution d'un alcoolate de sodium dans l'alcool correspondant (par exemple le méthylate de sodium méthanolique).
71
Lorsque Z et R' forment ensemble.un groupe 25 protecteur unique dans un composé de formule VII, il s'agit en premier lieu d'imides cycliques, et par exemple de phtalimides. Un tel groupe protecteur peut être éliminé facilement par exemple à l'aide de l'hydrazine.
D'après la variante opératoire f), on peut 30 préparer les composés répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe amino ou -CH--NR R'
2 3 ,
et R et R forment ensemble une liaison supplémentaire,
en réduisant un composé de formule VIII. Les agents réducteurs qui conviennent dans cet aspect du procédé se-35 Ion l'invention sont, selon la nature du groupe à ré
-13-
duire, par exemple l'hydrogène élémentaire en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon, le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou un catalyseur analogue, des hydrures métalliques complexes comme 5 l'hydrure de lithium et d'aluminium et des agents réduc teurs analogues. Les conditions de réaction nécessaires peuvent être déterminées facilement par tous les spécia listes.
D'après la variante opératoire g), on peut
10 préparer les composés répondant à la formule I dans
1
laquelle ou bien R représente l'hydrogène ou un groupe
2 3
alkyle inférieur et R et R forment ensemble une liai-
1 2
son supplémentaire, ou bien R et R forment ensemble
3
le groupe oxo et.R représente l'hydrogène ou un groupe 15 alkyle inférieur, en soumettant un composé de formule
IX à déshydrogénation. Cette déshydrogénation peut être réalisée par exemple à l'aide d'un agent oxydant comme la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène ou un 20 solvant .analogue. On opère dans un intervalle de température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du solvant.
Toutefois, cette déshydrogénation peut également être réalisée en traitant un composé de formule IX 25 par un agent bromant dans un solvant organique inerte. Les agents bromants qui conviennent sont par exemple le N-bromosuccinimide, le N-bromoacétamide et le brome élémentaire. Lorsqu'on utilise le brome élémentaire on opère avantageusement en présence de lumière. Les sol-30 vants utilisables sont en premier lieu les hydrocarbures halogénés, par exemple le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloréthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et les solvants analogues, ou d'autres solvants organiques inertes, par exemple 1'acétonitrile, 35 l'éther etc.. De préférence, oiyspère à des températures
-14-
allant de 0°C environ jusqu'à la température d'ébulli-
i tion du solvant choisi.
D'après la variante opératoire h) on peut préparer les composés de formule I dans laquelle ou
5 bien R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle in-
2 3
férieur et R et R forment ensemble une liaison sup-
1 2
plémentaire, ou bien R et R forment ensemble le
3
groupe oxo et E représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en remplaçant dans un composé de 10 formule X le groupe amino par un atome d'halogène ou par le groupe nitro. On opère avantageusement de la manière suivante : on convertit le composé aminé de formule X en un sel de diazonium correspondant, et on fait réagir celui-ci, le cas échéant sans l'isoler, 1> avec un nitrite comme le nitrite de sodium, ou avec un halogénure, par exemple un chlorure ou un bromure, en présence d'un sel cuivreux. Pour la préparation des io-dures correspondants, la présence d'un sel cuivreux n'est pas indispensable. Les fluorures correspondants 20 sont avantageusement préparés en passant par l'intermédiaire des tétrafluoborates de diazonium correspondants par exemple sous irradiation par la lumière ultraviolette. Ces réactions sont effectuées en solution aqueus à des températures allant d'environ -10°C jusqu'au voi-25 sinage de la température ambiante.
Un composé aminé de formule générale X peut également être converti en le composé nitré correspondant par oxydation. Les agents oxydants qui conviennent sont par exemple des peracides comme l'acide peracéti-30 que, l'acide trifluoroperacétique, l'acide m-chloro-
perbenzoïque ou l'acide perbenzoïque et les acides analogues. Les solvants utilisables sont, selon l'agent oxydant mis en oeuvre, des acides carboxyliques comme l'acide acétique, etc., des hydrocarbures halogénés 35 comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-
-15-
dichloréthane, etc. ou un solvant analogue. En général on opère à des températures allant de 0°C environ jusqu'au voisinage de la température ambiante.
D'après la variante opératoire i) on peut préparer les composés répondant à la formule I dans la-
1
cuelle ou bien R représente l'hydrogène ou un groupe 2 5
méthyle et R et R forment ensemble une liaison supplé
1 2
mentaire, ou bien R et R forment ensemble le groupe oxo et R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en faisant réagir un composé de formule générale XI en présence d'une base forte avec le tétrachlorure de carbone et le tert-butanol. Les bases fortes qui conviennent sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, et les alcoolates de métaux alcalins comme le tert-butylate de potassium. Dans un mode de réalisation préféré on opère en présence d'un peu d'eau. La température de réaction se situe avantageusement dans l'intervalle allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à 80°C environ.
D'après la variante opératoire j) on peut convertir les composés de formule générale I conformément à l'invention en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sont préparés par des modes opératoires généraux usuels. Il s'agit aussi bien de sels d'acides minéraux que de sels d'acides organiques et par exemple de chlorhydrates, de bromhydrates, de sulfates, de méthanesulfonates, de p-toluène-sulfonates d'oxalates et de sels analogues.
Les composés répondant aux formules générales II et III utilisés comme produits de départ peuvent eux mêmes être préparés à partir de composés de formule générale
-16-
5
XII
4 5
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
10 en opérant comme illustré par le schéma I ci-après, dans 1-545
lequel R , R , R , R et X ont les significations indiquées ci-dessus et X"1 représente un groupe éliminable:
-17-
Le groupe éliminable représenté par X"' dans la formule XII est par exemple un groupe phosphinyle facile à éliminer, par exemple un groupe de formule
0 0
'•n I' Q m
-0P (0R° )2 ou -0P (NR R )-
8
dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et Ry et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur, allyle, phényle ou phényle substitué, ou forment 10 ensemble et avec l'atome d'azote un noyau hétérocycli-que non substitué ou substitué contenant de 3 à 8 chaînons (comme la moxpholine) ,
un atome d'halogène, un groupe alkylthio, un groupe aralkylthio, un groupe N-nitrosoalkylamino, un groupe 15 alcoxy, un groupe mercapto ou analogue (lorsque X1" représente un groupe mercapto, le composé correspondant de formule XIII constitue la forme iminothiol du thio-lactamé correspondant). Les composés de formule générale XIII peuvent être préparés par des modes opéra-20 toires connus en soi à partir des composés de formule XII :cf. par exemple les brevets belges n° 802.233, 833.24-9 et 865«653, le brevet des Etats-Unis n° 3.681.3^-1 et J. Org. Chemistry 29, 2J1 (1964).
En faisant réagir un composé de formule XIII
3 ' 3
25 avec une hydrazine de formule R NH-NH2 dans laquelle R
a les significations indiquées ci-dessus,dans un solvant organique inerte, on obtient un composé de formule générale XIV. Les solvants qui conviennent sont par exemple des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dio-30 xanne, l'oxyde de méthyle et de tert-butyle, l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol et les éthers analogues, des alcools comme le méthanol, l'éthanol et les alcools analogues, l'acétone, le diméthylformamide, etc.. On opère dans un intervalle de température allant 35 de 0°C environ jusqu'à la température d'ébullition du
9.
-18-
mélange de réaction mais de préférence à température i
ambiante.
Par réaction d'un composé de formule XIV avec un dérivé réactif de l'acide carbonique on obtient un 5 composé de formule III. Les dérivés réactifs de l'acide carbonique qui conviennent sont par exemple le phosgène, le N ,IÏ '-carbonyldiimidazole et les dérivés analogues. On opère avantageusement dans un solvant inerte, par exemple un éther comme le tétrahydrofuranne, le dio-10 xanne, l'oxyde de méthyle et de tert-butyle,1'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol ou un éther analogue, dans un hydrocarbure comme le benzène, le toluène, le xylène ou un hydrocarbure analogue, dans le diméthyl-formamide, 1'acétonitrile, etc.. Lorsqu'on utilise 15 comme dérivé réactif de l'acide carbonique le phosgène on opère avantageusement en présence d'un agent fixant les acides. On apprécie plus particulièrement à cet effet par exemple les aminés tertiaires comme la pyri-dine, la triéthylamine, la quinuclidine et les composés 20 analogues.
Pour préparer les composés de formule II, on peut faire réagir un composé de formule générale XlVa avec dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule
1 1
générale R COOH, dans laquelle R a les significations
25 indiquées ci-dessus. Les dérivés réactifs d''acides car-boxyliques qui conviennent sont par exemple les esters, les orthoesters, anhydrides, halogénures, etc. correspondants.
Selon la réactivité des dérivés d'acides car-30 boxyliques mis en oeuvre, les solvants qui conviennent sont les suivants : des éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, le dioxanne, l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol et les éthers analogues, les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, 35 1'isopropanol et les alcools analogues, le diméthyl-
sulfoxyde, le dinv.' thylformamide , 1'acétonitrile, etc...
i ,
On opère avantageusement dans un intervalle de tempera-ture qui va d'environ 0°C jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction.
5 Toutefois, on peut aussi préparer les compo sés de formule II en faisant réagir un composé de formule XIII avec un composé de formule générale
1 1
R CO-NH-NH2 dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus. On opère avantageusement dans un sol-10 vant organique inerte, et on préfère à cet effet les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, 1'isopropanol et les alcools analogues. La réaction est de préférence effectuée dans un intervalle de température qui va du voisinage de la température ambiante 15 jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction.
Comme on l'a déjà signalé plus haut, il n'est pas indispensable (et dans certains cas il n'est même pas possible) d'isoler les composés répondant aux formules II et III; en général, il est plutôt avantageux 20 de cycliser ou laisser cycliser directement ces composés sans les isoler, du mélange de réaction dans lequel ils ont été préparés.
Les composés de formule XII appartiennent à une classe de substances connue en soi. Ils peuvent 25 être préparés par exemple comme illustré par le schéma de réaction II ci-après dans lequel R^~ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus :
Schéma II
30
35
XV
XVI
X
-20-
L'oxydation d'un composé de formule générale XV en un composé de formule générale XVI est de préférence réalisée à l'aide d'un' agent oxydant comme l'acide m-chloroperbenzoîque ou un agent oxydant analogue 5 dans un solvant organique inerte. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane et les solvants analogues. On opère avantageusement dans un intervalle de température qui va 10 d'environ 0°C jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction, de préférence au voisinage de la température ambiante.
