NO830468L - Pantenolderivater. - Google Patents

Description

:Foreliggende oppfinnelse vedrører pantenolderivater.

i Spesielt vedrører den nye salter av pantenol og da alumii-: ium-D eller DL-uantenolat og sink-D eller DL-pantenolat. I i

i<1>

r

i De nye forbindelser har den generelle formel

i

i ' D; i eller DL

hvor Me betyr aluminium og n tallet 3, eller Me sink og h 2.

Oppfinnelsen vedrører videre fremstillingen av forbindelsen og formel I samt anvendelse av den som topiske legemidler.

Forbindelsene formel I kan derunder fremstilles idet man omsetter D- eller DL-pantenol med formel

med en forbindelse med en generell formel

i

hvori R er C-^-C-j 2-alkyl eller C^-C^2_alk-oksygrupper j generei lmle olffoorrmheolldet 3:1, eller med en forbindelse med dei<n>

hvori R har ovennevnte betydning, i molforholdet 2:1.

Betegnelsen C^-C^2~~alkyl betyr innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse både rettkjedede og forgrenede alkyL-grupper med 1 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis sådanne med i 2\ til 8 karbonatomer, så som f. eks. etyl, propyl, isopro-!|' pyil, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, heksyl osv.

i

En spesielt foretrukken alkyl-aluminiumforbindelse er tri-iisobutylaluminium og en særlig foretrukket alkylsinkfor-

i

.bindelse er dietylsink.

i

jBetegnelsen C^-C^2-alkoksy betyr innenfor rammen av fore-jliggende oppfinnelse av alkoksygrupper hvori alkylresten ;har ovenfornevnte betydning. Det dreier seg ved forbindelsene med formel III-V, hvori R betyr alkoksy om alkohol-iater, hvorunder slike er foretrukne som her avledet fra :alkoholer som har et kokepunkt under 118-120°C ved 10 ^ torr. Foretrukne alkoholater er aluminium- og sinkisopro-<1>pylat.

Omsetningen av D- eller DL-pantenol med en forbindelse med formel III-V, hvori R er alkyl, kan hensiktsmessig utføres

i et aprotisk vannfritt løsningsmiddel samt under en tørr beskyttelsesgass såsom nitrogen eller argon. Egnede løsnings - midler er f. eks. alifatiske hydrokarboner såsom heksan eller heptan, aromatiske hydrokarboner såsom benzen eller tolueIn<,>florerte hydrokarboner såsom etylenklorid eller klorbenzei, samt etere såsom diatyleter eller anisol og lignende. Omsetningen forløper i alminnelighet raskt og kvantitatxvti^ Da hydrokarbonet og hydrogenet som dannes enten er gasser eller lavtkokende væske, kan disse lett skilles fra. Ved! anvendelse av rene utgangsmaterialer kommer man i et trinn straks til analyserende produkter som ikke trenger noen ytterligere rensing.

i ,For å fremstille aluminium-D-pantenolat omsettes fortrinhs-,vis D-pantenol med triisobutylaluminium. For fremstilling

lav D,L-formen går man ut fra D,L-pantenol. Istedet for (triisobutylaluminium kan man også anvende en biss-lavere-jalkyl-aluminiumhydrid-forbindelse, fortrinnsvis diisobutyl-

I ' I

jaluminiumhydrid.

i i

F•i<or>fremstilling av sink-pantenolat omsettes fortrinnsvis D-pantenol med dietylsink. For fremstilling D,L-formen går ! man ut fra D,L-pantenol.

! I

i

i Ved omsetningen av D- eller D,L-pantenol med en forbindelse formel III-V hvori R er alkoksy dreier det seg om en om-setning- av et alkoholat av aluminium henholdsvis sink med

|pantenolet. Herunder fortrenges alkoholen ROH av pantenolet, j hvilket lykkes spesielt godt når alkoholen som skal fortrenges koker lavere enn pantenol. Denne fremgangsmåten kan ! de forut nevnte løsningsmidler likeledes anvendes, hvorunder :det likevel er en fordel å arbeide i et løsningsmiddel som I danner en azeotrop med alkoholen som skal fjernes fra reak-i sjonsplaningen. Ved anvendelse av rene utgangsmaterialer

I får man på denne måte etter adskillelse av alkoholen ROH og

<:>løsningsmiddelet i et reaksjonstrinn straks analyserende sluttprodukter. For fremstilling av aluminium-D-pantenolat

omsettes fortrinnsvis D-pantenol med aluminiumisopropylat. '■ For fremstilling av sink-D-pantenolat omsettes fortrinnsvis , D-pantenol med sinkisopropylat. For fr.emstilling av D,L-i

I formene går man ut fra D,L-pantenol.