En analogie avec la variante opératoire i), les composés de formule générale XVI peuvent être con-15 vertis en composés de formule générale XII.
Les composés de formule IV dans laquelle X' représente le brome, qu'on utilise comme produits de départ, peuvent être préparés par exemple en bromant
'l un composé de formule I dans laquelle R représente 20 l'hydrogène. On utilise de préférence comme agent bromant le brome élémentaire dans -un solvant organique inerte, de préférence en présence d'un agent fixant les acides. Les solvants organiques inertes qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures halogénés comme le 25 chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et les solvants analogues, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol et les alcools analogues, des éthers comme le tétrahydrofuranne et le dioxanne et des solvants analogues. Comme agent fixant 30 les acides on utilise de préférence une aminé tertiaire comme la pyridine, la triéthylamine, la quinuclidine ou une aminé analogue. La température de réaction se situe de préférence dans un intervalle allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à 70°C environ. 35 Les composés répondant à la formule IV dans
-21-
laquelle X' représente un groupe alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou acyloxy peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale
10
IVa
15
20
25
30
35
4 5
dans laquelle E et R ont les significations indiquées ci-dessus,
en présence d'une "base, avec un alcool ou un mercaptan ou un acide carboxylique respectivement. Les bases qui conviennent sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium, les hydrures de métaux alcalins comme les hy-drures de sodium, les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, les aminés tertiaires comme la triéthylamine, etc.. Le choix du solvant approprié et de la température de réaction appropriée n'offre aucune difficulté pour le spécialiste.
Les composés répondant aux formules V et VII qu'on utilise comme produits de départ peuvent être préparés à partir des composés correspondant de formule II, et ceci par un mode opératoire analogue à la variante opératoire a) et aux modes opératoires décrits pour la préparation des produits de départ correspondants.
Les composés répondant à la formule V dans laquelle n est égal à 1 peuvent également être préparés à partir des composés de formule générale
_ ->v_
5
XVI
4 5
10 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus. En opérant selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes on peut remplacer le groupe hydroxy d'un composé de formule XYII par un groupe éliminable, par exemple en traitant ce composé 15 à l'aide d'un agent halogénant comme le chlorure de thionyle, 1'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou un agent analogue, ou en traitant par un halogénure d'acide sulfonique, par exemple le chlorure de l'acide méthane-suifonique, le chlorure de l'a-20 cide p-toluène-sulfonique ou un halogénure analogue.
Les composés de formule XVII peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule II et ceci par un mode opératoire analogue à la variante opératoire a) et aux modes opératoires décrits 25 pour la préparation des produits de départ correspondants.
Les composés répondant à la formule VII dans 71
laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur peuvent éga-30 lement être préparés en faisant réagir un composé de formule I dans laquelle R représente le groupe -(CE^) -NH2 avec un agent apportant le radical Z, ce qui donne le composé de formule générale
5
XVIII
10
15
20
25
30
45 .
dans laquelle R , R , n et Z ont les significations indiquées ci-dessus, qu'on soumet à l'alkylation correspondante.
Les composés répondant à la formule VIII dans laquelle R représente un groupe azido, azidométhyle ou cyano, qu'on utilise comme produits de départ, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule V avec un azothydrate comme 1'azothydrate de sodium ou respectivement avec un cyanure comme le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium. Ces réactions peuvent être effectuées selon des modes opératoires connus et courants pour tous les spécialistes.
Les composés répondant à la formule VIII dans
6 *7
laquelle R représente le groupe R R^N-CO- peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule XII, et ceci par un mode opératoire analogue à la variante opératoire a) et aux modes opératoires décrits pour la préparation des produits de départ correspondants.
Les composés de formule IX utilisés comme produits de départ peuvent être préparés en analogie avec la préparation des composés de formule I à partir des composés de formule XII, c'est-à-dire en partant de composés de formule générale a.
24-
5
XIX
5 '
dans laquelle R et R ont les significations indiquées
10 ci-dessus.
Les composés de formule XIX appartiennent à une classe de substances connue en soi; les représentants de cette classe qui n'ont pas été décrits expressément peuvent être préparés par des modes opératoires 15 analogues à ceux utilisés pour les représentants connus de la même classe.
Les composés de formule X utilisés comme produits de départ peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour la préparation 20 des composés de formule I à partir des composés de formule XII, c'est-à-dire en partant des composés correspondants de formule XII dans laquelle toutefois R^ représente un groupe amino protégé. En éliminant le groupe protecteur représenté par Z' dans le composé ainsi 25 obtenu, qui répond à la formule générale
30
35
XX
dans laquelle R^ , R^ , et R71 ont les significations i
indiquées ci-dessus et Z' représente un groupe protecteur ,
on obtient un composé de formule X. Le groupe protecteur représenté par Z* est de préférence un groupe alcoxycarbonyle, par exemple le groupe éthoxycarbonyle, au'onpeut éliminer par des modes opératoires connus en soi. Naturellement les composés de formule X peuvent également être préparés par réduction des composés ni-trés correspondants.
Les composés de formule XI utilisés comme produits de départ peuvent être préparés en partant des composés de formule XVI, et ceci en analogie avec la préparation des composés de formule I à partir des composés de formule XII.
Les composés répondant aux formules générales II, III, IV, V, VII, VIII, IX, X et XI constituent également un objet de la présente invention.
Les composés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et n'ont qu'une faible toxicité. Ils possèdent des effets psychotropes et peuvent être utilisés comme tranquillisants et/ou anxiolytiques.
Quelques représentants typiques de la classe de composés définie par la formule générale I ont été soumis aux tests décrits ci-après et on a constaté qu'ils possédaient des propriétés anxiolytiques marquées sur les rats et les singes. Les résultats de ces essais sont rapportés dans le tableau ci-après dans lequel on trouvera également des indications sur la toxicité aiguë de ces composés (DL^q pour une administration orale unique à des souris).
Tableau
Composé
toxicité,
DLC„ en 50
mg/kg p.o.
test anti-pentétrazol, PR 2,0 en mg/kg p.o.
test anti-acid'e 3-mercapto-propionique, DEro en mg/kg p.d.
détermination de l'activité motrice DE^q en mg/kg p.o.
test de conflit sur les rats, PSD en mg/kg p.o.
test de c sur les £ mg/kg p.c
MED
onflit .inges en .
HED
A
>5000
4,1
6,0
>300
3
1,25
>80
B
1000-2000
5,8
3,7
>100
100
1,25
10
C
>5000
4,0
1,9
77
3
10
>80
i
Composé A : 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,J-a][1]benzazépine-1-one;
Composé B : 1-(aminométhyl)-8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazé-pine ;
Composé C : 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl—14-H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine.
£
/
-27-
5
On donnera maintenant une courte description t
des essais sur animaux d'expérience mentionnés dans le tableau ci-dessus.
Test anti-Pentétrazol
On administre à des groupes de six souris femelles (pesant 19 à 21 g) le composé soumis aux essais par voie orale et, 30 minutes plus tard, une solution à 0,5 % de Pentetrazol dans une solution de chlorure de sodium, par voie intraveineuse (0,375 ml/mn). On mesure 10 le temps qui s'écoule entre le début de la perfusion et l'apparition des extensions toniques des membres postérieurs on en déduit par le calcul la dose de Pentetrazol administrée pendant cette période, qu'on considère comme la dose de seuil convulsive. La 15 PR2 0 es^ ^-ose ^-e substance soumise aux essais qui est nécessaire pour auçle rapport entre la dose de seuil convulsive pour les animaux traités et la dose de seuil convulsive pour les animaux non traités soit de 2:1.
Test anti-acide 5-mercautopropionique 20 On administre à des souris femelles (pesant
19 à 21 g) le composé soumis aux essais par voie orale et 30 minutes plus tard, 48,8 mg/kg i.p. d'acide 3-mercaptopropionique, c'est-à-dire une dose qui, chez les animaux non traités, provoque au bout de 4- minutes, sur 25 tous les animaux d'expérience, 1'emprosthotonos et des extensions toniques des membres postérieurs.
On utilise douze souris par dose. On essaye au moins six à huit doses différentes. On détermine le nombre des animaux d'expérience protégés par groupe de dose et on en 30 déduit pa DE^q par des méthodes d'analyse statistique. Détermination de l'activité motrice
On enferme des groupes de trois rats chacun (pesant 200 g) dans des grandes cages. On laisse les animaux s'adapter au nouvel environnement pendant 35 30 minutes; on leur administre ensuite la substance
Olj
-28-
soumise aux essais par voie orale. A l'aide de barrières à lumière infrarouge, on enregistre automatiquement les mouvements spontanés pendant 2 heures. On désigne par la dose qui réduit de 40 % la mobilité des ani-
5 maux d'expérience comparativement aux animaux non traités.
Test de conflit chez les rats
L'appareil d'essai est une skinner-box à touche de manoeuvre et dispositif délivrant des pilules 10 d'aliment. Pour l'essai d'anxiolytiques potentiels, on utilise en général huit rats affamés par substance et par dose. On utilise des rats qui réagissent à l'anxiolytique connu Chlordiazepoxid. Les substances soumises aux essais qui sont dissoutes ou en suspension dans un 15 mélange de 10 ml d'eau distillée et deux gouttes de
Tween 80 sont administrées aux animaux d'expérience à l'aide d'une sonde oesophagienne 30 minutes avant le test de conflit d'1 heure. Pendant l'essai au cours duquel chaque pression sur la touche de délivrance d'une 20 pilule d'aliment est combinée avec un choc sur le pied (conflit), on enregistre le nombre des manoeuvres de la touche. Chaque animal d'expérience constitue son propre témoin car on le traite au préalable une fois par la substance soumise aux essais et une fois par une solu-25 tion de chlorure de sodium.
La première dose anxiolytique active signifiante (FSB) est déterminée par le test de Wilcoxon (comparaison par paires), en comparant directement le nombre des manoeuvres de la touche dans l'essai princi-30 pal (pilule d'aliment + choc au pied, après traitement par la substance soumise aux essais) avec le nombre des manoeuvres de la touche dans l'essai témoin (pilule d'aliment + choc au pied après traitement par la solution de chlorure de sodium).
_ o o _
Test de conflit chez les, singes
L'appareil d'essai est une Skinner-box à deux touches avec dispositif de délivrance de pilules d'aliment. On utilise comme animaux d'expérience treize sin-5 ges à tête de mort mâles affamés pesant de 0,8 à 1 kg. En pressant sur la première touche, les animaux d'expérience reçoivent en moyenne line pilule d'aliment toutes les 6 minutes. En pressant sur l'autre touche, ils obtiennent la pilule d'aliment quatre fois plus souvent, 10 c'est-à-dire en moyenne toutes les 1,5 minute mais en même temps ils sont punis par un choc électrique sur le pied. Ce choc sur le pied conduit à une diminution des pressions sur la touche qui délivre plus fréquemment les pilules d'aliment. On vérifie donc si les substances 15 soumises aux essais provoquent une augmentation signifiante des pressions combinées avec un choc sur le pied. On détermine ainsi la dose active signifiante minimale (KED) et la dose active signifiante maximale (HED).
Les composés de formule générale I et leurs 20 sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la 25 forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Kais on peut également pratiquer l'administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou parentérale, par exemple 30 sous la forme de solutions pour injections.
Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut mélanger les produits selon l'invention avec des véhicules organiques ou minéraux pharmaceutiques inertes. Parmi ces véhicules, on peut utiliser 35 pour les comprimés,les comprimés revêtus, les dragées
-30-
et les capsules de gélatine dure par exemple le lactose,
i l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéa-rique ou ses sels et des véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine 3 molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, graisses, polyols semi-solides et liquides et additifs analogues; selon l'état physique de la substance active toutefois, on peut supprimer tout véhicule pour la préparation des capsules de gélatine molle. Les véhicules 10 qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, 15 des polyols, la glycérine, des huiles végétales et les véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides et les véhicules ana-20 logues.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colo-25 rants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt thérapeutique.
30 Comme on l'a déjà indiqué, les médicaments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique constituent également un objet de la présente invention; il en est de 35 même d'un procédé de préparation de ces médicaments,
-31-
procédé qui se caractérise en ce que l'on met un ou plusieurs composés de formule générale I ou sels de ces composés formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une 5 ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique sous une forme d'administration galénique. Un autre objet de la présente invention réside - comme on l'a déjà signalé - en l'utilisation des composés de formule générale I et de leurs sels formés par addition 10 avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique dans le traitement ou la prévention de maladies, en particulier le traitement ou la prévention des états d'angoisse. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque 15 cas particulier aux circonstances individuelles. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 5 à 100 mg devrait convenir.
Dans les exemples qui suivent et qui illustrent la présente invention sans nullement limiter son 20 cadre, toutes les indications de température s'entendent en degrés Celsius.
Exemple 1
a) A une solution de 124,8 g de 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone dans 1,1 litre d'éthanol 25 on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 18,5 g de borohydrure de sodium dans 125 ml d'eau à 20-25°. On agite encore le mélange de réaction pendant 16 heures. On ajoute alors 250 ml de méthanol et on chauffe pendant 15 minutes à l'ébullition au reflux. 30 Après évaporation du solvant organique on dilue le résidu par l'eau, on acidifie par l'acide chlorhydrique et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les solutions dans l'acétate d'éthyle, on sèche, on concentre sous vide à volume final de 100 ml puis on ajoute 300 35 ml d'éther de pétrole. On obtient le 2-amino-5-chloro-
-32-
2'-fluorobenzhydrol cristallisé fondant à 97-99°•
t b) On agite pendant 1,5 heure à 100° 100 g de
2-amino-5-chloro-2 1 -fluorobenzhydrol, 45,6 g d'acide 3-mercaptopropionique et 200 ml d'acide chlorhydrique 6N.
5 Après refroidissement du mélange de réaction, on filtre les cristaux qui ont précipité et on les lave à l'acide chlorhydrique 6N. On obtient le chlorhydrate de l'acide
3-[(2-amino-5-chlorophényl)(2-fluorophényl)-méthylthio]-propionique fondant à 139-14-1°.
10 c) On met en suspension 140 g de chlorhydrate de l'acide 3~[(2-amino-5-chlorophényl)(2-fluorophényl)-méthylthio]-propionique dans 1,4 1 de chlorure de méthylène. On refroidit la suspension à 0°. On ajoute à cette température d'abord 104 ml de triéthylamine puis 15 goutte à goutte, en 45 minutes, une solution de 37,1 ml de chloroformiate d'éthyle dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant encore 3 heures à température ambiante. On filtre- le mélange de réaction. On lave le filtrat à plusieurs reprises avec de l'acide 20 sulfuriaue dilué puis à l'eau, on sèche et on évapore. On dissout le résidu dans le toluène chaud et on filtre les insolubles. On concentre fortement le filtrat et on ajoute de l'éther de pétrole. La 8-chloro-6-(2-fluorophényl )-1,3,4,6-tétrahydro-2H-5,1-benzothiazocine-2-one 25 cristallise, elle fond à 222°.
d) On dissout 65 g de 8-chloro-6-(2-fluoro-phényl)-1,3,4-,6-tétrahydro-2H-5,1-benzothiazoc ine-2-one dans 1,95 litre de chloroforme. On ajoute goutte à goutte en 40 minutes sous refroidissement une solution 30 de 83,2 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 520 ml de chloroforme. On maintient pendant cette opération la température entre 20 et 22°. On agite encore pendant 90 minutes à température ambiante puis on filtre la solution de réaction sur 800 g d'alumine (niveau d'acti-35 vité I). La substance éluée par 2 1 de chloroforme est a.
recristalUsée dans le mélange méthanol/toluène. On obtient le 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-fluorophényl) -1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocine fondant à 265° environ (décomposition).
5 e) On met en suspension 67,0 g de 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1 ,3 ,4-^-tétrahydro^-oxo^H-]? ,1-bensothiazocine dans un mélange de 670 ml de tétrachlorure de carbone, 670 ml de tert-butanol et 3^,5 ml d'eau. On chauffe d'abord la suspension à 35°. 10 On ajoute ensuite rapidement, en refroidissant, quatre portions de 51,5 g chacune de tert-butylate de potassium (température de réaction 4-5-50°). On agite pendant encore 35 minutes; la température tombe à 35° environ. On coule le mélange de réaction sur glace et on extrait 15 par le chlorure de méthylène. On évapore la phase organique et on triture le résidu avec de l'éther. On filtre le produit cristallisé. On obtient la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one fondant à 214-215°.
20 f) On dissout 20,2 g de 7-chloro-5-(2-fluoro phényl)^ ,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one dans 110 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et on ajoute 13,8 g de 2,4-disulfure de 2,4-bis-(4-méthoxyphényl)-1,3,2,4-dithiadiphosphétanne. On chauffe pendant 1 heure à 100e, 25 on refroidit à température ambiante et on coule le mélange de réaction dans 2,2 1 d'eau. On extrait à trois reprises à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une saumure saturée. On évapore les solu-30 tions dans l'acétate d'éthyle et on chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice. L'élution par le toluène et le mélange toluène/chloroforme (19:1) et la recristallisation de la substance obtenue dans l'éther isopropylique donnent la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-35 1,3-d.ihydro-2H-1-benzazépine-2-thione fondant à 179-181°.
-54-
g) On chauffe à 1 *ébullitjon au reflux pendant 16 heures 3,9 E de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-
dihydro-2H-1-benzazépine-2-thione et 4,5 g d'hydrazide de l'acide acétique dans 60 ml de n-butanol. On évapore 5 ensuite la solution sous vide et on partage le résidu entre le chloroforme et l'eau. On évapore la solution chloroformique. On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice. Pour éliminer les impuretés on élue par tua mélange toluène/acétate d'éthyle, par l'acétate
10 d'éthyle et par des mélanges acétate d'éthyle/éthanol
(99 ' 1 et 95 : 5)- Avec des mélanges acétate d'éthyle/ éthanol (9 : 1 et 8 : 2) on élue la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazé-pine. Après recristallisation dans 1'isopropanol, le
15 produit fond à 224-226°.
Exemple 2
a) A partir de la 2-amino-2',5-dichlorobenzo-phénone on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1a) le 2-amino-2',5-dichlorobenzhy-
20 drol fondant à 97-100°.
b) A partir du 2-amino-2',5-dichlorobenzhydrol on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1b) le chlorhydrate de l'acide 3-[(2-amino-5-chlorophényl)(2-chlorophényl)-méthylthio]-propionique
25 fondant à 197° (décomposition).
c) A partir du chlorhydrate de l'acide 3-[(2-amino-5-chlorophényl)(2-chlorophényl)-méthylthio]-propionique on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1c) la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-
30 1,3,4-,6-tétrahydro-2H-5,1-benzothiazocine-2-one fondant à 258-260°.
d) A partir de la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-1 ,3,4,6-tétrahydro-2H-5,1-benzothiazocine-2-one on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'e-
35 xemple 1d) le 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-chloro-
-35-
phényl)-1,3,4 ,6-tétrahyd.ro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocine fondant à 298-300°.
e) A partir du 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-
( 2-chlorophényl)-1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzo-5 thiazocine on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1e) la 7-chloro-5-(2-chlorophényl) 1 ,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one fondant à 194-198°.
f) A partir de la 7-chloro-5-(2-chlorophényl) 1 ,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one on obtient par un
10 mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1f) la
7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazé-pine-2-thione fondant à 171°.
g) A partir de la 7-chloro-3-(2-chlorophényl) 1 ,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-thione on obtient par -un
15 mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1g) la
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l]benzazépine fondant à 253-254°.