! Utgangsmaterialene som anvendes for fremgangsmåtene ifølge : oppfinnelsen er enten kjente og kan til del kjøpes i til-strekkelig renhet eller kan fremstilles på analog måte med

de kjente forbindelser.

i Forbindelsene ifølge oppfinnelsene formel I som har vist 1 seg å være meget lite toksiske på mus, kommer i betraktning som topiske legemidler. Forbindelsene formel I har

vist seg å praktisk tålt ikke være hudirriterende og ikke : allergigivende på marsvin, hvilket er overordentlig gunsjtig \ for et topisk legemiddel.

iDe topiske legemidler ifølge oppfinnelsen kommer spesielt i betraktning ved leging av sår. De bevirker heling av sår og

épitelesering såsom f. eks. ved brann, skrubb og snittsir, ved kroniske ulcere, dekubitus og analsprekkdannelse og tPjener til etterbehandling ved hudtransplantasjoner og operative inngrep ved servikserosjoner. Forbindelsene i

ifølge oppfinnelsene egner seg likeledes for profylakse og terapi av brystragader- såsom skrueritemer og solbrenthet. i Videre har det vist seg at rivestyrken av operasjonsarr Øker betydelig ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Helt generelt gir anvendelsen av forbindelsen ifølge

oppfinnelsen en raskere og bedre heiing av sår. Det har også

[vist seg at forbindelsen ifølge oppfinnelsen formel I har en 'lo !hemmende virkning på vekst av betennelseskilder, altså en j antiseptisk virkning og overraskende samtidig bevirker e i

I iaktivering av makrofager. Ifølge oppfinnelsen kan D- eller iDL-formene anvendes, men D-isomerene er foretrukne.

i i

1i i Ifølge oppfinnelsen bringes forbindelsene med den generelle formel I topisk på hudvevet. Forbindelsene med den generLlle formel I anvendes hensiktsmessig i form av farmasøytiske

I i

■ preparater som inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk akseptabelt bære-<!>materiale som er egnet for topisk anvendelse. Topiske i i doseringsformer ifølge oppfinnelsen inneholder i f orholdj :til totalvekten som regel ca. 0,1 til 10 vekts prosent, i fortrinnsvis 0,5 til 5 vekts prosent av en forbindelse med den generelle formel I. Avhenging av doseringsformen kan det også foreligge høyere eller lavere konsentrasjoner.

;Betegnelsen "topisk" av slik den anvendes i foreliggende beskrivelse refererer til anvendelsen av den aktive bestand-■ del som er formulert med et egnet bæremateriale og bringLs i på huden eller slimhuden, slik at det kan utøve lokal virkning. Følgelig omfatter de topiske legemidler egnede farma-søytiske doseringsformer for utvendig bruk, slik at det opp-står en direkte kontakt med huden. De topiske doseringsformer omfatter geler, kremer, melk, salver, pulvre, éro'-soler og andre vanlige former som er egnet for direkte ap-jplikasjon av legemidler på huden eller slimhuden. i

Disse doseringsformer kan fremstilles idet man blander foI r-bindelsen med den generelle formel I med kjente bære- I materialer som er egnet for topisk anvendelse.

i Sa<i>lver og kremer som inneholder oljeaktige, absorberende. vannløselige og/eller emulgerende bærematerialer såsom^vaiseliner, parafinoljer, propylenglykol, cetylalkohol, j 1 ; gl' ycerolmonostearat og alkylforgrenede fettsyrer og lignei ndeI.

Mei lk er flytende preparater og kan variere fra enkle løs|ij ;ninger til vandige eller vandig/alkoholiske preparater som j

■inneholder substansene i finfordelt form. Preparatene inne- j holder oppslemmende eller dispergerende stoffer såsom f. eksj. natriumkarboksymetylcellulose som oppslemmer henholdsvis<1>dispergerer virkestoffet i en bærer fremstilt fra vann, alkohol, glycerol og lignende.

Geler er halvt faste preparater som man får ved geling av<;>i en løsning eller suspensjon av virkestoffet i et bæremate^| riale. Bærematerialene som kan være hydrofile eller hydro-fobe geles under anvendelse av et gelemiddel som karbopol j og lignende. |

I I

Erosoler er løsninger eller suspensjoner av virkestoffet; j i etinert bæremateriale, som fordeles under anvendelse av spesielle sprøy teinnretninger. Normalt anvendte bærere eii r triklormonofluormetan og trikloridfluormetan.

i j i De etterfølgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsene. ;

' . I EKSEMPEL 1

!