Exemple 3
a) A partir de la 2-(2-amino-5-bromobenzoyl)-20 pyridine on obtient par un mode opératoire analogue à
celui de l'exemple .1a) le (2-amino-5-bromophényl)(2-pyridyl)-méthanol fondant à 100-104°.
b) A partir du (2-amino-5-bromophényl)(2-pyridyl)-méthanol on obtient par un mode opératoire
25 analogue à celui de l'exemple 1b) le dichlorhydrate de 1'acide 3-[(2-amino-5-bromophényl)-(2-pyridyl)-méthyl-thio]-propionique fondant à 130-132°.
c) A partir du chlorhydrate de l'acide 3-[(2-amino-5-bromophényl) (2-pyridyl)-méthylthio] -propionique
30 on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1c) la 8-bromo-1 ,3,4^-tétrahydro-ô-^-pyri-dyl)^}!-^ ,1-benzothiazocine-2-one fondant à 190-191°.
d) A partir de la 8-bromo-1,3,6-tétrahydro-6-(2-pyridyl)-2H-5,1-benzothiazocine-2-one on obtient
35 par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple
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1d) le 5,5-dioxyde de I3 8-bromo-1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-6-(2-pyridyl)-2H-5,1-benzothiazocine fondant à 215-217°.
e) A partir du 5,5-d.ioxyde de la 8-bromo-5 1 ,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-6-(2-pyridyl)-2H-5,1-'benzo-
thiazocine on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1e) la 7-bromo-1,J-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1-benzazépine-2-one fondant à 242°.
f) A partir de la 7-t>romo-1 , 3-dihydro-5-(2-10 pyridyl)-2H-1-benzazépine-2-one on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1f) la 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1-benzazépine-2-1 thione fondant à 265-267°•
g) A partir de la 7-bromo-1 ,3-dihydro-5-(2-15 pyridyl)-2H-1-benzazépine-2-thione on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1g) la 8-bromo-1-méthyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]-benzazépine fondant à 201-202°.
Exemple 4
20 a) A partir de la 2-amino-2'-chloro-5-nitro-
benzophénone on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1a) le 2-amino-2'-chloro-5-nitro-benzhydrol fondant à 127-128°.
b) A partir du 2-amino-2'-chloro-5-nitrobenz-25 hydrol on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1b) le chlorhydrate de l'acide 3-[(2-amino-5-nitrophényl)(2-chlorophényl)-méthylthio]-propionique fondant à 176°.
c) Par cyclisation du chlorhydrate de l'acide 30 3-[(2-amino-5-nitrophényl)(2-chlorophényl)-méthylthio]-
propionique comme décrit dans l'exemple 1c) mais dans le tétr&hydrofuranne et en utilisant du chloroformiate d'éthyle et de la pyridine, on obtient la 6-(2-chloro-phényl)-1,3,4,6-tétrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazo-35 cine-2-one fondant à 285°.
-37-
d) A partir de la 6-(2-chlorophényl)-1,3,4,6-
i tétrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocine-2-one on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1d) le 5,5-dioxyde de la 6-(2-chlorophényl)-5 1,3,4,6-tétrahydro-8-nitro-2-oxo-5,1-benzothiazocine fondant à 280°.
e) A partir du 5,5-dioxyde de la 6-(2-chloro-phényl)-1,3,4,6-tétrahydro-8-nitro-2-oxo-5,1-benzothiazocine on obtient par un mode opératoire analogue
10 à celui de l'exemple 1e) la 5-(2-chlorophényl)-1,3-
dihydro-7-nitro-2H-1-benzazépine-2-one fondant à 224-226°.
f) On dissout 2,36 g de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1-benzazépine-2-one et 9,2 ml
15 de N,N-diméthylaniline dans 100 ml de chloroforme filtré sur alumine (niveau d'activité I). Après addition de 2,8 ml d'oxychlorure de phosphore on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 12 heures. On coule le mélange de réaction sur une solution de 12 g de bicarbonate de 20 sodium dans 300 ml d'eau et on agite pendant 20 minutes à température ambiante. On sépare la solution chloro-formique, on la lave, on la sèche et on l'évaporé sous vide. Le résidu consiste en 2-chloro-5-(2-chlorophényl)-7-nitro-3H-1-benzazépine brute et diméthylaniline. 25 g) On dissout le résidu ci-dessus dans 150 ml de n-butanol, on ajoute 11 g d'hydrazide de l'acide acétique et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 1 heure. On évapore la solution sous vide; on dissout le résidu dans 150 ml d'acide acétique glacial et on 30 chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures. Après concentration sous vide, on partage le résidu entre le chloroforme et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On concentre la solution chloroformiaue sous vide et on chromâtographie le résidu sur 250 g de gel 35 de silice. On élue d'abord des impuretés par des mé
-38-
langes chloroforme/éthanol (99:1 et 98:2). On élue le i
produit recherché par les mélanges chloroforme/éthanol, 97:3 et 94:6. On cristallise les résidus de ces éluats dans le mélange acétate d'éthyle/éther puis on recris-5 tallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient la 6-(2-
chlorophényl)-1-méthyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][1]-benzazépine fondant à 225-227°.
Exemple 5
a) A une solution d'amidure de sodium qui a 10 été préparée à partir de 500 ml d'ammoniac liquéfié,
0,22 g de nitrate ferrique et 13,2 g de sodium, on ajoute lentement, goutte à goutte, 100 g de 2-fluoro-diphénylméthane. Au bout de 10 minutes, on ajoute encore goutte à goutte une solution de 40,75 g d'acide 3-15 bromopropionique dans 500 ml d'éther. 15 minutes plus tard, on laisse distiller l'ammoniac. Oiyfiltre le sel de sodium de l'acide 4-(2-fluorophényl)-4-phénylbuty-rique qui a cristallisé et on le lave à l'éther. On obtient l'acide libre en ajoutant de l'acide chlorhy-20 drique dilué au sel de sodium, en extrayant le mélange par l'éther et en évaporant la solution éthérée. On obtient l'acide 4-(2-fluorophényl)-4-phénylbutyrique fondant à 105°•
b) On dissout 50 g d'acide 4-(2-fluorophényl)-25 4-phénylbutyrique dans 250 g d'acide polyphosphorique et on chauffe pendant 40 minutes à 125° sous agitation. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute de la glace au mélange et on extrait par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques à l'aide d'une so-30 lution de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à
neutralité et on évapore. On chromatographie le produit brut sur 500 g d'alumine (niveau d'activité III). En éluant par le benzène, on obtient la 4-(2-fluorophényl)-1-tétralone.
35 c) A 32 g de 4-(2-fluorophényl)-1-tétralone
47
-39-
dans 75 ni d'éthanol on .ajoute une solution de 9,26 g de chlorhydrate d'hydroxylaminé dans 10 al d'eau puis 17 g d'hydroxyde de sodium broyé. On chauffe pendant 5 minutes à l'ébullition au reflux, on refroidit à 5 nouveau et on coule le mélange de réaction sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. On extrait à l'éther,on lave l'extrait jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, on obtient la 4-(2-fluorophényl )-1-tétralonoxime fondant à 120°. 10 d) On ajoute 26 g de 4-(2-fluorophényl)-1-
tétralonoxime à 130 g d'acide polyphosphorique chauffé au préalable à 125°. On agite la solution pendant 30 minutes à 125°, on refroidit, on mélange avec de la glace et de l'eau et on extrait par le chloroforme. Après éva-15 poration de la 'phase organique, on cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient la 5-(2-fluorophényl)-1,3,4, 5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-one fondant à 210-212°.
e) A une solution de 17,1 g de 5-(2-fluoro-phényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-one dans
20 135 ni de diméthylformamide on ajoute 9,4 g de N-chloro-succinimide. On chauffe le mélange pendant 1 heure à 100°,on refroidit et on dilue par l'eau. On extrait le produit qui a précipité par l'acétate d'éthyle. On concentre la solution à petit volume; la 7-chlpro-5-(2-25 fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-one cristallise; elle fond à 185°.
f) A une suspension de 10,25 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-one dans 880 ml de tétrachlorure de carbone on ajoute
30 4,5 ml de brome et on chauffe à l'ébullition pendant 2 heures en irradiant par une lampe à incandescence de 500 Watts. On évapore la solution sous vide. On dissout le résidu dans 880 ml de 2-propanol et on hydrogène à température ambiante et pression normale en pré-35 sence de 1,3 g de palladium à 5 % sur charbon. On filtre
4
-40-
le catalyseur et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans le benzène et on chromatographie sur 295 g de gel de silice. On élue les impuretés et le produit de départ par le mélange benzène/acétate d'éthyle, 5 39:1 et le produit recherché par le mélange benzène/
acétate d'éthyle, 19:1- Après recristallisation dans le mélange benzène/éther on obtient la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1 ,3-dihydro-2H-1 -benzazépine-2-one fondant
à 214-215°.
10 g) A une solution de 4 g de 7-chloro-5-(2-
fluorophényl)-1 ,3-d.ihydro-2H-1 -benzazépine-2-one dans 80 ml de chlorure de méthylène on ajoute 10,5 g de tétrafluoborate de triéthyloxonium et on agite pendant 65 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 15 12,1 ml d'une solution de carbonate de potassium à 50 %• On ajoute du sulfate de sodium et agite pendant 30 minutes. On filtre les .insolubles et on lave par le chlorure de méthylène. On évapore le filtrat. A la 2-éthoxy-7-chloro-5-(2-fluorophényl)-3H-1-benzazépine brute obte-20 nue on ajoute une solution de 3,1 g d'hydrazide de l'acide acétique dans 60 ml de n-butanol. On chauffe le mélange à l'ébullition au reflux pendant 24 heures puis on évapore sous vide. Après partage du résidu entre le chloroforme et l'eau, on évapore la solution chlorofor-25 mique sous vide et on recristallise le résidu dans l'éther puis dans le benzène. On obtient la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1 -méthyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1 ]benzazé-pine fondant à 223-225°.
Exemple 6
30 a) A partir de la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-
1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one et de l'hydrazide de l'acide (benzyloxycarbonylamino)-acétique on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5g) l'ester benzylique de l'acide [[8-chloro-6-(2-35 fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1]benzazépine-1-yl]-
4,
-M _
méthyl]-carbamique fondant à 161-163°.
b) A une solution de 4,5 G de l'ester benzy-lique de l'acide [[8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4II-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine-1 -yi] -méthyl]-carbaraique 5 dans ml d'acide acétique glacial on ajoute à température ambiante 23 ml d'une solution 2,3^ d'acide brom-hydrique dans l'acide acétique glacial. On chauffe pendant 2 heures à 40°, on refroidit à température ambiante et on dilue par 200 ml d'éther. On filtre le brom-10 hydrate de la 1-(aminométhyl)-8-chloro-6-(2-fluorophé-nyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine qui a cristallisé .
A partir de ce bromhydrate on obtient la base libre en ajoutant de l'ammoniaque et en extrayant par 15 le chloroforme. Le résidu de l'extrait chloroformique est recristallisé dans le mélange benzène/éther. On obtient la 1-(aminométhyl)-8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 188-190°.
Pour la convertir en le chlorhydrate, on dis-20 sout la base dans 1'isopropanol et on traite par une quantité équivalent de chlorure d'hydrogène dans 1'isopropanol. Après évaporation du solvant et recristallisation du chlorhydrate dans dix fois son poids d'eau on obtient le chlorhydrate de la 1-(aminométhyl)-8-chloro-25 6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l :benzazépine fondant à 246-248° (décomposition).
Exemple 7
A partir de la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1-benzazépine-2-one et de l'hydrazide acétique on 30 obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5g), en passant par l'intermédiaire de la 2-éthoxy-7-chloro-5-phényl-3H-1-benzazépine, la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[ 4,3-a][1]benzazépine fondant à 235°.
-42-
Exemple 8
a) A partir de la 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1 ,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one et de l'hydrazide (benzyloxycarbonylainino)-acétique on obtient par un mode 5 opératoire analogue à celui de l'exemple 5g), en passant par l'intermédiaire de la 2-éthoxy-7-chloro~5-(2-chlo-rophényl)-3H-1-benzazépine, l'ester benzylique de l'acide [[8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1]benzazépine-1-yl]-méthyl]-carbamique fondant à 190°. 10 b) A partir de l'ester benzylique de l'acide
[[8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]-benzazépine-1-yl]-méthyl]-carbamique on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 6b) la 1-(aminométhyl)-8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-s-tria-15 zolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 208-209° et le chlorhydrate correspondant fondant à 256-258° (décomposition) .
Exemple 9
A une solution de 1,075 g de 7-chloro-5-phényl-20 1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one dans 20 ml de tétra-hydrofuranne sec on ajoute 0,23 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile minérale) et on agite pendant 1 heure à 60°. On refroidit ensuite à température ambiante, on ajoute 1,53 g du chlorure,de l'acide 25 bis-(4-morpholinyl)-phosphinique et on agite encore pendant 2 heures à la même température. On ajoute ensuite une solution de 0,593 g d'hydrazide acétique dans 50 ml de n-butanol, on chauffe pendant 1 heure à l'ébullition au reflux et on évapore le mélange de réac-30 tion sous vide. On partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On évapore la solution dans le chlorure de méthylène et on chromatographie le résidu sur 100 g d'alumine (niveau d'activité III). On élue des impuretés variées et le produit de départ succes-35 sivement par le benzène et le mélange acétate d'éthyle/
3, ■
-43-
hexane, 1 : 1. Après élution par le mélange chloroforme/ éthanol, 96 : 4 et recristallisation du produit brut dans le mélange acétate d'éthyle/benzène/n-hexane, on obtient la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo-5 [4,3-a][l]benzazépine fondant à 235° •
Exemple 10
a) On disperse 100 g de 2-amino-21-chloro-5-nitrobenzophénone dans 865 ml d'acide chlorhydrique à 25 % et on ajoute par portions 269 g au total de chlo-
10 rure d'étain-II. On agite le mélange pendant 36 heures à température ambiante, on dilue par 0,5 1 d'un mélange eau/glace et on règle à pH 10 par 2,17 1 environ d'une lessive de soude à 28 %. On extrait le mélange par le chlorure de méthylène. Après évaporation du sol-15 vant, on dissout le résidu dans 0,54 1 d'éther et on cristallise à -20° environ. On obtient la 2,5-diamino-2'-chlorobenzophénone fondant à 30-40°.
b) On refroidit une solution de 91,3 g de
2,5-diamino-2'-chlorobenzophénone dans 900 ml de chlo-20 rure de méthylène et on ajoute 51,6 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte en 90 minutes une solution de 35,2 ml d'anhydride acétique dans 720 ml de chlorure de méthylène et on abandonne au repos pendant 3 heures à -25° et pendant 16 heures à température 25 ambiante. On ajoute alors 1,4 1 d'eau et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On concentre les extraits organiques et on ajoute de l'éther; la 5-acétamino-2-amino-2'-chlorobenzophénone cristallise; elle fond à 157°-30 c) A une solution de 108,2 g de 5-acétarcino-
2-amino-2'-chlorobenzophénone dans 1,4 1 d'éthanol on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 15,9 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'eau. On chauffe la solution à l'ébullition au reflux 35 jusqu'à décoloration et, après addition de 300 ml de
méthanol, on chauffe pendant encore 15 minutes. On distille le solvant organique sous vide et on met le résidu en suspension dans 0,5 1 d'eau. On recristallise les cristaux dans un mélange éthanol/eau. On obtient le 5-5 acétamino-2-amino-2'-chlorobenzhydrol fondant à 137-158°.
d) On chauffe pendant 1 heure à 90° 107,3 g de 5-acétamino-2-amino-2'-chlorobenzhydrol avec 36,8 g d'acide 3-mercaptopropionique dans 290 ml d'acide chlor
10 hydrique 6N. Après refroidissement, on filtre les cristaux. On obtient le dichlorhydrate de l'acide 3-[(2,5-diaminophényl)-(2-chlorophényl)-méthylthio]-propionique fondant à 234-235° (décomposition).
e) A une solution de 138,2 g du dichlorhydrat 15 de l'acide 3-[ (2,5-d.iaminophényl) (2-chlorophényl ) -
méthylthio]-propionique dans 8,6 1 de chlorure de méthylène sec on ajoute à -5° 94 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite successivement à 0-2° 129,1 ml de chloro formiate d'éthyle et 188 ml de triéthylamine. On coupe 20 le refroidissement et on agite encore pendant 90 minutes. On évapore le mélange de réaction et on chromato-graphie le résidu sur 1,44 kg de gel de silice. On élue par le chloroforme afin d'éliminer les impuretés puis par le mélange chloroforme/éthanol, 89,5:1,5- On ob-25 tient l'ester éthylique de l'acide 6-(2-chlorophényl)-1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocine-8-carba mique fondant à 229-231°.
f) On dissout 64,2 g d'ester éthylique de l'acide 6-(2-chlorophényl)-1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-
30 2H-5,1-benzothiazocine-8-carbamique dans 3,2 1 de chloroforme. On ajoute goutte à goutte une solution de 105,3 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 630 ml de chloroforme. Après évaporation du solvant on obtient le 5,5-dioxyde de la 8-(éthoxycarbonylamino)-6-(2-35 chlorophényl)-1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzo-
-^,5-
thiazocine fondant à 295-296°-
i g) On dissout 93,1 S de 5,5-dioxyde de la B-(éthoxycarbonylainino)-6-(2-chlorophényl)-1 ,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocine à 80° dans un
5 mélange de 1,3 1 de tétrachlorure de carbone, 1,3 1 de tert-butanol et 33.,5 ml d'eau. Après refroidissement à 35° on ajoute rapidement, sous fort refroidissement, 212 g de tert-butylate de potassium (en trois portions) La température monte à 45-50°. Lorsque la réaction 10 s'est calmée, on coupe le refroidissement et on agite encore pendant 30 minutes. On coule le mélange de réaction sur glace et on extrait à plusieurs reprises par le chloroforme. On évapore les solvants organiques et on chromatographie le résidu sur 310 g de gel de silice 15 On élue le produit recherché par le mélange toluène/
chloroforme, 1 : 3- Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient l'ester éthylique de l'acide 5-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1-benzazépine-7-carbamique fondant à 20 2410.
h) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 13 heures 13,0 g d'ester éthylique de l'acide 5-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1-benzazépine-7-carbamique avec 39 g de méthylate de potassium dans un
25 mélange de 215 ml de méthanol, 215 ml d'éthanol et
215 ml d'eau. Après évaporation des solvants organiques on extrait le résidu par le chloroforme. On cristallise le résidu de l'extrait chloroformique dans l'acétate d'éthyle. On obtient la 7~amino-5-(2-chlorophényl)-1,3-3-0 dihydro-2H-1-benzazépine-2-one fondant à 192°.
i) A une solution de 9,2 g de 7-ami:no-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one dans 230 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0° une solution de 22,3 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans
35 190 ml de chlorure de méthylène. La température monte
-4b-
jusqu'à 10°. On refroidit à nouveau à 0°, on agite pen-
t dant 2minutes et on extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium- On filtre ensuite la phase organique sur alumine basique et après avoir contrôlé l'ab-5 sence de peroxyde, on évapore. On reprend le résidu dans le toluène et on chromatographie sur 110 g de gel de silice. On élue par le mélange toluène/chloroforme, 4:1, la 5-(2-chlorophényl)-1 ,3-dihydro-7-ni.tro-2H-1-benzazépine-2-one qui fond à 224-226° après recristal-10 lisation dans le mélange éther éthylique/éther isopropy-lique.
j) On dissout 2,36 g de 5-(2-chlorophényl)-1 ,3-dihydro-7-nitro-2H-1-benzazépine-2-one et 9,2 ml de N,îT-diméthylaniline dans 100 ml de chloroforme filtré 13 sur alumine (niveau d'activité I). Après addition de
2,8 ml d1oxychlorure de phosphore, on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 12 heures. On coule le mélange de réaction sur une solution de 12 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau et on agite pendant 20 minutes 20 à température ambiante. On sépare la solution chlorofor-miaue, on lave, on sèche et on évapore sous vide. Le résidu consiste en 2-chloro-5-(2-chlorophényl)-7-nitro-3H-1-benzazépine brute et diméthylaniline.
k) On dissout le résidu ci-dessus dans 150 ml 25 de n-butanol, on ajoute 11 g d'hydrazide acétique et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 1 heure. On évapore la solution sous vide; on dissout le résidu dans 150 ml d'acide acétique glacial et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures. Après concentration 30 sous vide, on partage le résidu entre le chloroforme et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On concentre la solution chloroformique sous vide et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice. On élue d'abord des impuretés par les mélanges chloro-35 forme/éthanol, 99:1 et 98:2. On élue le produit recher-
—T / -
chô par les mélanges chloroforme/éthanol 97 = 3 et 94:6. Cn cristallise les résidus de ces éluats dans le mélange acétate d1 éthyle/éther et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient la 6-(2-chlorophényl)-1-mé-5 thyl-8-nitro-4H~s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 225-227e.