I| en 1 liters firehalvskolbe utstyrt med en kraftig rører, 250 ml dråpetrakt med trykkutjevning og tilbakeløpskjøler samt en anordning for arbeid under beskyttelsesgass, inn-føres under inertgassatmosfære ved romtemperatur 72,8 g Drpantenol (354,7 mMol) og 400 ml absolutt diklormetan. D-pantenol løser seg dårlig i diklormetan, røres meget kraftig-og det avkjøles til 5 C i isbad. Denne emulsjonei ti<i>ldryppes i løpet av en time 23,46 g triisobutylaluminium (30,0 ml, 118,2 mMol) oppløst i 150 ml absolutt toluen. jMan får derved hvit, rørbar masse. Når alt har dryppet til, i lar man oppvarme til romtemperatur og deretter til 60^C

! i

i (badtemperatur) og avdestillerer diklormetanet. Så oppvarmes 2 timer ved toluenets tilbakeløpstemperatur. Etter

I avkjøling til ca. 50^C fjernes toluenet først på vannstråle-.i piumpen, hvorpå man tørker på oljepumpe til konstant vekt. 'Man tørker 24 timer ved 50^C i vakumtørkeskap med oljepumpe, i hvoretter produktet derved etter hvert blir fast. Etter j 'avkjølingen lar den fargeløse amorfe masse seg knuse i en morte til et hvitt pulver som er svakt hygroskopisk. Man 'får 73,24 g aluminium-D-pantenolat med smeltepunktintervall i o 20 0 !78-82 C og en spesifiert dreining: ta]D = +47,8 (c = 1 i dimetylsulfoksid) .

EKSEMPEL 2

I

l

a) I en 500 ml 3-halset kolbe, forsynt med dråpetrakt, om-f-rører og anordning for arbeid under beskyttelsesgass, inn- I

føres under beskyttelsesgass 9,1 ml absolutt isopropanoll ( = 7,1 g = 118,3 mmol), samt 300 ml absolutt n-heksan og avkjø-les til ca. 5°C. Under god røring tildryppes en oppløsning j av 10 ml triisobutylaluminium (= 7,82 g 39,4 mmol) i 60 ml ; absolutt n-heksan. Deretter lar man først temperaturen ij re-; aksjonskolben stige til romtemperatur ved fjerning av kjiøle-j badet, og oppvarmer deretter 2 timer til 50°C. Man får på

denne måte en klar oppløsning av aluminiumisopropylat i n-hi eksan. i

' b) 24,3 g D-pantenol (= 118,3 mmol) innføres i et appatat '

lik det aom er beskrevet ovenfor under a) . Dertil tils.et-tes den ifølge a) fremstilte aluminiumisopropylatoppløsninc ji n-heksan. Man rører 2 timer ved romtemperatur og oppvarmer 4 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter destillerer man n-heksan og isopropanol av ved normalt trykk. Fra dråpe-trakten tilsettes absolutt n-heksan (ca. 300 ml) inntilj det ikke kan påvises noe isopropanol gasskromatografiskj i destillatet. Deretter trekkes det gjenværende heksan førsjt jut under normalt trykk deretter (ved ca. 65°C varmbadte'mpe-,ratur) i oljepumpevakum i løpet av 2 timer, hvorved manj får

i25,2 g aluminium-D-pantenolat.

! i Ii aluminium-D-pantenolat .

iEKSEMPEL 3

j

! ji en 1 liters 4-halset kolbe, forsynt med omrører, 100 ml-

i dråpetrakt med trykkutjevning og tilbakeløpskjøler samt en anordning for arbeid under beskyttelsesgass tilsettes lunder inert gassatmosfære ved romtemperatur 58,90 g D-panté-^i j- iI nol (287 mmol) ■ og 600 ml n-heksan (rent. ) og røres kraI ftig!.

D-pantenol er tungt oppløselig i n-heksan. Når D-pantenolen

i 'i

i emulgeres til små dråper tildryppes i løpet av 1 time fra

j jdråpetrakten 17,73 g dietylsink (15,0 ml = 143,5 mmol),<1>for-! tynnet i 80 ml n-heksan (rent). Reaksjonen begynner straksj I .gjenkjennelig ved at etan unnviker. Satsens temperatur

i • i i stiger svakt. Etter tilsetning av en tredjedel av dietyl-

:'sinkoppløsningen får man i reaksjonskolben en seig, tungt omrørbar masse. Det avkjøles nå i isbadet til 5°C, hvorved

i

i .!massen blir fast og knuses til et fint pulver. Man lar ;i ,reaksjonsblandingen langsomt anta romtemperatur og fortset|

' titer tildrypningen. Når alt er tildryppet oppvarmes til til--bakeløpstemperatur og røres 1 time ved denne temperatur,

i ~ Il

deretter lar man igjen avkjøle til romtemperatur og rører . lOver natten. Deretter destilleres 250 ml n-heksan av, derpå

! .avkjøles igjen til 5°C (i isbad), hvorpå man lar reaksjons-iblandingen stå 2 timer uten røring. Produktet avsetter !seg', og n-heksanet lar seg godt dekantere av. Resten av n-heksar 'net trekkes av under vakuum fra en vannstrålepumpe og.pro-1

I , ,1 duktet tørkes inntil likevektkonstant under vakuum fra én ' oljepumpe. Da-produktet er hygroskopisk oppbevares det under utelukkelse av fuktighet. Man får 60,73 g sink-D-pantenolat

som hvitt amorft pulver med et smelteintervall på 105-107°C bg en spesifikk dreining på [a]D= +31°C (c = 1% i dimetyl-sulfoksyd).

EKSEMPEL 4

ja) I en 500 ml' s 4-halset kolbe, forsynt med rører, tsrmc-i mi eter, dråpetrakt, samt en tilbakeløpskjøler med en anoprrd-ning for arbeid under beskyttelsesgass tilsettes under argon en oppløsning av 11,5 g absolutt isopropanol (14,75 ml i absolutt I

191,4 mmol) i 300 ml absolutt n-heksan og avkjøles tijl

I [5°C. Dertil drypper man langsomt en oppløsning av 10 mlj dietylsink (11,82 g 95,7 mmol) i 60 ml absolutt n-heksa<!>n. ptter avsluttet tilsetning oppvarmes 2 timer til 50°C.

• ■ b) Til den ovenfor fremstilte suspensjon av sinkisopriiopy-r i i lat i n-heksan tilsettes ved romtemperatur 39,3 g D-pante-I noi (191,4 mmol). Under røring avdestilleres ved normal- !

i trykk n-heksan og isopropanol, hvorved friskt n-heksan til-! isettes (ca. 300 ml) inntil intet isopropanol lenger lar seg påvise gasskromatografisk i destillatet. Deretter tørkés det gjenværende oppløsningsmiddel først under vannstråle- | pumpevakuum, deretter 2 timer i oljepumpevakuum til like-;vektskonstant, hvorved man 42,9 g sink-D-pantenolat.

■i i

i E KSEMPEL A

Sårgel i nøytralt gelbasis med følgende sammensetning fremj stilles på i og for seg kjent måte: j

EKSEMPEL B<1>

Sårgel i nøytral gelbasis med følgende, sammensetning fremstilles på i og for seg kjent måte:

i

; EKSEMPEL C

jSalve med sammensetningen:

I ' 'I Fremstilling av en representativ sats.

i i : ;! 1 g aluminium-D-pantenolat oppløses i 9,0 g glyc.ofurol og

■ blandes med 10,0 g miglyol-gel. (Miglyol-gel er et farmasø;y<->tisk hjelpestoff, bestående av en triglycerid-blanding av

I mettede plan"tefettsyrer') .

<!>i i i EKSEMPEL D

!!! Gel med sammensetningen:

ij , Fremstilling av en representativ sats.

; 1 g aluminium-D-pantenolat oppløses i 9,0 g glyc.ofurolj og blandes med 12,0 g isopropy lalkohol. Denne blandingj

tilsettes til 72,0 g vannoppløselig "Neo-PCL''og endelig

' røres 6,0 g "Aerosil 200" inn. (Vannoppløselig "Neo-PCjL"

er et merkepreparat fra firmaet Dragoco og består av eh blanding av alkylforgrenete fettsyrer. "Aerosil 200" er siliciumdioksyd).

EKSEMPEL E

Pulver med sammensetningen:

Fremstilling av en representativ sats,

25,0 g aluminium-D-pantenolat siles sammen med 2,36 g mag--nesiumstearat, 64,75 g talkum og 7,89 g sinkoksyd gjennom en sikt (0,5 mm) og blandes i en blander i 15 minutter.

EKSEMPEL F

Pulver med sammensetningen:

i 1 !} Fremstilling av en representativ sats

!I 5 g sink-D-pantenolat siles sammen med 3,0g magnesium-I stearat, 82 g talkum og 10 g sinkoksyd gjennom en sikt

! (0,5 mm) og blandes i en blander i 15 minutter. I

<1>l

Claims (1)

1. I1.F remgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med dei i v generelle formel I

   I hvori Me betyr aluminium og liten n tallet 3, eller Ma ! sink og n tallet 2 , karakterisert ved ; at man omsetter D- eller DL-pantenol med formel

   i med en forbindelse med den generelle formel! I

   j i hvori R er C^-C-^ -alkyl- eller C^-C-^-alkoksygrupper, ! i molforholdet 3:1 eller med en forbindelse med den 1 generelle formel i

   , hvori R har forannevnte betydning, i molforholdet 2:1. i : 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ; ved at man omsetter D-pantenol med en forbindelse med formel III-V.