Exemple 11
a) A partir de la 2-chloro-5-(2-chlorophényl)-7-nitro-3H-1-benzazépine et de l'hydrazide (benzyloxy-10 carbonylamino)-acétique, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 10a) l'ester benzy-lique de l'acide [[6-(2-chlorophényl)-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine-1-yl]-méthyl]-carbamique fondant à 194-195°•
15 b) A partir de l'ester benzylique de l'acide
[[6-(2-chlorophényl)-8-nitro-s-triazolo[4,3-a][1]-benzazépine-1-yl]méthyl]carbamique, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 6b), la 1-(aminométhyl)-6-(2-chlorophényl)-8-nitro-4H-s-triazo-20 lo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 206-208°, le bromhy-drate correspondant fondant à 202-204° (déc.) et le chlorhydrate correspondant fondant à 262-263° (déc.).
Exemple 12
On dissout 6 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-25 1,3-dihydro-2K-1-benzazépine-2-thione et 27'g d'hydra-zide de l'acide isonicotinique ensemble dans 360 ml de n-butanol et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 24 heures. Après évaporation de la solution sous vide, on partage le résidu entre le toluène et l'eau. On con-30 centre la phase toluénique à volume final d'environ
100 ml. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans le benzène. On obtient la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1] -benzazépine fondant à 198-200°.
O,
-ïb
Exemple 13
A partir de la 8-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyri-dyl)-2H-1-benzazépine-2-thione et de l'hydrazide isonicotinique on obtient, par un mode opératoire analogue 5 à celui de l'exemple 12, la 8-bromo-6-(2-pyridyl)-1-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 267-269°.
Exemple 14
A partir de la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-10 1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-thione et de l'hydrazide de l'acide diméthylaminoacétique, on obtient, par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 12, la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-(diméthylaminométhyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 196-197°-15 Exemple 15
a) A partir de la 8-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1-benzazépine-2-thione et de l'hydrazide de l'acide (benzyloxycarbonylamino)-acétique, on obtient, par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 12,
20 l'ester benzylique de l'acide [[8-bromo-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine-1-yl]méthyl]carbamique fondant à 128-132°.
b) A partir de l'ester benzylique de l'acide [[8-bromo-6-(2-pyridyl)-4H-s-tri azolo[4,3-a][1]benza-
25 zépine-1-yl]méthyl]carbamique, on obtient, par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 6b), la 1-(aminomé thy1)-8-bromo-6-(2-pyridy1)-4H-s-1ri azo1o[4,3-a][l]benzazépine fondant à 118-130° et le maléate correspondant fondant à 165° (déc.). 30 Exemple 16
a) A une solution de 10 ml d'hydrate d'hydra-zine dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute 12,5 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-thione et on agite pendant 2 heures à 35 température ambiante dans un courant d'azote. On éva-
O.
-49-
pore le mélange de réaction sous vide. On cristallise le résidu dans le mélange éther isopropylique/hexane; on obtient la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2-hydrazino-3II-1 -benzazépine fondant à 239-240°.
5 b) On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition au reflux 12,1 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2-hy-drazino-3H-1-benzazépine dans un mélange de 330 ml de n-butanol et 110 ml d'orthoformiate de triéthyle. On évapore le mélange de réaction sous vide. On cristallise 10 le résidu dans l'hexane; on obtient la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine brute à l'état de cristaux de couleur rougeâtre. Pour purifier ce produit, on le chromatographie sur 121 g de gel de silice. On élue les impuretés par le mélange benzène/ 13 méthanol 99:1» On élue ensuite le produit par les mélanges benzène/méthanol 98,5:1,5 et 98:2. Après cristallisation du produit dans l'éther, on obtient la 8-chloro-6-(2-f luorophényl )-4H-s-triazolo[ 4,3-a] [ 1 ] — benzazépine fondant à 180-182°. 20 Exemple 17
a) Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 16 a) on obtient à partir de la 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-thione et de l'hydrate d'hydrazine la 7-chloro-5-(2-chloro-
25 phényl)-2-hydrazino-3H-1-benzazépine fondant à 223-225°.
b) Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 16 b), on obtient à partir de la 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-2-hydrazino-3H-1-benzazépine, par 30 réaction avec 1'ôrthoformiate de triéthyle, la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1 ] -benzazépine fondant à 189-190°.
Exemple 18
a) Par un mode opératoire analogue à celui 35 de l'exemple 16 a), on obtient à partir de la 7-bromo-
4,
-50-
1 ,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2iI-1-benzazépine-2-thione et de l'hydrate d'hydrazine, la 7-bromo-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-1-benzazépine fondant à 149° (déc.)'
b) Par un mode opératoire analogue à celui 5 de l'exemple 16 b), on obtient à partir de la 7-bromo-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-1-benzazépine, par réaction avec 1'orthoformiate de triéthyle, la 8-bromo-6-(2-py-ridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1]benzazépine fondant à 219°.
10 Exemple 19
A partir de la 7-chloro-5-(2—fluorophényl)-2-hydrazino-3H-1-benzazépine et de 1'orthopropionate de triéthyle, on obtient, par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 16 b), la 1-éthyl-8-chloro-6-(2-15 fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine fondant à 238-239°.
Exemple 20
a) On dissout 8,5 g de 8-chloro-6-(2-fluoro-phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine dans 135 ml 20 de chloroforme et 3,3 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous agitation, 2,0 ml de brome. On chauffe ensuite pendant 50 minutes à 55-60° et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 550 g de gel de silice. En éluant par le 25 chloroforme contenant respectivement 0,3 et 0,4 % de méthanol et en recristallisant le produit obtenu dans le benzène, on obtient la 1-bromo-8-chloro-6-(2-fluoro-phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à
30 b) On met en suspension 3,9 g de 1-bromo-8-
chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benza-zépine dans 90 ml de méthanol et on ajoute 1,62 g de méthylate de sodium. On chauffe le mélange à l'ébullition au reflux pendant 20 heures puis on évapore. Le 35 résidu qui contient principalement la 8-chloro-6-(2-
fluorophényl)-1-méthoxy-{fH-s-triazolo[4,3-a][1]benzazé-pine est chauffé à l'ébullition au reflux pendant 4,3 heures dans 100 ml d'acide bronhydrique à 48 %. On dilue le mélange de réaction à l'eau, on règle légèrement 5 alcalin par le carbonate de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On évapore la solution dans le chlorure de méthylène et on chromatographie le résidu sur 120 g d'alumine (niveau d'activité III). On sépare les impuretés en éluant par des mélanges benzène/chloro-10 forme 9à 1:4. Par élution au chloroforme contenant de 1 à 10 /j de méthanol et deux recristallisations du produit obtenu dans le benzène, on obtient la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1]-benzazépine-1-one fondant à 223-225°. 15 Exemple 21
a) On brome 8,1 g de 8-chloro-6-(2-chloro-phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine par le mode opératoire décrit dans l'exemple 20 a). On obtient la
1-bromo-8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-20 a][l]benzazépine fondant à 234°.
b) On agite pendant 22 heures à 140° 9 g de 1-bromo-8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l]benzazépine dans 263 ml d'acide phosphorique à 85 %• On coule le mélange de réaction sur 1,5 kg
25 d'un mélange eau/glace et on neutralise par de la lessive de soude à 28 %. On extrait le produit par le chloroforme. On chromatographie le résidu des extraits chloroforn.iques sur 300 g de gel de silice. On sépare les impuretés par élution au chloroforme. En éluant par 30 le chloroforme contenant respectivement 2 et 4 % d'é-thanol et en cristallisant le produit obtenu dans le mélange éther éthylique/éther isopropylique puis en recristallisant dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 8-chloro-6-(2-chloriphényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo-35 [4,3-a][1]benzazépine-1-one fondant à 250-251°.
-52-
Exemole 22
i
A partir de la 1-bromo-8-chloro-6-(2-fluoro-phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine, on obtient, par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 21 b), la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine-1-one fondant à 223-225°.
Exemple 23
On dissout 0,15 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl) -2 -hydrazino-3H-1 -benzazépine dans 10 ml de py-10 ridine et on ajoute 1,44 ml d'une solution de phosgène à 14,3 % dans le toluène. On chauffe le mélange pendant 5 minutes à 60° puis on évapore sous vide. On partage le résidu entre le benzène et l'eau. On lave la phase benzénique successivement à l'eau, par "une solution de 15 bicarbonate de sodium et à l'eau. On évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur 15 g de gel de silice en éluant par des mélanges benzène/acé tate d'éthyle 19:1' et 9:1. Après recristallisation dans le mélange éther^hexane, on obtient la 8-chloro-6-(2-20 fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][l]benza-zépine-1-one pure fondant à 223-225°.
Exemple 24
On dissout 3 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl) 2-hydrazino-3H-1-benzazépine dans 40 ml de diméthyl-25 formainide. On ajoute 3,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite le mélange à 50° pendant 16 heures. On coule ensuite la solution sur 700 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques par l'eau puis par une saumure saturée, on 30 sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur
200 g de gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/éthanol 98,5:1,5- Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1]benza-35 zépine-1-one fondant à 223-225°.
-53-
Exepple 25
A une solution de 2,65 G de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazépine-1-one dans un mélange de 16 ml de méthanol 5 et 16 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0° 100 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther. 3 heures plus tard, on ajoute encore 33 ml de la solution de diazométhane et on laisse reposer pendant encore 2 heures. Après évaporation de la solution, on chroma-10 tographie le résidu sur 80 g de gel de silice en éluant par le mélange chloroforme/éthanol, 99:1- On recristallise le produit brut dans le mélange éther/hexane. On obtient la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-2-méthyl-1ïï-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine-1-one fondant 15 à 142-143°.
Exemple 26
On chauffe à 120° sous agitation pendant 21 heures 5 g de 1-bromo-8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,5-a][1]benzazépine dans 40 ml de N-20 méthylpipérazine. Après refroidissement, on coule dans l'eau glacée et on extrait par le chloroforme. On chromatographie le résidu des extraits chloroformiques sur 150 g de gel de silice. Après séparation des impuretés par élution au mélange chloroforme/éthanol 94:6, on 25 obtient le produit recherché en éluant par le mélange chloroforme/éthanol 85:15- Après recristallisation dans un mélange éther éthylique/éther isopropylique et un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique, on obtient la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-(4-méthyl-1-30 pipérazinyl)-4H-s-triazolo[4,5-a][1]benzazépine fondant à 209-210°.
Exemple 27
A partir de la 1-bromo-8-chloro-6-(2-fluoro-phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine et de la 35 morpholine, on obtient, par uqiiode opératoire analogue a-
à celui de l'exemple 26, la 8-chloro-6-(2~fluorophényl)-1-morpholino-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine fondant à 246-247°.
Exemple 28
5 A partir de la 1-bromo-8-chloro-6-(2-fluoro phényl )-4H-s-triazolo[4 , 3-a] [ 1 ]benzazépine et de la diméthylamine, on obtient, par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 26, mais en utilisant un tube scellé et en chauffant à 120° pendant 2 heures et à 10 1^0° pendant 2 heures, la 1-diméthylamino-8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine fondant à 240-243°.
Exemple 29
a) A une solution de 18,2 g de 7-chloro-5-13 (2-fluorophényl)-2-hydrazino-3H-1-benzazépine dans 220 ml d'acide acétique glacial,on ajoute goutte à goutte, à 1.5°, 5,1 ml de chlorure de chloracétyle. On agite pendant encore 2 heures à température ambiante. On ajoute 7,5 g d'acétate de sodium, on agite pendant 20 2 heures à température ambiante et pendant 20 minutes à l'ébullition au reflux, on évapore sous vide et on partage le résidu entre le chloroforme et l'eau. On lave la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium puis par l'eau et on évapore. On chromatogra-25 phie le produit brut sur gel de silice en éluant par le mélange chloroforme/éthanol, 98,5:1,5; on obtient la 8-chloro-1-(chloromé thyl)-6-(2-fluorophényl)-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l]benzazépine à l'état de cristaux blancs fondant à 180° (déc.).
30 b) On dissout 7 g d.e 8-chloro-1-(chlorométhyl)
-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine et 2,9 g d'iodure de sodium dans 195 ml d'acétone. On agite pendant 2 heures à température ambiante, on filtre le chlorure de sodium qui a précipité et on traite 35 le filtrat sous agitation par la méthylamine jusqu'à
-55-
roaction basique persistante. 10 minutes plus tard, on évapore le mélange de réaction. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique dilué. On règle les solutions aqueuses alcalines par 5 l'ammoniaque, on sature de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. On évapore les extraits chloroformiques. On chromatographie le résidu sur 300 g de gel de silice en éluant par le mélange chloroforme/ éthanol 9:1. Après recristallisation dans le mélange 10 acétate d'éthyle/éther isopropylique, on obtient la 8-chloro-6-(2-f luorophényl )-1 - (méthyl aninométhyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 170-171°.
Pour la convertir en chlorhydrate, on dissout cette substance dans l'éthanol et on ajoute la quantité 15 calculée de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle. L'addition d'éther provoque la cristallisation du chlorhydrate de la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-(méthyl-aminométhyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine fondant à 240° (déc.).
20 Exemple 50
A partir de la 8-chloro-1-(chlorométhyl)-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine et de la N-méthyl-N-propargylaminé, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 29 b), la 8-25 chl or 0-6-(2-f luorophényl )-1-(N-méthyl-lî-prop argylamino-méthyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 147° et le chlorhydrate correspondant fondant à 204°
(déc.).
Exemple 31
30 a) A une solution de 13,4- g de 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1 ,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocine dans 380 ml d 'hexaméthyl-phosphorotriamide, on ajoute 7,7 g de 2,4-disulfure du 2,4-bis-(4-méthoxyphényl)-1 ,2,3,4-dithiadiphosphétanne, 35 on chauffe pendant 2 heures à 100°, on refroidit à tem-
a .
-56-
pérature ambiante et on coule le mélange de réaction i
dans 8,3 litres d'eau. On extrait deux fois par l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques à l'eau et à la saumure saturée. On évapore les solutions dans 5 l'acétate d'éthyle et on chromatographie le résidu sur 500 g de gel de silice. En éluant par le chloroforme à 0,5 % d'éthanol et en cristallisant dans l'éther, on obtient le 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-fluorophé-nyl)-1,3,4,6-tétrahydro-2-thiono-2H-5,1-benzothiazocine 10 fondant à 226°.
b) A une solution de 0,9 ml d'hydrate d'hydrazine dans 134 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 6,2 g de 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1,3,4, 6-tétrahydro-2-thiono-2H-5,1-benzothiazocine. On agite
15 la solution pendant 1,25 heure à température ambiante dans un courant d'argon puis on évapore sous vide. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique; on obtient le 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2-hydrazino-3,6-dihydro-4H-5,1-benzothiazocine fondant 20 à 159°.
c) A une solution de 5,9 g du 5,5-dioxyde de la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2-hydrazino-3,6-dihydro-4H-5,1-benzothiazocine dans 118 ml de diméthylformamide, on ajoute 5,8 g de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite
25 le mélange pendant 18 heures à 52°. On coule ensuite la solution dans 1,8 litre d'eau et on extrait trois fois par 1,2 litre d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à l'eau et à la saumure saturée, on sèche et on évapore. On cristallise le résidu dans le chloro-30 forme et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 6,6-dioxyde de la 9-chloro-?-(2-fluorophé-nyl)-4,5-dihydro-7H-s-triazolo[3,4— a][1]benzothiazo -cine-1(2H)-one fondant à 292-293°.
d) On met en suspension 591 mg de 6,6-dioxyde 35 de la 9-chloro-7-(2-fluorophényl)-4,5-dihydro-7H-s-
-57-
triazolo[ 3,4—a] [ 1 ]benzotfriazocine-1 (2H)-one dans un mélange de 6,0 ml de tétrachlorure de carbone, 6,0 ml de tert.-butanol et 0,34 ml d'eau et on refroidit à 10°. On ajoute sous agitation énergique 1,5 g de tert.-buty-5 late de potassium en maintenant la température à 30° à l'aide d'un bain de glace. On agite encore 30 minutes à 20°, on coule le mélange de réaction dans l'eau et on extrait 5 fois par le chloroforme. On lave les extraits par l'eau puis par la saumure saturée, on sèche et on 10 évapore. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice. En éluant par le chloroforme à 2 % d'éthanol et en cristallisant dans l'éther, on obtient la 8-chlo-ro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a] -[1]benzazépine-1-one fondant à 222-224°. 15 Exemple 32
a) On dissout 500 mg de 8-chloro-1-(chloro-mé thyl)-6-(2-fluorophényl)-4II-s-triazolo[4,3-a][1]-benzazépine et 212 mg d'iodure de sodium dans 14 ml d'acétone. On agite pendant 1 heure à température am-20 biante puis on filtre le chlorure de sodium qui a précipité. On évapore le filtrat à 40° sous vide. On dissout le résidu qui consiste principalement en la 8-chloro-1-(iodométhyl)-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l]benzazépine avec 308 mg de dérivé de potas-25 sium du phtalimide dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution pendant 3,5 jours à température ambiante, on coule dans l'eau et on extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le 30 résidu sur 30 g de gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/éthanol 9:1 puis on cristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient la 8-chloro-1-(phtalimidométhyl)-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazépine fondant à 235-237°«
Si
• 5L-
b) On dissout 235 mg de 8-chloro-1-(phtalimi-
i dométhy1)-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazépine dans 15 ni d'éthanol et on ajoute 500 mg d'hydrate d'hydrazine. On agite pendant 2 heures à tem-5 pérature ambiante puis on évapore 1'éthanol sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave deux fois à l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 10 g d'alumine (neutre, niveau d'activité III). En éluant par le mélange chloroforme/ 10 éthanol 9:1 et en cristallisant dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 1-(aminométhyl)-8-chloro-6-(2-fluoro-phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine fondant à 187-190°.
Exemple 33
15 a) On dissout 1,08 g de 8-chloro-1-(chloro-
mé thyl)-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1] -benzazépine et 458 mg d ' iodure de sodium dans 30 ml d'acétone. On agite pendant 1 heure à température ambiante, on filtre le chlorure de sodium qui a précipité et on 20 évapore le filtrat à 40° sous vide. On dissout le résidu qui consiste principalement en la 8-chloro-1-(iodomé-thyl )-6-(2-f luorophényl )-4H-s-triazolo[ 4,3-a] [l]benzazé-pine avec 198 mg d ' azothydrate de sodium dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution pendant 18 heu-25 res à température ambiante puis on évapore sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme et on lave deux fois à l'eau. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice en éluant par l'acétate 30 d'éthyle; après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient la 1-(azidométhyl)-8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1 ]benzazépine fondant à 147-150°.
b) On dissout 754 mg de 1-(azidométhyl)-8-35 chloro-6-(2-f luorophényl )-4H-s-t ri azolo[ 4,3-a] [ 1 ]benza-
Q(
-59-
zépine dans l'éthanol et. on refroidit à 0°. À cette température, on ajoute goutte à goutte une solution de 675 mg de chlorure stanneux dihydraté dans 9,5 ml de lessive de soude 2N. On agite le mélange de réaction 5 pendant 45 minutes à 0-5°, on dilue par l'acétate d'éthyle et on lave quatre fois à l'eau. On sèche la phase organique et on évapore. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la 1-(aminométhyl)-8-chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[ 4,3-a][1]benzazépine fon-10 dant à 187-190°.
Exemple 34-
a) On dissout 30 g de 7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-1,3,4-,5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-one dans 105 ni d'hexaméthylphosphorotriamide et on ajoute 22 g 15 de 2,4-disulfure du 2,4-bis-(4-méthoxyphényl)-1,2,3,4-dithiadiphosphétanne. On chauffe pendant 1 heure à 100°, on refroidit à température ambiante et on coule le mélange de réaction dans 1,4 litre d'eau. On extrait quatre fois par l'acétate d'éthyle et on lave les ex-20 traits organiques à l'eau. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle, on filtre et on évapore sous vide.
La cristallisation du résidu dans l'éthanol donne la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3,4-,5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-thione fondant à 190°.
25 b) A une solution de 17,5 ml d'hydrate d'hy drazine dans 1,75 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute 22 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-thione. On agite la solution pendant 2 heures dans un courant d'argon puis on l'évaporé à 30 40° sous vide. La cristallisation du résidu dans l'éther donne la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2-hydrazino-4,5-dihydro-2H-1-benzazépine fondant à 213-215°•
c) On dissout 15,0 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl) -2-hydrazino-4,5-dihydro-2H-1-benzazépine dans 35 200 ml de diméthylformamide. Après addition de 18 g de q-
-60-
N,N1-carbonyldiimidazole?on agite le mélange pendant 20 heures à 52°, on coule dans 2 litres d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à l'eau, on sèche et on évapore; on chromatogra-5 phie le résidu sur 800 g de gel de silice. L'élution par le chloroforme à 2 % d'éthanol et la cristallisation dans l'éther donnent la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4,5,6-tétrahydro-1H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine-1-one fondant à 236-238°.
10 d) A une suspension de 660 mg de 8-chloro-6-
(2-fluorophényl)-2,4,5,6-tétrahydro-1H-s-triazolo[4,3-a] [1]benzazépine-1-one dans 150 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 0,11 ml de brome et on chauffe pendant 2 heures à l'ébullition, sous agitationét sous ir-15 radiation par une lampe à incandescence de 500 W. On évapore la solution sous vide; on dissout le résidu dans le chloroforme et on lave la solution à deux reprises par une solution saturée de bicarbonate de sodium on sèche et on évapore sous vide. On chromatographie le 20 résidu sur 35 g de gel de silice. L'élution par le mélange toluène/acétate d'éthyle 4:1 et la cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther donnent la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo-[4,3-a][l]benzazépine-1-one fondant à 221-224°. 25 Exemple 35
a) A une suspension de 195 mg de 6-(2-chloro-phényl)-1-méthyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benza-zépine dans 5 si d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 375 mg de chlorure staimeux et on chauffe sous 30 agitation pendant 40 heures à 50°. Après refroidissement à température ambiante, on neutralise le mélange par une solution de bicarbonate de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche les extraits chlorofor-miques puis on évapore. On cristallise le résidu dans 35 le mélange acétate d'éthyle/éther; on obtient la 8-
-61-
amino-6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo[4,3~a]-[l]benzazépine fondant à 271-273°.
b) On refroidit à 0° une solution de 135 ^ag de S-anino-5-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo-5 [4,3-a][1]benzazépine dans 1 ni d'acide néthane-sulfo-niaue 211 et on ajoute une solution de 44 ng de nitrite de sodium dans 0,2 ni d'eau. On agite le mélange pendant 5 minutes à 5° puis on l'ajoute à une solution de 206 mg de bromure cuivreux dans 2,4 ml d'acide bromhy-10 drique à 48 %. On agite encore 10 minutes à température ambiante, on neutralise par une solution de bicarbonate de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche les extraits chlorofomiques et on évapore. On dissout le résidu dans le chloroforme et on chromatographie sur 15 5 g de gel de silice. On élue les impuretés par le chloroforme et le produit recherché par le mélange chloroforme/éthanol 19".1« Après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther, on obtient la 8-bromo-6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benza-20 zépine fondant à 250-252°.
Exemple A
Préparation de comprimés à la composition suivante :
mg pour un comprimé
8-chlor0-6-(o-fluorophényl)-
25 2,4-dihydro-lH-s-triazolo-
[4,3-a][l]benzazépine-1-one 15
lactose 110
amidon de maïs 61
talc 3,4-
30 stéarate de magnésium 0,5
poids du comprimé 190,0
On mélange les constituants entre eux et on met en comprimés de 190 mg chacun à la presse. On revêt ensuite les comprimés par de 1'éthylcellulose et 35 du Carbowax.
<=4
-62-
Cn peut incorporer danr. les comprimés, à la i
place de la 8-chloro-6-(o-fluorophônyl)-2^-dihydro-IIÏ-s-triazolo^ , 3-a] [ 1 ]benzazépine-1 -one , les substances actives selon l'invention énumérées ci-dessous : 5 8-chloro-6-(o-fluorophényl)-1-méthy1-4H-S-triazolo-[4,3-a][1]benzazépine,
8-chloro-6-(o-chlorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1]benzazépine ,
8-chloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-10 benzazépine et
1-(aminométhyl)-8-chloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l]benzazépine.
Exemple 8
Préparation d'ampoules.
13 On dissout 5,0 g de chlorhydrate de la 1-
(aminométhyl)-8-chloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l]benzazépine et 8,5 g de chlorure de sodium dans 900 ml d'eau bidistillée en chauffant légèrement. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 0,1 N jus-20 qu'à pH 4,0-3,5 puis on complète à volume final de
1000 ml par l'eau bidistillée. On introduit la solution dans des ampoules de 2 à 10 ml. Après soudure des ampoules, on les stérilise de la manière habituelle par chauffage à l'autoclave.

Claims (1)

  1. -65-
    - REVENDICATIONS -
    1 - Procédé de préparation de benzazépines de formule générale
    5
    10
    R2 I
    R3
    I ' x dans laquelle ou bien R représente l'hydrogène, un
    15 groupe alkyle inférieur, 4-pyridyle ou le groupe
    -(CH0) -NR^R^ e-t e-t forment ensemble une liaison
    12
    supplémentaire, ou bien R et R forment ensemble le groupe oxo et R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un groupe phényle,
    5
    20 o-halogénophényle ou 2-pyridyle, R représente un halogène ou un groupe hitro et ou bien R^ représente l'hy-
    7
    drogène ou un groupe alkyle inférieur et R l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ou bien R^ et forment ensemble et 25 avec l'atome d'azote un groupe 4-(alkyle inférieur)-1-pipérazinyle ou 4~morpholinyle et n est égal à 0 ou 1,
    et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que :
    50 a) on cyclise un composé de formule générale
    -64-
    10
    II
    ou
    15
    20
    III
    25
    dans laquelle R , R , R et R^ ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un groupe éliminable, ou bien b) on hydrolyse un composé de formule générale
    50
    IV
    55
    -65-
    dans laquelle et ont les significations indiquées i
    ci-dessus et X' représente un groupe éliminable, ou bien c) on alkyle au moyen d'un agent apportant un groupe alkyle inférieur un composé de formule générale
    10
    15
    20
    25
    50
    la
    M- 5
    dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) on fait réagir un composé de formule générale
    X-(CH2)n. ».
    v
    4. 5
    dans laquelle R , Ex et n ont les significations indiquées ci-dessus et X" représente un groupe éliminable,
    Yl avec une aminé de formule générale
    R6R7NH 6 7
    dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) dans un composé de formule générale
    Q? .
    —66-
    \
    N—(CH2^n
    R71
    VII
    4 15
    10 dans laquelle R , Ey et n ont les significations indiquées ci-dessus et ou "bien Z représente un groupe pro-71
    tecteur et R' l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
    alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ou bien Z et 71
    R' forment ensemble un groupe protecteur, .15 on élimine le groupe protecteur, ou bien f) on réduit un composé de formule générale
    20
    25
    30
    VIII
    dans laquelle R représente un groupe azido, azidométhyle,
    6 7
    cyano ou le groupe R R'N-CO-, R ,
    R
    ^ R^ et R^ ayant les significations indiquées ci-dessus, ou bien g) on soumet à déshydrogénation un composé de formule générale a
    -67-
    10
    15
    IX
    *1 *1 ,
    dans laquelle ou "bien R représente l'hydrogène ou un
    21
    groupe alkyle inférieur et R et R forment ensemble
    11 21
    une liaison supplémentaire, ou bien R et R repré-
    *51
    sentent ensemble le groupe oxo et R^ represente l'hy-drogène ou un groupe alkyle inférieur, R et R*^ ayant les significations indiquées ci-dessus, ou bien h) dans un composé de formule générale
    20
    25
    X
    11 21 31 4 dans laquelle R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
    30 on remplace le groupe amino par un atome d'halogène ou par le groupe nitro, ou bien i) on fait réagir un composé de formule générale
    -68-
    R31 R21 I
    10
    dans laquelle R^ , R^ , R^ , R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus,
    en présence d'une base forte, avec le tétrachlorure de carbone et le tert.-butanol, et 15 j) si on le désire,on convertit un composé
    obtenu de formule I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    2 - Procédé selon la revendication 1, carac-
    1
    térisé en ce que R représente l'hydrogène, un groupe f 2
    20' méthyle ou aminométhyle et R et R^ représentent en-
    12
    semble une liaison supplémentaire, ou bien R et R représentent ensemble le groupe oxo et R^ représente 1'hydrogène.
    3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, 25 caractérisé en ce que R^ représente un groupe o-chloro phényle ou o-fluorophényle.
    4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente le chlore.
    5 - Procédé selon la revendication 1, carac-30 térisé en ce que l'on prépare la 8-chloro-6-(2-fluoro-
    phényl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazépine 2-one.
    6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 1-(aminométhyl)-8-
    35 chloro-6-(2-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benza zépine.
    -69-
    5
    1C
    15
    20
    7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 8-chloro-6-(2-fluorophényl )-1-mé thyl-4-H-s-t ri azolo[ 4 , 3-a] [ 1 ]benzazépine.
    8 - Procédé de préparation de médicaments utilisables en particulier en tant qu'anxiolytiques, caractérisé en ce que l'on met un ou plusieurs composés de formule générale I définie dans la revendication 1 et/ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique, sous une forme d'administration galénique.
    9 - Composés de formules générales
    >1
    II
    et
    25
    III
    dans lesquelles E , E-
    E4 et R5
    ont les significations
    35 indiquées dans la revendication 1 et X représente un
    -70-
    5
    groupe éliminable.
    i
    10 - Composés de formule générale
    X -(CH2)
    10
    V
    15
    20
    25
    4 S
    dans laquelle E , R et n ont les significations indi quées ci-dessus et X" représente un groupe éliminable 11 - Composés de formule générale
    VI!
    A
    dans laquelle E , R^ et n ont les significations indi quées dans la revendication 1 et ou bien Z représente
    71
    un groupe protecteur et R' l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle infé
    71
    rieur, ou bien Z et E' forment ensemble un groupe protecteur.
    -71-
    12
    5
    10
    15
    20
    Composé sf de forum le générale N
    VIII
    dans laquelle R représente un groupe asido, azido-
    méthyle, cyano ou le groupe R^R^N-CO-, R^, R^, R^ et n
    R' ayant les significations indiquées dans la revendica tion 1.
    13 - Composés de formules générales
    25
    30
    et
    X
    X
    35
    XI
    -72-
    5
    11,
    dans lesquelles ou bien R représente l'hydrogène ou
    ' 21 31
    un groupe alkyle inférieur et R et R forcent en-
    11 21
    semble une liaison supplémentaire, ou bien R et R
    31
    représentent ensemble le groupe oxo et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R et R ayant les significations indiquées dans la revendication 1.
    original e« pa-ejes contenant - —- Rçnvois aioutâ mot rayé nul
    • se
    URAU
    Conseil en Propriété în lustrielle
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